IMAKREBIN 100mg film tableta

Imakrebin je indikovan u tretmanu:

• pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostifikovanom Filadelfija hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+-Philadelphia chromosome (bcr-abl) positive) hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML-chronic myeloid leukaemia) za koju se transplantacija kostne srži ne smatra prvom linijom terapije.
• pedijatrijskih pacijenata sa Ph +CML u hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi.
• odraslih pacijenata sa Ph +CML u blastnoj krizi
• odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (Ph+ ALL-acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemoterapijom
• odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL kao monoterapija
• odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom bolešću (MDS/MPD myelodysplastic/myeloproliferative diseases ) povezanom sa preraspodjelom gena za receptor za faktor rasta koji potiče od trombocita (PDGFR-platelet derived growth factor receptor)
• odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES-hypereosinophilic syndrome) i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (CEL-chronic eosinophilic leukaemia) sa FIP1L1-PDGFRα preraspodjelom.

Efekat lijeka Imakrebin na ishod transplantacije kostne srži nije utvrđen.

Imakrebin je takođe indikovan za:

• liječenje odraslih pacijenata sa Kit (CD117) pozitivnim inoperabilnim i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST-gastrointestinal stromal tumours)
• adjuvantno liječenje odraslih pacijenata koji su pod značajnim rizikom od relapsa nakon resekcije Kit (CD117) pozitivnog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST). Pacijenti koji imaju nizak ili veoma nizak rizik od ponovnog javljanja bolesti ne treba da primaju adjuvantnu terapiju.
• liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP-dermatofibrosarcoma protuberans) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i /ili metastatskim DFSP kod kojih nije moguća operacija.

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost imatiniba se bazira na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti u pacijenata sa CML, na hematološkim i citogenetskim stopama odgovora u pacijenata sa Ph+ALL, MDS/MPD, na hematološkim stopama odgovora u pacijenata sa HES/CEL, na objektivnim stopama odgovora kod odraslih pacijenata sa neoperabilnim i/ili metastatskim GIST i DFSP i na preživljavanju bez ponovnog javljanja bolesti kod adjuvantnog liječenja GIST. Iskustvo sa imatinibom kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa preraspodjelom gena za PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1). Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, ne postoje kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano preživljavanje kod ovih bolesti.

Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u terapiji pacijenata sa hematološkim malignitetima na odgovarajući način.

Za doze koje su drugačije od 400 mg i 800 mg (vidjeti preporuke za doziranje navedene ispod) dostupna je djeljiva tableta od 100 mg.

Propisanu dozu treba primjenjivati peroralno, uz obrok i veliku čašu vode, kako bi se umanjio rizik od gastrointestinalnih iritacija. Doze od 400 mg ili 600 mg treba da se daju jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg treba davati po 400 mg dva puta na dan, ujutro i uveče.

Za pacijente koji ne mogu da gutaju film tablete, tablete se mogu rastvoriti u čaši vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta bi trebalo staviti u napitak odgovarajuće zapremine (približno 50 ml za tabletu od 100 mg i 200 ml za tabletu od 400 mg) i promiješati kašikom. Rastvor bi trebalo odmah popiti nakon kompletnog rastvaranja tableta.

Doziranje za CML kod odraslih

Preporučena doza lijeka Imakrebin je 600 mg/dan za pacijente u blastnoj krizi. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30% blastocita u krvi ili kostnoj srži ili ekstramedularne bolesti osim hepatosplenomegalije.

Trajanje terapije: Nije ispitivan efekat prekidanja liječenja poslije postizanja kompletnog citogenetskog odgovora.

Može se razmotriti povećanje doza od 600 mg do maksimalno 800 mg/dan (datog po 400 mg dvaput dnevno) kod pacijenata sa ubrzanom fazom ili blastnom krizom u odsustvu teških neželjenih dejstava lijeka i teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim okolnostima: neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca liječenja; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanja doza s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih dejstava pri višim dozama.

Doziranje za CML kod djece

Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno se preporučuje za djecu sa hroničnom fazom CML i uznapredovalom fazom CML (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg). Lijek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno dnevna doza može podijeliti u dvije doze – jedna ujutro, a druga uveče. Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1 i 5.2).

Nema podataka o iskustvima terapije kod djece ispod 2 godine starosti.

Povećanje doze od 340 mg/m2 dnevno do 570 mg/m2 dnevno (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod djece kod koje nema teških neželjenih reakcija na lijek, i bez teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo koje doba); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doza s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri višim dozama.

Doziranje za Ph+ ALL kod odraslih pacijenata

Preporučena doza lijeka Imakrebin je 600 mg/dan za odrasle pacijente sa Ph+ ALL. Hematološki eksperti za terapiju ove bolesti treba da nadgledaju terapiju tokom svih faza liječenja.

Plan liječenja: na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je imatinib efikasan i bezbjedan kad se daje 600 mg/dan u kombinaciji sa hemoterapijom u fazi indukcije, faze konsolidacije i održavanja hemoterapije (vidjeti odjeljak 5.1) kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije lijekom Imakrebin može da varira sa odabranim programom liječenja, ali uglavnom, duže izlaganje lijeku Imakrebin je dalo bolje rezultate.

Kod odraslih pacijenata sa relapsom bolesti ili refraktornim Ph+ ALL monoterapija lijekom Imakrebin sa 600 mg/dan je bezbjedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.

Doziranje za Ph+ ALL kod djece

Doziranje kod djece se zasniva na veličini površine tijela (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno se

preporučuje za djecu sa Ph+ ALL (ukupna doza ne smije premašiti 600 mg).

Doziranje za MDS/MPD

Preporučena doza lijeka Imakrebin je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa MDS/MPD-om.

Trajanje terapije: u jedinom do danas obavljenom kliničkom ispitivanju, terapija lijekom imatinib se nastavlja do progresije bolesti (vidjeti odjeljak 5.1). U vrijeme analize, medijana dužine terapije bila je 47 mjeseci (24 dana – 60 mjeseci).

Doziranje za HES/CEL

Preporučena doza lijeka Imakrebin je 100 mg/dan za odrasle pacijente sa HES/CEL-om.

Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti, u odsustvu neželjenih dejstava, ako procjene pokažu nezadovoljavajući odgovor na terapiju.

Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od nje.

Doziranje za GIST

Preporučena doza lijeka Imakrebin je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa neoperabilnim i/ili metastatskim malignim GIST-om.

Postoje ograničeni podaci o efektu povećanja doze od 400 mg do 600 mg ili 800 mg kod pacijenata kod kojih se javlja progresija pri nižim dozama (vidjeti odjeljak 5.1).

Trajanje terapije: u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa GIST-om, terapija imatinibom se nastavlja do progresije bolesti. U vrijeme analize, medijana dužine liječenja bila je 7 mjeseci (7 dana do 13 mjeseci). Efekti prekidanja terapije poslije postizanja terapijskog odgovara nijesu ispitivani.

