IMATINIB TEVA 100mg film tableta

Imatinib Teva je indikovan za liječenje:

• Pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML-chronic myeloid leukaemia) sa pozitivnim Philadelphia (Ph+) hromozomom (bcr-abl), kod kojih se transplantacija kostne srži ne smatra prvom linijom terapije
• Pedijatrijskih pacijenata sa Ph +CML-om u hroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom-alfa, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi
• Odraslih pacijenata sa Ph +CML-om u blastnoj krizi
• Odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom akutnom limfoblastnom leukemijom sa pozitivnim Philadelphia hromozomom (Ph+ ALL – acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemioterapijom
• Odraslih pacijenata sa recidivirajućom ili refraktarnom Ph+ALL kao monoterapija
• Odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom bolešću (MDS/MPD myelodisplastic/myeloproliferative diseases) povezanom sa preraspodjelom gena za receptor trombocitnog faktora rasta (PDGFR-platelet derived growth factor receptor)
• Odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES-hypereosinofilic syndrome) i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (CEL-chronic eosinophilic leukaemia) sa FIP1L1-PDGFRalfa preraspodjelom.

Efekat lijeka imatiniba na ishod transplantacije kostne srži nije utvrđen.

Imatinib Teva je takođe indikovan za:

• Liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP-dermatofibrosarcoma protuberans) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i /ili metastatskim DFSP-om koji nijesu podobni za operativni zahvat.

Efikasnost imatiniba kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata bazira se na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti kod pacijenata sa CML-om, na hematološkim i citogenetskim stopama odgovora kod pacijenata sa Ph+ALL i MDS/MPD, na hematološkim stopama odgovora kod pacijenata sa HES/CEL-om, na objektivnim stopama odgovora kod odraslih pacijenata sa DFSP-om. Iskustvo sa imatinibom kod pacijenata sa /MPD-om povezanim sa preraspodjelom gena za PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1). Ne postoje kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano preživljavanje kod ovih bolesti.

Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u liječenju pacijenata sa hematološkim malignim bolestima, odnosno malignim sarkomima.

Za doze od 400 mg i više (vidjeti niže navedenu preporuku doziranja) dostupna je film tableta od 400 mg.

Preporučenu dozu treba primjenjivati oralno, uz obrok i veliku čašu vode, kako bi se rizik od gastrointestinalnih iritacija sveo na najmanju moguću mjeru. Doze od 400 mg ili 600 mg treba da se primjenjuju jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg treba davati po 400 mg dva puta dnevno, ujutro i uveče.

Pacijentima koji ne mogu da gutaju film tablete, tablete se mogu rastvoriti u čaši mineralne vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta treba staviti u odgovarajuću količinu napitka (oko 50 ml za tabletu od 100 mg i 200 ml za tabletu od 400 mg) i promiješati kašikom. Suspenzija se mora popiti odmah nakon potpunog rastvaranja tablete(a).

Doziranje za CML kod odraslih pacijenata

Za odrasle pacijente u blastnoj krizi preporučena doza lijeka Imatinib Teva iznosi 600 mg/dan. Blastna kriza se definiše kao prisutnost ≥30% blastocita u krvi ili kostnoj srži ili postojanje ekstramedularne bolesti osim hepatosplenomegalije.

Trajanje liječenja: u kliničkim ispitivanjima se liječenje imatinibom nastavljalo sve do progresije bolesti. Efekat prekida liječenja nakon postizanja potpunog citogenetskog odgovora nije ispitivan.

Povećanja doze od 600 mg do maksimalno 800 mg (primijenjeno kao 400 mg dva puta dnevno) kod pacijenata sa blastnom krizom može se razmotriti u odsustvu teškog neželjenog dejstva povezanog sa lijekom i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezane sa leukemijom u sljedećim situacijama: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije postignutoga hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze pacijente treba pažljivo pratiti s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih dejstava pri višim dozama.

Doziranje za CML kod pedijatrijskih pacijenata

Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno se preporučuje za djecu sa hroničnom fazom CML-a i uznapredovalom fazom CML-a (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg). Terapija se može primjenjivati u vidu jedne dnevne doze ili se dnevna doza može podijeliti u dvije doze– jedno ujutro, a drugo uveče. Postojeća preporuka doziranja je zasnovana na malom broju pedijatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1 i 5.2).

Nema iskustava sa liječenjem djece mlađe od 2 godine starosti.

Povećanje doze od 340 mg/m2 dnevno do 570 mg/m2 dnevno (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod djece kod kojih nema teških neželjenih reakcija na lijek, ni teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sljedećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doza s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri višim dozama.

Doziranje za Ph+

Za odrasle pacijente sa Ph+ preporučena doza lijeka Imatinib Teva je 600 mg/dan. Specijalisti hematolozi uključeni u liječenje ove bolesti treba da nadgledaju terapiju tokom svih faza liječenja.

Plan terapije: Na osnovu postojećih podataka, imatinib se pokazao efikasan i bezbjedan u dozi od 600 mg/dan u kombinaciji sa hemoterapijom u fazi indukcije, fazi konsolidacije i fazi održavanja hemoterapije (vidjeti odjeljak 5.1) kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ . Trajanje terapije lijekom Imatinib Teva može se razlikovati s obzirom na odabrani program liječenja, ali uglavnom, duže izlaganje lijeku Imatinib Teva je dalo bolje rezultate.

Kod odraslih pacijenata sa relapsom bolesti ili refraktarnom Ph+ monoterapija imatinibom u dozi od 600 mg/dan je bezbjedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.

Doziranje za Ph+ ALL kod djece

Doziranje kod djece treba da se zasniva na veličini površine tijela (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno se preporučuje za djecu sa Ph+ ALL (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 600 mg).

Doziranje za /MPD

Za odrasle pacijente sa /MPD-om preporučena doza lijeka Imatinib Teva je 400 mg/dan.

Trajanje terapije: u jedinom do danas obavljenom kliničkom ispitivanju, terapija lijekom Imatinib Teva se nastavlja do progresije bolesti (vidjeti odjeljak 5.1). U vrijeme analize, medijana dužine terapije bila je 47 mjeseci (24 dana - 60 mjeseci).

Doziranje za HES/CEL

Za odrasle pacijente sa HES/CEL-om preporučena doza lijeka Imatinib Teva iznosi 100 mg/dan.

Povećanje doze od 100 mg do 400 mg se može razmotriti u odsustvu neželjenih dejstava, ako procjene pokažu nezadovoljavajući odgovor na terapiju.

Liječenje treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od liječenja.

Doziranje za DFSP

Za odrasle pacijente sa DFSP-om preporučena doza Imatiniba Teva iznosi 800 mg/dan.

Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija

Nehematološke neželjene reakcije

Ako se tokom primjene imatiniba razvije teška nehematološka neželjena reakcija, terapija se mora prekinuti do oporavka od neželjene reakcije. Nakon toga se liječenje može nastaviti, zavisno od početne težine neželjenog dejstva.

Ukoliko dođe do povećanja bilirubina za > 3 x institucionalna gornja granica normale (IULN-institutional upper limit of normal) ili ako se jave transaminaze jetre >5 x IULN, primjenu imatiniba treba prekinuti sve dok se nivoi bilirubina ne vrate na vrijednost < 1,5 x IULN, a nivoi transaminaza na vrijednost < 2,5 x IULN. Terapija imatinibom se potom može nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom. Dozu kod odraslih treba smanjiti sa 400 mg na 300 mg ili sa 600 mg na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a kod djece sa 340 na 260 mg/m2/dan.

Hematološke neželjene reakcije

U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjivanje doze ili prekid terapije kao što je prikazano u tabeli niže.

Podešavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije:

Posebne populacije

Primjena u pedijatriji: nema iskustava kod djece oboljele od CML-a mlađe od 2 godine starosti i djece mlađe od 1 godine sa Ph+ (vidjeti odjeljak 5.1). Postoji vrlo ograničeno iskustvo kod djece sa /MPD-om DFSP-om i HES/CEL-om.

Bezbjednost i efikasnost imatiniba kod djece sa MDS/MPD-om, DFSP-om i HES/cEL-om mlađe od 18 godina nijesu utvrđene u kliničkim ispitivanjima. Trenutno dostupni objavljeni podaci sažeti su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati nikakve preporuke o doziranju.

Insuficijencija jetre: Imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijentima sa blagom, umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može redukovati ako se lijek ne podnosi (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8. i 5.2.).

Klasifikacija disfunkcije jetre:

ULN (upper limit of normal for the institution) = gornja granica normale za instituciju

AST (aspartate aminotransferase) = aspartat aminotransferaza

Insuficijencija bubrega: Pacijentima sa disfunkcijom bubrega ili na dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi. Ako se podnosi, doza se može povećati usljed nedovoljne efikasnosti (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti: farmakokinetika imatiniba nije posebno ispitivana kod starijih osoba. Nijesu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane za godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i starijih. Kod starijih osoba nije neophodna posebna preporuka doziranja.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Kad se imatinib daje istovrijemeno sa drugim ljekovima, postoji mogućnost za interakcije ljekova.

