IMAREM 400mg film tableta

Lijek Imarem je indikovan za liječenje:

• pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+) hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl. CML-chronic myeloid leukaemia) za koju je ustavnovljeno da transplantacija kostne srži ne može biti prva linija terapije;
• pedijatrijskih pacijenata sa Ph +CML u hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi;
• odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph +CML u blastnoj krizi;
• odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (engl. Ph+ ALL – acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemioterapijom;
• odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL kao monoterapija;
• odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom bolešću (engl. MDS/MPD-myelodisplastic/myeloproliferative diseases) povezanom sa rearanžiranjem gena za receptore za trombocitni faktor rasta (engl. PDGFR-platelet derived growth factor receptor);
• odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (engl. HES-hypereosinofilic syndrome) i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (engl. CEL-chronic eosinophilic leukaemia) sa FIP1L1-PDGFRalfa rearanžmanom.

Efekat lijeka Imarem na ishod transplantacije kostne srži nije utvrđen.

Lijek Imarem je indikovan za:

• liječenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i/ili metastatskim DFSP-om koji nisu podobni za hirurški zahvat.

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost lijeka Imarem se bazira na cjelokupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti u CML, na hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora u Ph+ALL, MDS/MPD, na hematološkoj stopi odgovora u HES/CEL, na objektivnoj stopi odgovora kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim DFSP-om. Iskustvo sa imatinibom kod pacijenata sa MDS/MPD povezanom sa rearanžiranjem gena za PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti dio 5.1).

Izuzev kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, ne postoje kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano preživljavanje kod ovih bolesti.

Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u liječenju pacijenata sa hematološkim malignitetima i malignim sarkomima na odgovarajući način.

Propisanu dozu treba primijeniti oralno, uz obrok i veliku čašu vode, kako bi se umanjio rizik od gastrointestinalnih iritacija. Doze od 400 mg ili 600 mg primjenjuju se jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg treba primijeniti podijeljeno u dvije doze od po 400 mg, ujutro i uveče.

Za pacijente koji ne mogu da gutaju film tablete, tablete se mogu rastvoriti u čaši vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta treba staviti u odgovarajuću količinu napitka (oko 50 ml za tabletu od 100 mg i 200 ml za tabletu od 400 mg) i promiješati kašikom. Suspenzija se mora popiti odmah nakon potpunog raspada tablete(a).

Doziranje za CML kod odraslih pacijenata

Za odrasle pacijente u blastnoj krizi preporučena doza lijeka Imarem iznosi 600 mg/dan. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30% blastocita u krvi ili kostnoj srži ili ekstramedularna bolest, osim hepatosplenomegalije.

Trajanje terapije: Nije ispitivan efekat prekidanja terapije poslije postizanja kompletnog citogenetskog odgovora.

Povećanje doze sa 600 mg na maksimalnih 800 mg/dan (primijenjeno dva puta dnevno po 400 mg) može se razmotriti kod pacijenata u blastnoj krizi u odsustvu teških neželjenih reakcija na lijek i teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim okolnostima: neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanje doze, s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih dejstava pri višim dozama.

Doziranje za CML kod djece

Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno se preporučuje za djecu sa hroničnom fazom CML i uznapredovalom fazom CML (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg). Lijek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno dnevna doza može podijeliti u dva davanja – jedno ujutro, a drugo uveče. Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih pacijenata (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Nema iskustava sa terapijom djece uzrasta ispod 2 godine.

Povećanje doze od 340 mg/m2 dnevno do 570 mg/m2 dnevno (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod djece kod kojih nema teških neželjenih reakcija na lijek, i teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo kom trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doza, s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri višim dozama.

Doziranje za Ph+ ALL kod odraslih pacijenata

Preporučena doza lijeka Imarem je 600 mg/dan za odrasle pacijente sa Ph+ALL. Hematološki eksperti za terapiju ove bolesti treba da nadgledaju terapiju tokom svih faza liječenja.

Raspored terapije: Na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je imatinib efikasan i bezbjedan kad se daje 600 mg/dan u kombinaciji sa hemoterapijom u fazi indukcije, faze konsolidacije i održavanja hemoterapije (vidjeti dio 5.1) kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije imatinibom može da varira u zavisnosti od odabranog programa liječenja, ali uglavnom, duža izloženost imatinibu je dala bolje rezultate.

Kod odraslih pacijenata sa relapsom bolesti ili refraktarnom Ph+ALL, monoterapija imatinibom primijenjenim u dozi 600 mg/dan je bezbjedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.

Doziranje za MDS/MPD

Preporučena doza lijeka Imarem je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa MDS/MPD.

Trajanje terapije: u jedinom do danas sprovedenom kliničkom ispitivanju, terapija imatinibom se nastavljala do progresije bolesti (vidjeti dio 5.1). U vrijeme analize, medijana dužine terapije bila je 47 mjeseci (24 dana - 60 mjeseci).

Doziranje za HES/CEL

Preporučena doza lijeka Imarem je 100 mg/dan za odrasle pacijente sa HES/CEL.

Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti, u odsustvu neželjenih reakcija, ako procjene pokažu nezadovoljavajući odgovor na terapiju.

Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od nje.

Doziranje za DFSP

Preporučena doza lijeka Imarem je 800 mg/dan za odrasle pacijente sa DFSP.

Prilagođavanje doze kod neželjenih reakcija

Nehematološke neželjene reakcije

Ako se razvije teška nehematološka neželjena reakcija kod primjene lijeka Imarem, terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne razriješi. Nakon toga, terapija se shodno potrebama može nastaviti, zavisno od početne težine neželjenog dejstva.

Ukoliko dođe do povećanja nivoa bilirubina za > 3 x iznad utvrđene gornje granice normalnih vrijednosti (engl. IULN-institutional upper limit of normal) ili vrijednosti transaminaza jetre > 5 x IULN, treba prekinuti primjenu lijeka Imarem dok se nivoi bilirubina ne vrate na vrijednost < 1,5 × IULN, a vrijednosti transaminaza do < 2,5 × IULN. Terapija imatinibom se potom može nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom. Kod odraslih, doza treba da se smanji sa 400 mg na 300 mg ili sa 600 mg na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a kod djece sa 340 do 260 mg/m2/dan.

Hematološke neželjene reakcije

U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjivanje doze ili prekid terapije, kao što je naznačeno u tabeli ispod.

