MEAXIN 400mg film tableta

Lijek Meaxin je indikovan u terapiji:

odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+) hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML, engl. chronic myeloid leukaemia) za koju se transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom terapije.

odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi.

odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (Ph+ ALL, engl. acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemioterapijom.

odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL kao monoterapija.

odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom bolešću (MDS/MPD, engl. myelodisplastic/myeloproliferative diseases) povezanom sa rearanžiranjem gena za receptore za trombocitni faktor rasta (PDGFR, engl. platelet derived growth factor receptor).

odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (CEL, engl. chronic eosinophilic leukaemia) sa rearanžmanom FIP1L1- PDGFRα.

Efekat lijeka Meaxin na ishod transplantacije koštane srži nije utvrđen.

Lijek Meaxin je takođe indikovan u:

terapiji odraslih pacijenata sa Kit (CD117) pozitivnim neresektabilnim i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST, engl. gastrointestinal stromal tumors).

adjuvantnoj terapiji odraslih pacijenata koji su pod značajnim rizikom od relapsa nakon resekcije Kit (CD117) pozitivnog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST). Pacijenti koji imaju nizak ili veoma nizak rizik od rekurencije ne treba da primaju adjuvantnu terapiju.

terapiji odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP, engl. dermatofibrosarcoma protuberans) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i/ili metastatskim DFSP kod kojih nije moguća operacija.

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost lijeka Meaxin se zasniva na sveukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti u CML, na hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora kod Ph-+ALL, MDS/MPD, na hematološkoj stopi odgovora kod HES/CEL i na objektivnoj stopi odgovora kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST i DFSP i preživljavanju bez ponovnog javljanja bolesti kod adjuvantnog GIST. Iskustvo u primjeni lijeka Meaxin kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa rearanžiranjem gena za PDGFR je veoma ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1). Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, ne postoje kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano preživljavanje kod ovih bolesti.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odjeljku 6.1.

Kad se lijek Meaxin daje istovremeno sa drugim ljekovima, postoji mogućnost za interakcije ljekova. Potrebna je opreznost kada se lijek Meaxin uzima sa inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima (vidjeti odjeljak 4.5), CYP3A4 supstratima – uske terapijske širine (kao što su npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, hinidin) ili varfarinom i drugim kumarinskim derivatima (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena primjena imatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost lijeku Meaxin, potencijalno povećavajući rizik od neuspjeha terapije. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba (vidjeti odjeljak 4.5).

Hipotireoidizam

Kod pacijenata kod kojih je obavljena tireoidektomija i koji su na supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi hipotireoidizma tokom terapije lijekom Meaxin (vidjeti odjeljak 4.5). Nivoe tireostimulirajućeg hormona (TSH) kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti.

Hepatotoksičnost

Metabolizam lijeka Meaxin se odvija uglavnom u jetri, a samo 13% izlučivanja ide preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom, umjerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i enzime jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Potrebno je imati na umu da pacijenti koji imaju GIST mogu da imaju metastaze u jetri koje mogu da dovedu do oštećenja funkcije jetre.

Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijeniciju i nekrozu jetre, uočeni su kod primjene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim režimima visokih doza, uočava se povećanje broja ozbiljnih hepatičkih reakcija. U slučajevima kada se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim režimima, za koje je poznato da su povezani sa disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8).

Retencija tečnosti

Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascites, površinski edem) zabilježeni su kod približno 2,5% novodijagnostikovanih pacijenata sa CML-om koji uzimaju imatinib. Stoga se posebno preporučuje da se tim pacijentima redovno mjeri tjelesna težina.

Neočekivan i nagli porast tjelesne težine treba pažljivo istražiti i, po potrebi, preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. U kliničkim ispitivanjima, došlo je do povećanja incidence ovih događaja kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.

Pacijenti sa srčanom bolešću

Pacijente sa oboljenjem srca, faktorima rizika za srčanu insuficijenciju ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba pažljivo pratiti, a sve pacijente sa znacima ili simptomima konzistentnim sa srčanom ili bubrežnom insuficijencijom treba procjenjivati i liječiti.

Kod pacijenata koji boluju od hipereozinofilnog sindroma (HES) sa okultnom infiltracijom HES ćelija unutar miokarda, izolovani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve komore su bili povezani sa degranulacijom HES ćelija nakon uvođenja imatiniba u terapiju. Zabilježeno je da je ovo stanje bilo reverzibilno primjenom sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mjera i uz privremen prestanak primjene imatiniba. Povremeno je dolazilo do srčanih neželjenih događaja prilikom primjene imatiniba, i zbog toga treba imati na umu obavljanje pažljive procjene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji HES/CEL prije započinjanja terapije.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa rearanžmanom PDGFR gena mogu biti udružene sa visokim koncentracijama eozinofila. Prije nego što se primijeni imatinib treba razmotriti procjenu kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina kod pacijenata sa HES/CEL, kao i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u granicama normalnih vrijednosti, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti kontrolni pregled kod specijaliste kardiologije i profilaktičku primjenu sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do dvije nedjelje, istovremeno uz imatinib.

Gastrointestinalne hemoragije

U kliničkoj studiji u kojoj su učestvovali pacijenti sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, prijavljene su i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije (vidjeti odjeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih podataka, nisu identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi pacijenti sa GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kog tipa hemoragija. Pošto su povećana vaskularnost i sklonost krvarenju karakteristika i dio kliničkog toka GIST-a, treba primijeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i liječenje hemoragije kod svih pacijenata.

Dodatno, kod pacijenata sa CML, ALL i drugim bolestima, tokom postmarketinškog praćenja prijavljena je i gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), rijedak uzročnik gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti odjeljak 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid terapije imatinibom.

Sindrom lize tumora

Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS, engl. tumor lysis syndrome), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i liječenje visokih nivoa mokraćne kiseline prije započinjanja terapije imatinibom (vidjeti odjeljak 4.8).

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Potrebno je testirati pacijente na infekciju HBV-om prije početka liječenja imatinibom. Prije početka liječenja pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) i pacijenata za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom liječenja, potrebno je posavjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno liječenje imatinibom, potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti odjeljak 4.8).

Fototoksičnost

Izlaganje direktnoj sunčevoj svjetlosti je potrebno izbjegavati ili smanjiti na najmanju moguću mjeru zbog rizika od fototoksičnosti povezanog sa liječenjem imatinibom. Pacijente je potrebno uputiti da primjenjuju mjere kao što su zaštitna odjeća i sredstva za sunčanje sa visokim faktorom zaštite od sunca (SPF).