Potreban je oprez kada se imatinib koristi sa inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima, CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, kvinidin) ili varfarinom i drugim kumarinskim derivatima (vidjeti odjeljak 4.5.)

Istovremena primjena imatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od neuspjeha terapije. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih induktora CYP3A4 i imatiniba (vidjeti odjeljak 4.5).

Hipotireoidizam

Kod pacijenata kod kojih je obavljena tireoidektomija i koji su na supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi hipotireoidizma tokom terapije imatinibom (vidjeti odjeljak 4.5). Nivoe tireostimulirajućeg hormona ( kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti.

Hepatotoksičnost

Metabolizam imatiniba se odvija uglavnom preko jetre, a samo 13% se izlučuje preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom, umjerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i jetrine enzime treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Treba imati na umu da pacijenti sa GIST-om mogu da imaju metastaze u jetri koje mogu dovesti do poremećaja u funkciji jetre.

Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijenciju i nekrozu jetre, uočeni su kod primjene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim protokolima visokih doza uočava se povećanje teških hepatičkih reakcija. Kada se imatinib kombinuje u okviru hemioterapijskih protokola za koje je poznato da su povezani sa disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljak 4.5 i 4.8).

Retencija tečnosti

Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascit, površinski edem) opisivani su u približno 2,5% novodijagnostikovanih pacijenata sa CML-om koji uzimaju imatinib. Zbog toga se posebno preporučuje redovno kontrolisanje tjelesne težine pacijenata. Neočekivan i brz porast tjelesne težine treba pažljivo istražiti i po potrebi treba preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. U kliničkim ispitivanjima, postoji povećanje incidence ovih događaja kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga treba ispoljiti oprez kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.

Pacijenti sa srčanom bolešću

Pacijente sa srčanom bolešću ili faktorima rizika za srčanu insuficijenciju ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba pažljivo pratiti, a svakog pacijenta sa znakovima ili simptomima konzistentnim sa srčanom insuficijencijom ili bubrežnom insuficijencijom treba procijenjivati i liječiti.

Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) sa okultnom infiltracijom HES ćelija unutar miokarda, izolovani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve komore su bili povezani sa degranulacijom HES ćelija po uvođenju terapije imatinibom. Zabilježeno je da je ovo stanje bilo reverzibilno davanjem sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mjera uz privremen prekid terapije imatinibom. Povremeno je dolazilo do srčanih neželjenih dejstava prilikom davanja imatiniba, i zato treba imati na umu obavljanje pažljive procjene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji HES/CEL prije započinjanja terapije.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa genskom rekombinacijom PDGFR mogu biti povezane sa visokim koncentracijama eozinofila. Prije primjene imatiniba kod pacijenata sa HES/CEL-om i kod pacijenata sa /MPD povezanim sa visokim nivoima eozinofila treba razmotriti procjenu kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u granicama normale, prilikom započinjanja terapije treba razmisliti o profilaktičkoj primjeni sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do dvije nedjelje, istovremeno sa imatinibom, kao i redovnim kardiološkim kontrolama.

Gastrointestinalna krvarenja

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, opisane su i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije (vidjeti odjeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih podataka, nijesu identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije), zbog kojih bi pacijenti sa GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kojeg tipa krvarenje. Pošto su povećana vaskularnost i sklonost krvarenju dio prirode i kliničkog toka GIST-a, kod svih pacijenata treba primijeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i terapiju hemoragije.

Osim toga, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), rijetki uzrok gastrointestinalnog krvarenja, zabilježena je nakon stavljanja lijeka u promet kod pacijenata sa CML-om, ALL-om i drugim bolestima (vidjeti odjeljak 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid liječenja lijekom Imatinib Teva.

Sindrom lize tumora

Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS), prije započinjanja terapije imatinibom preporučuje se terapija klinički značajne dehidratacije i visokih nivoa mokraćne kiseline (vidjeti odjeljak 4.8).

Laboratorijski testovi

Tokom terapije imatinibom treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku. Terapija imatinibom pacijenata sa CML-om povezana je sa neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija se vjerovatno vezuje za stadijum bolesti koji se liječi i mnogo su češće kod pacijenata sa ubrzanom fazom CML-a ili blastnom krizom u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML-a. Terapija imatinibom može se prekinuti ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odjeljku 4.2.

Kod pacijenata koji uzimaju imatinib treba redovno kontrolisati parametre funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).

Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, vjerovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (), proteina koji kod ovih pacijenata vezuje imatinib. Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije treba liječiti oprezno. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2).

Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim padom funkcije bubrega. Zbog toga, funkciju bubrega treba ispitati prije početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz posebnu opreznost kod onih pacijenata koji posjeduju faktore rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama liječenja.

Pedijatrijska populacija

Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koje se javljalo kod djece i preadolescenata koji su uzimali imatinib. Nijesu poznati dugotrajni efekti na rast djece kod produžene terapije imatinibom. Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje rasta djece koja su na terapiji imatinibom (vidjeti odjeljak 4.8).

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije imatiniba. Kod zdravih ispitanika je došlo do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednja Cmax imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao za 40%) kad se imatinib davao istovremeno sa jednom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Treba biti oprezan pri primjeni matiniba sa inhibitorima grupe CYP3A4.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspjeha. Prethodna terapija ponovljenim dozama rifampicina od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg imatiniba rezultirala je sniženjem Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74% u odnosu na vrijednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata sa malignim gliomima liječenih imatinibom dok su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime (EIAEDs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji nijesu bili na EIAEDs. Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba.

Aktivne supstance čiju koncentraciju u plazmi imatinib može da mijenja

Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) za 2 puta, odnosno 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se preporučuje oprezno davanje imatiniba sa supstratima CYP3A4 koji imaju usku terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i kvinidin). Imatinib može da poveća koncentracije drugih ljekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala, neki inhibitori -CoA reduktaze, tj. statini, itd.).

Zbog poznatog povećanog rizika od krvarenja povezanog sa primjenom imatiniba (npr. hemoragija), pacijenti kojima je potrebna antikoagulacija treba da prime heparin niske molekularne težine ili standardni heparin, umjesto kumarinskih derivata kao što je varfarin.

In vitro imatinib inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib od 400 mg dat dva puta dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6-posredovani metabolizam metoprolola, gdje su Cmax i PIK metoprolola povećani za približno 23% (90%CI [1,16-1,30]). Izgleda da nije potrebno prilagođavanje doze kad se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa uskom terapijskom širinom, kao što je metoprolol. Pacijente na terapiji metoprololom treba klinički pratiti.

In vitro, imatinib inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki vrijednošću od 58,5 mikromol/l. Ova inhibicija nije zabilježena in vivo poslije davanja 400 mg imatiniba i 1000 mg paracetamola. Više doze imatiniba i paracetamola nijesu ispitivane.

Zato treba biti oprezan kad se istovremeno daju visoke doze imatiniba i paracetamola.

Ako se tireoidektomisanim pacijenatima koji primaju levotiroksin, istovremeno daje imatinib, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena (vidjeti odjeljak 4.4). Zbog toga se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.

Kod pacijenata sa Ph+ , postoji kliničko iskustvo sa istovremenim davanjem imatiniba sa hemoterapijom (vidjeti odjeljak 5.1), ali interakcije između imatiniba i ljekova iz protokola hemoterapije nijesu dobro utvrđene. Neželjena reakcije imatiniba, tj. hepatotoksičnost, mijelosupresija i druga, mogu se pojačati i bilo je izveštaja da istovremena primjena sa L-asparaginazom može biti povezana sa povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti odjeljak 4.8). Iz tog razloga primjena imatiniba u kombinaciji zahtijeva posebnu opreznost.

Žene reproduktivne dobi

Žene generativne dobi treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja.

Trudnoća

Podaci o primjeni imatiniba kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama su međutim pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3), dok potencijalni rizik za fetus nije poznat. Imatinib ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno. Ako se primjenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Postoje ograničeni podaci o tome da li se imatinib izlučuje u humano mlijeko. U studijama izvedenim na dvije dojilje ustanovljeno je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mlijeku. Odnos koncentracije lijeka u mlijeku i plazmi majke ispitivan kod jedne pacijentkinje bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit što ukazuje na veću distribuciju metabolita u mlijeko. Uzimajući u obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mlijeka od strane novorođenčeta, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10% terapijske doze). Međutim, s obzirom na to da efekti izloženosti niskim dozama imatiniba kod dojenčadi nijesu poznati, žene koje su na terapiji imatinibom ne smiju dojiti.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima, nije bilo uticaja na plodnost mužjaka i ženki pacova (vidjeti odjeljak 5.3.). Nijesu sprovedena ispitivanja na pacijentima koji primaju imatinib i njegovom uticaju na plodnost i gametogenezu. Pacijenti koji se liječe imatinibom a zabrinuti su zbog svoju plodnost, moraju se posavjetovati sa svojim ljekarom.