Prilagođavanje doze kod neutropenije i trombocitopenije:

HES/CEL (početna doza 100 mg)	ANC < 1,0 × 109/l	1. Prekinuti primjenu imatiniba dok ne bude ANC ≥ 1,5 × 109/l a trombociti ≥ 75 × 109/l.
Hronična faza CML, /MPD (početna doza 400 mg), HES/CEL (pri dozi od 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/l	1. Prekinuti primjenu imatiniba dok ne bude ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombociti ≥ 75 × 109/l.
Hronična faza CML kod pedijatrijskih pacijenata	ANC < 1,0 × 109/l	1. Prekinuti primjenu imatiniba dok ne bude ANC ≥ 1,5 × 109/l a trombociti ≥ 75 ×109/l.
Blastna kriza kod CML i Ph+ (početna doza 600 mg)	aANC < 0,5 × 109/l	1. Provjeriti da li je citopenija u vezi sa leukemijom (aspirat srži ili biopsija).
Ubrzana faza CML i blastna kriza kod pedijatrijskih pacijenata (početna doza 340 mg/m2)	aANC < 0,5 × 109/l	1. Provjeriti da li je citopenija u vezi sa leukemijom (aspirat srži ili biopsija).
DFSP	ANC < 1,0 × 109/l	1. Prekinuti primjenu imatiniba dok ne bude ANC ≥ 1,5 × 109/l a trombociti ≥ 75×109/l.
ANC (engl. absolute neutrophil count) = apsolutni broj neutrofila

Posebne populacije

Pedijatrijska primjena: Nema iskustava sa primjenom imatiniba kod djece oboljele od CML mlađe od 2 godine (vidjeti dio 5.1). Postoji veoma ograničeno iskustvo kod djece sa MDS/MPD, DFSP i HES/CEL.

Bezbjednost i efikasnost imatiniba kod djece mlađe od 18 godina sa MDS/MPD, DFSP i HES/CEL nisu ustanovljene u kliničkim ispitivanjima. Postojeći publikovani podaci prikazani su u dijelu 5.1, ali se ne mogu dati nikakve preporuke u pogledu doziranja.

Insuficijencija jetre: Imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijentima sa blagom, umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može redukovati ako se lijek ne podnosi (vidjeti djelove 4.4, 4.8. i 5.2.).

Klasifikacija disfunkcije jetre:

Disfunkcija jetre	Testovi funkcije jetre
Blaga	Ukupni bilirubin: = 1,5 ULN
Umjerena	Ukupni bilirubin: > 1,5-3,0 ULN
Teška	Ukupni bilirubin: > 3-10 ULN

ULN (engl. upper limit of normal for the institution) = institucionalna gornja granica normalnih vrijednosti

AST = aspartat aminotransferaza

Insuficijencija bubrega: Pacijentima sa disfunkcijom bubrega ili na dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se može smanjiti ukoliko se loše podnosi. Ako se podnosi, doza se može povećati usljed nedovoljne efikasnosti (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe: Farmakokinetika imatiniba nije posebno izučavana kod starijih osoba. Nisu zapažene značajne farmakokinetske razlike vezane za godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna posebna preporuka u doziranju kod starijih osoba.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Kad se imatinib primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima, postoji mogućnost interakcije ljekova.

Potreban je oprez kada se imatinib koristi sa inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima (vidjeti dio 4.5), CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim područjem (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, hinidin) ili varfarinom i drugim kumarinskim derivatima (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena imatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) može značajno da smanji izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspjeha. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih induktora CYP3A4 i imatiniba (vidjeti dio 4.5).

Hipotireoidizam

Kod pacijenata kod kojih je obavljena tiroidektomija i koji su na supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi hipotireoidizma tokom terapije imatinibom (vidjeti dio 4.5). Nivoe tireostimulišućeg hormona (TSH) kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti.

Hepatotoksičnost

Metabolizam imatiniba odvija se uglavnom preko jetre, a samo 13% ekskrecije ide preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom, umjerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i enzime jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijenciju i nekrozu jetre, uočeni su kod primjene imatiniba. Kada se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim režimima visokih doza, uočava se povećanje broja ozbiljnih hepatičnih reakcija. Kada se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim režimima, za koje je poznato da su udruženi sa disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Retencija tečnosti

Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascit, površinski edem) zabilježene su kod približno 2,5% novodijagnostikovanih pacijenata sa CML koji uzimaju imatinib. Stoga se posebno preporučuje da se tim pacijentima redovno prati tjelesna težina. Neočekivan dobitak na težini treba pažljivo istražiti i po potrebi treba preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. Tokom kliničkih ispitivanja došlo je do povećane učestalosti ovih događaja kod starijih pacijenata, kao i kod onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga treba ispoljiti oprez kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.

Pacijenti sa srčanom bolešću

Pacijente sa srčanom bolešću ili faktorima rizika za pojavu srčane insuficijencije ili sa insuficijencijom bubrega u anamnezi treba pažljivo pratiti, i svakog pacijenta sa znakovima ili simptomima konzistentnim sa srčanom insuficijencijom ili insuficijencijom bubrega treba procjenjivati i liječiti.

Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) gdje je zahvaćeno i srce (okultna infiltracija HES ćelija u miokardu), izolovani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve srčane komore su bili udruženi sa degranulacijom HES ćelija nakon uvođenja imatiniba u terapiju. Zabilježeno je da je ovo stanje bilo reverzibilno davanjem sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mjera, uz privremen prekid terapije imatinibom. Povremeno je dolazilo do pojave srčanih neželjenih dejstava prilikom davanja imatiniba, i zato treba imati na umu obavljanje pažljive procjene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji oboljeloj od HES/CEL prije započinjanja terapije.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa genskom rekombinacijom PDGFR mogu biti udružene sa visokim koncentracijama eozinofila. Prije nego što se primijeni imatinib, treba razmotriti procjenu kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina kod pacijenata sa HES/CEL, i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u granicama normale, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti kardiološku kontrolu i profilaksu primjenom sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do dvije nedjelje, istovremeno uz imatinib.

Gastrointestinalno krvarenje

Kod pacijenata sa CML, ALL i drugim bolestima, tokom postmarketinškog praćenja lijeka, prijavljena je i gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), rijedak uzročnik gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid terapije imatinibom.

Sindrom lize tumora

Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i liječenje visokih nivoa mokraćne kiseline prije započinjanja terapije lijekom Imarem (vidjeti dio 4.8).

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima došlo je do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja imatinibom. Prije početka liječenja pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one sa aktivnom bolešću), kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom liječenja, potrebno je posavjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno liječenje lijekom Imarem potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Fototoksičnost

Izlaganje direktnoj sunčevoj svjetlosti treba izbjegavati ili svesti na najmanju mjeru, zbog rizika od fototoksičnosti koji je povezan sa primjenom imatiniba. Pacijente treba savjetovati da koriste mjere zaštite od sunca, kao što su zaštitna odjeća i kreme za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (SPF).

Trombotička mikroangiopatija

BCR-ABL inhibitori tirozin kinaze (TKI) povezani su sa trombotičkom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne izvještaje za imatinib (vidjeti dio 4.8). Ako se jave laboratorijski ili klinički nalazi povezani sa TMA kod pacijenta koji prima lijek Imarem, liječenje treba prekinuti i treba napraviti detaljnu procjenu TMA, uključujući aktivnost ADAMTS13 i određivanje antitijela ADAMTS13. U slučaju povišene vrijednosti antitijela anti-ADAMTS13 zajedno sa niskom aktivnošću ADAMTS13, liječenje lijekom Imarem ne bi trebalo nastaviti.