Trombotska mikroangiopatija

BCR-ABL inhibitori tirozin kinaze (TKI) povezani su sa trombotskom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne izvještaje o slučaju imatiniba (vidjeti odjeljak 4.8). Ako se laboratorijski ili klinički nalazi povezani s TMA pojave kod pacijenta koji prima lijek Meaxin, liječenje treba prekinuti i detaljnu procjenu TMA, uključujući aktivnost ADAMTS13 i određivanje antitijela ADAMTS13, treba dovršiti. Ako se vrijednost anti-ADAMTS13-antitijela poveća zajedno s niskom aktivnošću ADAMTS13, liječenje Meaxinom ne bi trebalo nastaviti.

Laboratorijski testovi

Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije imatinibom. Terapija pacijenata sa CML lijekom koji sadrži imatinib povezivana je sa neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija se vjerovatno vezuje za stadijum bolesti koji se liječi i češće su kod pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija imatinibom može se prekinuti ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odjeljku 4.2.

Kod pacijenata koji uzimaju imatinib treba redovno pratiti funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, vjerovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (AGP), proteina koji vezuje imatinib, kod ovih pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijente sa ozbiljnim oštećenjem bubrežne funkcije treba oprezno liječiti. Doza se može smanjiti ukoliko se ne podnosi (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim padom funkcije bubrega. Zbog toga, funkciju bubrega treba ispitati prije početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz posebnu pažnju na one pacijente koji pokazuju faktore rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama liječenja.

Pedijatrijska populacija

Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koji se javlja kod djece i mladih u periodu preadolescencije, a koji primaju imatinib. U observacionoj studiji kod CML u pedijatrijskoj populaciji, kod dvije male podgrupe djece, nezavisno od pubertalnog statusa i pola, zabilježen je statistički značajan pad (ali neizvjesnog kliničkog značaja) sa visokim vrijednostima standardne devijacije, nakon 12 i 24 mjeseca od liječenja imatinibom.

Preporučuje se pažljivo praćenje rasta djece koja su na terapiji imatinibom (vidjeti odjeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Meaxin sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukoza - galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednja Cmax imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao za 40%) kod zdravih ispitanika kada se davao istovremeno sa pojedinačnom dozom ketokonazola (inhibitor CYP3A4). Treba biti oprezan kada se imatinib primjenjuje sa inhibitorima grupe CYP3A4.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspjeha. Prethodna terapija višestrukim dozama rifampicina od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom imatiniba od 400 mg rezultovala je sniženjem Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74%, od vrijednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata sa malignim gliomima liječenih imatinibom dok su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime (EIAEDs, engl. enzyme-inducing anti-epileptic drugs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji nisu bili na terapiji EIAEDs. Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba.

Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može mijenjati pod uticajem imatiniba

Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2 puta i 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se preporučuje oprez pri primjeni imatiniba sa supstratima CYP3A4 koji imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i hinidin). Imatinib može da poveća koncentracije drugih ljekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala, određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze, tj. statini, itd.).

Zbog poznatog rizika od krvarenja kada se varfarin primjenjuje zajedno sa imatinibom (npr. hemoragije), pacijenti kojima su potrebni antikoagulansi treba da primaju niskomolekularni ili standardni heparin umjesto kumarinskih derivata kao što je varfarin.

Imatinib in vitro inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib od 400 mg primijenjen dva puta dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6 - posredovani metabolizam metoprolola, gdje su Cmax i PIK metoprolola povećani za približno 23% (90%CI [1,16 - 1,30]). Izgleda da nije potrebno prilagođavanje doze kada se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa malom terapijskom širinom, kao što je metoprolol. Kod pacijenata na terapiji metoprololom potrebno je razmotriti kliničko praćenje.

Imatinib in vitro inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki vrijednošću od 58,5 mikromol/L. Ova inhibicija nije zabilježena in vivo nakon primjene 400 mg imatiniba i 1000 mg paracetamola. Više doze imatiniba i paracetamola nisu ispitivane.

Stoga treba biti oprezan kada se istovremeno daju visoke doze imatiniba i paracetamola.

Ako se tireoidektomisanim pacijentima koji primaju levotiroksin, istovremeno daje imatinib, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena (vidjeti odjeljak 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.

Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenom primjenom imatiniba sa hemioterapijom (vidjeti odjeljak 5.1), ali interakcije između imatiniba i ljekova iz protokola hemioterapije nisu dobro utvrđene. Neželjene reakcije imatiniba, tj. hepatotoksičnost, mijelosupresija ili druge, mogu se pojačati i bilo je izvještaja da istovremena primjena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga primjena imatiniba u kombinaciji zahtijeva posebnu opreznost.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama koje su u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da primjenjuju efikasnu kontracepciju tokom liječenja i u periodu od najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja imatinibom.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni imatiniba kod trudnica. Postoje izvještaji u okviru postmarketinškog praćenja lijeka o spontanim pobačajima i kongenitalnim anomalijama kod novorođenčadi kada su majke liječene imatinibom. Studije na životinjama su, međutim, pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3), a potencijalni rizik za fetus je nepoznat. Imatinib ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako nije zaista neophodno. Ako se primjenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Postoje ograničeni podaci o distribuciji imatiniba u humano mlijeko. U studijama izvedenim na dvije dojilje ustanovljeno je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mlijeku. Odnos koncentracije lijeka u mlijeku i plazmi ispitivan kod jedne pacijentkinje bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolite, što ukazuje na veću distribuciju metabolita u mlijeko. Uzimajući u obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mlijeka odojčadi, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10% terapijske doze). Ipak, s obzirom na to da efekti izloženosti niskim dozama imatiniba kod odojčadi nisu poznati, žene ne smiju dojiti tokom liječenja i u periodu od najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja imatinibom.

Plodnost

U pretkliničkim studijama, fertilitet mužjaka i ženki pacova nije bio ugrožen iako su zabilježeni uticaji na reproduktivne parametre (vidjeti odjeljak 5.3). Nisu sprovedena ispitivanja na pacijentima koji primaju imatinib i njegovom uticaju na plodnost i gametogenezu.

Pacijenti koji su zabrinuti u vezi sa uticajem imatiniba na fertilitet, treba da se konsultuju sa svojim ljekarom.

Pacijente treba posavjetovati da mogu da osjete neželjena dejstva poput vrtoglavice, zamagljenog vida ili pospanosti tokom terapije imatinibom. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno. Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano prijavljivani ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju. Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ,,poboljšanje’’ ili ,,oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza su sljedeći:

Populacija odraslih osoba

1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje, dijareja, osip, eritem, otok, oticanje, umor, mišićni spazam, trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen apetit.

1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost, mialgija, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti bilirubina, gastrointestinalni bol.

6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju, oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišenu vrijednost transaminaza.

8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i gastrointestinalni bol.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 400 mg javilo se povraćanje, dijareja i anoreksija, dok je kod drugog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg došlo do smanjenja broja leukocita i dijareje.

U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu adekvatnu suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze

ATC šifra: L01EA01

Mehanizam dejstva

Imatinib je mali molekul inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i neke receptore tirozin-kinaza: Kit, receptor faktora matičnih ćelija (SCF, engl. stem cell factor) kodiran c-Kit proto-onkogenom, diskoidin domen receptore (DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptore za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor) i receptore za trombocitni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib može da inhibira i celularne događaje do kojih dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza.

Farmakodinamski efekti

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, celularnim i in vivo uslovima. Ovo jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod Bcr-Abl pozitivnih ćelijskih linija, kao i kod svježih leukemijskih ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL).

In vivo jedinjenje kao pojedinačni lijek pokazuje antitumorsku aktivnost na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih ćelija.

Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija (SCF), c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijama gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), koje ispoljavaju aktivirajuću kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl protein tirozin kinaza, kao posljedica fuzije sa raznim partnerskim proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključena je u patogenezu MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira signalizaciju i proliferaciju ćelija izazvanu nepravilno regulisanom aktivnošću PDGFR i Abl kinaze.

Kliničke studije kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML)

Efikasnost imatiniba zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti. Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećano preživljavanje.

Tri velike, međunarodne, otvorene studije faze II bez kontrolne grupe sprovedene su kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+) CML u odmakloj, blastnoj ili ubrzanoj fazi, drugim Ph+ leukemijama ili kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj fazi, ali sa prethodno neuspješnom terapijom interferonom-alfa (IFN). Jedna velika, otvorena, multicentrična, međunarodna randomizovana studija faze III sprovedena ja kod pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML. Dodatno, djeca su liječena u dvije studije faze I i jednoj studiji faze II.

U svim kliničkim studijama 38-40% pacijenata imalo je ≥ 60 godina starosti, a 10-12% pacijenata imalo je ≥70 godina starosti.

Hronična faza, novodijagnostikovana: U ovoj studiji faze III kod odraslih pacijenata upoređivana je monoterapija imatinibom sa kombinovanom terapijom interferon-alfa (IFN) plus citarabin (Ara-C). Pacijentima koji su pokazali odsustvo odgovora (odsustvo kompletnog hematološkog odgovora (CHR) nakon 6 mjeseci, povećanje broja leukocita (WBC), odsustvo glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) nakon 24 mjeseca, gubitak odgovora (gubitak CHR-a ili MCyR-a) ili su teško podnosili terapiju, dozvoljeno je da pređu u alternativnu terapijsku grupu.

U grupi koja je uzimala imatinib, pacijenti su liječeni dozom od 400 mg dnevno. U IFN grupi, pacijenti su liječeni ciljnom dozom IFN od 5 Mi.j./m2 /dan supkutano u kombinaciji sa supkutanim Ara-C 20 mg/m2 /dan tokom 10 dana/mjesec.

Ukupno 1106 pacijenata je bilo randomizovano, 553 u svakoj grupi. Karakteristike pacijenata na početku studije bile su dobro izbalansirane između dvije grupe. Medijana starosti bila je 51 godina (raspon 18-70 godina), pri čemu je 21,9% pacijenata imalo ≥60 godina starosti. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% pacijenata bijele rase, a 4,7% crne rase.

Sedam godina pošto je bio uključen poslednji pacijent, medijana vremena trajanja terapije prve linije bila je 82 mjeseca u grupi sa imatinibom i 8 mjeseci u IFN grupi. Medijana vremena trajanja terapije kada je imatinib korišćen kao druga linija terapije bila je 64 mjeseca. Ukupno gledajući, kod pacijenata koji su primali imatinib kao prvu terapijsku liniju, prosječna dnevna doza iznosila je 406±76 mg. Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti.

Progresija je definisana kao bilo koji od sledećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastnu krizu; smrt; gubitak CHR ili MCyR; ili, kod pacijenata koji nisu postigli CHR, povećanje broja leukocita uprkos odgovarajućim terapijskim mjerama. Veliki citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena minimalne rezidualne bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastne krize i preživljavanje su glavni sekundarni parametri praćenja ishoda. Podaci o odgovoru na terapiju prikazani su u Tabeli 2.

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba je procijenjena na ukupnom rasponu doza od 25 do 1000 mg. Farmakokinetički profili u plazmi bili su analizirani prvog dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle stanje ravnoteže.

Resorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib iznosi 98%. Među pacijentima je postojala velika varijabilnost u vrijednostima PIK-a imatiniba u plazmi nakon oralne doze. Kada je lijek davan sa obrokom sa visokim sadržajem masti, obim resorpcije imatiniba bio je minimalno redukovan (11% smanjenje vrijednosti Cmax i produženja tmax za 1,5 h), sa malim redukovanjem PIK-a (7,4%) u poređenju sa davanjem natašte. Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na resorpciju lijeka nije ispitivan.

Distribucija

U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za lipoprotein.

Biotransformacija

Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično jedinjenje. Utvrđeno je da je PIK za ovaj metabolit u plazmi bio samo 16% od PIK-a za imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog metabolita slično je onom kod matičnog jedinjenja.

Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65% cirkulišuće radioaktivnosti (PIK(0-48 h)). Preostala cirkulišuća radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.

In vitro rezultati pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od grupe potencijalnih ljekova za istovremenu primjenu (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiurea, norfloksacin, penicilin V) samo eritromicin (IC50 50 mikroM) i flukonazol (IC50 118 mikroM) pokazali su inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti klinički relevantna.

Pokazalo se da je imatinib in vitro kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u humanim mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 mikromol/L. Maksimalne koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 mikromol/L, usljed čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma istovremeno datih ljekova moguća. Imatinib nije uticao na biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 mikroM). Ova Ki vrijednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi pacijenta, pa se stoga ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na osnovu pronalaženja jedinjenja poslije oralne doze imatiniba markiranog sa 14C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib otpadalo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvrijeme eliminacije (t1/2) iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je doziranje jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba poslije oralnog davanja. Nije bilo promjena u kinetici imatiniba na ponovljeno doziranje, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta veća u stanju ravnoteže kad se lijek dozira jednom dnevno.

Farmakokinetika kod pacijenata sa GIST-om

Kod pacijenata sa GIST-om izloženost u stanju ravnoteže bila je 1,5-puta viša nego ona uočena kod pacijenata sa CML pri istoj dozi (400 mg dnevno). Na osnovu preliminarne populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa GIST-om, za tri varijable (albumin, WBC i bilirubin) je pronađeno da imaju statistički značajan odnos sa farmakokinetikom imatiniba. Smanjenje vrijednosti albumina izazvale su redukciju klirensa (CL/f); pri višim nivoima WBC dolazilo je do redukcije CL/f. Međutim, ova povezanost nije dovoljno naglašena da bi opravdala prilagođavanje doze. U ovoj populaciji pacijenata, prisustvo metastaza na jetri može potencijalno da dovede do hepatične insuficijencije i redukovanog metabolizma.

Populaciona farmakokinetika

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod CML pacijenata, postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja kod pacijenata > 65 godina). Za ovu promjenu se ne smatra da je klinički značajna. Efekat tjelesne mase na klirens imatiniba je takav da se za pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 L/h, dok će se kod pacijenta težine 100 kg klirens povećati do 11,8 L/h. Ove promjene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika kod djece

Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje nakon oralne primjene kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II. Doziranje kod djece od 260 i 340 mg/m2/dan postizalo je istu ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih pacijenata. Poređenje PIK-a (0-24) na dan 8. i dan 1. za dozni nivo od 340 mg/m2/dan, otkrilo je 1,7 puta veću akumulaciju lijeka nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno.

Na osnovu rezultata farmakokinetičke analize kod svih pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugim hematološkim poremećajima liječenim imatinibom), klirens imatiniba se povećava sa povećanjem tjelesne površine (BSA). Nakon korekcije s obzirom na uticaj BSA, pokazano je da drugi demografski parametri, kao što su starost, tjelesna masa i indeks tjelesne mase nemaju klinički značaj za izlaganje imatinibu. Ovom analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali doze od 260 mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 400 mg jednom dnevno) ili 340 mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 600 mg jednom dnevno) bila slična onoj kod odraslih pacijenata koji su primali doze imatiniba od 400 mg ili 600 mg jednom dnevno.

Oštećenje funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti se u značajnoj mjeri ne izlučuju putem bubrega. Pacijenti sa blagim i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije izgleda da imaju veću izloženost u plazmi od pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5- do 2-puta, što odgovara povećanju od 1,5-puta AGP u plazmi, za koji se imatinib snažno vezuje. Klirens slobodnog lijeka imatiniba je vjerovatno sličan među pacijentima sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Mada su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji znatna interindividualna varijacija, prosječna izloženost imatinibu nije se povećala kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Pretklinički bezbjednosni profil imatiniba procjenjivan je na pacovima, psima, majmunima i kunićima.

Ispitivanja toksičnosti višestrukih doza otkrile su blage do umjerene hematološke promjene kod pacova, pasa i majmuna, praćenih promjenama na koštanoj srži kod pacova i pasa.

Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Blago do umjereno povišenje vrijednosti transaminaza i blago sniženje vrijednosti holesterola, triglicerida, ukupnog proteina i albumina uočeni su kod obje vrste. Nisu viđene histopatološke promjene na jetri pacova. Teška toksičnost jetre zapažena je kod pasa liječenih 2 nedjelje, sa povišenim vrijednostima enzima jetre, hepatocelularnom nekrozom, nekrozom i hiperplazijom žučnih puteva.

Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna liječenih 2 nedjelje, sa fokalnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom nefrozom. Povećanje uree i kreatinina u krvi zapaženo je kod nekoliko životinja. Kod pacova, hiperplazija prelaznog epitela u bubrežnim papilama i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedjeljnoj studiji, bez promjena u serumskim i urinarnim parametrima. Zapažen je povećan broj oportunističkih infekcija kod hroničnog liječenja imatinibom.

U 39-nedjeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL (doza bez štetnog efekta, engl. no observed adverse effect level) pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, koja iznosi približno jednu trećinu maksimalne humane doze od 800 mg prema tjelesnoj površini. Terapija je dovela do pogoršanja normalno suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.

Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima ćelija sisara (mišji limfom) i in vivo mikronukleusnom testu pacova. Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib na in vitro testovima ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost (hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovom testu. Jedan od ovih intermedijera bio je takođe pozitivan na testu mišjeg limfoma.

U studiji fertiliteta, na muškim pacovima doziranim 70 dana prije parenja, testisne i epididimisne težine i procenat motilne sperme bili su smanjeni pri dozi od 60 mg/kg, približno jednako kao i kod maksimalne kliničke doze od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Ovo nije viđeno pri dozama ≤20 mg/kg. Blaga do umjerena redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod pasa pri oralnim dozama ≥30 mg/kg. Kad su ženke pacova dozirane 14 dana pred parenje pa do 6. gestacijskog dana, nije bilo efekta na parenje ili broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova su imale značajne postimplantacijske gubitke fetusa i smanjenje broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri dozama ≤ 20 mg/kg.

U oralnoj pre- i postnatalnoj studiji razvoja na pacovima, zapažen je crveni vaginalni sekret u grupi koja je primala 45 mg/kg/dan 14. ili 15. dana gestacije. Pri istoj dozi, povećao se broj mrtvorođenih mladunaca kao i onih koji su postpartalno uginuli 0. i 4. dana. Kod F1 potomaka, pri istom nivou doze, srednje vrijednosti tjelesne mase bile su smanjene od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao kriterijum za prepucijsku separaciju, bio je malo smanjen. F1 fertilitet nije bio pogođen, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. Doza bez štetnog efekta (NOEL) i za maternalne životinje i za F1 generaciju iznosila je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne humane doze od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen kod pacova koji su ga primili tokom organogeneze pri dozama ≥ 100 mg/kg, približno jednakim maksimalnim kliničkim dozama od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Teratogeni efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokele, odsutnu/smanjenu čeonu i odsutnu parijetalnu kost. Ovi efekti nisu viđeni pri dozama ≤ 30 mg/kg.

Juvenilna razvojna toksikološka studija na pacovima (dan 10 do 70 nakon okota) nije identifikovala nove ciljne organe u odnosu na već poznate ciljne organe kod odraslih pacova. U juvenilnoj toksikološkoj studiji, dejstvo na rast, odlaganje otvaranja vagine i odvajanje prepucijuma zapaženi su pri izloženosti koja iznosi približno 0,3 do 2 puta prosječne izloženosti kod djece pri primjeni najviše preporučene doze od 340 mg/m2. Osim toga, mortalitet mladih životinja (otprilike u fazi odbijanja od dojenja) zapažen je pri približno 2 puta većem pedijatrijskom izlaganju i primjeni najviše preporučene doze od 340 mg/m2.

Dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova na imatinibu pri primjeni doza od 15, 30 i 60 mg/kg/dan pokazala je statistički značajnu redukciju životnog vijeka mužjaka pri primjeni doze od 60 mg/kg/dan i ženki pri primjeni doze ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled uginulih životinja otkrio je kardiomiopatiju (oba pola), hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijalne žlijezde kao glavne uzroke smrti ili razloge za žrtvovanje. Ciljni organi za neoplazijske promjene bili su bubrezi, mokraćna bešika, uretra, prepucijalna i klitorisna žlijezda, tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i nežljezdani dio želuca.

Papilom/karcinom prepucijalne/klitorisne žlijezde zabilježen je pri dozama od 30 mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu dnevnu izloženost (zasnovanu na PIK-u) pri primjeni doze od 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 0,4 puta dnevne izloženosti kod djece (zasnovano na PIK-u) pri primjeni doze od 340 mg/m2/dan. Doza bez štetnog efekta (NOEL) je bila 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih žlijezda, benigni i maligni medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i neglandularni želudačni papilomi/karcinomi zapaženi su pri primjeni doze od 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7 ili 1 put više od dnevne izloženosti kod ljudi (zasnovano na PIK-u) pri primjeni doze od 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta više od dnevne izloženosti kod djece (zasnovano na PIK-u) pri primjeni doze od 340 mg/m2/dan. Doza bez štetnog efekta (NOEL) je iznosila 30 mg/kg/dan.

Za ljude, mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija karcinogenosti na pacovima, nisu još jasni.

Neneoplazijske lezije koje nisu identifikovane u ranijim pretkliničkim studijama bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim organima i zubima. Najznačajnije promjene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što dovodi do znakova srčane insuficijencije kod nekih životinja.

Aktivna supstanca imatinib predstavlja rizik za sedimentne organizme.

Jezgro:

laktoza, monohidrat

skrob, kukuruzni;

hidroksipropil celuloza

celuloza, mikrokristalna

krospovidon (tip A);

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

Omotač (film) tablete:

Opadry white:

polivinil alkohol

titan dioksid

makrogol 3000

talk

gvožđe (III) oksid, žuti

gvožđe (III) oksid, crveni

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

100 mg film tablete:

Blister (PVC/PVDC//Al): 60 (6x10), 120 (12x10) film tableta.

Blister (PVC/PE/PVDC//Al): 60 (6x10), 120 (12x10) film tableta.

400 mg film tablete:

Blister (PVC/PVDC//Al): 30 (3x10) film tableta.

Blister (PVC/PE/PVDC//Al): 30 (3x10) film tableta.

lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Meaxin je lijek koji sadrži aktivnu supstancu koja se naziva imatinib. Ovaj lijek djeluje tako što inhibira rast abnormalnih ćelija kod dolje navedenih bolesti. Ovo se odnosi na neke vrste malignih bolesti.

Meaxin se kod odraslih osoba i djece koristi za liječenje:

• Hronične mijeloične leukemije (HML). Leukemija je maligno oboljenje bijelih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima omogućavaju tijelu da se bori protiv infekcija. Hronična mijeloidna leukemija je oblik leukemije kod koga određene abnormalne bijele krvne ćelije (nazvane „mijeloidne“ ćelije) počinju da se razmnožavaju bez kontrole.
• Akutne limfoblastne leukemije sa prisutnim Filadelfija hromosomom (Ph-pozitivni ALL). Leukemija je maligno oboljenje bijelih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima pomažu organizmu u borbi protiv infekcija. Akutna limfoblastna leukemija je oblik leukemije kod koga određene abnormalne bijele krvne ćelije (koje se zovu limfoblasti) počinju nekontrolisano da se razmnožavaju. Lijek Meaxin zaustavlja rast ovih ćelija.

Lijek Meaxin se kod odraslih osoba takođe koristi za liječenje:

• Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti (MDS/MPD). Ovo je grupa bolesti krvi u kojima neke bijele krvne ćelije krvi počinju da se razmnožavaju bez kontrole. Lijek Meaxin zaustavlja rast ovih ćelija kod određenog podtipa ovih bolesti.
• Hipereozinofilnog sindroma (HES) i/ili hronične eozinofilne leukemije (CEL). Ovo su oboljenja krvi u kojima neke krvne ćelije (nazvane "eozinofili") počinju da se razmnožavaju van kontrole. Lijek Meaxin zaustavlja rast ovih ćelija kod određenog podtipa ovih bolesti.
• Gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST). GIST su maligna oboljenja želuca i crijeva. Oni nastaju iz nekontrolisanog ćelijskog rasta pomoćnih tkiva u ovim organima.
• Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP je maligno oboljenje tkiva ispod kože u kojima neke ćelije počinju da se razmnožavaju van kontrole. Lijek Meaxin zaustavlja rast ovih ćelija.

U daljem tekstu Uputstva za lijek, biće korišćene skraćenice prilikom navođenja ovih bolesti.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome na koji način lijek Meaxin djeluje ili o tome zašto Vam je propisan lijek pitajte svog ljekara.

Lijek Meaxin Vam može propisati samo ljekar koji ima iskustva u terapiji malignih bolesti krvi (leukemije - hemoblastoze) ili malignih bolesti potpornog tkiva (GIST).

Pažljivo slijedite sva uputstva Vašeg ljekara, čak iako se razlikuju od opštih informacija koje se daju u ovom Uputstvu.

Lijek Meaxin ne smijete koristiti:

• ako ste preosjetljivi na imatinib ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Meaxin (naveden u dijelu 6.).

Ako se ovo odnosi na Vas, obavijestite svog ljekara, jer u tom slučaju ne smijete koristiti lijek Meaxin.

Ako mislite da ste alergični, ali niste sigurni, pitajte ljekara za savjet.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije uzimanja lijeka Meaxin obavijestite svog ljekara ili farmaceuta:

• ako imate ili ste ikada imali poteškoće s jetrom, bubrezima ili srcem.
• ako uzimate lijek levotiroksin jer Vam je uklonjena štitnjača.
• ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je zbog toga što lijek Meaxin može da uzrokuje ponovnu aktivaciju hepatitisa B, što u nekim slučajevima može dovesti do smrtnog ishoda. Prije početka liječenja ljekar će pažljivo pregledati pacijente radi utvrđivanja znakova te infekcije.
• ako primijetite modrice, krvarenje, groznicu, umor i zbunjenost tokom uzimanja lijeka Meaxina, obratite se svom ljekaru. Ovo može biti znak oštećenja krvnih sudova poznatih kao trombotska mikroangiopatija (TMA).

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog ljekara prije uzimanja lijeka Meaxina.

Možete postati osjetljiviji na sunce tokom uzimanja lijeka Meaxin. Važno je pokriti područja kože izložena suncu i koristiti sredstvo za zaštitu od sunca sa visokim zaštitnim faktorom (SPF). Ove mjere opreza su takođe primjenljive i za djecu.

Tokom liječenja Meaxinom, odmah obavijestite svog ljekara ako vrlo brzo dobijate na tjelesnoj težini. Lijek Meaxin može uzrokovati zadržavanje vode u Vašem tijelu (jaka retencija tečnosti).

Vaš ljekar će redovno kontrolisati Vaše stanje kako bi provjerio da li lijek Meaxin postiže željeni efekat. Takođe ćete redovno raditi analize krvi i mjeriti tjelesnu masu.

Djeca i adolescenti

Lijek Meaxin je takođe i terapija za djecu koja boluju od hronične mijeloidne leukemije. Nema iskustava sa primjenom ovog lijeka kod djece mlađe od 2 godine koja imaju hroničnu mijeloidnu leukemiju. Postoje ograničena iskustva u primjeni lijeka kod djece sa akutnom limfoblastnom leukemijom sa prisutnim Filadelfija hromozomom (Ph - pozitivna ALL) i veoma ograničeno iskustvo kod djece sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/HEL. Kod neke djece i adolescenata koji uzimaju lijek Meaxin, rast može biti sporiji od normalnog. Ljekar će pratiti rast djeteta prilikom redovnih pregleda.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta (npr. paracetamol), kao i biljne ljekove (npr. kantarion). Neki ljekovi mogu da utiču na dejstvo lijeka Meaxin kada se uzimaju zajedno sa njim. Oni mogu da pojačaju ili umanje dejstvo lijeka Meaxin što dovodi ili do pojačanja neželjenih dejstava ili do smanjenja efikasnosti lijeka Meaxin. Lijek Meaxin može to isto da učini nekim drugim ljekovima.

Obavijestite svog ljekara ako koristite ljekove koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete uzimati ovaj lijek.

• Ne preporučuje se uzimanje lijeka Meaxin tokom trudnoće osim ako to nije neophodno, jer može naškoditi Vašoj bebi. Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o mogućim rizicima uzimanja lijeka Meaxin tokom trudnoće.

Ženama koje mogu da zatrudne se savjetuje da koriste efikasne metode zaštite od trudnoće tokom terapije i u periodu od najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja imatinibom.

• Nemojte dojiti tokom terapije lijekom Meaxin i u periodu od najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja jer to može škoditi Vašem djetetu.
• Pacijentima koji su zabrinuti za svoju plodnost, tokom terapije lijekom Meaxin se savjetuje da se konsultuju sa svojim ljekarom.

Uticaj lijeka Meaxin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Tokom uzimanje ovog lijeka možete osjetiti vrtoglavicu ili pospanost ili imati zamućen vid. Ako se ovo desi, nemojte da vozite niti da rukujete alatima i mašinama dok se opet ne budete osjećali dobro.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Meaxin

Lijek Meaxin sadrži laktozu. Ako Vam je ljekar rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim ljekarom.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Važno je da ga uzimate onoliko dugo koliko Vam ljekar ili farmaceut kaže. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar će Vam propisati lijek Meaxin zato što imate ozbiljno oboljenje. Lijek Meaxin Vam može pomoći u borbi protiv Vaše bolesti.

Nemojte prestati da uzimate lijek Meaxin osim ukoliko Vam to ljekar ne kaže. Ako ne možete da uzimate lijek onako kako Vam je to propisao Vaš ljekar, ili ako osjećate da Vam više nije potreban, kontaktirajte odmah svog ljekara.

Koliko Meaxina uzeti

Primjena kod odraslih osoba

Vaš ljekar će vam tačno reći koliko tableta lijeka Meaxin treba da uzmete.

Ako se liječite od HML-a:

U zavisnosti od stanja bolesti, uobičajena početna doza iznosi 400 mg ili 600 mg:

• 400 mg treba uzimati kao 4 tablete od 100 mg jednom dnevno ili kao jednu tabletu od 400 mg jednom dnevno
• 600 mg treba uzimati kao 6 tableta od 100 mg jednom dnevno ili kao jednu tabletu od 400 mg i 2 tablete od 100 mg jednom dnevno

Ako se liječite od GIST-a:

Početna doza iznosi 400 mg, treba je uzimati kao 4 tablete jednom dnevno ili kao jednu tabletu od 400 mg jednom dnevno.

Za HML i GIST Vaš ljekar Vam može propisati višu ili nižu dozu, zavisno od toga kako reagujete na liječenje.

Ako Vaša dnevna doza iznosi 800 mg (8 tableta od 100 mg), trebali biste uzimati 4 tablete ujutro i 4 tablete uveče,

ili

Ako Vaša dnevna doza iznosi 800 mg (2 tablete od 400 mg), trebali biste uzimati jednu tabletu ujutro, a drugu uveče.

Ako se liječite od Ph-pozitivnog ALL-a:

Početnu dozu od 600 mg treba uzimati kao 6 tableta od 100 mg jednom dnevno ili kao jednu tabletu od 400 mg i 2 tablete od 100 mg jednom dnevno.

Ako se liječite od MDS/MPD-a:

Početnu dozu od 400 mg treba uzimati kao 4 tablete od 100 mg jednom dnevno ili kao jednu tabletu od 400 mg jednom dnevno.

Ako se liječite od HES/CEL-a:

Početnu dozu od 100 mg treba uzeti kao jednu tabletu od 100 mg jednom dnevno.

Ovisno o tome kako reagirate na terapiju, Vaš ljekar može odlučiti povećati dozu na 400 mg, koju trebate uzimati kao 4 tablete od 100 mg jednom dnevno ili kao jednu tabletu od 400 mg jednom dnevno.

Ako se liječite od DFSP-a:

Dozu od 800 mg dnevno (8 tableta od 100 mg), treba uzimati kao 4 tablete ujutro i 4 tablete uveče,

ili

Dozu od 800 mg dnevno (2 tablete od 400 mg), treba uzimati kao jednu tabletu ujutro, a drugu uveče.

Primjena kod djece i adolescenata

Ljekar će Vam reći koliko tableta lijeka Meaxin da date svom djetetu. Količina lijeka Meaxin koja se daje zavisi od stanja djeteta, tjelesne mase i visine. Ukupna dnevna doza kod djece ne smije da pređe 800 mg kod HML-a i 600 mg kod Ph-pozitivne ALL. Terapija može da se da djetetu kao jedna doza dnevno ili dnevna doza može da se podijeli na dva davanja (polovina ujutru i polovina uveče).

Kada i kako treba uzimati lijek Meaxin

• Uzmite lijek Meaxin sa obrokom. Ovo će Vam pomoći da se zaštitite od stomačnih tegoba kada uzimate lijek Meaxin.
• Tablete progutajte cijele uz veliku čašu vode.

Ako ne možete progutati tablete, možete ih otopiti u čaši negazirane vode ili soka od jabuka:

• Upotrijebite približno 50 ml za svaku tabletu od 100 mg, odnosno upotrijebite približno 200 ml za svaku tabletu od 400 mg.
• Promiješajte kašičicom sve dok se tablete u potpunosti ne otope.
• Nakon što se tableta otopi, odmah popijte sve iz čaše. U čaši mogu ostati tragovi otopljenih tableta.

Koliko dugo uzimati Meaxin

Lijek Meaxin nastavite uzimati svakodnevno onoliko dugo koliko Vam kaže Vaš ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Meaxin nego što je trebalo

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se obratite Vašem ljekaru. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć. Ponesite sa sobom pakovanje lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Meaxin

• Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite onu koju ste propustili.
• Zatim nastavite s Vašim uobičajenim rasporedom.
• Ne uzimajte dvostruku dozu kako biste nadoknadili dozu koju ste zaboravili.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi sa primjenom lijeka Meaxin obratite se svom ljekaru ili farmaceutu

Kao i svi ljekovi i lijek Meaxin može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako Vam se javi nešto od sljedećeg:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) ili česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Naglo dobijanje na tjelesnoj težini. Lijek Meaxin može da izazove zadržavanje vode u Vašem tijelu (teško zadržavanje tečnosti).
• Znaci infekcije poput povišene tjelesne temperature, jake drhtavice, bola u grlu ili pojave ranica u ustima. Lijek Meaxin može da smanji broj bijelih krvnih ćelija, što može dovesti do veće osjetljivosti na infekcije.
• Neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica (kada se niste povrijedili).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek) ili rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• bol u grudima, nepravilan srčani ritam (znaci srčanih problema).
• kašalj, otežano disanje ili bolno disanje (znaci plućnih problema).
• omaglica, vrtoglavica ili nesvjestica (znaci niskog krvnog pritiska).
• mučnina, sa gubitkom apetita, tamno prebojena mokraća, žuta prebojenost kože ili beonjača (znaci problema sa jetrom).
• osip, crvenilo kože sa plikovima na usnama, očima, koži ili ustima, ljuštenje kože, povišena tjelesna temperatura, izdignuti crveni ili ljubičasti pečati po koži, svrab, osjećaj pečenja, pustularna erupcija (znaci poremećaja kože).
• jak bol u stomaku, krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći, crne stolice (znaci poremećaja organa za varenje).
• veoma smanjeno mokrenje, žeđ (znaci problema sa bubrezima).
• mučnina sa prolivom i povraćanjem, bol u stomaku ili povišena tjelesna temperatura (znaci problema sa crijevima).
• jaka glavobolja, slabost ili paraliza udova ili lica, otežan govor, iznenadni gubitak svijesti (znaci poremećaja nervnog sistema poput krvarenja ili oticanja u lobanji/mozgu).
• blijeda koža, osjećaj umora i nedostatak daha i tamno obojena mokraća (znaci smanjenog broja crvenih krvnih ćelija).
• bol u očima ili pogoršanje vida, krvarenje u očima.
• bol u kostima ili zglobovima (znaci osteonekroze)
• mjehuri na koži ili sluznicama (znakovi pemfigusa)
• utrnuli ili hladni prsti na nogama i rukama (znaci Raynaud-ovog sindroma).
• iznenadno oticanje i crvenilo kože (znaci infekcije kože koja se zove celulitis).
• poteškoće sa sluhom.
• slabost mišića i grčevi sa abnormalnim srčanim ritmom (znaci promjene nivoa kalijuma u krvi).
• stvaranje modrica.
• bol u trbuhu sa osjećajem mučnine.
• grčevi mišića sa groznicom, crveno-smeđe obojen urin, bol ili slabost mišića (znaci problema sa mišićima).
• bol u karlici ponekad praćen mučninom i povraćanjem, sa neočekivanim vaginalnim krvarenjem, osjećaj vrtoglavice ili nesvjestice zbog sniženog krvnog pritiska (znaci problema sa jajnicima ili matericom).
• mučnina, kratak dah, nepravilan srčani rad, zamućenje mokraće, umor i/ili nelagodnost u zglobovima povezani sa abnormalnim rezultatima laboratorijskih testova (npr. visoke koncentracije kalijuma, mokraćne kiseline i kalcijuma i niske koncentracije fosfora u krvi).
• krvni ugrušci u malim krvnim sudovima (trombotska mikroangiopatija).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• kombinacija široko rasprostranjenog teškog osipa, mučnine, povišene tjelesne temperature, povećanog broja određenih bijelih krvnih ćelija ili žute prebojenosti kože ili beonjača (znaci žutice) sa nedostatkom vazduha, bolovima/nelagodnošću u grudima, izrazito smanjenim mokrenjem i osjećajem žeđi itd. (znaci alergijske reakcije povezane sa liječenjem).
• hronična slabost bubrega.
• ponovna pojava (reaktivacija) infekcije hepatitisom B ako ste imali hepatitis B u prošlosti (infekcija jetre).

Ako Vam se javi bilo šta od gore navedenog, odmah se obratite svom ljekaru.

Ostala neželjena dejstva mogu uključivati:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja ili osjećaj umora.
• mučnina, povraćanje, proliv ili otežano varenje.
• osip.
• grčevi u mišićima ili bol u zglobovima, mišićima i kostima tokom ili nakon liječenja lijekom Meaxin.
• otoci oko skočnih zglobova i nadutost kapaka.
• povećanje tjelesne mase.

Ako se bilo šta od ovoga javi u težem obliku, recite svom ljekaru.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• anoreksija, smanjenje tjelesne mase ili poremećaj ukusa.
• osjećaj vrtoglavice ili slabost.
• teškoće sa spavanjem (nesanica).
• curenje iz oka sa svrabom, crvenilom i oticanjem (konjunktivitis), povećano suzenje ili zamagljen vid.
• krvarenje iz nosa.
• bol ili otok stomaka, gasovi, gorušica ili zatvor.
• svrab.
• neuobičajen gubitak ili prorjeđivanje kose.
• utrnulost šaka ili stopala.
• rane u ustima.
• bol zglobova sa oticanjem.
• suva usta, suva koža ili suve oči.
• smanjena ili povećana osjetljivost kože.
• talasi vrućine, drhtavica ili noćna znojenja.

Ako se bilo šta od ovoga javi u težem obliku, obavijestite svog ljekara.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Bolne crvene kvržice na koži, bolna koža, crvenilo kože (upala potkožnog masnog tkiva)
• Kašalj, curenje iz nosa, osjećaj težine ili bola kod pritiska na područje iznad očiju ili sa strana nosa, začepljen nos, kijanje, bol u grlu, sa ili bez glavobolje (znaci infekcije gornjih disajnih puteva).
• Teška glavobolja slična lupajućem bolu ili osjećaju pulsiranja, obično s jedne strane glave i često praćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlo ili zvuk (znaci migrene).
• Simptomi slični gripu (influenca).
• Bol ili osjećaj pečenja tokom mokrenja, povišena tjelesna temperatura, bol u predjelu prepona ili karlice, crvena, smeđa ili zamućena mokraća (znaci infekcije mokraćnih puteva).
• Bol i oticanje zglobova (znaci artralgije).
• Kontinuiran osjećaj tuge i gubitak interesa, koji onemogućava obavljanje svakodnevnih aktivnosti (znaci depresije)
• Osjećaj strahovanja i zabrinutosti zajedno sa tjelesnim simptomima kao što je lupanja srca, znojenje, drhtavica, suva usta (znaci anksioznosti).
• Pospanost/omamljenost/prekomjerno spavanje.
• Drhtanje ili drhtavi pokreti (tremor).
• Oštećenje memorije.
• Snažan poriv za pomjeranjem nogu (sindrom nemirnih nogu).
• Zvukovi (npr. zvonjava, zujanje) u ušima koji nemaju vanjski izvor (tinitus).
• Visok krvni pritisak (hipertenzija).
• Podrigivanje.
• Upala usana.
• Otežano gutanje.
• Pojačano znojenje.
• Promjena boje kože.
• Lomljivi nokti.
• Crvene kvržice ili bijeli prištevi oko korijena dlake, uz mogući bol, svrab ili osjećaj pečenja (znaci upale folikula dlake, koja se takođe naziva folikulitis).
• Kožni osip sa perutanjem ili ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis).
• Povećanje grudi (može se pojaviti kod muškaraca ili žena).
• Tupi bol i/ili osjećaj težine u testisima ili donjem dijelu stomaka, bol tokom mokrenja, polnog odnosa ili ejakulacije, krv u mokraći (znaci oticanja testisa).
• Nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije (erektilna disfunkcija).
• Obilne ili neredovne menstruacije.
• Poteškoće u postizanju/održavanju seksualnog uzbuđenja.
• Smanjen libido.
• Bol u bradavicama.
• Opšti osjećaj slabosti (malaksalost).
• Virusna infekcija poput herpesa.
• Bol u donjem dijelu leđa kao posljedica disfunkcije bubrega.
• Učestalo mokrenje.
• Povećan apetit.
• Bol ili osjećaj pečenja u gornjem dijelu stomaka i/ili grudnom košu (žgaravica), mučnina, povraćanje, vraćanje kiseline iz želuca u jednjak, osjećaj punoće i nadutosti, crna stolica (znaci čira na želucu).
• Ukočenost zglobova i mišića.
• Odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova

Ako se bilo šta od navedenog kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite Vašeg ljekara.

Rijetka (mogu se javiti kod do 1 na 1000 osoba):

• smetenost.
• promjena boje noktiju.

Nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• crvenilo i/ili otoci na dlanovima šaka i tabanima stopala koji mogu biti udruženi sa osjećajem mravinjanja i bolnim žarenjem.
• lezije (oštećenja) kože koje su bolne i/ili sa mjehurićima.
• usporen rast kod djece i adolescenata.

Ako se bilo šta od ovoga javi u težem obliku, obavijestite svog ljekara.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake „Važi do“. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Meaxin

• Aktivna supstanca je imatinib.

Svaka film tableta sadrži 100 mg ili 400 mg imatiniba u obliku imatinib mesilata.

• Pomoćne supstance u jezgru tablete su: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; hidroksipropil celuloza; celuloza, mikrokristalna; krospovidon (tip A); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum stearat
• Pomoćne supstance koje ulaze u sastav filma (omotača) tablete su Opadry White (polivinil alkohol; titan dioksid; makrogol 3000; talk), gvožđe (III) oksid, žuti i gvožđe (III) oksid, crveni

Kako izgleda lijek Meaxin i sadržaj pakovanja

100 mg film tablete: narandžasto smeđe, okrugle (promjera 11 mm), blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama i sa podionom crtom na jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake doze.

400 mg film tablete: narandžasto smeđe, ovalne (dimenzija 22 mm x 9 mm), bikonveksne film tablete.

Meaxin 100 mg film tablete su dostupne u blisterima (PVC/PVDC//Al), a svaka kutija sadrži ukupno 60 (6x10) ili 120 (12x10) film tableta.

Meaxin 100 mg film tablete su dostupne u blisterima (PVC/PE/PVDC//Al), a svaka kutija sadrži ukupno 60 (6x10) ili 120 (12x10) film tableta.

Meaxin 400 mg film tablete su dostupne u blisterima (PVC/PVDC//Al), a svaka kutija sadrži ukupno 30 (3x10) film tableta.

Meaxin 400 mg film tablete su dostupne u blisterima (PVC/PE/PVDC//Al), a svaka kutija sadrži ukupno 30 (3x10) film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

KRKA-FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Hrvatska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Meaxin, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta: 2030/20/64 - 2359 od 23.01.2020. godine

Meaxin, film tableta, 100 mg, blister, 120 (12x10) film tableta: 2030/20/65 - 2360 od 23.01.2020. godine

Meaxin, film tableta, 400 mg, blister, 30 (3x10) film tableta: 2030/20/66 - 2361 od 23.01.2020. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2024. godine