Pacijente treba obavijestiti o postojanju mogućnosti da tokom liječenja imatinibom nastupe neželjena dejstva poput ošamućenosti, zamagljenog vida ili pospanosti. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja motornim vozilima i mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna medicinska stanja koja mogu djelovati zbunjujuće, što otežava procjenu uzroka neželjenih reakcija, usljed različitih simptoma vezanih za postojeću bolest, njenu progresiju i istovremenu primjenu brojnih drugih ljekova.

U kliničkim ispitivanjima kod CML-a, prekidanje terapije usljed neželjenih reakcija je zapaženo kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferonske terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha interferonske terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi poslije neuspjeha interferonske terapije. U GIST ispitivanju, primjena lijeka je prekinuta kod 4% pacijenata usljed neželjenih reakcija povezanih sa njegovom primjenom.

Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka. Mijelosupresija se više viđala kod pacijenata sa CML-om nego kod pacijenata sa GIST-om, gdje uzrok vjerovatno leži u osnovnoj bolesti. U neresektabilnom i/ili metastatskom GIST kliničkom ispitivanju, 7 (5%) pacijenata doživelo je GI krvarenja stepena 3/4 (3 pacijenta), intratumorska krvarenja (3 pacijenta) ili oba (1 pacijent). GI tumorska mjesta su mogla biti izvor GI krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). GI i tumorska krvarenja mogu biti teška i ponekad fatalna. Najčešće zabilježene (≥ 10%) neželjene reakcije u vezi sa lijekom u obje situacije bile su blaga mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, zamor, mijalgija, mišićni grčevi i osip. Površinski edemi bili su čest nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitalni ili edemi donjih udova. Međutim, ovi edemi su rijetko bili teški i mogli su se regulisati diureticima, drugim suportivnim mjerama, ili smanjivanjem doze imatiniba.

Ako se imatinib kombinuje sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povišenja transaminaza i hiperbilirubinemije. Imajući na umu ograničenost baze podataka o bezbjednosti primjene, dosad prijavljeni neželjeni događaji kod djece odgovaraju poznatom bezbjednosnom profilu kod odraslih pacijenata sa Ph+ ALL. Baza bezbjednosnih podataka za djecu sa Ph+ALL

vrlo je ograničena iako nijesu uočena nikakva nova bezbjednosna pitanja.

Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascita, plućnog edema i naglog porasta težine sa ili bez površinskog edema mogu se zajednički označiti kao "retencija tečnosti". Ove reakcije mogu se obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom, primjenom diuretika i drugim odgovarajućim suportivnim mjerama. Međutim, neke od ovih reakcija mogu biti teške ili opasne po život i nekoliko pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom anamnezom pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbjednosti u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji.

Neželjene reakcije

Neželjene reakcije zabilježene češće nego u jednom izolovanom slučaju, navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti. Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥l/l 0000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom prema učestalosti, prvo najčešća.

Tabela 1 Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

* Ove vrste reakcija su zabilježene uglavnom nakon stavljanja imatiniba u promet. To uključuje spontano prijavljivanje neželjenih reakcija, kao i ozbiljne neželjene događaje iz trenutno vršenih ispitivanja, proširenih pristupnih programa za pacijente, kliničkih farmakoloških studija i eksplorativnih studija u neodobrenim indikacijama. Budući da su te reakcije zabilježene u populaciji nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu incidenciju ili utvrditi uzročnu povezanost s izloženošću imatinibu.

1Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom CML-om i pacijenata sa GIST-om.

2Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om.

3 Po principu pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju su bili češći

kod pacijenata sa transformisanom CML-om nego kod onih sa hroničnom CML-om.

4Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST-om, a krvavljenje (hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST-om i transformisanom CML-om (ubrzana faza i blastna kriza).

5 Pleuralna efuzija je bila češća kod pacijenata sa GIST-om i pacijenata sa transformisanom CML-om (CML-ubrzana faza i CML-blastna kriza) nego kod pacijenata sa hroničnom CML-om.

6+7 Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčešći kod pacijenata sa GIST-om.

8Prijavljeni su i neki fatalni slučajevi insuficijencije jetre i nekroze jetre.

9Mišićnoskeletni bol i vezana neželjena dejstva bili su češće zapaženi kod pacijenata sa CML-om nego kod onih sa GIST-om.

10 Smrtni slučajevi zabilježeni su kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim ozbiljnim propratnim stanjima.

Abnormalne vrijednosti laboratorijskih testova

Hematologija

Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagovještajem veće učestalosti pri višim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a učestalost neutropenija stepena 3 ili 4 (ANC < 1,0 x 109/l) i trombocitopenija (broj pločica < 50 x 109/l) bila je između 4 i 6 puta viša u blastnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju, odnosno trombocitopeniju) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u hroničnoj fazi CML-a (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, neutropenija 4. stepena (ANC < 0,5 x 109/l) i trombocitopenija (broj pločica <10 x 109/l) zapažene su kod 3,6% , odnosno < 1% pacijenata. Medijana trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kreće između 2 i 3 nedjelje, odnosno, od 3 do 4 nedjelje. Ovi događaji mogu se obično kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem liječenja imatinibom, ali u rijetkim slučajevima dolazi do trajnog prekida terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML-om najčešće zapažene toksičnosti bile su citopenije stepena 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. Ovo se obično javlja u toku prvih nekoliko mjeseci terapije.

U studiji pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, anemija stepena 3 i 4 prijavljena je kod 5,4%, odnosno 0,7% pacijenata i moguća je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjima, bar kod nekoliko pacijenata. Neutropenija stepena 3 i 4 viđena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija stepena 3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenata se nije razvila trombocitopenija stepena 4. Smanjenje broja leukocita (WBC) i neutrofila javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedjelja terapije, nakon čega su se vrijednosti relativno stabilizovale.

Biohemija

Kod pacijenata sa CML izraženo povišenje transaminaza (<5% pacijenata) ili bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili prekidanjem davanja lijeka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna nedjelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u testovima funkcije jetre zabilježen je kod manje od 1% pacijenata sa CML-om. Kod pacijenata sa GIST-om (studija B2222), zapaženo je povišenje (alanin aminotransferaze) stepena 3 ili 4 kod 6,8%, a povišenja AST (aspartat aminotransferaze) stepena 3 ili 4 kod 4,8%. Povećanje bilirubina bilo je manje od 3%.

Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan, uključujući jednog pacijenta koji je primao visoke doze paracetamola.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno. Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano prijavljivani ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja pacijenta bi trebalo posmatrati i primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju. Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ’’poboljšanje’’ ili ’’oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza su sljedeći:

Populacija odraslih osoba

1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje, proliv, osip, crvenilo, otok, oticanje, iscrpljenost, grčevi mišića, trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen apetit.

1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost, mialgija, povećanje vrijednosti kreatinin fosfokinaze, povećanje vrijednosti bilirubina, gastrointestinalni bol.

6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju, oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišene vrijednosti transaminaza.

8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i gastrointestinalni bol.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 400 mg javilo se povraćanje, proliv i anoreksija, a kod drugog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg došlo je do smanjenja broja leukocita i proliva.

U slučaju predoziranja pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu adekvatnu suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa:

inhibitor protein-tirozin kinaze

ATC kod:

L01XE01

Mehanizam dejstva

Imatinib je mali molekul inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu (TK), kao i nekoliko TK receptora: Kit, receptor za faktor matičnih ćelija (SCF-stem cell factor), kodiran C-Kit proto-onkogenom, diskoidin domen receptore (DDR1 i DDR2), receptor faktora stimulacije kolonija (CSF-1R) i alfa i beta receptore za trombocitni faktor rasta (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib takođe može inhibirati ćelijske događaje do kojih dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza.

Farmakodinamski efekti

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibiše Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, ćelijskim i in vivo uslovima. Jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod Bcr-Abl pozitivnih linija ćelija, kao i kod svježih leukemijskih ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom limfoblastnom leukemijom ().

In vivo jedinjenje pokazuje antitumorsku aktivnost kao pojedinačni lijek na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih ćelija.

Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R a inhibira ćelijske događaje posredovane PDGF-om. U patogenezu MDS/MPD-a, HES/CEL-a i DFSP-a uključena je ili konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl protein-tirozin kinaza koji nastaje kao posljedica fuzije sa raznim partnerskim proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF. Imatinib inhibira slanje signala i proliferaciju ćelija koje pokreće neregulisani PDGFR i aktivnost Abl kinaze.

Kliničke studije kod hronične mijeloidne leukemije (CML)

Efikasnost imatiniba je zasnovana na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljavanju bez znakova progresije bolesti. Ne postoje kontrolisana klinička ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećano preživljavanje.