Laboratorijski testovi

Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije imatinibom. Terapija imatinibom kod pacijenata sa CML povezivana je sa neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija je vjerovatno povezana sa stadijumom bolesti koji se liječi i češće su kod pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML. Doza se može smanjiti ako se lijek ne podnosi (vidjeti djelove 4.2).

Kod pacijenata koji uzimaju imatinib treba redovno pratiti funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).

Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost imatinibu u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, i to vjerovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (AGP), proteina koji vezuje imatinib, kod ovih pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijente sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije treba oprezno liječiti. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi dobro (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim padom funkcije bubrega. Zbog toga, funkciju bubrega treba ispitati prije početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz posebnu pažnju na one pacijente koji pokazuju faktore rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama liječenja.

Pedijatrijska populacija

Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koji se javlja kod djece i pre-adolescenata koji su uzimali imatinib. U opservacionoj studiji kod CML u pedijatrijskoj populaciji, kod dvije male podgrupe djece, nezavisno od pubertalnog statusa i pola, zabilježen je statistički značajan pad (ali neizvjesnog kliničkog značaja) medijane skora standardne devijacije za visinu, nakon 12 i 24 mjeseca od liječenja imatinibom. Iz tog razloga se preporučuje pažljivo praćenje rasta djece koja su na terapiji imatinibom (vidjeti dio 4.8).

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaza, kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi, kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednja Cmax imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao za 40%) kod zdravih ispitanika, kad se davao istovremeno sa jednom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Treba biti oprezan kad se imatinib primjenjuje sa inhibitorima grupe CYP3A4.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspjeha. Prethodna terapija višestrukim dozama rifampicina od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg imatiniba rezultovala je sniženjem Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74%, od vrijednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata sa malignim gliomima liječenih imatinibom dok su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime (EIAEDs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji nisu bili na EIAEDs terapiji.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba.

Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može mijenjati pod uticajem imatiniba

Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2 puta, odnosno 3,5 puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se preporučuje oprezno davanje imatiniba sa supstratima CYP3A4 koji imaju usku terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i hinidin). Imatinib može da poveća koncentracije drugih ljekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala, neki inhibitori HMG-CoA reduktaze, tj. statini, itd.).

Zbog poznatog povećanog rizika od krvarenja kada se varfarin primjenjuje zajedno sa imatinibom (npr. hemoragije), pacijenti kojima su potrebni antikoagulansi treba da primaju standardni ili niskomolekularni heparin, umjesto kumarinskih derivata, kao što je varfarin.

In vitro, imatinib inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib od 400 mg dat dvaput dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6-posredovani metabolizam metoprolola, gdje su Cmax i PIK metoprolola povećani za približno 23% (90%CI [1,16-1,30]). Izgleda da nije potrebno podešavanje doza kada se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa uskom terapijskom širinom, kao što je metoprolol. Pacijente na terapiji metoprololom treba klinički pratiti.

In vitro, imatinib inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki vrijednošću od 58,5 mikromol/l. Ova inhibicija nije zabilježena in vivo poslije primjene 400 mg imatiniba i 1000 mg paracetamola. Više doze imatiniba i paracetamola nisu ispitivane.

Stoga treba biti oprezan kad se istovremeno daju visoke doze imatiniba i paracetamola.

Ako se tireoidektomisanim pacijenatima koji primaju levotiroksin, istovremeno daje imatinib, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena (vidjeti dio 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.

Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenim davanjem imatiniba sa hemioterapijom (vidjeti dio 5.1), ali interakcije između imatiniba i ljekova iz protokola hemioterapije nisu dobro utvrđene. Neželjene reakcije imatiniba, tj. hepatotoksičnost, mijelosupresija i druge, mogu se pojačati, i bilo je izvještaja da istovremena primjena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti dio 4.8). Stoga primjena imatiniba u kombinaciji zahtijeva posebnu opreznost.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da primjenjuju efektivnu kontracepciju tokom liječenja, i najmanje 15 dana nakon prestanka terapije imatinibom.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima, fertilitet mužjaka i ženki pacova nije bio ugrožen, iako su uočeni efekti na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3.). Nisu sprovedena ispitivanja na pacijentima koji primaju imatinib i njegovom uticaju na plodnost i gametogenezu. Pacijenti koji su zabrinuti u vezi sa uticajem imatiniba na fertilitet treba da se posavjetuju sa svojim ljekarom.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni imatiniba kod trudnica. Postoje izvještaji u okviru postmarketinškog praćenja lijeka o spontanim pobačajima i kongenitalnim anomalijama kod žena koje su koristile imatinib. Studije na životinjama su međutim pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3), a potencijalni rizik za fetus je nepoznat. Imatinib ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim ako to nije zaista neophodno. Ako se primjenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Postoje ograničeni podaci o tome da li se imatinib izlučuje u humano mlijeko. U studijama izvedenim na dvije žene koje su dojile, ustanovljeno je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mlijeku. Odnos koncentracije lijeka u mlijeku i plazmi ispitivan kod jedne pacijentkinje bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit, što ukazuje na veću distribuciju metabolita u mlijeko. Uzimajući u obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mlijeka odojčadi, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10% terapijske doze). Međutim, s obzirom na to da efekti izloženosti niskim dozama imatiniba kod odojčadi nisu poznati, žene koje su na terapiji imatinibom ne bi trebale da doje tokom terapije i najmanje 15 dana po završetku terapije imatinibom.

Pacijente treba posavjetovati da mogu da osjete neželjena dejstva poput vrtoglavice, zamagljenog vida ili pospanosti tokom terapije imatinibom. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna prateća medicinska stanja, što otežava procjenu uzroka neželjenih reakcija, usljed različitih simptoma vezanih za postojeću bolest, njenu progresiju i istovremeno davanje brojnih drugih ljekova.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa CML, prekidanje terapije usled pojave neželjenih reakcija zapaženo je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferonske terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha interferonske terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi poslije neuspjeha interferonske terapije. U GIST studiji, primjena lijeka je prekinuta usljed neželjenih reakcija kod 4% pacijenata.

Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka. Mijelosupresija je češće primijećena kod pacijenata sa CML-om nego kod pacijenata sa GIST-om, gdje uzrok vjerovatno leži u osnovnoj bolesti. U studiji neresektabilnog i/ili metastatskog GIST, 7 (5%) pacijenata doživelo je GI krvarenja CTC stepena 3/4 (3 pacijenata), intratumorska krvarenja (3 pacijenata) ili oba (1 pacijent). GI tumorska mjesta su mogla biti izvor GI krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). GI i tumorska krvarenja mogu biti teška i ponekad fatalna. Najčešće zabilježene (≥ 10%) neželjene reakcije u vezi s lijekom u obje situacije bile su blaga mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, zamor, mijalgija, mišićni grčevi i osip. Površinski edemi bili su čest nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitalni ili edemi donjih udova. Međutim, ovi edemi su rijetko bili teški i mogli su se regulisati diureticima, drugim suportivnim mjerama, ili smanjivanjem doze imatiniba.