Preporučena doza imatiniba je 400 mg/dan za adjuvantnu terapiju kod odraslih pacijenata nakon resekcije GIST-a. Optimalno trajanje terapije još uvijek nije tačno utvrđeno. Dužina terapije u kliničkoj studiji koja podržava ovu indikaciju je bila 36 mjeseci (vidjeti odjeljak 5.1).

Doziranje za DFSP

Preporučena doza lijeka Imakrebin je 800 mg/dan za odrasle pacijente sa DFSP-om.

Podešavanje doze kod neželjenih reakcija

Nehematološke neželjene reakcije

Ako se razvije teška nehematološka neželjena reakcija kod primjene lijeka Imakrebin, terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne razriješi. Nakon toga, terapija se može nastaviti na odgovarajući način, zavisno od početne težine događaja.

Ukoliko dođe do povećanja bilirubina za > 3 x institucionalne gornje granice normale (IULN, institutional uppe limit of normal) ili transaminaza jetre >5 x IULN, treba prestati sa davanjem lijeka Imakrebin dok se nivoi bilirubina ne vrate na < 1,5 × IULN, a nivoi transaminaza do < 2,5 × IULN. Terapija lijekom Imakrebin se potom može nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom. Kod odraslih, doza treba da se smanji sa 400 mg na 300mg ili sa 600 mg na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a kod djece sa 340 do 260 mg/m2/dan.

Hematološke neželjene reakcije

U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjivanje doze ili prekid terapije kao što je naznačeno u tabeli niže.

Podešavanje doze za neutropeniju i trombocitopeniju:

Posebne populacije

Pedijatrijska primjena: nema iskustava sa djecom oboljelom od CML ispod 2 godine starosti i djecom oboljelom od Ph+ALL ispod 1 godine starosti (vidjeti odjeljak 5.1).

Postoji vrlo ograničeno iskustvo kod djece MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL.

Tokom kliničkih ispitivanja nije utvrđena bezbjednost primjene i efikasnost imatiniba kod djece sa

MDS/MPD-om, DFSP-om, GIST-om i HES/CEL-om koja su mlađa od 18 godina. Trenutno dostupni objavljeni podaci sažeti su u poglavlju 5.1, ali se ne mogu dati preporuka za doziranje.

Insuficijencija jetre: imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijentima sa blagom, umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može redukovati ako se lijek ne podnosi dobro (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8. i 5.2.).

Klasifikacija disfunkcije jetre:

ULN (upper limit of normal for the institution) = gornja granica normale za instituciju

AST(aspartate aminotransferase) = aspartat aminotransferaza

Insuficijencija bubrega: pacijentima sa disfunkcijom bubrega ili na dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi. Ukolko se podnosi, doza se može povećati usljed izostanka efikasnosti (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti: farmakokinetika imatiniba nije posebno izučavana kod starijih osoba. Nijesu zapažene značajne farmakokinetske razlike vezane za godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna posebna preporuka u doziranju kod starijih osoba.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Kad se lijek Imakrebin daje istovremeno sa drugim ljekovima, postoji mogućnost za interakcije ljekova. Treba biti oprezan kada se lijek Imakrebin uzima sa inhibitorima proteaze, antifungicidnim azolima, određenim makrolidima (vidjeti odjeljak 4.5), CYP3A4 supstratima sa uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, kvinidin) ili varfarinom i drugim derivatima kumarina (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena primjena imatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspjeha. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih induktora CYP3A4 i imatiniba (vidjeti odjeljak 4.5).

Hipotiroidizam

Kod pacijenata kod kojih je obavljena tireoidektomija i koji su na supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi hipotireoidizma tokom terapije lijekom Imakrebin (vidjeti odjeljak 4.5). Nivoe TSH kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti.

Hepatotoksičnost

Metabolizam lijeka Imakrebin odvija se uglavnom preko jetre, a samo 13% izlučuje se preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom, umjerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i jetrine enzime treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Treba napomenuti da se kod pacijenata koji boluju od GIST-a mogu javiti metastaze u jetri koje mogu dovesti do oštećenja jetre.

Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijeniciju i nekrozu jetre, uočeni su kod primjene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa hemoterapijskim protokolima visokih doza uočava se povećanje teških hepatičnih reakcija. Kada se imatinib kombinuje u okviru hemoterapijskih protokola, za koje je poznato da su udruženi sa disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljak 4.5 i 4.8).

Retencija tečnosti

Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascit, površinski edem) opisivani su u približno 2,5% novodijagnostikovanih pacijenata sa CML koji uzimaju lijek Imakrebin. Stoga se posebno preporučuju redovne kontrole tjelesne mase pacijenata. Neočekivan i brz dobitak na težini treba pažljivo proveriti i po potrebi treba preduzeti odgovarajuće supurtivne i terapijske mjere. U kliničkim ispitivanjima, postoji povećanje incidence ovih događaja kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga se mora oprezno postupati kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.

Pacijenti sa srčanom bolešću

Pacijente sa srčanom bolešću ili faktorima rizika za srčanu insuficijenciju ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba pažljivo pratiti, a bilo koje pacijente sa znakovima ili simptomima konzistentnim sa srčanom insuficijencijom treba pažljivo procjenjivati i liječiti.

Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) sa okultnom infiltracijom HES ćelija unutar miokarda, izolovani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve komore su bili udruženi sa uvođenjem imatiniba u terapiju. Zabilježeno je da je ovo stanje bilo reverzibilno davanjem sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mjera uz privremen prekid terapije imatinibom. Povremeno je dolazilo do srčanih neželjenih dejstava prilikom davanja imatiniba, i zato treba imati na umu pažljivu procjenu odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji HES/CEL prije započinjanja terapije.

Mijelodisplazmatične/mijeloproliferativne bolesti sa genskim rekombinacijom PDGFR mogu biti povezane sa visokim koncentracijama eozinofila. Prije primijene imatiniba treba razmotriti procjenu kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina kod pacijenata sa HES/CEL, i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u granicama normale, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti kardiološku kontrolu i profilaksu primjenom sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do dvije nedjelje, istovremeno sa imatinibom.

Gastrointestinalne hemoragije

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa inoperabilnim i/ili metastatskim GIST-om, opisane su i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije (vidjeti odjeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih podataka, nijesu identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) koji bi bolesnike sa GIST-om stavili u rizičniju grupu za bilo koje od navedenih hemoragija. Pošto su povećana vaskularnost i sklonost krvavljenju dio prirode i kliničkog toka GIST-a, treba primijeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i terapiju hemoragije kod svih pacijenata.

Takođe, kod pacijenata sa CML-om, ALL-om i drugim bolestima (vidjeti poglavlje 4.8.), nakon stavljanja imatiniba u promet zabilježena je gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), rijedak oblik gastrointestinalnog krvarenja. U slučajevima kada je to potrebno, može se razmotriti prekid terapije imatinibom.

Sindrom lize tumora

Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS, tumor lysis syndrome), preporučuje se terapija klinički značajne dehidratacije i visokih nivoa mokraćne kiseline prije započinjanja terapije lijekom Imakrebin (vidjeti odjeljak 4.8).

Laboratorijski testovi

Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije lijekom Imakrebin. Terapija pacijenata sa CML imatinibom povezivana je sa neutropenijom ili trombocitopenijom. Citopenija se češće javlja kod pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija imatinibom može se prekinuti ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odjeljku 4.2.

Kod pacijenata koji uzimaju imatinib treba redovno pratiti funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).

Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, vjerovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (AGP-alpha-acid glycoprotein), proteina koji vezuje imatinib, kod ovih pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije treba oprezno liječiti. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2).

Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim padom funkcije bubrega. Stoga, funkciju bubrega treba ispitati prije početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz posebnu pažnju na one pacijente koji imaju faktore rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajuće praćnje i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama liječenja.

Pedijatrijska populacija

Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koji se javlja kod djece i pre-adolescenata koji su uzimali imatinib. Nijesu poznati dugotrajni efekti na rast djece kod produžene terapije imatinibom. Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje rasta djece koja su na terapiji imatinibom (vidjeti odjeljak 4.8).

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze, kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungicidni azoli uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednja Cmax imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao za 40%) kod zdravih ispitanika kad se davao istovremeno sa jednom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Treba biti oprezan kad se Imakrebin daje sa inhibitorima grupe CYP3A4.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspjeha. Prethodna terapija ponovljenim dozama rifampicina od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg lijeka Imakrebin rezultovala je sniženjem Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74%, od vrijednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata sa malignim gliomima liječenih lijekom Imakrebin dok su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime (EIAEDs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji nijesu bili na EIAEDs. Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba.

Aktivne supstance čiju koncentraciju u plazmi može da mijenja Imakrebin

Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2 puta, odnosno 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se preporučuje oprezno davanje lijeka Imakrebin sa supstratima CYP3A4 koji imaju usku terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i hinidin). Imakrebin može da poveća koncentracije drugih ljekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala, neki inhibitori HMG-CoA reduktaze, npr. statini, itd.).

S obzirom da je poznato da je povećan rizik od pojave krvarenja povezan sa upotrebom imatiniba (npr. hemoragija) pacijenti kojima su potrebni antikoagulansi treba da primaju niskomolekularni ili standardni heparin, umjesto derivata kumarina kao što je varfarin.

In vitro Imakrebin inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib od 400 mg dat dva puta dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6- posredovani metabolizam metoprolola, gde su Cmax i PIK metoprolola povećani za približno 23% (90%CI [1,16-1,30]). Izgleda da nije potrebno podešavanje doze kad se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa uskom terapijskom širinom, kao što je metoprolol. Pacijente na terapiji metoprololom treba klinički pratiti.

In vitro, Imakrebin inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki vrijednošću od 58,5 µmol/l. Ova inhibicija nije zabilježena in vivo poslije davanja 400 mg lijeka Imakrebin i 1000 mg paracetamola. Više doze lijeka Imakrebin i paracetamola nijesu ispitivane.

Stoga treba biti oprezan kad se istovremeno daju visoke doze lijeka Imakrebin i paracetamola.

Ako se tireoidektomisanim pacijenatima koji primaju levotiroksin, istovremeno daje Imakrebin, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena (vidjeti odjeljak 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.

Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenim davanjem imatiniba sa hemioterapijom (vidjeti odjeljak 5.1), ali interakcije između imatiniba i ljekova iz protokola hemioterapije nijesu dobro utvrđene. Neželjene reakcije imatiniba, t.j. hepatotoksičnost, mijelosupresija i druga, mogu se pojačati i bilo je izveštaja da istovremena primjena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga davanje imatiniba u kombinaciji zahtijeva posebnu opreznost.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama koje su u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da primjenjuju efikasnu kontracepciju tokom terapije.

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni imatiniba kod trudnica. Studije na životinjama su međutim pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3) a potencijalni rizik za fetus je nepoznat. Imakrebin ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno. Ako se primjenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Postoje ograničeni podaci o tome da li se imatinib izlučuje u majčino mlijeko. U studijama izvedenim na dvije žene koje su dojile ustanovljeno je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mlijeku. Odnos koncentracije u mlijeku u plazmi ispitan je kod jedne pacijentkinje i bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit, ukazujući na veću distribuciju metabolita u mlijeku. Uzimajući u obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalnu količinu mlijeka koju novorođenče uzme u toku dana, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10% terapijske doze). Ipak s obzirom da efekat niskodozne izloženosti novorođenčeta imatinibu nije poznat, žene koje su na terapiji imatinibom ne bi trebalo da doje.

Plodnost

U pretkliničkim studijama nije bilo uticaja na plodnost mužjaka i ženki pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Nijesu sprovedene studije na pacijentima o uticaju imatiniba na plodnost i gametogenezu. Pacijenti koji su na terapiji lijekom Imakrebin i koji su zabrinuti za svoju plodnost, treba da se konsultuju sa svojim ljekarom.

Pacijente treba posavjetovati, da mogu da osjete neželjena dejstva poput ošamućenosti, zamagljenog vida i somnolencije tokom terapije imatinibom. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna medicinska stanja koja mogu djelovati zbunjujuće, što otežava uzročno – posljedičnu procjenu neželjenih reakcija, usljed različitih simptoma vezanih za postojeću bolest, njenu progresiju i istovremeno davanje brojnih drugih ljekova.

U kliničkim ispitivanjima kod CML, prekidanje terapije usljed neželjenih reakcija zapaženo je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferonske terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha interferonske terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi poslije neuspjeha interferonske terapije. U GIST studiji, davanje lijeka je prekinuto usljed neželjenih reakcija kod 4% pacijenata.

Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka. Mijelosupresija se češće viđala kod pacijenata sa CML nego kod pacijenata sa GIST, gde uzrok vjerovatno leži u osnovnoj bolesti. U inoperabilnom i/ili metastatskom GIST kliničkom ispitivanju, 7 (5%) pacijenata doživelo je GI krvarenja CTC stepena 3/4 (3 pacijenta), intratumorska krvarenja (3 pacijenta) ili oba (1 pacijent). GI tumorska mjesta su mogla biti izvor GI krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). GI i tumorska krvarenja mogu biti ozbiljna i ponekad fatalna. Najčešće prijavljivane (≥ 10%) neželjene reakcije u vezi s lijekom u obje situacije bile su blaga mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, zamor, mijalgija, mišićni grčevi i osip. Površinski edemi bili su čest nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitalni ili edemi donjih udova. Međutim, ovi edemi su rijetko bili teški i mogli su se regulisati diureticima, drugim suportivnim mjerama, ili smanjivanjem doze imatiniba.

Ako se imatinib kombinuje sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ ALL pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povišenja transaminaza i hiperbilirubinemije.