Veliko, internacionalno, otvoreno, nekontrolisano kliničko ispitivanje faze II vršeno je kod pacijenata sa Ph+ CML-om u blastnoj fazi bolesti. Osim toga, djeca su liječena u dva ispitivanja faze I (kod pacijenata sa CML-om ili Ph+ akutnom leukemijom) i jednom ispitivanju faze II.

U svim kliničkim studijama 38% pacijenata imalo je ≥ 60 godina starosti, a 12% pacijenata imalo je ≥70 godina.

Mijeloidna blastna kriza: 260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo hemoterapiju zbog liječenja ili ubrzane faze ili blastne krize ("prethodno liječeni pacijenti") dok 165 (63%) nije prethodno primalo ("neliječeni pacijenti"). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa 400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primjena većih doza, tako da je preostalih 223 pacijenata je započelo liječenje dozom od 600 mg.

Primarni parametar efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, opisana ili kao kompletan hematološki odgovor, stanje bez znakova leukemije (nestanak blastocita iz srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvne slike kao kod kompletnog odgovora) ili kao vraćanje u hroničnu fazu CML-a. U ovoj studiji, 31% pacijenata postiglo je hematološki odgovor (36% od prethodno neliječenih pacijenata a 22% od prethodno liječenih). Stopa odgovora bila je takođe veća kod pacijenata liječenih sa dozom od 600 mg (33%) u poređenju sa pacijentima liječenim sa 400 mg (16%, p=0,0220). Trenutna procjena srednjeg preživljavanja prethodno neliječenih i liječenih pacijenata bila je 7,7 i 4,7 mjeseci.

Limfoidna blastna kriza: ograničen broj pacijenata bio je uključen u fazu I studije (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% sa trajanje od 2 do 3 mjeseca.

Tabela 2 Odgovor na terapiju u studijama kod odraslih pacijenata sa CML-om

Pedijatrijski pacijenti: Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 18 godina sa ili hroničnom fazom CML-a (n=11) ili CML-om u blastnoj krizi ili Ph+ akutnoj leukemiji (n=15) uključeno je u fazu I studije sa povećavanjem doza. To je bila populacija prethodno intenzivno liječenih pacijenata, pošto je 46% prethodno imalo BMT (bone marrow transplant), a 73% je primilo hemoterapiju koja se sastojala od nekoliko ljekova. Pacijenti su liječeni dozama imatiniba od 260 mg/m2/dan (n=5), 340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7) i 570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 pacijenata sa hroničnom fazom CML-a i dostupnim citogenetskim podacima, 4 (44%) i 3 (33%) je postiglo kompletan i parcijalan citogenetski odgovor, sa stopom glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%.

Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i neliječenom CML-om u hroničnoj fazi uključen je u otvorenu, multicentričnu, studiju faze II, na jednoj grupi pacijenata. Pacijenti su liječeni sa 340 mg/m2/dan imatiniba. Nije bilo prekida u terapiji uzrokovanih toksičnošću koja je povezana sa dozom lijeka. Terapija imatinibom je dovela do brzog odgovora kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom CML-om sa kompletnim hematološkim odgovorom (CHR) od 78% nakon 8 nedjelja terapije. Visok stepen CHR je praćen razvojem kompletnog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je komparabilno sa rezultatima dobijenim kod odraslih pacijenta. Osim toga, parcijalan citogenetski odgovor (PCyR) je uočen kod 16% pacijenata a glavni citogenetski odgovor (MCyR) kod 81% pacijenata. Kod većine pacijenata koji su postigli kompletan citogenetski odgovor, CCyR se razvio između 3. i 10. mjeseca liječenja sa srednjim vremenom do odgovora od 5,6 mjeseci, zasnovano na Kaplan-Meier-ovoj procjeni.

Evropska Medicinska Agencija je odbacila obavezu podnošenja rezultata studija sa imatinibom u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa Ph+CML-om (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Kliničke studije kod Ph+

Novodijagnostikovana Ph+ : u kontrolisanoj studiji (ADE10) imatiniba nasuprot indukciji hemioterapije kod 55 novodijagnostikovanih pacijenata, starosti 55 godina i više, imatinib primijenjen kao pojedinačni lijek indukovao je značajno veću stopu kompletnog hematološkog odgovora nego hemoterapija (96,3% prema 50%; p=0,0001). Kada je terapija imatinibom primijenjena pacijentima koji nijesu reagovali ili su loše reagovali na hemoterapiju, rezultat je bio da je 9 pacijenata (81,8%) od 11 postiglo kompletan hematološki odgovor. Ovaj klinički efekat bio je udružen sa većom redukcijom bcr-abl transkripta kod pacijenata liječenih imatinibom nego kod grupe na hemoterapiji poslije 2 nedjelje terapije (p=0,02). Svi pacijenti su primili imatinib i konsolidovanu hemoterapiju (vidjeti Tabelu 3) poslije indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili su identični kod obje grupe nakon 8 nedjelja. Kao što je očekivano na osnovu toga kako je studija osmišljena, nijesu uočene razlike u trajanju remisije, preživljavanju bez bolesti ili ukupnom preživljavanju, mada su pacijenti sa kompletnim molekulskim odgovorom i minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu trajanja remisije (p=0,01) i preživljavanja bez znakova bolesti (p=0,02).

Rezultati uočeni kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata sa Ph+ u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) su konzistentni sa gore opisanim rezultatima. Imatinib u kombinaciji sa indukcionom hemoterapijom (vidjeti Tabelu 5) doveo je do stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 evaluiranih pacijenata) i stope glavnog citogenetskog odgovora od 90% (19 od 21 evaluiranih pacijenta). Stopa kompletnog molekulskog odgovora bila je 48% (49 od 102 evaluirana pacijenta). Preživljavanje bez bolesti (DFS- disease-free survival) i ukupno preživljavanje (OS- overall survival) konstantno su prelazili 1 godinu i bili superiorni u odnosu na prošlu kontrolu ( p<0,001; OS p<0,0001) u dve studije (AJP01 i AUS01).

Tabela 3 Režim hemoterapije koji se koristi u kombinaciji sa imatinibom

Pedijatrijski pacijenti: U ispitivanju I2301 ukupno 93 djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (uzrasta 1 do 22 godine) sa Ph+ ALL bilo je uključeno u otvoreno, multicentrično, sekvencijalno kohortno, nerandomizovano ispitivanje faze III u kojem su primali imatinib (340 mg/m2/dan) u kombinaciji sa intenzivnom hemoterapijom nakon indukcijskog liječenja. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama 1-5, uz progresivno produženje i raniji početak primjene imatiniba od jedne do druge kohorte, pri čemu je kohorta 1 primala najmanji intenzitet, a kohorta 5 najveći intenzitet imatiniba (najduže trajanje u danima kontinuiranog uzimanja dnevne doze imatiniba tokom prvih ciklusa hemoterapije). Stalna svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi liječenja u kombinaciji sa hemoterapijom dovela je kod pacijenata iz kohorte 5 (n=50) do poboljšanja stope 4-godišnjeg preživljavanja bez događaja (EFS) u poređenju sa pacijentima iz kontrolne kohorte (n=120), koji su primali standardnu hemoterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na 31,6%). Procijenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje kod pacijenata u kohorti 5 bilo je 83,6% u poređenju sa 44,8% u kontrolnoj kohorti.

Od 50 pacijenata u kohorti 5, 20 (40%) ih je primilo transplantirane hematopoetske matične ćelije.

Tabela 4 Režim hemoterapije primijenjen u kombinaciji sa imatinibom u ispitivanju I2301

G-CSF = faktor stimulacije rasta granulocita, VP-16 = etoposid, MTX = metotreksat, i.v. = intravenski,

SC = potkožno, i.t = intratekalno, p.o. = oralno, i.m. = u mišić, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid,

VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin,

E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza,

MESNA= natrijum 2-merkaptoetan sulfonat, iii= ili dok vrijednost MTX-a ne bude <0,1 μm, Gy= Gray

Ispitivanje AIT07 bilo je multicentrično, otvoreno, randomizovano ispitivanje faze II/III u kojem je učestvovalo 128 pacijenata (od 1 do <18 godina) liječenih imatinibom u kombinaciji sa hemoterapijom.

Podaci o bezbjednosti primjene iz ovog ispitivanja u skladu su sa bezbjednosnim profilom imatiniba kod pacijenata sa Ph+ ALL.

Relaps/refraktorna Ph+ ALL: samostalna primjena imatiniba kod pacijenata sa relapsnom/refraktarnom Ph+ , rezultirala je odgovorom kod 53 od 411 evaluirana pacijenta, rezultovalo stopom hematološkog odgovora od 30% (9% od ukupnog) i stopom glavnog citogenetskog odgovora od 23%. Medijana vremena do progresije u ukupnoj populaciji od 411 pacijenata sa relapsnom/refraktornom Ph+ kretala se od 2,6 do 3,1 mjeseca, a medijana ukupnog preživljavanja kod 401 procijenjivog pacijenta kretala se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kad su ponovo analizirani da bi se uključili samo pacijenti starosti 55 godina ili stariji.