Ako se imatinib kombinuje sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ ALL pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povišenja transaminaza i hiperbilirubinemije. Uzimajući u obzir ograničenost baze podataka o bezbjednosti primjene lijeka, do sada prijavljeni neželjeni događaji kod djece odgovaraju poznatom bezbjednosnom profilu kod odraslih pacijenata obolelih od Ph+ALL.

Baza podataka o bezbjednosti primjene lijeka kod djece sa Ph+ALL je veoma ograničena, iako nisu identifikovani novi problemi vezani za bezjbednost.

Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascita, plućnog edema i naglog porasta težine sa ili bez površinskog edema mogu se zajednički označiti kao "retencija tečnosti". Ove reakcije mogu se obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom, diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim mjerama . Međutim, neke od ovih reakcija mogu biti teške ili opasne po život i nekoliko pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbjednosti u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji.

Neželjene reakcije

Neželjene reakcije zabilježene u više nego jednom izolovanom slučaju, navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti. Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥l/l 0000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom prema učestalosti, prvo najčešća.

Neželjene reakcije i učestalosti njihovog ispoljavanja prikazane u

Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno.

Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano prijavljivani ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju. Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ’’poboljšanje’’ ili ’’oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza su sljedeći:

Populacija odraslih osoba

1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje, dijareja, osip, crvenilo, otok, oticanje, iscrpljenost, mišićni spazam, trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen apetit.

1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost, mialgija, povećanje vrijednosti kreatinin fosfokinaze, povećanje vrijednosti bilirubina, gastrointestinalni bol.

6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju, oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišenu vrijednost transaminaza.

8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i gastrointestinalni bol.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 400 mg javilo se povraćanje, dijareja i anoreksija, a kod drugog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg došlo je do smanjenja broja leukocita i dijareje.

U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu adekvatnu suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: inhibitor protein-tirozin kinaze

ATC kod: L01EA01

Mehanizam dejstva

Imatinib je mali molekul inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i neke receptore tirozin kinaza: Kit, receptor faktora matičnih ćelija (SCF, engl. stem cell factor) kodiran c-Kit proto-onkogenom, diskoidin domen receptore (DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptore za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor) i receptore za trombocitni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib može da inhibira i celularne događaje do kojih dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza.

Farmakodinamski efekti

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, ćelijskim i in vivo uslovima. Ovo jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod Bcr-Abl pozitivnih ćelijskih linija, kao i kod svježih leukemijskih ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom limfoblastnom leukemijom ().

In vivo, jedinjenje pokazuje antitumorsku aktivnost kao pojedinačni lijek na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih ćelija.

Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija (SCF), c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u gastrointestinalnim ćelijama stromalnog tumora (GIST), koje pokazuju aktivnu kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl protein tirozin kinaza, kao posljedica fuzije sa raznim partnerskim proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključena je u patogenezu MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira signalizaciju i proliferaciju ćelija izazvanu nepravilno regulisanom aktivnošću PDGFR i Abl kinaze.

Kliničke studije kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML)

Efikasnost imatiniba zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti. Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećano preživljavanje.

Tri velike, međunarodne, otvorene studije faze II bez kontrolne grupe sprovedene su kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+) CML u odmakloj, blastnoj ili ubrzanoj fazi bolesti, drugim Ph+ leukemijama ili kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi ali sa prethodno neuspješnom terapijom sa interferonom-alfa (IFN). Jedna velika, otvorena, multicentrična, međunarodna randomizovana studija faze III sprovedena je kod pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML. Dodatno, djeca su liječena u dvije studije faze I i jednoj studiji faze II.

U svim kliničkim studijama, 38-40% pacijenata imalo je ≥ 60 godina starosti, a 10-12% pacijenata imalo je ≥70 godina starosti.

Hronična faza, novodijagnostikovana: U ovoj studiji faze III kod odraslih pacijenata upoređivana je monoterapija imatinibom sa kombinovanom terapijom interferon-alfa (IFN) plus citarabin (Ara-C). Pacijentima koji su pokazali odsustvo odgovora (odsustvo kompletnog hematološkog odgovora (engl. CHR- complete haematological response) nakon 6 mjeseci, povećanje broja bijelih krvnih ćelija (WBC), odsustvo glavnog citogenetskog odgovora (engl. MCyR- major cytogenetic response) nakon 24 mjeseca, gubitak odgovora (gubitak CHR ili MCyR) ili su teško podnosili terapiju, dozvoljeno je da pređu u alternativnu terapijsku grupu. U grupi koja je uzimala imatinib, pacijenti su liječeni sa 400 mg dnevno. U IFN grupi, pacijenti su liječeni ciljnom dozom IFN od 5 Mi.j./m2/dan subkutano u kombinaciji sa subkutanim Ara-C 20 mg/m2/dan tokom 10 dana/mjesec.

Ukupno 1106 pacijenata je bilo randomizovano, po 553 u svakoj grupi. Karakteristike pacijenata na početku studije bile su dobro izbalansirane između dvije grupe. Medijana starosti bila je 51 godina (raspon 18-70 godina), sa 21,9% pacijenata sa ≥60 godina starosti. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% bijelaca, a 4,7% pacijenata crne rase. Sedam godina pošto je bio uključen posljednji pacijent, srednje vrijeme terapije prve linije bilo je 82 mjeseca u grupi sa imatinibom i 8 mjeseci u IFN grupi. Srednje vrijeme terapije kada je imatinib korišćen kao druga linija terapije bilo je 64 mjeseca. Ukupno, kod pacijenata koji su primali imatinib kao prvu liniju, prosječna dnevna doza bila je 406±76 mg. Primarni parametar efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Progresija je definisana kao bilo koji od sljedećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastnu krizu, smrt, gubitak CHR ili MCyR, ili kod pacijenata koji nisu postigli CHR, povećanje broja WBC uprkos odgovarajućim terapijskim mjerama. Glavni citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena minimalne rezidualne bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastne krize i preživljavanje su glavni sekundarni parametri praćenja. Podaci o odgovoru na terapiju prikazani su u

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba je procijenjena na ukupnom rasponu doza od 25 do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani prvog dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle stanje ravnoteže (steady state).

Resorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za kapsule je 98%. Među pacijentima je postojala visoka varijabilnost u nivoima PIK-a imatiniba u plazmi poslije oralne doze. Kad je davan sa masnim obrokom, obim resorpcije imatiniba bio je minimalno redukovan (11% smanjenja Cmax i produženja tmax za 1,5 h), sa malim redukovanjem PIK-a (7,4%) u poređenju sa davanjem našte. Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na resorpciju lijeka nije ispitivan.