Uzimajući u obzir ograničenu bazu podataka o bezbjednosti, do sada prijavljena neželjena dejstva kod djece su u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom kod odraslih bolesnika sa Ph+ALL. Baza podataka o bezbjednosti za djecu s Ph+ALL vrlo je ograničena iako nijesu identifikovane nove bezbjednosne nedoumice.

Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascitesa, plućnog edema i naglog porasta težine sa ili bez površinskog edema ,mogu se zajednički označiti kao "retencija tečnosti". Ove reakcije mogu se obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom, diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim mjerama . Međutim, neke od ovih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život i nekoliko pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbjednosti u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji.

Neželjene reakcije

Neželjene reakcije zabilježene u više nego jednom izolovanom slučaju, navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥l/l 0000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom prema učestalosti, prvo najčešća.

Neželjene reakcije i njihove učestalosti prikazane u Tabeli 1, zasnovane su na glavnim registracionim studijama.

Iskustvo sa dozama većim od preporučene terapijske doze je ograničeno. Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano prijavljivani ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju. Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ’’poboljšanje’’ ili ’’oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza su sljedeći:

Populacija odraslih

1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje, proliv, osip, crvenilo, otok, oticanje, iscrpljenost, spazam mišića, trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen apetit.

1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost, mialgija, povećanje kreatinin fosfokinaze, povećanje vrijednosti bilirubina, gastrointestinalni bol.

6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju, oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišene transaminaze.

8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i gastrointestinalni bol.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 400 mg javilo se povraćanje, proliv i anoreksija, a kod drugog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg došlo je do smanjenja broja leukocita i proliva.

U slučaju predoziranja pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu adekvatnu suportivnu terapiju.

Mehanizam dejstva

Imatinib je mali molekul, inhibitor protein-tirozin kinaze, koji potentno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i nekoliko TK receptora: Kit, receptor za factor rasta matičnih ćelija (SCF, stem cell factor) kodiranog za c-Kit protoonkogene, receptore za domen discoidina (DDR1 i DDR2), receptor za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptore za tromboctni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib može takođe inhibirati ćelijske procese koji su posredovani aktivacijom ovih receptora kinaza.

Farmakodinamski efekti

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, ćelijskim i in vivo uslovima. Jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod Bcr-Abl pozitivnih linija ćelija, kao i kod svežih leukemijskih ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL).

In vivo jedinjenje pokazuje antitumorsku aktivnost kao pojedinačni lijek na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih ćelija.

Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija (SCF-stem cell factor), c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u gastrointestinalnim ćelijama stromalnog tumora (GIST), koji pokazuje aktivnu kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl protein-tirozin kinaza, kao posljedica fuzije sa raznim partnerskim proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključena je u patogenezi MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira slanje signala i proliferaciju ćelija koje pokreće neregulisani PDGFR i aktivnost Abl kinaze.

Klinička ispitivanja kod hronične mijeloidne leukemije (CML)

Efikasnost imatiniba zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti. Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećanu stopu preživljavanja.

Velika, međunarodna otvorena, nekontrolisana klinička studija Faze II, provedena je kod CML pacijenata sa pozitivnim Philadelphia (Ph+) hromosomom, u blastičnoj fazi bolesti. Dodatno, djeca su liječena u dvije kliničke studije Faze I (kod pacijenata sa CML ili Ph+ akutnom leukemijom) i jednoj kliničkoj studiji Faze II.

U svim kliničkim studijama 38% bolesnika bilo je u dobi ≥ 60 godina, a 12% bolesnika bilo je u dobi

≥ 70 godina.

Mijeloidna blastna kriza: 260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo hemoterapiju za terapiju ili ubrzane faze ili blastne krize ("prethodno liječeni pacijenti") dok 165 (63%) nije prethodno primalo ("neliječeni pacijenti"). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa 400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primjena većih doza, tako da je preostalih 223 pacijenata započelo liječenje sa dozom od 600 mg.

Primarni parametar efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, opisana kao kompletan hematološki odgovor, nema dokaza o leukemiji, ili povratak u hroničnu fazu CML. U ovoj studiji, 31% pacijenata postiglo je hematološki odgovor (36% od prethodno neliječenih pacijenata a 22% od prethodno liječenih). Stopa odgovora bila je takođe veća kod pacijenata liječenih sa 600 mg (33%) u poređenju sa pacijentima liječenim sa 400 mg (16%, p=0,0220). Procjena srednjeg preživljavanja prethodno neliječenih i liječenih pacijenata bila je 7,7 i 4,7 mjeseci.

Limfoidna blastna kriza: ograničen broj pacijenata bio je uključen u fazu I studije (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% sa trajanjem od 2 do 3 mjeseca.

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba je procijenjena na ukupnom rasponu doza od 25 do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani prvog dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle ravnotežno stanje (steady state).

Resorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatiniba je 98%. Među pacijentima je postojala visoka varijabilnost u nivoima PIK-a imatiniba u plazmi poslije oralne doze. Kad je davan uz obrok sa velikim sadržajem masti, obim resorpcije imatiniba bio je minimalno redukovan (11% smanjenja Cmax i produženja tmax za 1,5 h), sa malim redukovanjem PIK-a (7,4%) u poređenju sa davanjem pri posnom obroku. Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na resorpciju lijeka nije ispitivan.

Distribucija

U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za lipoprotein.

Metabolizam

Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično jedinjenje. Plazma PIK za ovaj metabolit bio je samo 16% od PIK-a za imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog metabolita slično je onom kod matičnog jedinjenja.

Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65% cirkulišuće radioaktivnosti (PIK(0-48 h)). Preostala cirkulišuća radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.

Rezultati in vitro pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od palete potencijalne komedikacije (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin, penicilin V) samo eritromicin (IC50 50 µM) i flukonazol (IC50118 µM) pokazali su inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti klinički relevantna.

Za imatinib je pokazano in vitro da je kompetitivni inhibitor markerskih supstrata za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u humanim mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksimalne koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 µmol/l, usljed čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma istovremeno datih ljekova moguća. Imatinib nije uticao na biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibisao metabolizam paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34.7 µm). Ova Ki vrijednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi pacijenta, pa se stoga ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na osnovu pronalaženja jedinjenja poslije oralne doze imatiniba markiranog sa 14C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib odlazilo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvrijeme eliminacije t1/2 iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je doziranje jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba poslije oralnog davanja. Nije bilo promjena u kinetici imatiniba na ponovljeno davanje, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta u ravnotežnom stanju kad se dozira jednom dnevno.

Farmakokinetika kod GIST populacije

Kod pacijenata sa GIST-om u stanju dinamičke ravnoteže ekspozicija je bila 1,5 puta veća od one zabilježene u bolesnika s CML za istu dozu (400 mg dnevno). Na osnovu preliminarnih analiza farmakokinetike populacije kod pacijenata s GIST-om, za tri varijable (albumin, leukociti i bilirubin) je nađena statistički značajna povezanost s farmakokinetikom imatiniba. Smanjene vrijednosti albumina uzrokovale su smanjenje klirensa (CL/f); visoki nivoi leukocita vode smanjenju CL/f. Ipak, te veze nijesu dovoljno izražene da bi opravdale prilagođavanje doze. U toj populaciji bolesnika prisutnost metastaza u jetri može potencijalno voditi insuficijenciji jetre i smanjenju metabolizma.

Populacijska farmakokinetika

Na osnovu populacijske farmakokinetske analize kod CML pacijenata, postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja kod pacijenata > 65 godina). Za ovu promjenu se ne smatra da je klinički značajna. Efekat tjelesne težine na klirens imatiniba je takav da se za pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 l/h, dok se za pacijenta težine 100 kg očekuje klirens povećava do 11,8 l/h. Ove promjene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju podešavanje doze na osnovu tjelesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika kod djece

Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje poslije oralne primjene kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II. Doziranje kod djece od 260 i 340 mg/m2/dan postizalo je istu ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih pacijenata. Poređenje PIK(0-24) na dan 8. i dan 1. pri 340 mg/m2/dan doznom nivou otkrilo je 1,7-puta akumulaciju lijeka poslije ponovljenog doziranja jednom dnevno.

Na osnovu zbirne farmakokinetičke analize populacije kod pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugi hematološki poremećaji koji se liječe imatinibom), klirens imatiniba povećava se s rastom tjelesne površine (BSA, eng. body surface area). Nakon korekcije

s obzirom na efekat tjelesne površine, ostali demografski činioci kao što su starost, tjelesna masa i indeks tjelesne mase, nijesu imale klinički značajne efekte na izloženost imatinibu.

Analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali 260 mg/m2 jedanput na dan (najviše 400 mg jedanput na dan) ili 340 mg/m2 jedanput na dan (najviše 600 mg jedanput na dan) bila slična onoj kod odraslih pacijenata koji su primali imatinib 400 mg ili 600 mg jedanput na dan.

Poremećaj funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti se u značajnoj mjeri ne izlučuju preko bubrega. Pacijenti sa blagim i umjerenim poremećajem bubrežne funkcije izgleda da imaju veću ekspoziciju u plazmi od pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5- to 2-puta, što odgovara povećanju od 1,5-puta plazminog AGP, za koji se imatinib snažno vezuje. Klirens slobodnog lijeka imatiniba je vjerovatno sličan među pacijentima sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Mada su rezultati farmakokinetske analize pokazali da postoji značajna razlika između ispitanika, srednja izloženost imatinibu nije se povećala kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa normalnom jetrinom funkcijom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Pretklinički bezbjednosni profil imatiniba procjenjivan je na pacovima, psima, majmunima i kunićima.

Ispitivanja toksičnosti multipnih doza otkrile su blage do umjerene hematološke promjene kod pacova, pasa i majmuna, praćenih promjenama na kostnoj srži kod pacova i pasa.

Jetra je bila ciljni organ toksičnosti kod pacova i pasa. Blaga do umjerena povećanja nivoa transaminaza i blago sniženje holesterola, triglicerida, ukupnog proteina i albumina uočeni su na obje vrste. Nijesu viđene histopatološke promjene na jetri pacova. Teška toksičnost jetre zapažena je kod pasa liječenih 2 nedjelje, sa povećanjem jetrinih enzima, hepatocelularne nekroze, nekroze i hiperplazije jetrinih puteva.

Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna liječenih 2 nedjelje, sa fokusnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom nefrozom. Povećanje ureje u krvi (BUN-blood urea nitrogen) i kreatinina zapaženo je kod nekoliko životinja. Kod pacova, hiperplazija prelaznog epitela u bubrežnim papilama i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedjeljnoj studiji, bez promjena u serumskim i urinarnim parametrima. Zapažen je povećan broj oportunističkih infekcija kod hroničnog liječenja imatinibom.

U 39-nedjeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL= no observed effect level (doza pri kojoj se ne opservira efekt) pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, približno jedna trećina maksimalne humane doze od 800 mg prema tjelesnoj površini. Terapija je dovela do pogoršanja normalno suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.

Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima ćelija sisara (mišji limfom) i in vivo testu na mikronukleusu pacova. Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib na in vitro testovima ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost (hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovom testu.

Jedan od ovih intermedijera bio je takođe pozitivan u testu na limfomu miša.

U studiji fertilnosti, u muzjaka pacova koji su primali dozu 70 dana prije parenja, težina testisa i epididimisa kao i procenat pokretljivih spermatozoida bili su smanjeni primjenom doze od 60 mg/kg, što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Ovo nije zapaženo pri dozama ≤ 20 mg/kg. Blaga do umjerene redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod pasa pri oralnim dozama ≥ 30 mg/kg. Kad su ženki pacova koje su dozirane 14 dana prije parenja pa do 6. dana gestacije, nije bilo efekta na parenje ili broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova imale su značajne post-implantacijske gubitke fetusa i smanjenje broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri dozama ≤ 20 mg/kg.

U oralnoj pre- i postnatalnoj studiji razvoja na pacovima, zapažen je crveni vaginalni sekret u grupi sa 45 mg/kg/dan 14. ili 15. dana gestacije. Pri istoj dozi povećao se broj mrtvorođenih mladunaca, kao i onih koji su uginuli postpartalno između dana 0 i 4. U F1generaciji, pri istoj dozi, smanjile su se srednje tjelesne težine od porođaja sve do konačnog žrtvovanja, a broj okota koji su postigli kriterijum za prepucijsku separaciju bio je malo smanjen. Nije bilo uticaja na F1fertilnost, dok je pri 45 mg/kg/dan zapažen povećani broj resorpcija i smanjeni broj fetusa sposobnih za život. Nivo kod kojeg se ne uočava efekat (NOEL) i za roditeljske ženke i za F1generaciju bio je 15mg/kg/dan (jedna četvrtina maksimalne doze za ljude od 800mg).

Papilom/karcinom prepucijske/klitorisne žlijezde zapažan je od 30 mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu dnevnu ekspoziciju (zasnovanu na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan i 0,4 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. NOEL je bio15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih postpartusno uginuli 0. i 4. dana bio je povećan. Kod F1 potomaka, pri istom nivou doze, srednje tjelesne mase bile su redukovane od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao kriterijum za prepucijsku separaciju, bio je malo snižen. F1 fertilnost nije bila pogođena, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. NOEL i za maternalne životinje i za F1 generaciju bio je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne humane doze od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen kod pacova koji su ga primili tokom organogeneze pri dozama ≥ 100 mg/kg, približno jednakim maksimalnim kliničkim dozama od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Teratogeni efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokele, odsutnu/smanjenu čeonu i odsutnu parijetalnu kost. Ovi efekti nijesu uočeni pri dozama ≤ 30 mg/kg.

Nijesu bili uočeni novi ciljni organi u toksikološkom ispitivanju juvenilnog razvoja kod pacova (10 do 70 dana nakon okota) u odnosu na poznate ciljne organe kod odraslih pacova. U toksikološkom ispitivanju kod juvenilnih životinja, efekti na rast, odlaganje vaginalnog otvaranja i odvajanje prepucijuma uočeni su pri izloženosti koja iznosi otprilike 0,3 do 2 puta prosječne izloženosti kod djece pri najvećoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2. Dodatno, mortalitet je uočen kod juvenilnih životinja (oko faze odbijanja) pri izloženosti koja je iznosila otprilike 2 puta prosječne izloženosti u djece pri najvećoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2.

Dvogodišnja studija kancerogenosti kod pacova na imatinibu pri 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultovala je statistički značajnom redukcijom životnog vijeka mužjaka pri 60 mg/kg/dan i ženki pri ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled uginulih otkrio je kardiomiopatiju (oba pola), hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) žlijezda, benigni i maligni medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i neglandularni želudačni papilomi/karcinomi zapaženi su pri 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7 ili 1 put humane dnevne ekspozicije (zasnovano na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. NOEL je bio 30 mg/kg/dan.

Za ljude, mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija kancerogenosti na pacovima, nijesu još jasni.

Neneoplazijske lezije koje nijesu identifikovane u ranijim pretkliničkim studija bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim organima i zubima. Najznačajnije promjene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što dovodi znakova srčane insuficijencije kod nekih životinja.

Aktivna supstanca imatinib predstavlja rizik za okolinu za organizme koji žive u sedimentnom tlu.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Povidon (E1201)

Krospovidon (Tip A) (E1201)

Nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (E463)

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat (E572).

Film obloga:

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Talk (E553b)

Hidroksipropilmetilceluloza (hipromeloza) (E464)

Makrogol 400.

Nisu poznate.

Rok upotrebe: 36 mjeseci.

Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe koji je naznačen na pakovanju.

Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.

Pakovanje: ukupno 60 film tableta, blister, 6 x 10 film tableta

Pakovanje: ukupno 120 film tableta, blister, 12 x 10 film tableta

Unutrašnje pakovanje: PVC/PE/PVDC/Alu blister sa 10 film tableta

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Imakrebin je lijek koji sadrži aktivnu supstancu koja se zove imatinib. Ovaj lijek djeluje tako što sprečava rast abnormalnih ćelija kod bolesti koje su dole navedene. Ovo uključuje neke tipove malignih bolesti.

Imakrebin se koristi kod odraslih i djece za liječenje:

• Hronične mijeloidne leukemije (HML). Leukemija je maligno oboljenje bijelih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima omogućavaju tijelu da se bori protiv infekcije. Hronična mijeloidna leukemija je oblik leukemije u kojima izvjesne nenormalne bijele krvne ćelije (nazvane "mijeloidne" ćelije) počinju da se razmnožavaju bez kontrole.
• Akutne limfoblastne leukemije sa prisutnim Filadelfija hromozomom (Ph-pozitivna ALL). Leukemija je maligno oboljenje bijelih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima omogućavaju tijelu da se bori protiv infekcije. Akutna limfoblastna leukemija je oblik leukemije u kojima izvjesne nenormalne bijele krvne ćelije (nazvane "limfoblasti") počinju da se razmnožavaju bez kontrole. Imakrebin zaustavlja rast ovih ćelija.

Imakrebin se takođe kod odraslih koristi za liječenje kasnog stadija hronične mijeloidne leukemije koja se naziva „blasična kriza“. Kod djece i mladih može se koristiti za sve stadijume bolesti.

Imakrebin se takođe koristi kod odraslih za liječenje:

• Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti (MDS/MPB). Ovo je grupa bolesti krvi u kojima neke bijele krvne ćelije krvi počinju da se razmnožavaju bez kontrole. Imakrebin zaustavlja rast ovih ćelija kod nekog podtipa ovih bolesti.
• Hipereozinofilnog sindroma (HES) i/ili hronične eozinofilne leukemije (HEL). Ovo su oboljenja krvi u kojima neke krvne ćelije (nazvane "eozinofili") počinju da se razmnožavaju van kontrole. Imakrebin zaustavlja rast ovih ćelija kod nekog podtipa ovih bolesti.
• Gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST). GIST su maligna oboljenja želuca i crijeva. Oni nastaju iz nekontrolisanog ćelijskog rasta pomoćnih tkiva u ovim organima.
• Dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP). DFSP je maligno oboljenje tkiva ispod kože u kojima neke ćelije počinju da se razmnožavaju van kontrole. Imakrebin zaustavlja rast ovih ćelija.

U daljem tekstu Uputstva za pacijenta, koristićemo skraćenice kada govorimo o ovim bolestima.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome na koji način lijek Imakrebin djeluje ili o tome zašto Vam je propisan lijek, pitajte svog ljekara.

Imakrebin Vam može propisati samo ljekar koji ima iskustva u terapji malignih bolesti krvi.

Pažljivo se pridržavajte uputstva ljekara, čak iako se razlikuju od opštih informacija koje možete naći u ovom Uputstvu.

Lijek Imakrebin ne smijete koristiti:

• ako ste preosjetljivi (alergični) na imatinib ili bilo koji drugi sastojak lijeka Imakrebin koji je naveden u odjeljku 6. Uputstva za pacijenta.

Ako se ovo odnosi na Vas, recite svom ljekaru i nemojte uzeti Imakrebin.

Ako mislite da ste možda preosjetljivi ali nijeste sigurni, pitajte svog ljekara za savjet.

Kada uzimate lijek Imakrebin, posebno vodite računa:

Prije nego što uzmete Imakrebin, recite svom ljekaru:

• ako imate ili ste ikada imali problem sa jetrom, bubrezima ili srcem
• ako uzimate levotiroksin, zato što Vam je uklonjena štitasta žlijezda

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, recite svom ljekaru prije nego što uzmete Imakrebin.

Tokom terapije lijekom Imakrebin, recite odmah svom ljekaru ako u kratkom vremenskom periodu dobijate na tjelesnoj težini. Lijek Imakrebin može dovesti do toga da Vaše tijelo zadržava vodu (teško zadržavanje tečnosti).

Vaš ljekar će redovno kontrolisati Vaše stanje da bi provjerio da li Imakrebin postiže željeni efekat. Takođe, ljekar će Vam raditi testove krvi i redovno mjeriti tjelesnu težinu.

Djeca i adolescenti

Lijek Imakrebin se primjenjuje kod djece koja boluju od hronične mijeloidne leukemije. Nema iskustava sa primjenom ovog lijeka kod djece mlađe od 2 godine koja boluju od hronične mijeloidne leukemije. Postoje ogranična iskustva u primjeni lijeka kod djece sa akutnom limfoblastnom leukemijom sa prisutnim Filadelfija hromozomom (Ph pozitivna ALL) i veoma ograničena iskustva u primjeni lijeka kod djece sa MDS/MPB, DFSP, GIST I HES/HEL.

Neka djeca i adolescenti koji uzimaju lijek Imakrebin mogu imati usporeniji rast nego što je to normalno.

Ljekar će pratiti rast djeteta pri redovnim kontrolama.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste donedavno uzimali bilo kakav drugi lijek, uključujući lijekove dobijene bez recepta (npr. paracetamol) i biljne ljekove (npr. kantarion). Neki ljekovi mogu da utiču na dejstvo lijeka Imakrebin kad se uzimaju zajedno s njim. Oni mogu da pojačaju ili umanje dejstvo lijeka Imakrebin što vodi ili do pojačanja neželjenih dejstava ili Imakrebin postaje manje efikasan. Imakrebin može to isto da napravi nekim drugim ljekovima.

Obavijestite svog ljekara ako koristite lijekove koji sprečavaju formiranje krvnih ugrušaka.

Primjena lijeka Imakrebin u periodu trudnoće i dojenja

• Razgovarajte sa svojim ljekarom prije uzimanja lijeka Imakrebin ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite, ili ako dojite.
• Imakrebin ne smijete koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko je to neophodno. Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o mogućim rizicima uzimanja lijeka Imakrebin tokom trudnoće.
• Ženama koje mogu da zatrudne se savjetuje da koriste efikasne metode za kontrolu rađanja tokom terapije.
• Nemojte dojiti tokom terapije lijekom Imakrebin.
• Pacijentima koji su zabrinuti za svoju plodnost u toku terapije lijekom Imakrebin savjetuje se da se konsultuju sa svojim ljekarom.

Uticaj lijeka Imakrebin na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Možete osjećati vrtoglavicu ili imati zamućen vid dok uzimate ovaj lijek. Ako se ovo desi, nemojte da vozite niti da rukujete alatima i mašinama dok se opet ne budete osjećali dobro.

Vaš ljekar će Vam propisati Imakrebin zato što imate ozbiljno oboljenje. Imakrebin će Vam pomoći u borbi protiv Vaše bolesti.

Ipak, uvijek uzimajte Imakrebin tačno onako kako Vam je rekao ljekar. Važno je da ga uzimate onoliko dugo koliko Vam ljekar kaže. Treba da provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni.

Nemojte prestati da uzimate lijek Imakrebin osim ukoliko Vam to ljekar ne kaže. Ako ne možete da uzimate lijek onako kako Vam je to propisao Vaš ljekar, ili ako osjećate da Vam više nije potreban, kontaktirajte odmah svog ljekara.

Koliko lijeka treba uzeti

Primjena kod odraslih

Vaš ljekar će Vam tačno reći koliko Imakrebin film tableta da uzmete.

• Ako ste na terapiji zbog HML:

U zavisnosti od stanja bolesti uobičajena početna doza je 600 mg:

600 mg treba uzeti kao 6 film tableta od 100 mg jednom dnevno.

• Ako ste na terapiji zbog GIST-a:

Početna doza je 400 mg i treba uzeti 4 film tablete jednom dnevno.

Za HML i GIST, Vaš ljekar će Vam možda propisati više ili niže doze zavisno od toga kako reagujete na terapiju. Ako Vam je dnevna doza 800 mg (8 film tableta), treba da uzimate 4 film tablete od 100 mg ujutro i 4 film tablete od 100 mg uveče.

• Ako ste na terapiji zbog Ph-pozitivne ALL:

Početna doza je 600 mg, i treba je uzeti kao 6 film tableta od 100 mg jednom dnevno.

• Ako ste na terapiji zbog MDS/MPB:

Početna doza je 400 mg i treba je uzeti kao 4 film tablete od 100 mg jednom dnevno.

• Ako ste na terapiji zbog HES/HEL:

Početna doza je 100 mg, koja se uzima kao 1 film tableta od 100 mg jednom dnevno. Vaš ljekar može da odluči da li da Vam poveća dozu na 400 mg, koja se uzima kao 4 film tableta od 100 mg jednom dnevno, u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju.

• Ako ste na terapiji zbog DFSP:

Doza je 800 mg dnevno (8 film tableta od 100 mg), i uzima se kao 4 film tablete od 100 mg ujutru i 4 film tableta od 100 mg uveče.

Primjena kod djece i adolescenata

Ljekar će Vam reći koliko tableta lijeka Imakrebin treba da date svom djetetu. Količina lijeka Imakrebin koja se daje zavisi od stanja deteta, tjelesne mase i visine. Ukupna dnevna doza kod djece ne smije da pređe 800 mg. Terapija se može dati djetetu ili kao jednodnevna doza ili alternativno kao doza koja se može podijeliti na dva uzimanja (polovina ujutro i polovina uveče).

Kada i kako teba uzimati lijek Imakrebin

• Uzmite Imakrebin sa obrokom. Ovo će pomoći da se zaštitite od stomačnih problema kada uzimate lijek Imakrebin.
• Progutajte cijelu tabletu uz veliku čašu vode.

Ako ne možete da progutate tablete, možete je rastvoriti u čaši mineralne vode ili soku od jabuke:

• Uzmite oko 50 mL za svaku tabletu od 100 mg.
• Promiješajte kašikom dok se tablete potpuno ne rastvore.
• Kada se tableta rastvori, odmah popite cijeli sadržaj iz čaše. Tragovi rastvaranih tableta mogu zaostati na čaši.

Koliko dugo uzimati Imakrebin

Uzimajte lijek Imakrebin svakodnevno onoliko dugo koliko Vam je rekao Vaš ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Imakrebin nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli previše tableta, obratite se odmah svom ljekaru. Možda će Vam trebati medicinska pomoć. Ponesite sa sobom kutiju lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Imakrebin

• Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite. Ukoliko je uskoro vrijeme za Vašu narednu dozu, preskočite onu koju ste propustili.
• Potom nastavite sa normalnim rasporedom.
• Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljenu.

Ako imate bilo kakva pitanja o primjeni ovog lijeka posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Kao i svi ljekovi, i lijek Imakrebin može dovesti do neželjenih dejstava, mada se ona ne javljaju kod svih. Ona su obično blaga do umjerena.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Odmah recite Vašem ljekaru ukoliko Vam se desi bilo šta od sljedećeg:

Veoma često (javlja se kod više od 1 na 10 pacijenata) ili često (javlja se kod 1 do 10 na 100 pacijenata):

• Nagli porast tjelesne težine. Imakrebin može uzrokovati zadržavanje vode u Vašem tijelu (teško zadržavanje tečnosti).
• Znakovi infekcije kao što su povišena temperatura, jaka drhtavica, grlobolja ili pojava ranica u ustima. Imakrebin može smanjiti broj bijelih krvnih ćelija, što dovodi do veće osjetljivosti na infekcije.
• Neočekivano krvarenje ili pojava modrica (kada se niste povrijedili).

Povremeno (javlja se kod 1 do 10 na 1000 pacijenata) ili rijetko (javlja se kod 1 do 10 na 10000 pacijenata):

• Bol u grudima, nepravilan rad srca (znakovi problema sa srcem).
• Kašalj, poteškoće u disanju ili bolno disanje (znakovi problema s plućima).
• Osjećaj vrtoglavice, omaglice ili nesvjestice (znakovi niskog krvnog pritiska).
• Mučnina praćena gubitkom apetita, tamna boja urina, žutilo kože ili beonjača (znakovi

problema s jetrom).

• Osip, crvena koža s plihovima na usnama, očima, koži ili u ustima, ljuštenje kože, povišena temperatura, izdignute crvene ili ljubičaste mrlje po koži, svrab, osjećaj peckanja, pustularna erupcija (znakovi problema s kožom).
• Jak bol u stomaku, krv u povraćenom sadržaju, krv u stolici ili urinu, crna stolica (znakovi gastrointestinalnih poremećaja).
• Veoma smanjeno mokrenje, osjećaj žeđi (znakovi problema s bubrezima).
• Mučnina praćena prolivom i povraćanjem, bol u stomaku, ili povišena temperatura (znakovi problema sa crijevima).
• Jaka glavobolja, slabost ili paraliza udova ili lica, otežan govor, iznenadni gubitak svijesti (znakovi problema nervnog sistema poput krvarenja ili oticanja u glavi/mozgu).
• Blijeda koža, umor i ostajanje bez daha i taman urin (znakovi niskog nivoa crvenih krvnih ćelija).
• Bol u očima ili slabljenje vida, krvarenje u očima.
• Bol u kukovima ili otežano hodanje.
• Utrnuli ili hladni prsti na nogama i rukama (znakovi Raynaudovog sindroma).
• Iznenadno oticanje i crvenilo kože (znakovi kožne infekcije koja se zove celulitis).
• Poteškoće sa sluhom.
• Slabost i grčevi mišića uz abnormalan srčani ritam (znakovi promjena nivoa kalijuma u krvi).
• Pojava modrica.
• Bolovi u stomaku sa osjećajem mučnine.
• Grčevi mišića sa povišenom temperaturom, crveno-smeđom mokraćom, bol ili slabost mišića (znakovi problema s mišićima).
• Bol u karlici ponekad praćen mučninom i povraćanjem, neočekivanim vaginalnim krvarenjem, osjećajem vrtoglavice ili nesvjestice zbog niskog krvnog pritiska (znakovi problema sa jajnicima ili matericom).
• Mučnina, kratak dah, nepravilan rad srca, zamućenje urina, umor i/ili nelagodnost u zglobovima povezana s abnormalnim rezultatima laboratorijskih nalaza (npr. visoki nivoi kalijuma, mokraćne kiseline i kalcijuma te niski nivoi fosfora u krvi).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Kombinacija široko rasprostranjenog teškog oblika osipa, mučnina, povišena temperatura, visoki nivoi određene vrste bijelih krvnih ćelija ili žutilo kože ili očiju (znakovi žutice) uz kratak dah, bol/nelagodnost u grudima, jako smanjeno mokrenje i žeđ itd. (znakovi alergijske reakcije povezane sa terapijom lijekom).
• Hronična bubrežna insuficijencija

Ukoliko se kod Vas javi bilo koje od gore navedenih neželjenih dejstava odmah obavijestite Vašeg ljekara.

Ostala neželjena dejstva mogu uključivati:

Veoma česta (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata):

• Glavobolja ili osjećaj umora.
• Mučnina, povraćanje, proliv ili probavne smetnje.
• Osip.
• Grčevi u mišićima ili zglobovima, bol u mišićima ili kostima.
• Oticanje, kao što je oticanje oko skočnih zglobova ili očiju.
• Povećanje tjelesne težine.

Ako bilo koje navedeno neželjeno dejstvo postane ozbiljno, obavijestite svog ljekara.

Česta (javljaju se kod 1 do 10 na 100 pacijenata):

• Anoreksija, gubitak težine ili poremećeno čulo ukusa.
• Osjećaj vrtoglavice ili slabosti.
• Poteškoće sa spavanjem (nesanica).
• Iscjedak iz oka praćen svrabom, crvenilom i oticanjem (konjunktivitis), suzne oči ili zamućen vid.
• Krvarenje iz nosa.
• Bol ili oticanje u stomaku, gasovi, gorušica ili zatvor.
• Svrab.
• Neuobičajen gubitak ili prorjeđivanje kose.
• Utrnulost šaka ili stopala.
• Rane u ustima.
• Bolovi u zglobovima s oticanjem.
• Suvoća usta, suva koža ili suve oči.
• Smanjena ili povećana osjetljivost kože.
• Talasi vrućine, drhtavica ili noćno znojenje.

Ako bilo koje navedeno neželjeno dejstvo postane ozbiljno, obavijestite svog ljekara.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Crvenilo i/ili oticanje dlanova i tabana koje može biti praćeno osjećajem trnjenja i bolnim peckanjem.
• Usporen rast kod djece i adolescenata.

Ako bilo koje navedeno neželjeno dejstvo postane ozbiljno, obavijestite svog ljekara.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

Rok upotrebe: 36 mjeseci

Ne koristiti lijek nakon datuma isteka roka upotrebe koji je naveden na pakovanju. Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Imakrebin

Aktivna supstanca je imatinib (u obliku imatinib mesilata).

Svaka film tableta sadrži 100 mg imatiniba (u obliku imatinib mesilata).

Pomoćne supstance:

- jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460); povidon (E1201); krospovidon (Tip A) (E1201); nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (E463); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat (E572).

- film obloga: gvožđe (III) oksid crveni (E172); gvožđe (III) oksid žuti (E172); talk (E553b); hidroksipropilmetilceluloze (hipromeloza) (E464); makrogol 400.

Kako izgleda lijek Imakrebin i sadržaj pakovanja

Okrugle tablete tamno žute do smeđe-narandžaste boje. Na jednoj strani imaju utisnuto “100”, a na drugoj strani imaju podionu crtu. Pakovanja su od 60 i 120 film tableta.

Unutrašnje pakovanje: PVC/PE/PVDC/Alu blister sa 10 film tableta.

Proizvođač

Remedica Ltd, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Kipar

Pharmadox Healthcare Ltd., KW20A Kordin, Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta

Nosilac dozvole

Alvogen d.o.o. Barice - d.s.d. u Podgorici

Ulica 27 Marta Blok G I/VI, Podgorica, Crna Gora

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2015. godine

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Imakrebin®, film tableta, 100mg, blister, 60 film tableta: 2030/15/414 – 654 od 03.11.2015. godine

Imakrebin®, film tableta, 100mg, blister, 120 film tableta: 2030/15/415 – 660 od 03.11.2015. godine