Kliničke studije kod MDS/MPD

Iskustvo sa imatinibom kod ove indikacije je veoma ograničeno i zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema kontrolisanih studija koje bi pokazale kliničku korist ili povećano preživljavanje. Jedna otvorena, multicentrična, studija faze II (studija B2225) je izvedena da bi se ispitala primjena imatiniba kod različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. Ovo ispitivanje je uključilo 7 pacijenata sa /MPD-om koji su liječeni imatinibom 400 mg dnevno. Tri pacijenta su ispoljila kompletan hematološki odgovor (), a jedan pacijent je imao djelimičan hematološki odgovor (PHR- partial haematological response). U vrijeme početne analize, tri od četiri pacijenta sa otkrivenim rearanžiranjem PDGFR gena ispoljilo je hematološki odgovor (2 i 1 PHR). Starost ovih pacijenata se kretala od 20 do 72 godine. Dodatno, drugih 24 pacijenata sa /MPD je opisano u 13 publikacija. 21 pacijent je liječen imatinibom 400 mg dnevno, dok su preostala 3 pacijenta primila niže doze. Kod 11 pacijenata kod kojih je detektovano preraspodjelu PDGFR gena, 9 njih je postiglo kompletan hematološki odgovor a jedan djelimičan hematološki odgovor. Starost ovih pacijenata kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji aktuelni podaci za 6 od tih 11 pacijenata otkrili su da su svi oni ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 mjeseci). Ista publikacija je objavila rezultate dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa preraspodjelom PDGFR gena (5 pacijenata iz studije B2225). Ovi pacijenti su primali imatinib sa medijanom od 47 mjeseci (raspon 24 dana - 60 mjeseci). Kod 6 od ovih pacijenata sada je praćenje premašilo 4 godine. Jedanaest pacijenata je postiglo brz kompletan hematološki odgovor; deset je imalo potpunu rezoluciju citogenetskih abnormalnosti i smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripta, mjereno pomoću RT-. Hematološki i citogenetski odgovor održavali su se za medijanu od 49 mjeseci (raspon 19-60), odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno preživljavanje je 65 mjeseci od dijagnoze (raspon 25-234). Primjena imatiniba pacijentima bez genetske translokacije obično ne rezultuje bilo kakvim poboljšanjem.

Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa MDS/MPD-om. U 4 publikacije zabilježeno je pet (5) pacijenata sa MDS/MPD-om povezanim sa preraspodjelom gena za PDGFR. Starost tih pacijenata je bila u rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg dnevno ili dozama u rasponu od 92,5 do 340 mg/m2 na dan. Svi pacijenti su postigli kompletni hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili klinički odgovor.

Kliničke studije kod HES/CEL

Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (studija B2225) je izvedena da bi se ispitala primjena imatiniba kod različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. U ovoj studiji, 14 pacijenata sa HES/CEL liječeno je sa 100 mg do 1000 mg lijeka Imatinib dnevno. Drugih 162 pacijenata sa HES/CEL, opisanih u 35 publikovanih prikaza slučajeva i serija slučajeva primali su imatinib u dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske abnormalnosti bile su procijenjivane kod 117 od ukupne populacije od 176 pacijenata. Kod 61 od tih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Kod dodatna četiri pacijenata od HES nađeno je da su FIP1L1-PDGFRα-pozitivni u druga 3 publikovana izveštaja. Svih 65 pacijenata pozitivnih na FIP1L1-PDGFRα fuzijsku kinazu postiglo je kompletan hematološki odgovor koji se mjesecima održavao (raspon od 1+ do 44+ mjeseci, prekinuto u vrijeme izveštaja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21 od ovih 65 pacijenata takođe je postiglo kompletnu molekulsku remisiju sa medijanom praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Starost ovih pacijenata kretala se od 25 do 72 godine. Istraživači su u prikazima slučajeva dodatno opisali poboljšanja u simptomatologiji i poremećajima funkcije drugih organa. Opisana su poboljšanja srčanog, nervnog sistema, kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih/torakalnih/medijastinalnih organa, muskuloskeletnih organa, vezivnog tkiva, vaskularnog i gastrointestinalnog sistema organa.

Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa HES/KEL-om. U 3 publikacije zabilježena su tri (3) pacijenta sa HES-om i KEL-om povezanim sa preraspodjelom gena za PDGFR. Starost tih pacijenata bila je rasponu od 2 do 16 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 300 mg/m2 na dan ili u dozama u rasponu od 200 do 400 mg na dan. Svi pacijenti su postigli kompletan hematološki odgovor, kompletan citogenetski odgovor i/ili kompletan molekularni odgovor.

Klinička studija kod DFSP-a

Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (ispitivanje B2225) izvedena je na 12 pacijenata sa DFSP-om liječenih imatinibom u dozi od 800 mg dnevno. Starost pacijenata sa DFSP-om se kretala od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastatski, uz lokalni recidiv, nakon inicijalne hirurške resekcije i nije se smatrao pogodnim za dalju resekcijsku hirurgiju u vrijeme uključivanja ovih pacijenata u studiju. Primarni dokaz o efikasnosti bio je zasnovan na stopi objektivnih odgovora. Od 12 uključenih pacijenata, 9 je reagovalo, jedan kompletno, a 8 djelimično. Tri pacijenta koja su ispoljila djelimičan odgovor su kasnije oslobođeni bolesti hirurškim zahvatom. Medijana trajanja terapije u studiji B2225 bila 6,2 mjeseca, sa maksimumom trajanja od 24,3 mjeseca. Drugih 6 pacijenata sa DFSP-om liječenih imatinibom opisano je u 5 publikovanih prikaza pojedinačnih slučajeva, a starost im se kretala od 18 mjeseci do 49 godina. Odrasli pacijenti, opisani u objavljenoj literaturi, bili su liječeni ili sa 400 mg (4 slučaja) ili sa 800 mg (1 slučaj) imatiniba dnevno. Petoro pacijenata je reagovalo, tri kompletno, a dva djelimično. Medijana trajanja terapije u objavljenoj literaturi kretala se između 4 nedjelje i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili njen genski proizvod, bili su prisutni kod skoro svih pacijenata koji su reagovali na terapiju lijekom Imatinib.

Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa DFSP-om. U 3 publikacije zabilježeno je pet (5) pacijenata sa DFSP-om i preraspodjelom gena za PDGFR. Starost tih pacijenata bila je u rasponu od novorođenčadi do 14 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg na dan ili u dozama u rasponu od 400 do 520 mg/m2 na dan. Svi su pacijenti postigli djelimičan i/ili potpun odgovor.

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba je procijenjena na ukupnom rasponu doza od 25 do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani prvog dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle stanje dinamičke ravnoteže (steady state).

Resorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib je 98%. Među pacijentima je postojala visoka varijabilnost u nivoima PIK-a imatiniba u plazmi poslije oralne doze. Kad je davan uz obrok sa velikim sadržajem masti, obim resorpcije imatiniba bio je minimalno redukovan (11% smanjenja Cmax i produženja tmax za 1,5 h), sa malim redukovanjem PIK-a (7,4%) u poređenju sa davanjem natašte. Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na resorpciju lijeka nije ispitivan.

Distribucija

U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za lipoprotein.

Metabolizam

Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično jedinjenje. Plazma PIK za ovaj metabolit bio je samo 16% od PIK-a za imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog metabolita slično je onom kod matičnog jedinjenja.

Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65% cirkulišuće radioaktivnosti (PIK(0-48 h)). Preostala cirkulišuća radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.

Rezultati in vitro pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od palete potencijalne komedikacije (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin, penicilin V) samo eritromicin (IC50 50 µM) i flukonazol (IC50118 µM) pokazali su inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti klinički relevantna.

Za imatinib je pokazano in vitro da je kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u humanim mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksimalne koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 µmol/l, usled čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma istovremeno datih ljekova moguća. Imatinib nije uticao na biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibisao metabolizam paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34.7 µM). Ova Ki vrijednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba u plazmi pacijenta, pa se prema tome ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na osnovu pronalaženja jedinjenja poslije oralne doze imatiniba markiranog sa 14C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib odlazilo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvrijeme eliminacije(t1/2) iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je doziranje jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba poslije oralnog davanja. Nije bilo promjena u kinetici imatiniba na ponovljeno davanje, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta u ravnotežnom stanju kad se dozira jednom dnevno.

Farmakokinetika kod pacijenata sa GIST-om

Kod pacijenata sa GIST-om ekspozicija u ravnotežnom stanju bila je 1,5-puta viša nego ona uočena kod pacijenata sa CML-om pri istoj dozi (400 mg dnevno). Na osnovu preliminarne populacijske farmakokinetske analize kod pacijenata sa GIST-om, za tri varijable (albumin, bijela krvna zrnca i bilirubin) je pronađeno da imaju statistički značajan odnos sa farmakokinetikom imatiniba. Smanjenje vrijednosti albumina izazvale su redukciju klirensa (CL/f); pri višim nivoima bijelih krvnih zrnaca dolazilo je do redukcije CL/f. Međutim, ova povezanost nije dovoljno naglašena da bi opravdala podešavanje doze. U ovoj populaciji pacijenata, prisustvo jetrinih metastaza može potencijalno da dovede do hepatične insuficijencije i redukovanog metabolizma.