Distribucija

U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za lipoprotein.

Biotransformacija

Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično jedinjenje. Plazma PIK za ovaj metabolit bio je samo 16% od PIK-a za imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog metabolita slično je onom kod matičnog jedinjenja.

Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65% cirkulišuće radioaktivnosti (PIK(0-48 h)). Preostala cirkulišuća radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.

Rezultati in vitro pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od palete potencijalne komedikacije (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin, penicilin V) samo su eritromicin (IC50 50 mikroM) i flukonazol (IC50 118 mikroM) pokazali inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti klinički relevantna.

Za imatinib je pokazano da je in vitro kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u humanim mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 mikromol/l. Maksimalne koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 mikromol/l, usljed čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma istovremeno datih ljekova moguća. Imatinib nije uticao na biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibisao metabolizam paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Ova Ki vrijednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi pacijenta, pa se stoga ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na osnovu pronalaženja jedinjenja poslije oralne doze imatiniba markiranog sa 14C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib odlazilo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvrijeme eliminacije(t1/2) iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je doziranje jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba poslije oralnog davanja. Nije bilo promjena u kinetici imatiniba na ponovljeno davanje, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta u stanju ravnoteže kad se dozira jednom dnevno.

Populaciona farmakokinetika

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod CML pacijenata, postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja kod pacijenata > 65 godina). Smatra se da ova promjena nije klinički značajna. Efekat tjelesne težine na klirens imatiniba je takav da se za pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 l/h, dok se za pacijenta težine 100 kg očekuje klirens povećan do 11,8 l/h. Ove promjene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju podešavanje doze na osnovu tjelesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika kod djece

Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbovao poslije oralnog davanja kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II. Doziranje kod djece od 260 i 340 mg/m2/dan postizalo je istu ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih pacijenata. Poređenje PIK(0-24) na dan 8. i dan 1. pri 340 mg/m2/dan doznom nivou otkrilo je 1,7-puta veću akumulaciju lijeka poslije ponovljenog doziranja jednom dnevno.

Na osnovu rezultata farmakokinetičke analize kod svih pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugim hematološkim poremećajima liječenim imatinibom), klirens imatiniba se povećava sa povećanjem tjelesne površine (BSA). Nakon korekcije s obzirom na uticaj BSA, pokazano je da drugi demografski parametri, kao što su uzrast, tjelesna masa i indeks tjelesne mase, nemaju klinički značaj za izlaganje imatinibu. Ovom analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali doze od 260 mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 400 mg jednom dnevno) ili 340 mg/m2 jednom dnevno (ali ne više od 600 mg jednom dnevno) bila slična onoj kod odraslih pacijenata koji su primali doze imatiniba od 400 mg ili 600 mg jednom dnevno.

Poremećaj funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju preko bubrega u značajnoj mjeri. Pacijenti sa blagim i umjerenim poremećajem bubrežne funkcije izgleda da imaju veću ekspoziciju u plazmi od pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5- do 2-puta, što odgovara povećanju od 1,5-puta plazminog AGP, za koji se imatinib snažno vezuje. Klirens slobodnog lijeka imatiniba je vjerovatno sličan među pacijentima sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Mada su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji znatna međuindividualna varijacija, prosječna izloženost imatinibu nije se povećala kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Pretklinički bezbjednosni profil imatiniba procjenjivan je na pacovima, psima, majmunima i kunićima.

Ispitivanja toksičnosti multipnih doza otkrila su blage do umjerene hematološke promjene kod pacova, pasa i majmuna, praćene promjenama na kostnoj srži kod pacova i pasa.

Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Blago do umjereno povećanja nivoa transaminaza i blago sniženje holesterola, triglicerida, ukupnih proteina i albumina uočeni su na obje vrste. Nijesu uočene histopatološke promjene na jetri pacova. Teška toksičnost jetre zapažena je kod pasa liječenih 2 nedjelje, sa povećanjem jetrinih enzima, hepatocelularnom nekrozom, nekrozom i hiperplazijom žučnih puteva.

Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna liječenih 2 nedjelje, sa fokusnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom nefrozom. Povećanje ureje u krvi (engl. BUN- blood urea nitrogen) i kreatinina zapaženo je kod nekoliko životinja. Kod pacova, hiperplazija prelaznog epitela u bubrežnim papilama i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedjeljnoj studiji, bez promjena u serumskim i urinarnim parametrima. Zapažen je povećan broj oportunističkih infekcija kod hroničnog liječenja imatinibom.

U 39-nedjeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL= engl. no observed effect level (doza bez štetnog efekta) pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, koja približno iznosi jednu trećinu maksimalne humane doze od 800 mg prema tjelesnoj površini. Terapija je dovela do pogoršanja normalno suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.

Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima na ćelijama sisara (limfom miša) i in vivo mikronukleusnom testu pacova. Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib u in vitro testu na ćelijama sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost (hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom proizvodu, pozitivni su na mutagenezu u Ames-ovom testu. Jedan od ovih intermedijera bio je takođe pozitivan u testu na limfomu miša.

U studiji fertiliteta, na muškim pacovima koji su primali dozu tokom 70 dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa i procenat motilne sperme pri dozi od 60 mg/kg, što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, baziranoj na veličini površine tijela. Ovo nije zapaženo pri dozama ≤ 20 mg/kg. Blaga do umjerena redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod pasa pri oralnim dozama ≥ 30 mg/kg. Kada su ženke pacova dozirane 14 dana prije parenja pa do 6. gestacijskog dana, nije bilo efekta na parenje ili broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova imale su značajne post-implantacijske fetusne gubitke i smanjenje broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri dozama ≤ 20 mg/kg.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, uočen je crveni vaginalni sekret u grupi koja je oralno primala 45 mg/kg/dan bilo14. ili 15. dan gestacije. Pri istoj dozi, broj mrtvorođenih mladunaca kao i onih koji su uginuli 0. i 4. dana postpartum, bio je povećan. Kod F1 potomaka, pri istoj dozi, srednje tjelesne mase bile su redukovane od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao kriterijum za prepucijsku separaciju, bio je malo snižen. F1 fertilnost nije bila pogođena, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. Vrijednost NOEL i za ženke (majke) i za F1 generaciju bio je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne humane doze od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen kod pacova koji su ga primili tokom organogeneze u dozama ≥ 100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Teratogeni efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokele, odsutnu/smanjenu čeonu i odsutnu parijetalnu kost. Ovi efekti nijesu uočeni pri dozama ≤ 30 mg/kg.

Juvenilna razvojna toksikološka studija na pacovima (dan 10 do 70 nakon okota) nije identifikovala nove ciljne organe u odnosu na već poznate ciljne organe kod odraslih pacova. U juvenilnoj toksikološkoj studiji, dejstvo na rast, odlaganje otvaranja vagine i odvajanje prepucijuma zapaženi su pri izloženosti koja iznosi približno 0,3 do 2 puta prosječne izloženosti kod djece pri primjeni najviše preporučene doze od 340 mg/m2. Osim toga, mortalitet mladih životinja (otprilike u fazi odbijanja od dojenja) zapažen je pri izloženosti koja je iznosila približno 2 puta više od prosječne pedijatrijske izloženosti pri primjeni najviše preporučene doze od 340 mg/m2.

Dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova na imatinibu pri 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultovala je statistički značajnom redukcijom životnog vijeka mužjaka pri 60 mg/kg/dan i ženki pri ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled uginulih otkrio je kardiomiopatiju (kod oba pola), hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske žlijezde kao glavne uzroke smrti ili razlog za žrtvovanje. Ciljni organi za neoplazijske promjene bili su bubrezi, mokraćna bešika, uretra, prepucijska i klitorisna žlijezda, tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i nežljezdani dio želuca.

Papilom/karcinom prepucijalne/klitorisne žlijezde zapažan je od 30 mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu dnevnu ekspoziciju (zasnovanu na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 0,4 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. Vrijednost NOEL iznosila je 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih žlijezda, benigni i maligni medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i neglandularni želudačni papilomi/karcinomi zapaženi su pri 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7 ili 1 put humane dnevne ekspozicije (zasnovano na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. Vrijednost NOEL iznosila je 30 mg/kg/dan.

Za ljude, mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija karcinogenosti na pacovima nisu još jasni.

Neneoplazijske lezije koje nisu identifikovane u ranijim pretkliničkim studijama bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim organima i zubima. Najznačajnije promjene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što je dovelo do znakova srčane insuficijencije kod nekih životinja.

Aktivna supstanca imatinib predstavlja rizik za okolinu za organizme koji žive u sedimentnom tlu.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna

Hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana

Povidon

Krospovidon (Tip A)

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat

Film obloga tablete:

Hipromeloza

Polietilen glikol 400

Talk

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

PVC/PE/PVDC/Alu blister

Imarem, 100 mg, film tablete

Pakovanje: ukupno 60 film tableta, blister, 6 x 10 film tableta

Imarem, 400 mg, film tablete

Pakovanje: ukupno 30 film tableta, blister, 3 x 10 film tableta

(i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Imarem je lijek koji sadrži aktivnu supstancu koja se naziva imatinib. Ovaj lijek djeluje tako što inhibira rast abnormalnih ćelija kod bolesti koje su dolje navedene. Ovo uključuje neke vrste malignih bolesti.

Lijek Imarem se koristi kod odraslih i djece za liječenje hronične mijeloidne leukemije (HML).

Leukemija je maligno oboljenje bijelih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima omogućavaju tijelu da se bori protiv infekcije. Hronična mijeloidna leukemija je oblik leukemije u kojoj izvjesne abnormalne bijele krvne ćelije (nazvane "mijeloidne" ćelije) počinju da se razmnožavaju bez kontrole.

Kod odraslih pacijenata, lijek Imarem se koristi u terapiji kasne faze HML nazvane “blastna kriza”, dok se kod djece i adolescenata može koristiti u terapiji svih faza ove bolesti.

Lijek Imarem se koristi kod odraslih za liječenje:

- akutne limfoblastne leukemije sa prisutnim Filadelfija hromozomom (Ph-pozitivna ALL).

Leukemija je maligno oboljenje bijelih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima omogućavaju tijelu da se bori protiv infekcije. Akutna limfoblastna leukemija je oblik leukemije u kojima izvjesne abnormalne bijele krvne ćelije (nazvane "limfoblasti") počinju da se razmnožavaju bez kontrole. Lijek Imarem zaustavlja rast ovih ćelija.

- mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti (MDS/MPB). Ovo je grupa bolesti krvi u kojima neke krvne ćelije počinju da se razmnožavaju bez kontrole. Lijek Imarem zaustavlja rast ovih ćelija kod određenog podtipa ovih bolesti.

- hipereozinofilnog sindroma (HES) i/ili hronične eozinofilne leukemije (HEL). Ovo su oboljenja krvi u kojima neke krvne ćelije (nazvane "eozinofili") počinju da se razmnožavaju van kontrole. Lijek Imarem zaustavlja rast ovih ćelija kod određenog podtipa ovih bolesti.

- dermatofibosarkoma protuberans (DFSP). DFSP je maligno oboljenje tkiva ispod kože u kojima neke ćelije počinju da se razmnožavaju van kontrole. Lijek Imarem zaustavlja rast ovih ćelija.

U daljem tekstu Uputstva za lijek, koristiće se skraćenice za navedene bolesti.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome na koji način lijek Imarem djeluje ili o tome zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se svom ljekaru.

Lijek Imarem Vam može propisati samo ljekar koji ima iskustva u terapiji malignih bolesti krvi ili solidnih (čvrstih) tumora.

Pažljivo se pridržavajte uputstava Vašeg ljekara, čak iako se razlikuju od opštih informacija koje možete naći u ovom Uputstvu.

Lijek Imarem ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na imatinib ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Imarem (naveden u dijelu 6).

Ako se ovo odnosi na Vas, obavijestite svog ljekara, i nemojte uzeti lijek Imarem.

Ako mislite da ste možda alergični ali niste sigurni, obratite se svom ljekaru za savjet.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije uzimanja lijeka Imarem, obavijestite svog ljekara ako:

imate ili ste ikada imali problem sa jetrom, bubrezima ili srcem,

uzimate lijek levotiroksin, zato što Vam je uklonjena štitasta žlijezda,

ste ikada imali, ili imate trenutno infekciju virusom hepatitisa B, jer lijek Imarem može ponovo aktivirati virus hepatitisa B, što može biti fatalno u nekim slučajevima. Prije početka terapije, ljekar će pažljivo pregledati pacijente, da utvrdi eventualno postojanje znakova infekcije hepatitisom B.

imate modrice, krvarenje, groznicu, umor i zbunjenost dok uzimate lijek Imarem, kontaktirajte ljekara. To može biti znak oštećenja krvnih sudova (trombotična mikroangiopatija).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog ljekara prije uzimanja lijeka Imarem.

Možete postati osjetljiviji na sunce tokom uzimanja lijeka Imarem. Važno je pokriti područja kože izložena suncu i koristiti sredstvo za zaštitu od sunca sa visokim zaštitnim faktorom (SPF). Ove mjere opreza su takođe primjenjive i za djecu.

Dok uzimate Imarem, obavijestite odmah svog ljekara ako veoma brzo dobijate na tjelesnoj težini. Lijek Imarem može dovesti do zadržavanja tečnosti u organizmu (teška retencija tečnosti).

Dok uzimate lijek Imarem, Vaš ljekar će redovno kontrolisati Vaše stanje, da bi provjerio da li lijek Imarem postiže željeni efekat. Takođe ćete redovno raditi analize krvi i redovno mjeriti tjelesnu težinu.

Djeca i adolescenti

Lijek Imarem je takođe i terapija za djecu koja boluju od HML. Nema iskustava sa primjenom ovog lijeka kod djece mlađe od 2 godine. Postoje veoma ogranična iskustva u primjeni lijeka kod djece sa MDS/MPB, DFSP i HES/HEL.

Neka djeca i adolescenti koji uzimaju lijek Imarem mogu imati usporeniji rast nego što je to normalno. Ljekar će pratiti rast djeteta pri redovnim kontrolama.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste donedavno uzimali, ili ćete možda uzimati bilo kakve druge ljekove, uključujući one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta (npr. paracetamol) i biljne ljekove (npr. kantarion). Neki ljekovi mogu da utiču na dejstvo lijeka Imarem kad se uzimaju zajedno s njim. Oni mogu da pojačaju ili umanje dejstvo lijeka Imarem, što vodi ili do pojačanja neželjenih dejstava ili do smanjene efikasnosti lijeka Imarem. Lijek Imarem može da ima isti uticaj na neke druge ljekove.

Recite svom ljekaru ako koristite ljekove koji sprječavaju stvaranje krvnih ugrušaka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

• Ako ste te trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, razgovarajte sa svojim ljekarom prije uzimanja ovog lijeka.
• Ne preporučuje se uzimanje lijeka Imarem tokom trudnoće, osim ako to nije neophodno, jer može da naškodi bebi. Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o mogućim rizicima uzimanja lijeka Imarem tokom trudnoće.
• Ženama koje mogu da ostanu u drugom stanju savjetuje se primjena efikasne kontracepcije tokom terapije, kao i 15 dana nakon završetka terapije.
• Nemojte dojiti tokom terapije lijekom Imarem, kao i 15 dana nakon završetka terapije.
• Savjetuje se da se pacijenti koji su zabrinuti za svoju plodnost tokom uzimanja lijeka Imarem konsultuju sa svojim ljekarom.

Uticaj lijeka Imarem na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije mogu se javiti vrtoglavica, pospanost ili zamućen vid. Ukoliko se ovo desi, nemojte da vozite niti da rukujete alatima i mašinama dok se opet ne budete osjećali dobro.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar Vam je propisao lijek Imarem zato što bolujete od ozbiljne bolesti. Lijek Imarem Vam može pomoći u borbi protiv Vaše bolesti.

Važno je da uzimate ovaj lijek onoliko dugo koliko Vam ljekar ili farmaceut kaže. Nemojte prestati da uzimate lijek Imarem osim ukoliko Vam to Vaš ljekar ne kaže. Ako niste u mogućnosti da uzmete lijek onako kako Vam je to propisao Vaš ljekar, ili ako osjećate da Vam lijek više nije potreban, kontaktirajte odmah svog ljekara.

Koliko lijeka Imarem treba uzeti

Primjena kod odraslih

Vaš ljekar će Vam tačno reći koliko film tableta lijeka Imarem treba da uzmete.

Ako ste na terapiji HML:

Uobičajena početna doza za odrasle pacijente u blastoj krizi je 600 mg, koje treba uzeti kao 6 tableta od 100 mg jednom dnevno, ili kao jednu tabletu od 400 mg plus 2 tablete od 100 mg jednom dnevno.

Za HML, Vaš ljekar će Vam možda propisati više ili niže doze, zavisno od toga kako reagujete na terapiju. Ako Vam je dnevna doza 800 mg, treba da uzimate ili 4 tablete od 100 mg ujutro i 4 tablete od 100 mg uveče, ili 1 tabletu od 400 mg ujutro i drugu tabletu od 400 mg uveče.

Ako ste na terapiji Ph-pozitivne ALL:

Početna doza je 600 mg jednom dnevno, i treba je uzeti kao 6 tableta od 100 mg jednom dnevno, ili kao 1 tabletu od 400 mg plus 2 tablete od 100 mg jednom dnevno.

Ako ste na terapiji MDS/MPB:

Početna doza je 400 mg jednom dnevno i treba je uzeti kao 4 tablete od 100 mg jednom dnevno, ili kao 1 tabletu od 400 mg jednom dnevno

Ako ste na terapiji HES/HEL:

Početna doza je 100 mg, koja se uzima kao jedna tableta od 100 mg jednom dnevno. Vaš ljekar može da odluči da Vam poveća dozu na 400 mg, koja se uzima kao 4 tablete od 100 mg jednom dnevno, ili kao 1 tableta od 400 mg jednom dnevno, u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju.

Ako ste na terapiji DFSP:

Doza je 800 mg dnevno, i uzima se kao 4 tablete od 100 mg ujutro i 4 tablete od 100mg uveče, ili kao 1 tableta od 400 mg ujutro i 1 tableta od 400 mg uveče.

Primjena kod djece i adolescenata

Ljekar će Vam reći koliko tableta lijeka Imarem treba da date svom djetetu. Doza lijeka Imarem koja se daje zavisi od stanja djeteta, tjelesne težine i visine. Ukupna dnevna doza kod djece sa HML ne smije da pređe 800 mg.

Terapija se može dati djetetu ili kao jednodnevna doza, ili alternativno doza se može podijeliti na dvije primjene (polovina ujutro i polovina uveče).

Kada i kako teba uzimati lijek Imarem

Lijek Imarem uzmite uz obrok. To će Vam pomoći da spriječite stomačne probleme dok ste na terapiji lijekom Imarem.

Tablete progutajte cijele uz veliku čašu vode.

Ako ne možete da progutate tablete, možete ih rastvoriti u čaši vode ili soku od jabuke:

• Upotrijebite oko 50 ml vode za svaku tabletu od 100 mg ili oko 200 ml za svaku tabletu od 400

mg.

• Promiješajte kašikom dok se tableta(e) potpuno ne rastvori(e).
• Kada se tableta(e) rastvori(e), odmah popijte cio sadržaj čaše. Ostaci rastvorene tablete mogu ostati u čaši.

Tableta se može podijeliti na jednake doze.

Koliko dugo treba uzimati lijek Imarem

Uzimajte lijek Imarem svakodnevno onoliko dugo koliko Vam je rekao Vaš ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Imarem nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli više tableta nego što bi trebalo, obratite se odmah Vašem ljekaru. Možda će Vam trebati medicinska pomoć. Ponesite sa sobom pakovanje lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Imarem

• Ako ste zaboravili da uzmete dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Ukoliko je uskoro vrijeme za

Vašu narednu dozu, preskočite onu koju ste propustili.

• Potom nastavite sa uobičajenim rasporedom uzimanja lijeka.
• Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako imate bilo koje dodatno pitanje o primjeni ovog lijeka, posavjetujte se sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Kao i svi ljekovi i lijek Imarem može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Recite ljekaru odmah ako Vam se javi nešto od sledećeg:

Veoma česta (mogu da se jave se kod više od 1 na 10 pacijenata) ili česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata) neželjena dejstva:

• Naglo dobijanje na težini. Terapija lijekom Imarem može da dovede do zadržavanja tečnosti u organizmu (teška retencija tečnosti).
• Znaci infekcije poput povišene tjelesne temperature, jake drhtavice, bola u grlu ili pojave rana u ustima. Lijek Imarem može da smanji broj bijelih krvnih zrnaca, što dovodi do veće osjetljivosti na infekciju.
• Neočekivano krvarenje ili pojava modrica (kada se niste povrijedili).

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata) ili rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• Bol u grudima, nepravilan srčani ritam (znaci problema sa srcem).
• Kašalj, teškoće s disanjem ili bol pri disanju (znaci problema sa plućima).
• Ošamućenost, vrtoglavica ili nesvjestica (znaci niskog krvnog pritiska).
• Mučnina sa gubitkom apetita, tamno prebojena mokraća, žutilo kože ili beonjača (znaci problema sa jetrom).
• Osip, crvenilo kože sa plikovima na usnama, očima, koži ili ustima, ljuštenje kože, povišena tjelesna temperatura, ispupčeni crveni ili ljubičasti pečati po koži, svrab, osjećaj pečenja, gnojna (pustularna) erupcija (znaci problema sa kožom).
• Jak bol u stomaku, krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći, crne stolice (znaci gastrointestinalnih poremećaja).
• Veoma smanjeno mokrenje, žeđ (znaci problema sa bubrezima).
• Mučnina sa prolivom i povraćanjem, bol u stomaku ili povišena tjelesna temperatura (znaci problema sa crijevima).
• Jaka glavobolja, slabost ili paraliza udova ili lica, teškoće u govoru, iznenadan gubitak svijesti (znaci problema sa nervnim sistemom kakvi su krvarenje ili oticanje u lobanji/mozgu);
• Blijeda koža, zamor i gubitak daha, tamno prebojena mokraća (znaci smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca).
• Bol u očima ili pogoršanje vida, krvarenje u očima.
• Bol u kukovima ili teškoće s hodanjem.
• Utrnuli ili hladni prsti na nogama i rukama (znaci Raynaud-ovog sindroma).
• Iznenadno oticanje i crvenilo kože (znaci infekcije kože koja se zove celulitis).
• Teškoće sa sluhom.
• Mišićna slabost i grčevi sa nepravilnim srčanim ritmom (znaci promjene nivoa kalijuma u krvi).
• Pojava modrica.
• Bol u stomaku sa osjećajem mučnine.
• Grčevi mišića sa povišenom tjelesnom temperaturom, crveno-smeđe prebojena mokraća, bol ili slabost mišića (znaci problema sa mišićima).
• Bol u karlici ponekad praćen mučninom i povraćanjem, neočekivano vaginalno krvarenje, osjećaj vrtoglavice ili nesvjestice zbog sniženog krvnog pritiska (znaci problema sa jajnicima ili matericom).
• Mučnina, zadihanost, nepravilan srčani ritam, zamućena mokraća, umor i/ili nelagodnost u zglobovima povezani sa rezultatima laboratorijskih testova izvan normalnih opsega (npr. visoki nivoi kalijuma, mokraćne kiseline i kalcijuma i nizak nivo fosfora u krvi).
• Krvni ugrušci u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija).

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Kombinacija široko rasprostranjenog teškog osipa, mučnine, povišene tjelesne temperature, povećanog broja određenih bijelih krvnih ćelija ili žute prebojenosti kože ili beonjača (znaci žutice) sa nedostatkom vazduha, bolovima/nelagodnošću u grudima, izrazito smanjenim mokrenjem i osjećajem žeđi itd. (znaci alergijske reakcije na lijek);
• Hronična slabost bubrega;
• Ponovna pojava (reaktivacija) infekcije virusom hepatitisom B kod pacijenata koji su imali infekciju hepatitis B u prošlosti (vrsta infekcije jetre).

Ako Vam se javi bilo šta od gore navedenog, odmah se obratite svom ljekaru.

Druga neželjena dejstva mogu uključiti:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Glavobolja ili osjećaj umora;
• Mučnina, povraćanje, proliv ili otežano varenje;
• Osip;
• Grčevi mišića ili bol u zglobovima, mišićima ili kostima tokom ili po prestanku terapije lijekom Imarem;
• Oticanje npr. skočnih zglobova ili očnih kapaka;
• Povećanje težine.

Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava bude izraženo, recite svom ljekaru.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Anoreksija, smanjenje težine, ili poremećaj čula ukusa;
• Vrtoglavica ili slabost;
• Teškoće sa spavanjem (nesanica);
• Curenje iz oka praćeno svrabom, crvenilom i oticanjem (konjunktivitis), pojačano suzenje ili zamagljen vid;
• Krvarenje iz nosa;
• Bol ili otok stomaka, gasovi, gorušica ili zatvor;
• Svrab;
• Neuobičajen gubitak ili proređivanje kose;
• Utrnulost šaka ili stopala;
• Rane u ustima;
• Bol u zglobovima praćen oticanjem;
• Suva usta, suva koža, suve oči;
• Smanjena ili povećana osjetljivost kože;
• Talasi vrućine, drhtavica ili noćno znojenje.

Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava bude izraženo, recite svom ljekaru.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• Crvenilo i/ili oticanje dlanova šaka i tabana koje može biti praćeno osjećajem mravinjanja i gorući bolom;
• Lezije (oštećenja kože) koja su bolna i/ili sa plikovima;
• Usporen rast kod djece i adolecenata.

Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava bude izraženo, recite svom ljekaru.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Imarem

Aktivna supstanca je imatinib.

Imarem 100 mg film tableta

Jedna film tableta sadrži 100 mg imatiniba (u obliku imatinib mesilata).

Imarem 400 mg film tableta

Jedna film tableta sadrži 400 mg imatiniba (u obliku imatinib mesilata).

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna

Hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana

Povidon

Krospovidon (Tip A),

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat

Film obloga tablete:

Hipromeloza

Polietilen glikol 400

Talk

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Kako izgleda lijek Imarem i sadržaj pakovanja

Imarem, 100 mg, film tableta

Tamnožute do braonkasto-narandžaste, okrugle, film tablete sa podionom crtom na jednoj strani i oznakom „100“ na drugoj strani.

Pakovanje: ukupno 60 film tableta, blister, 6 x 10 film tableta

Imarem, 400 mg, film tablete

Tamnožute do braonkasto-narandžaste, ovalne, film tablete sa podionom crtom na jednoj strani i oznakom „400“ na drugoj strani.

Pakovanje: ukupno 30 film tableta, blister, 3 x 10 film tableta

Podiona crta je namijenjena dijeljenju tableta na jednake doze.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo Podgorica

Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Remedica Ltd, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Kipar

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Imarem, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta: 2030/21/859 - 3996 od 16.06.2021. godine

Imarem, film tableta, 400 mg, blister, 30 (3x10) film tableta: 2030/21/860 - 3997 od 16.06.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2021. godine