Populacijska farmakokinetika

Na osnovu populacijske farmakokinetske analize kod pacijenata sa CML-om, postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja kod pacijenata > 65 godina). Smatra se da ova promjena nije klinički značajna. Efekat tjelesne težine na klirens imatiniba je takav da se za pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 l/h, dok se za pacijenta težine 100 kg očekuje klirens povećan do 11,8 l/h. Ove promjene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju podešavanje doze na osnovu tjelesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika kod djece

Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje poslije oralnog davanja kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II. Doziranje kod djece od 260 i 340 mg/m2/dan postizalo je istu ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih pacijenata. Poređenje PIK(0-24) na dan 8. i dan 1. pri 340 mg/m2/dan doznom nivou otkrilo je 1,7-puta akumulaciju lijeka poslije ponovljenog doziranja jednom dnevno.

Na osnovu farmakokinetičke analize zbirne populacije pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugi hematološki poremećaji koji se liječe imatinibom), klirens imatiniba povećava se sa porastom tjelesne površine (BSA). Nakon korekcije s obzirom na efekat tjelesne površine, ostale demografske odrednice kao što su starost, tjelesna težina i indeks tjelesne mase, nijeu imale klinički značajne efekte na izloženost imatinibu. Analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali 260 mg/m2 jednom dnevno (najviše 400 mg jednom dnevno) ili 340 mg/m2 jednom dnevno (najviše 600mg jednom dnevno) bila slična onoj kod odraslih pacijenata koji su primali imatinib 400 mg ili 600 mg jednom dnevno.

Poremećaj funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj mjeri preko bubrega. Pacijenti sa blagim i umjerenim poremećajem bubrežne funkcije izgleda da imaju veću ekspoziciju u plazmi od pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5- to 2-puta, što odgovara povećanju od 1,5-puta plazminog , za koji se imatinib snažno vezuje. Klirens slobodnog lijeka imatiniba je vjerovatno sličan među pacijentima sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Mada su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji žnačajna razlika između ispitanika, srednja ekspozicija na imatinib nije se povećala kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa normalnom jetrinom funkcijom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Pretklinički bezbjednosni profil imatiniba procijenjivan je na pacovima, psima, majmunima i kunićima.

Ispitivanja toksičnosti multipnih doza otkrila su blage do umjerene hematološke promjene kod pacova, pasa i majmuna, praćene promjenama na kostnoj srži kod pacova i pasa.

Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Blaga do umjerenog povećanja nivoa transaminaza i blago sniženje holesterola, triglicerida, ukupnih proteina i albumina uočeni su na obje vrste. Nijesu uočene histopatološke promjene na jetri pacova. Teška toksičnost jetre zapažena je kod pasa liječenih 2 nedjelje, sa povećanjem jetrinih enzima, hepatocelularne nekroze, nekroze i hiperplazije žučnih puteva.

Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna liječenih 2 nedjelje, sa fokusnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom nefrozom. Povećanje ureje u krvi (BUN- blood urea nitrogen) i kreatinina zapaženo je kod nekoliko životinja. Kod pacova, hiperplazija prelaznog epitela u bubrežnim papilama i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedjeljnoj studiji, bez promjena u serumskim i urinarnim parametrima. Zapažen je povećan broj oportunističkih infekcija kod hroničnog liječenja imatinibom.

U 39-nedjeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL= no observed effect level (doza kod koje se ne uočava neželjeno dejstvo) pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, koja približno iznosi jednu trećinu maksimalne humane doze od 800 mg prema tjelesnoj površini. Terapija je dovela do pogoršanja normalno suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.

Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima na ćelijama sisara (limfom miša) i in vivo mikronukleusnom testu pacova. Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib na in vitro testu na ćelijama sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost (hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovom testu. Jedan od ovih intermedijera bio je takođe pozitivan u testu na limfomu miša.

U studiji fertilnosti, u mužjaka pacova koji su primali dozu tokom 70 dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa i procenat pokretljivih spermatozoida pri dozi od 60 mg/kg, što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, baziranoj na veličini površine tijela. Ovo nije zapaženo pri dozama ≤ 20 mg/kg. Blaga do umjerena redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod pasa pri oralnim dozama ≥ 30 mg/kg. Kada su ženke pacova dozirane 14 dana prije parenja pa do 6. gestacijskog dana, nije bilo efekta na parenje ili broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova imale su značajne post-implantacijske fetusne gubitke i smanjenje broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri dozama ≤ 20 mg/kg.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u pacova uočen je crveni vaginalni sekret u grupi koja je oralno primala 45 mg/kg/dan bilo14. ili 15. dan gestacije. Pri istoj dozi, broj mrtvorođenih mladunaca kao i onih koji su uginuli 0. i 4. dana postpartum, bio je povećan. Kod F1 potomaka, pri istoj dozi, srednje tjelesne mase bile su redukovane od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao kriterijum za prepucijsku separaciju, bio je malo snižen. F1 fertilnost nije bila pogođena, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. Vrijednost NOEL (no observed effect) i za ženke (majke) i za F1 generaciju bio je 15 mg/kg/dan (četvrtina maksimalne humane doze od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen kod pacova kada je primjenjivan tokom organogeneze u dozama ≥ 100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Teratogeni efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokelu, odsutnost/smanjene čeonih i odsutnost parijetalnih kostiju. Ovi efekti nijesu uočeni pri dozama ≤ 30 mg/kg.

Nijesu bili uočeni novi ciljni organi u toksikološkom ispitivanju juvenilnog razvoja kod pacova (10 do 70 dana nakon okota) u odnosu na poznate ciljne organe kod odraslih pacova. U toksikološkom ispitivanju kod juvenilnih životinja, efekti na rast, odlaganje vaginalnog otvaranja i odvajanje prepucijuma uočeni su pri izloženosti koja iznosi otprilike 0,3 do 2 puta prosječne izloženosti kod djece pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2. Dodatno, mortalitet je uočen u juvenilnih životinja (oko faze odbijanja) pri izloženosti koja je iznosila otprilike 2 puta prosječne izloženosti kod djece pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2.

Dvogodišnja studija kancerogenosti kod pacova na imatinibu pri 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultovala je statistički značajnom redukcijom životnog vijeka mužjaka pri 60 mg/kg/dan i ženki pri ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled uginulih otkrio je kardiomiopatiju (oba pola), hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske žlijezde kao glavne uzroke smrti ili razlog za žrtvovanje. Ciljni organi za neoplazijske promjene bili su bubrezi, mokraćna bešika, uretra, prepucijska i klitorisna žlijezda, tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i nežljezdani želudac.

Papilom/karcinom žlijezde prepucijuma/klitorisa zabilježen je pri dozama od 30 mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu dnevnu ekspoziciju (zasnovanu na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 0,4 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. Vrijednost NOEL iznosila je 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih žlijezda, benigni i maligni medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i neglandularni želudačni papilomi/karcinomi zapaženi su pri 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7 ili 1 put humane dnevne ekspozicije (zasnovano na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta dnevne ekspozicije kod djece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. Vrijednost NOEL iznosila je 30 mg/kg/dan.

Iz ovih nalaza studije karcinogenosti kod pacova još nije razjašnjen mehanizam, kao ni važnost za ljude.

Neneoplazijske lezije koje nijesu identifikovane u ranijim pretkliničkim studijama javile su se na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim organima i zubima. Najznačajnije promjene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što je dovelo do znakova srčane insuficijencije u nekih životinja.

Imatinib Teva 100 mg film tablete

Jezgro tablete:

Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni

Krospovidon tip A

magnezijum stearat.

Film obloga:

Opadry II butterscotch 85F97369 koji se sastoji od:

Polivinil alkohola, parcijalno hidrolizovanog

titan dioksida (E171)

makrogola 3350

talka

gvožđe (III) oksid, crvenog (E172)

gvožđe (III) oksid, žutog (E172)

Nisu poznate.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al blisteri ili OPA/Al/PVC//Al blisteri.

Imatinib Teva, 100 mg, film tablete

Pakovanje: ukupno 120 film tableta, blister, 12 x 10 film tableta

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Imatinib Teva je lijek koji sadrži aktivnu supstancu koja se zove imatinib. Ovaj lijek djeluje tako što sprečava rast abnormalnih ćelija kod bolesti koje su dolje navedene. Ovo uključuje neke tipove malignih bolesti.

Imatinib Teva se koristi za liječenje:

Hronične mijeloidne leukemije (HML). Leukemija je maligno oboljenje bijelih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima omogućavaju tijelu da se bori protiv infekcije. Hronična mijeloidna leukemija je oblik leukemije u kojima izvjesne nenormalne bijele krvne ćelije (nazvane "mijeloidne" ćelije) počinju da se razmnožavaju bez kontrole.

Kod odraslih pacijenata lijek Imatinib Teva se primjenjuje za liječenje kasnog stadijuma hronične mijeloidne leukemije koja se naziva ˝blastna kriza˝. Kod djece i adolescenata, međutim, može se primjenjivati za liječenje svih stadijuma bolesti.

Imatinib Teva se takođe koristi kod odraslih osoba i djece za liječenje:

Akutne limfoblastne leukemije sa prisutnim Filadelfija hromozomom (Ph-pozitivna ALL). Leukemija je maligno oboljenje bijelih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima omogućavaju tijelu da se bori protiv infekcije. Akutna limfoblastna leukemija je oblik leukemije u kojima izvjesne nenormalne bijele krvne ćelije (nazvane "limfoblasti") počinju da se razmnožavaju bez kontrole. Imatinib Teva zaustavlja rast ovih ćelija.

Imatinib Teva se kod odraslih osoba takođe koristi za liječenje:

• Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti (MDS/MPB). Ovo je grupa bolesti krvi u kojima neke bijele krvne ćelije krvi počinju da se nekontrolisano razmnožavaju. Imatinib Teva zaustavlja rast ovih ćelija kod nekog podtipa ovih bolesti.
• Hipereozinofilnog sindroma (HES) i/ili hronične eozinofilne leukemije (HEL). Ovo su oboljenja krvi u kojima neke krvne ćelije (nazvane "eozinofili") počinju da se nekontrolisano razmnožavaju. Imatinib Teva zaustavlja rast ovih ćelija kod nekog podtipa ovih bolesti.
• Dermatofibosarkoma protuberans (DFSP). DFSP je maligno oboljenje tkiva ispod kože u kojima neke ćelije počinju da se razmnožavaju van kontrole. Imatinib Teva zaustavlja rast ovih ćelija.

U daljem tekstu Uputstva za lijek, koristićemo skraćenice kada govorimo o ovim bolestima.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome na koji način lijek Imatinib Teva djeluje ili o tome zašto Vam je propisan lijek pitajte svog ljekara.

Imatinib Teva Vam može propisati samo ljekar koji ima iskustva u terapji malignih bolesti krvi ili solidnih tumora.

Pažljivo se pridržavajte uputstva ljekara, čak iako se razlikuju od opštih informacija koje možete naći u ovom Uputstvu.

Lijek Imatinib Teva ne smijete koristiti:

• Ako ste preosjetljivi (alergični) na imatinib ili bilo koji drugi sastojak lijeka Imatinib Teva, koji je naveden u odjeljku 6 Uputstva za lijek.

Ako se ovo odnosi na Vas, recite svom ljekaru i nemojte uzeti lijek Imatinib Teva. Ako mislite da ste možda preosjetljivi ali niste sigurni, pitajte svog ljekara za savjet.

Kada uzimate lijek Imatinib Teva, posebno vodite računa:

Prije nego što uzmete Imatinib Teva , recite svom ljekaru:

• ako imate ili ste ikada imali problem sa jetrom, bubrezima ili srcem
• ako uzimate levotiroksin, zato što Vam je uklonjena štitasta žlijezda

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, recite svom ljekaru prije nego što uzmete Imatinib Teva.

Dok uzimate Imatinib Teva, recite odmah svom ljekaru ako veoma brzo dobijate na tjelesnoj težini. Imatinib Teva može dovesti do toga da Vaše tijelo zadržava vodu (teško zadržavanje tečnosti).

Dok uzimate lijek Imatinib Teva Vaš ljekar će redovno kontrolisati Vaše stanje da bi provjerio da li Imatinib Teva postiže željeni efekat. Takođe će Vam redovno sprovoditi krvne pretrage i redovno mjeriti tjelesnu težinu.

Djeca i adolescenti

Imatinib Teva se kod djece i adolescenata takođe koristi za liječenje hronične mijeloidne leukemije. Nema iskustava sa primjenom ovog lijeka kod djece koja imaju hroničnu mijeloidnu leukemiju i mlađa su od 2 godine. Postoje ogranična iskustva u primjeni lijeka kod djece sa akutnom limfoblastnom leukemijom sa prisutnim Filadelfija hromozomom (Ph-pozitivna ALL). Takođe postoji vrlo ograničeno iskustvo kod djece sa MDS/MPD-om, DFSP-om i HES/KEL-om.

Neka djeca i adolescenti koji uzimaju lijek Imatinib Teva mogu imati usporeniji rast nego što je to normalno. Ljekar će pratiti rast djeteta pri redovnim kontrolama.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste donedavno uzimali bilo kakav drugi lijek, uključujući ljekove dobijene bez recepta (npr. paracetamol) i biljne ljekove (npr. kantarion). Neki ljekovi mogu da utiču na dejstvo lijeka Imatinib Teva kad se uzimaju zajedno s njim. Oni mogu da pojačaju ili umanje dejstvo lijeka Imatinib Teva što vodi ili do pojačanja neželjenih dejstava ili lijek Imatinib Teva postaje manje efikasan. Imatinib Teva može to isto da napravi nekim drugim ljekovima.

Obavijestite svog ljekara ako koristite ljekove koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka.

Primjena lijeka Imatinib Teva u periodu trudnoće i dojenja

• Razgovarajte sa svojim ljekarom prije uzimanja lijeka Imatinib Teva ako ste trudni ili dojite, ako možete da zatrudnite ili planirate da imate dijete.
• Ne preporučuje se uzimanje lijeka Imatinib Teva tokom trudnoće osim ako to nije neophodno, jer može biti štetan za Vašu bebu. Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o mogućim rizicima uzimanja lijeka Imatinib Teva tokom trudnoće.
• Ženama koje mogu da zatrudne savjetuje se primjena efikasne kontracepcije tokom terapije.
• Nemojte dojiti tokom terapije lijekom Imatinib Teva.
• Savjetuje se da se pacijenti koji su zabrinuti za svoju plodnost tokom uzimanja lijeka Imatinib Teva konsultuju sa svojim ljekarom

Uticaj lijeka Imatinib Teva na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Možete osjećati vrtoglavicu ili imati zamućen vid dok uzimate ovaj lijek. Ako se ovo desi, nemojte da vozite niti da rukujete alatima i mašinama dok se opet ne budete osjećali dobro.

Vaš ljekar će Vam propisati Imatinib Teva zato što imate ozbiljno oboljenje. Imatinib Teva će Vam pomoći u borbi protiv Vaše bolesti.

Ipak, uvijek uzimajte Imatinib Teva tačno onako kako su Vam rekli Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra. Važno je da ga uzimate onoliko dugo koliko Vam kaže ljekar, farmaceut ili medicinska sestra. Treba da provjerite sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Nemojte prestati da uzimate Imatinib Teva osim ukoliko Vam to ljekar ne kaže. Ako ne možete da uzimate lijek onako kako Vam je to propisao Vaš ljekar, ili ako osjećate da Vam više nije potreban, kontaktirajte odmah svog ljekara.

Koliko lijeka treba uzeti

Primjena kod odraslih

Vaš ljekar će vam tačno reći koliko Imatinib Teva tableta da uzmete.

• Ako ste na terapiji zbog HML:

U zavisnosti od stanja bolesti uobičajena početna doza je 600 mg koja se uzima kao 6 tableta jednom dnevno.

Ljekar Vam može propisati višu ili nižu dozu, zavisno od toga kako reagujete na liječenje. Ako Vaša dnevna doza iznosi 800mg (8 tableta), trebate uzimati 4 tablete ujutro i 4 tablete uveče.

• Ako ste na terapiji zbog Ph-pozitivne ALL:

Početna doza je 600 mg, i treba je uzeti kao 6 tableta jednom dnevno.

• Ako ste na terapiji zbog MDS/MPB-a:

Početna doza je 400 mg i treba uzeti 4 tablete jednom dnevno.

• Ako ste na terapiji zbog HES/HEL-a:

Početna doza je 100 mg, koja se uzima kao jedna tableta jednom dnevno. Vaš ljekar može da odluči da li da Vam poveća dozu na 400 mg, koja se uzima kao 4 tablete jednom dnevno, u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju.

• Ako ste na terapiji zbog DFSP-a:

Doza je 800 mg dnevno (8 tableta), i uzima se kao 4 tablete ujutro i 4 tablete uveče.

Primjena kod djece i adolescenata

Ljekar će Vam reći koliko tableta lijeka Imatinib Teva treba da date svom djetetu. Količina lijeka Imatinib Teva koja se daje zavisi od stanja djeteta, tjelesne težine i visine. Ukupna dnevna doza kod djece ne smije da pređe 800 mg kod HML-a i 600 mg kod Ph+ALL-a. Terapija se može dati djetetu ili kao jednodnevna doza ili alternativno kao doza koja se može podeliti na dva uzimanja (polovina ujutro i polovina uveče).

Kada i kako teba uzimati lijek Imatinib Teva

• Uzmite Imatinib Teva sa obrokom. Ovo će pomoći da se zaštitite od stomačnih problema kada uzimate lijek Imatinib Teva.
• Progutajte cijelu tabletu uz veliku čašu vode.

Ako ne možete da progutate tablete, možete je rastvoriti u čaši negazirane vode ili soku od jabuke:

• Uzmite oko 50 ml za svaku tabletu od 100 mg
• Promiješajte kašikom dok se tablete potpuno ne rastvore
• Kada se tableta rastvori, odmah popijte cio sadržaj iz čaše. Tragovi rastvaranih tableta mogu zaostati na čaši.

Koliko dugo uzimati Imatinib Teva

Uzimajte Imatinib Teva svakodnevno onoliko dugo koliko Vam je rekao Vaš ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Imatinib Teva nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli previše tableta, obratite se odmah svom ljekaru. Možda će Vam trebati medicinska pomoć. Ponesite sa sobom kutiju lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Imatinib Teva

• Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite. Ukoliko je uskoro vrijeme za Vašu narednu dozu, preskočite onu koju ste propustili.
• Potom nastavite sa uobičajenim rasporedom.
• Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Imatinib Teva

Posavetujte se sa svojim ljekarom.

Ako imate bilo koje pitanje o primjeni ovog lijeka, posavjetujte se sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Kao i svi ljekovi, i lijek Imatinib Teva može dovesti do neželjenih dejstava, mada se ona ne javljaju kod svih. Ona su obično blaga do umjerena.

Ova neželjena dejstva se mogu javiti sa određenom učestalošću, koja je definisana prema sljedećem:

• Veoma često: javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata
• Često: javljaju se kod manje od 1 na 10 pacijenata
• Povremeno: javljaju se kod manje od 1 na 100 pacijenata
• Rijetko: javljaju se kod manje od 1 na 1000 pacijenata
• Veoma rijetko: javljaju se kod manje od 1 na 10000 pacijenata
• Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Recite svom ljekaru odmah ako Vam se javi nešto od sljedećeg:

Veoma česta ili česta neželjena dejstva:

• Naglo dobijanje na težini. Imatinib Teva može da izazove da Vaš organizam zadržava vodu (teško zadržavanje tečnosti).
• Znaci infekcije poput groznice, jake drhtavice, grlobolje ili pojave ranica u ustima. Imatinib Teva može da smanji broj bijelih krvnih zrnaca, što dovodi do veće osjetljivosti na infekciju.
• Neočekivano krvarenje ili pojava modrica (ako se niste povrijedili).

Povremena ili rijetka neželjena dejstva:

• bol u grudima, nepravilan srčani ritam (znaci srčanih problema)
• kašalj, otežano disanje ili bolno disanje (znaci plućnih problema)
• osjećaj da Vam se vrti u glavi , vrtoglavica ili nesvjestica (znaci niskog krvnog pritiska)
• mučnina uz gubitak apetita, lagano obojenje mokraće, žutilo kože ili očiju (znaci problema sa jetrom)
• osip, crvenilo kože sa plikovima na usnama, očima, koži ili ustima, ljuštenje kože, groznica, uzdignute crvene ili ljubičaste mrlje po koži, svrab, osjećaj pečenja, pojava gnojnih mjehurića(znaci poremećaja kože)
• jak bol u trbuhu, krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći, crne stolice (znaci probavnih problema)
• veoma smanjeno mokrenje, žeđ (znaci problema sa bubrezima)
• mučnina sa prolivom i povraćanjem, bol u trbuhu ili groznica (znaci problema sa crijevima)
• teška glavobolja, slabost ili paraliza udova ili lica, teškoće u govoru, iznenadan gubitak svijesti (znaci poremećaja nervnog sistema kao što su krvarenje ili oticanje u lobanji/mozgu)
• blijeda koža, umor i nedostatak daha , tamno obojena mokraća (znaci niskog nivoa crvenih krvnih zrnaca).
• bol u očima ili slabljenje vida, krvarenje u očima.
• bol u kukovima ili otežano hodanje
• utrnuli ili hladni prsti na nogama i rukama (znaci Raynaud-ovog sindroma)
• iznenadno oticanje i crvenilo kože (znaci infekcije kože koja se zove celulitis)
• oslabljen sluh
• mišićna slabost i grčevi mišića sa abnormalnim srčanim ritmom (znaci promjene nivoa kalijuma u krvi)
• modrice
• bol u želucu sa osjećajem mučnine
• grčevi mišića sa groznicom, crveno-smeđe obojena mokraća, bol ili slabost mišića (znaci mišićnih problema).
• bol u karlici ponekad praćen mučninom i povraćanjem, neočekivano vaginalno krvarenje, osjećaj vrtoglavice ili nesvjestice zbog sniženog krvnog pritiska (znaci problema sa jajnicima ili matericom).
• mučnina, kratak dah, nepravilan srčani rad, zamućenje urina, umor i/ili nelagodnost u zglobovima povezani sa abnormalnim rezultatima laboratorijskih testova (npr. visoki nivoi kalijuma, mokraćne kisjeline i fosfora i nizak nivo kalcijuma u krvi).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• kombinacija teškog proširenog osipa, mučnine, groznice, visokog nivoa određenih bijelih krvnih zrnaca ili žutila kože ili očiju (znakovi žutice) s nedostatkom vazduha, bolovima/nelagodom u grudima, jako smanjenim mokrenjem i žeđi itd. (znakovi alergijske reakcije povezane s

liječenjem).

• hronična insuficijencija bubrega.

Ako Vam se javi bilo šta od gore navedenog, odmah se obratite svom ljekaru.

Ostala neželjena dejstva mogu uključivati:

Veoma česta neželjena dejstva:

• glavobolja ili osjećaj umora
• mučnina, povraćanje, proliv ili loše varenje
• osip
• grčevi u mišićima ili bol u zglobovima, mišićima i kostima
• otoci oko skočnih zglobova ili otečene oči
• povećanje tjelesne težine.

Ako se bilo šta od ovoga kod Vas javi u težem obliku, recite svom ljekaru.

Česta neželjena dejstva:

• anoreksija, smanjenje težine, ili poremećaj ukusa
• osjećaj vrtoglavice ili slabost
• teškoće sa spavanjem (nesanica)
• curenje iz oka sa svrabom, crvenilom i oticanjem (konjunktivitis), povećano suzenje ili zamagljen vid
• krvarenje iz nosa
• bol ili otok u stomaku, gasovi, gorušica ili zatvor
• svrab
• neuobičajen gubitak ili proređivanje kose
• utrnulost šaka ili stopala
• rane u ustima
• oticanje i bol zglobova
• suva usta, suva koža, suve oči
• smanjena ili povećana osjetljivost kože
• talasi vrućine, drhtavica ili noćna znojenja

Ako se bilo šta od ovoga kod Vas javi u težem obliku, recite svom ljekaru.

Nepoznata:

• crvenilo i/ili otoci na dlanovima šaka i tabanima stopala koji mogu biti udruženi sa osjećajem mravinjanja i gorućim bolom
• usporen rast kod djece i adolescenata

Ako se bilo šta od ovoga kod Vas javi u težem obliku, recite svom ljekaru.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijaviti direktno kod zdravstvenog radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

2 godine.

Čuvanje

Čuvati lijek van pogleda i domašaja djece!

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ne koristiti lijek nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok trajanja se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ne koristiti pakovanje koje je oštećeno ili na kome su vidljivi znaci oštećenja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Šta sadrži lijek Imatinib Teva

Sastav

Aktivna supstanca je imatinib mesilat.

Jedna film tableta lijeka Imatinib Teva od 100 mg sadrži 100 mg imatiniba (u obliku imatinib mesilata).

Druge pomoćne supstance su:

Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni

krospovidon, tip A

magnezijum stearat.

Film obloga se sastoji od:

Opadry II butterscotsch 85F97369 koji se sastoji od: polivinil alkohola; parcijalno hidrolizovanog titan dioksida (E171); makrogola 3350; talka; gvožđe (III) oksid, crvenog (E172); gvožđe (III) oksid, žutog (E172).

Kako izgleda lijek Imatinib Teva i sadržaj pakovanja

Imatinib Teva 100 mg film tablete su: tamno-žute do narandžastosmeđe film tablete, okrugle, sa utisnutim oznakama ’IT’’ i 1 sa svake strane i podionom crtom na jednoj strani.

Pakovanje:

Imatinib Teva, film tablete, 100 mg

Pakovanje: ukupno 120 film tableta, blister, 12 x 10 film tableta

Nosilac dozvole i Proizvođač

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2015.

Režim izdavanja lijeka:

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole:

Imatinib Teva, film tablete, 100 mg, blister, 12 x 10 film tableta: 2030/15/433 - 3999 od 03.11.2015. godine

Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik