JANUMET 1000mg + 50mg film tableta

Za odrasle pacijente sa dijabetes melitusom tip 2:

Lijek Janumet je indikovan kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina u monoterapiji, ili kod onih koji se već liječe kombinacijom sitagliptina i metformina.

Lijek Janumet je indikovan u kombinaciji sa sulfonilurejom (kao trostruka kombinovana terapija), kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalno podnošljivoj dozi metformina i sulfonilureje.

Lijek Janumet je indikovan i u trostrukoj kombinovanoj terapiji sa agonistom peroksizom proliferator-aktiviranih γ receptora (PPARγ) (na primjer: tiazolidindion) kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina i PPARγ agoniste.

Lijek Janumet je indikovan i kao dodatak insulinu ( npr. kao dio trostruke kombinovane terapije) kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti, u cilju poboljšanja kontrole glikemije kada stabilna doza insulina i metformina sami ne dovode do adekvatne kontrole glikemije.

Doziranje

Dozu antihiperglikemijske terapije lijekom Janumet treba individualno odrediti na osnovu pacijentovog trenutnog načina liječenja, efikasnosti i podnošljivosti, pri čemu se ne smije preći maksimalna preporučena dnevna doza od 100 mg sitagliptina.

Odrasli sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥90 ml/min)

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina u monoterapiji

Kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri monoterapiji metforminom uobičajena početna doza treba da obezbijedi sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) plus doza metformina koja se već uzima.

Za pacijente koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i metformina

Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i metformina lijek Janumet treba davati u dozi koja je ista kao doza sitagliptina i metformina koju pacijent već uzima.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj kombinovanoj terapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina i sulfonilureje

Dozom treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina istovjetnu dozi koja se već uzima. Kada se Janumet koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom, može se ukazati potreba za smanjenjem doze sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj kombinovanoj terapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina i PPARγ agoniste

Dozom treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina istovjetnu dozi koja se već uzima.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj kombinovanoj terapiji insulinom i maksimalnom podnošljivom dozom metformina

Dozom treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina istovjetnu dozi koja se već uzima. Pri upotrebi lijeka Janumet u kombinaciji sa insulinom, može biti potrebno smanjenje doze insulina kako bi se smanjio rizik od pojave hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Lijek Janumet se zbog različitih doziranja metformina proizvodi u jačini od 50 mg sitagliptina i 850 mg metformin hidrohlorida ili 1000 mg metformin hidrohlorida.

Svi pacijenti treba da nastave preporučenu dijetu uz adekvatno raspoređeno uzimanje ugljenih hidrata u toku dana.

Specijalne populacije

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR]≥60ml/min). Treba procijeniti GFR prije početka terapije ljekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja bubrega i kod starijih, fukcija bubrega se mora procjenjivati češće, na primjer svakih 3-6 meseci.

Poželjno je da se maksimalna dnevna doza metformina podijeli na 2-3 dnevne doze. Prije razmatranja uvođenja metformina kod pacijenata sa GFR < 60 ml/min, treba razmotriti faktore koji mogu povećati rizik od laktoacidoze (vidjeti dio 4.4.).

Ukoliko nije dostupna odgovarajuća jačina leka Janumet, potrebno je koristiti pojedinačne komponente umjesto fiksne kombinacije doza.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Lijek Janumet ne treba koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Stariji pacijenti

Pošto se metformin i sitagliptin izlučuju preko bubrega, lijek Janumet treba opreznije koristiti što su pacijenti stariji. Potrebno je praćenje funkcije bubrega kao pomoć u prevenciji laktoacidoze koja se dovodi u vezu sa metforminom, naročito kod starijih pacijenata (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbijednost i efikasnost lijeka Janumet nije ustanovljena kod djece i adolescenata od rođenja do < 18 godina. Nema raspoloživih podataka.

Način primjene

Lijek Janumet bi trebalo davati dva puta dnevno uz obroke kako bi se umanjila gastrointestinalna neželjena dejstva koja se dovode u vezu sa metforminom.

Lijek Janumet je kontraindikovan kod pacijenata sa:

• preosjetljivošću na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8);
• bilo kojim tipom akutne metaboličke acidoze (kao što je laktoacidoza, dijabetesna ketoacidoza),
• dijabetesnom pretkomom;
• teškom bubrežnom insuficijencijom (GFR < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4);
• akutnim stanjima koja mogu izmijeniti funkciju bubrega kao što su:

- dehidratacija,

- teška infekcija,

- šok,

- intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda (vidjeti dio 4.4);

• akutnim ili hroničnim oboljenjem koje može izazvati hipoksiju tkiva kao što je:

- zastoj srca ili pluća,

- skoriji infarkt miokarda,

- šok;

• oštećenjem jetre;
• akutnim trovanjem alkoholom, alkoholizmom;
• koji doje.

Istovremena primjena više doza sitagliptina (50 mg dva puta dnevno) i metformina (1000 mg dva puta dnevno) nije značajno izmijenila farmakokinetiku ni sitagliptina ni metformina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Nijesu sprovođene farmakokinetičke studije interakcija drugih ljekova sa lijekom Janumet; međutim, takva ispitivanja su vršena sa individualnim aktivnim supstancama, sa sitagliptinom i metforminom.

Istovremena upotreba se ne preporučuje

Alkohol

Trovanje alkoholom je povezano sa povećanim rizikom od laktoacidoze, naročito u slučaju gladovanja, malnutricije ili insuficijencije jetre.

Kontrasna sredstva na bazi joda

Primjena lijeka Janumet se mora prekinuti prije ili u vrijeme procedure snimanja i ne smije se započeti ponovo prije isteka najmanje 48 sati, i tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Kombinacije koje pri upotrebi zahtijevaju mjere opreza

Pojedini ljekovi mogu nepovoljno da utiču na funkciju bubrega, što može da poveća rizik od laktoacidoze, na primer NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzin II i diuretici, posebno diuretici Henleove petlje. Kada se uvode ili koriste takvi ljekovi u kombinaciji sa metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Istovremena upotreba ljekova koji interferiraju sa zajedničkim tubularnim transportnim sistemima u bubrezima koji učestvuju u renalnoj eliminaciji metformina (npr. inhibitori transportera organskih katjona-2 [engl.organic cationic transporter-2, OCT2]/transportera za istiskivanje više ljekova i toksina [engl. multidrug and toxin extrusion, MATE] kao što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može povećati sistemsku izloženost metforminu i rizik od laktoacidoze. Razmotrite koristi i rizike istovremene primjene. Kada se takvi ljekovi primjenjuju istovremeno, potrebno je pažljivo razmotriti praćenje glikemijske kontrole, prilagođavanje doze unutar preporučenog režima doziranja i izmjene u liječenju dijabetesa

Glukokortikoidi (koji se daju sistemskim i lokalnim putevima), beta-2-agonisti i diuretici imaju unutrašnje hiperglikemijsko dejstvo. Pacijenta treba informisati i treba češće vršiti kontrolu šećera u krvi, naročito na početku terapije tim ljekovima. U toku terapije drugim lijekom i po njegovom ukidanju po potrebi treba korigovati dozu antihiperglikemijskog lijeka.

ACE inhibitori mogu sniziti nivo glukoze u krvi. U toku terapije drugim lijekom i po njegovom ukidanju po potrebi treba korigovati dozu antihiperglikemijskog lijeka.

Uticaj drugih ljekova na sitagliptin

In vitro i klinički podaci navedeni u daljem tekstu navode na zaključak da je mali rizik od klinički značajnih interakcija pri istovremenoj primjeni drugih ljekova.

Studije in vitro pokazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za ograničen metabolizam sitagliptina, uz pomoć CYP2C8. Metabolizam, uključujući i metabolizam preko CYP3A4, igra malu ulogu u klirensu sitagliptina kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Metabolizam može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u slučaju teške renalne insuficijencije ili ESRD. Zato je moguće da snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da izmijene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškom renalnom insuficijencijom ili ESRD. Procjena dejstva snažnih inhibitora CYP3A4 u slučaju renalne insuficijencije nije izvršena u kliničkom ispitivanju.

Studije transporta in vitro pokazale su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i OAT3. Transport sitagliptina posredovan OAT3 je inhibiran in vitro probenecidom, iako se smatra da je rizik od klinički značajnih interakcija mali. Istovremena primjena inhibitora OAT3 nije procjenjivana in vivo.

Ciklosporin: Sprovedena je studija u cilju procjene dejstva ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istovremenom primjenom jedne oralne doze sitagliptina od 100 mg i jedne oralne doze ciklosporina od 600 mg PIK sitagliptina je povećan za oko 29%, a Cmax za oko 68%. Smatralo se da ove promjene u farmakokinetici sitagliptina nijesu od kliničkog značaja. Renalni klirens sitagliptina nije bio značajno izmijenjen. Prema tome, značajne interakcije sa drugim inhibitorima p-glikoproteina se ne očekuju.

Uticaj sitagliptina na druge ljekove

Digoksin: Sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi. PIK digoksina u plazmi se prosječno povećao za 11%, a Cmax u plazmi prosječno za 18% nakon primjene 0,25 mg digoksina istovremeno sa 100 mg sitagliptina dnevno u toku 10 dana. Ne preporučuje se korekcija doze digoksina. Međutim, kada se istovremeno primjenjuju sitagliptin i digoksin, treba pratiti pacijente koji su izloženi riziku od toksičnosti digoksina.

Podaci dobijeni iz in vitro ispitvanja navode na zaključak da sitagliptin ne inhibira niti indukuje izoenzime CYP450. Sitagliptin u kliničkim studijama nije značajno izmijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz o maloj sklonosti ka izazivanju interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskog katjonskog transportera (OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.

Plodnost

Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za ljude.

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o upotrebi sitaglitpina kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost kod velikih doza sitagliptina (vidjeti dio 5.3).

Ograničeni podaci navode na zaključak da se metformin kod trudnica ne dovodi u vezu sa povećanim rizikom od kongenitalnih deformacija. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte u smislu trudnoće, razvoja embriona i fetusa, porođaja i postnatalnog razvoja (vidjeti dio 5.3).

Lijek Janumet ne smije se koristiti u toku trudnoće. Ukoliko pacijentkinja želi da zatrudni ili ako dođe do trudnoće, treba prekinuti terapiju i što prije pacijenta prebaciti na insulinsku terapiju.

Dojenje

Ispitivanja kombinovanih aktivnih supstanci ovog lijeka nijesu vršena na životinjama kojesu u periodu laktacije. U individualnim studijama aktivnih supstanci i sitagliptin i metformin se izlučuju u mlijeku pacova kojisu u periodu laktacije. Metformin se u malim količinama izlučuje u humanom mlijeku. Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u humanom mlijeku. Lijek Janumet se, stoga, ne smije koristiti kod žena koje doje (vidjeti dio 4.3).

Lijek Janumet nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su kod sitagliptina prijavljene vrtoglavica i pospanost.

Osim toga, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se lijek Janumet koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa insulinom.

Sažetak profila bezbjednosti

Nijesu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa Janumet tabletama, ali je utvrđena bioekvivalencija lijeka Janumet i istovremeno primjenjene kombinacije sitagliptina i metformina (vidjeti dio 5.2). Zabilježene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i reakcije preosjetljivosti. Zabilježena je hipoglikemija kada je lijek primjenjivan zajedno sa preparatima sulfonilureje (13,8%) i insulinom (10,9%).

Sitagliptin i metformin

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u nastavku na osnovu preporučene terminologije MedDRA, a prema klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti njihovog pojavljivanja (Tabela 1). Na osnovu njihove učestalosti, neželjene reakcije se definišu kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); veoma rijtko (< 1/10.000) i nepoznatoo (učestalost ne može da se odredi na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima samo sa sitagliptinom i metforminom i u periodu nakon stavljanja lijeka u promet

*Neželjene reakcije su uočene u postmarketinškom praćenju lijeka

†Vidjeti dio 4.4.

‡ Vidjeti dio ,,TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti” u nastavku

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neke neželjene reakcije su uočene češće u studijama kada su sitagliptin i metformin primjenjivani sa drugim antibijabeticima nego u studijama kada su primjenjivani samo sitagliptin i metformin. Među njima su hipoglikemija (učestalost veoma česta prilikom istovremene primene sa sulfonilureom ili insulinom), konstipaciju (učestalost česta prilikom istovremene primene sa sulfonilureom), periferni edem (učestalost česta prilikom istovreme primjene sa pioglitazonom), i glavobolja i suva usta (učestalost povremena prilikom istovremene primjene sa insulinom).

Sitagliptin

U ispitivanjima monoterapije u kojima je poređen sitagliptin, kada je primjenjivan sam u dozi od 100 mg jednom dnevno, sa placebom, zabilježene neželjene reakcije bile su glavobolja, hipoglikemija, konstipacija i vrtoglavica.

Kod ovih pacijenata, neželjene reakcije su zabilježene bez obzira da li su bile povezane sa primjenom ispitivanog lijeka ili ne, pojavile su se kod najmanje 5% njih, a uključivale su infekcije gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis. Pored toga, osteoartritis i bol u ekstremitetima zabilježeni su sa povremenom učestalošću (učestalost je bila > 0,5 % veća kod pacijenata koji su primali sitagliptin u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi).

Metformin

Gastrointestinalni simptomi su prijavljivani veoma često u kliničkim studijama i nakon stavljanja metformina u promet. Gastrointestinalni simptomi kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, bol u stomaku i gubitak apetita javljaju se najčešće na početku terapije i povlače se spontano u većini slučajeva. Dodatne neželjene reakcije povezane sa primjenom metformina uključuju metalni ukus (učestalost česta); laktoacidozu, poremećaj funkcije jetre, hepatitis, urtikariju, eritem i pruritus (učestalost veoma rijetka). Dugotrajna terapija metforminom se dovodi u vezu sa smanjenjem apsorpcije vitamina B12, što može veoma rijetko dovesti do klinički značajnog nedostatka vitamina B12 (npr. megaloblastna anemija).

Kategorije učestalosti zasnovane su na podacima koje se nalaze u Sažetku karakteristika lijeka za metformin koji je dostupan na tržištu Evropske Unije.

TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti

Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina (engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) uključivala je 7332 pacijenta liječena sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje. Obje terapije su bile dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA1c i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidenca ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.

U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo; incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nijesu primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima zdravi ispitanici su dobijali jednokratne doze do najviše

800 mg sitagliptina. U jednoj studiji su primijećena minimalna povećanja QTc, za koja se smatra da nijesu klinički relevantna, kod doze od 800 mg sitagliptina. Nema iskustva sa dozama preko 800 mg u kliničkim studijama. U studijama više doza faze 1 nijesu primijećene dozno zavisne neželjene reakcije kod sitagliptina kod doza do najviše 600 mg na dan tokom perioda od najduže 10 dana i u dozi od 400 mg na dan tokom najduže 28 dana.

Predoziranje visokim dozama metformina (ili već postojeći rizici od laktoacidoze) može dovesti do laktoacidoze koja predstavlja hitan medicinski slučaj i mora se liječiti u bolnici. Najefikasniji način odstranjivanja laktata i metformina jeste hemodijaliza.

U kliničkim studijama, oko 13,5% doze je odstranjeno u toku tročasovne do četvoročasovne hemodijalize. Može se razmotriti produžena dijaliza ukoliko je klinički opravdano. Nije poznato da li se sitagliptin može odstraniti peritonealnom dijalizom.

U slučaju predoziranja treba preduzeti uobičajene suportivne mjere, odnosno ukloniti neresorbovan materijal iz gastroitestinalnog trakta, uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi započeti suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); kombinacije ljekova koji snižavaju glukozu u krvi za oralnu primjenu.

ATC kod: A10BD07

Lijek Janumet sadrži kombinaciju dva antihiperglikemika sa komplementarnim mehanizmima dejstva u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2: sitagliptin fosfat, inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), i metformin hidrohlorid, lijek iz klase bigvanida.

Sitagliptin

Mehanizam dejstva

Sitagliptin fosfat predstavlja oralno aktivan, snažan i vrlo selektivan inhibitor enzima dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) za liječenje dijabetesa tip 2. DPP-4 inhibitori su klasa ljekova koji pojačavaju djelovanje inkretina. Inhibiranjem enzima DPP-4 sitagliptin povećava nivo dva poznata aktivna hormona inkretina, glukagon sličnog peptida 1 (engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretini su dio endogenog sistema uključenog u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Kada su koncentracije glukoze u krvi normalne ili povišene, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo oslobađanje iz beta ćelija pankreasa. GLP-1 smanjuje i izlučivanje glukagona iz alfa ćelija pankreasa, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri. Kada je glukoza u krvi niska, ne pojačava se oslobađanje insulina i ne sprečava se izlučivanje glukagona. Sitagliptin je snažan i vrlo selektivan inhibitor enzima DPP-4 i u terapijskim koncentracijama ne inhibira srodne enzime DPP-8 ili DPP-9. Sitagliptin se po hemijskoj strukturi i farmakološkom dejstvu razlikuje od analoga GLP-1, insulina, sulfonilureje ili meglitinida, bigvanida, agonista receptora za aktivator proliferacije peroksizoma- (PPARγ), inhibitora alfa-glukozidaze i analoga amilina.

U dvodnevnoj studiji na zdravim osobama, sam sitagliptin je povećao koncentracije aktivnog GLP-1, dok je sam metformin povećao koncentracije aktivnog i ukupnog GLP-1 do sličnih granica.

Istovremena primjena sitagliptina i metformina je pokazala dodatni efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin, a ne metformin, je povećao koncentracije aktivnog GIP-a.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Generalno, sitagliptin je povećao kontrolu glikemije kada se koristio kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji.

Sitagliptin je kao monoterapija u kliničkim ispitivanjima poboljšao kontrolu glikemije uz znatno smanjenje hemoglobina A1c (HbA1c) i glukoze natašte i postprandijalne glukoze. Smanjenje glukoze pri gladovanju u plazmi (engl. fasting plasma glucose, FPG) uočeno je 3. nedjelje, u prvoj vremenskoj tački u kojoj je mjerena FPG. Incidenca hipoglikemije uočena kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata na placebu. Nije bilo povećanja tjelesne mase uz terapiju sitagliptinom u odnosu na početne vrijednosti. Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta ćelija, uključujući i HOMA-β (Model procjenjivanja homeostaze β, engl. Homeostasis Model Assessment-ß, HOMA-ß,), odnosa proinsulina i insulina, i izmjerenih vrijednosti osjetljivosti beta ćelija na osnovu često uzimanih uzorka za ispitivanje podnošljivosti obroka.

Studije sitagliptina u kombinaciji sa metforminom

Sitagliptin je omogućio znatno poboljšanje glikemijskih parametara u odnosu na placebo u 24-nedjeljnoj placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji u cilju procjene efikasnosti i bezbjednosti dodatka sitagliptina od 100 mg jednom dnevno postojećoj terapiji metforminom. Promjena početnih vrijednosti tjelesne mase kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata liječenih placebom. U ovoj studiji je prijavljena slična incidenca hipoglikemije kod pacijenata liječenih sitagliptinom i kod pacijenata liječenih placebom.

Sitagliptin od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno) omogućio je znatno poboljšanje glikemijskih parametara u odnosu obje monoterapije, u 24-nedjeljnoj placebom kontrolisanoj faktorskoj studiji inicijalne terapije. Smanjenje tjelesne mase kod kombinacije sitagliptina i metformina bilo je slično kao i ono uočeno kod metformina kao monoterapije ili placeba; kod pacijenata na sitagliptinu kao monoterapiji nije bilo promjene u odnosu na početne vrijednosti. Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i sulfonilurejom

Osmišljena je 24-nedjeljna placebo kontrolisana studija u cilju procjene efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog glimepiridu (kao monoterapiji ili u kombinaciji sa metforminom). Dodavanjem sitagliptina glimepiridu i metforminu omogućeno je znatno poboljšanje glikemijskih parametara. Pacijenti liječeni sitagliptinom imali su umjereno povećanje tjelesne mase (+1,1 kg) u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i PPARγ agonistom

26-nedeljna placebom kontrolisana studija koja je za cilj imala da procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jednom dnevno) kada se daje u kombinaciji sa pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina kombinaciji pioglitazon i metformin dovelo je do značajnog poboljšanja glikemijskih parametara. Promena tjelesne mase u odnosu na početnu bila je slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na placebo. Učestalost hipoglikemije je takođe bila slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na placebo.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i insulinom

Osmišljena je 24-nedjeljna placebom kontrolisana studija u cilju procjene efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog insulinu (u stabilnoj dozi za period od najmanje 10 nedelja) sa ili bez metformina (najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji uzimaju fiksnu mješavinu insulina (engl. pre-mixed), srednja dnevna doza je bila 70,9 U/dnevno, dok je kod pacijenata koji uzimaju nijesu uzimali fiksnu mješavinu insulina (engl. non-pre-mixed), već srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin, srednja dnevna doza bila 44,3 U/dnevno. Podaci dobijeni od 73% pacijenata koji su uzimali metformin prikazani su u tabeli 2. Dodavanjem sitagliptina omogućeno je znatno poboljšanje glikemijskih parametara. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu je bila slična u obje grupe.

Tabela 2: Rezultati HbA1c u placebom kontrolisanim studijama kombinovane terapije sitagliptina i metformina*

* Populacija svih liječenih pacijenata (analiza pacijenata koji namjeravaju da se liječe, engl. intention-to-treat analysis).

† Najmanji srednji kvadrati korigovani za status antihiperglikemijske terapije i početnu vrijednost.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinovana terapija.

║ HbA1c (%) u 24. nedelji.

¶ HbA1c (%) u 26. nedelji .

§ Najmanji srednji kvadrati korigovani za upotrebu insulina pri Posjeti 1 ("pre-mixed" prema "non-pre-mixed" [srednje djelujući ili dugodjelujući insulin]), i vrijednosti na početku terapije.

Dejstvo sitagliptina je bilo slično glipizidu u smanjivanju HbA1c (-0,7% srednje promjene u odnosu na početne vrijednosti u 52. nedjelji, uz početni HbA1c od oko 7,5% u obje grupe) u 52-nedjeljnoj studiji kojom se vršilo upoređivanje efikasnosti i bezbjednosti dodavanja sitagliptina od 100 mg jednom dnevno ili glipizida (lijeka na bazi sulfonilureje) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji su bili na monoterapiji metforminom. Srednja doza glipizida koja se koristila u grupi za upoređivanje iznosila je 10 mg na dan, a oko 40% pacijenata je u toku čitave studije zahtijevalo dozu glipizida ≤ 5 mg na dan. Međutim, više pacijenata je prekinulo terapiju usljed neefikasnosti u grupi sa sitagliptinom nego u grupi sa glipizidom. Pacijenti liječeni sitagliptinom pokazivali su znatno smanjenje srednje vrijednosti tjelesne mase u odnosu na početne vrijednosti (-1,5 kg) u odnosu na znatno povećanje tjelesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid (+1,1 kg). Primjenom sitagliptina u ovoj studiji poboljšani su odnos proinsulina i insulina, marker efikasnosti sinteze i oslobađanja insulina, a pogoršani su primjenom glipizida. Incidenca hipoglikemije u grupi sa sitagliptinom (4,9%) bila je znatno manja u odnosu na incidencu hipoglikemije u grupi sa glipizidom (32,0%).

24-onedjeljno placebom kontrolosanom ispitivanju, koje je uključivalo 660 pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenio stepen uštede insulina i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku intenziviranja insulinske terapije. Kod pacijenata koji su uzimali metformin, početne vrednosti HbA1c su bile 8,70%, a početna doza insulina je bila 37 i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu vrednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. Među pacijentima koji su primali metformin, u 24. nedjelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata koji su dobijali placebo. Smanjenje vrijednosti HbA1c kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom je bilo -1,35% u poređenju sa -0,90% kod pacijenata na terapiji placebom, metforminom i insulinom, razlika od -0,45% [95% CI: -0,62, -0,29]. Incidenca pojave hipoglikemije je bila 24,9% kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom i 37,8% kod pacijenata na terapiji placebom, metforminom i insulinom. Razlika je uglavnom posljedica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživeli tri ili više epizoda hipoglikemije (9,1 prema 19,8%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.

Metformin

Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom koji snižava i bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. On ne stimuliše lučenje insulina i zato ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može da djeluje preko tri mehanizma:

• smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri inhibiranjem glukoneogeneze i glikogenolize,
• u mišićima, umjerenim povećavanjem osjetljivosti na insulin, poboljšanjem perifernog preuzimanja i korišćenja glukoze i
• odlaganjem resorpcije glukoze u crijevima.

Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Metformin kod ljudi ima povoljan uticaj na metabolizam lipida, nezavisno od njegovog uticaja na glikemiju. To je pokazano u terapijskim dozama u kontrolisanim srednjeročnim ili dugoročnim kliničkim studijama: metformin smanjuje nivo ukupnog holesterola, LDLc i triglicerida.

Prospektivnom randomizovanom (UKPDS) studijom utvrđena je dugoročna korist od intenzivne kontrole glukoze u krvi kod dijabetesa tip 2. Analiza rezultata kod pacijenata sa prekomjernom tjelesnom masom liječenih metforminom nakon neuspjeha dijete kao monoterapije pokazala je:

• znatno smanjenje apsolutnog rizika svih komplikacija u vezi sa dijabetesom kod grupe koja je dobijala metformin (29,8 događaja/1000 godina po pacijentu) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 godina po pacijentu), p=0,0023, i u odnosu na objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili sulfonilureu ili insulin kao monoterapiju (40,1 događaj/1000 godina po pacijentu), p=0,0034
• znatno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti u vezi sa dijabetesom: metformin 7,5 događaja/1000 godina po pacijentu, samo dijeta 12,7 događaja/1000 godina po pacijentu, p=0,017
• znatno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: metformin 13,5 događaja/1000 godina po pacijentu u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti 20,6 događaja/1000 godina po pacijentu (p=0,011) i u odnosu na u odnosu na objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili sulfonilureu ili insulin kao monoterapiju 18,9 događaja/1000 godina po pacijentu (p=0,021)
• znatno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja/1000 godina po pacijentu, samo dijeta 18 događaja/1000 godina po pacijentu (p=0,01).

Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14671 pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, sa vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA1c i faktora KV rizika. U studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30 ml/min/1,73 m2. Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike nivoa HbA1c između grupe liječene sitagliptinom i one koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (0,32; 0,27); p < 0,001.

Primarni kardiovaskularni parametar praćenja se sastoji od prvog nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne srčane insuficijencije.

Nakon medijane praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).

Janumet

Studija bioekvivalencije kod zdravih ispitanika pokazala je da su kombinovane tablete lijeka Janumet (sitagliptin/metformin hidrohlorid), bioekvivalentne istovremenoj primjeni sitagliptin fosfata i metformin hidrohlorida kao pojedinačnih tableta.

U daljem tekstu navode se farmakokinetičke osobine pojedinačnih aktivnih supstanci lijeka Janumet.

Sitagliptin

Resorpcija

Sitagliptin se brzo resorbovao nakon oralne primjene doze od 100 mg kod zdravih ispitanika, uz maksimalne koncentracije u plazmi (srednje Tmax) koje su se javljale od 1 do 4 sata nakon doze, srednja vrijednost PIK-a sitagliptina u plazmi iznosila je 8,53 μM· hr, Cmax je iznosila 950 nM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87%. Pošto istovremena primjena obroka bogatog mastima uz sitagliptin nije imala uticaja na farmakokinetiku, sitagliptin se može primjenjivati uz hranu ili bez nje.

PIK sitagliptina u plazmi se povećavao proporcionalno dozi. Proporcionalnost u odnosu na dozu nije utvrđena kod Cmax i C24hr (Cmax se povećala više nego proporcionalno dozi, a C24hr se povećala manje nego proporcionalno dozi).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon primjene jedne intravenske doze sitagliptina od 100 mg kod zdravih ispitanika iznosila je oko 198 litara. Dio sitagliptina koji se reverzibilno vezuje za proteine plazme je mali (38%).

Metabolizam

Sitagliptin se primarno eliminiše preko urina u neizmijenjenom obliku, a metabolizam predstavlja sporedni put eliminacije. Oko 79% sitagliptina se izlučuje u urinu u neizmijenjenom obliku.

Oko 16% radioaktivnosti se izlučivalo u obliku metabolita sitagliptina nakon oralne doze [14C]sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da će oni doprinijeti inhibitornom dejstvu sitagliptina na DDP-4 u plazmi. Studije in vitro ukazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz pomoć CYP2C8.

Podaci dobijeni in vitro pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i da nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacija

Oko 100% primijenjene radioaktivnosti se izlučivalo preko fecesa (13%) ili urina (87%) u periodu od jedne nedjelje nakon primjene oralne doze [14C] sitagliptina kod zdravih ispitanika. Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) nakon oralne doze sitagliptina od 100 mg iznosilo je oko 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira nakon višekratnih doza . Renalni klirens je iznosio oko 350 ml/min.

Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem renalne ekskrecije i obuhvata aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat za humani organski anjonski transporter-3 (hOAT-3), koji može biti uključen u renalnu eliminaciju sitagliptina. Nije utvrđen klinički značaj hOAT-3 u transportu sitagliptina. Sitagliptin je i supstrat p-glikoproteina, koji takođe može biti uključen u posredovanje renalne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije smanjio renalni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat za transportere OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin in vitro nije inhibirao OAT3 (IC50=160 μM) ili p-glikoproteinom (do 250 μM) posredovani transport pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi. Sitagiliptin je u kliničkoj studiji imao mali uticaj na koncentraciju digoksina u plazmi što je ukazivalo da sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina.

Karakteristike kod pacijenata

Farmakokinetika sitagliptina bila je generalno slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Oštećenje funkcije bubrega

Otvorena studija jedne doze lijeka sprovedena je u cilju evaluacije farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa varijabilnim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa blagom, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega kao i pacijente sa ESRD na hemodijalizi. Dodatno, uticaji oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući ESRD) su bili procijenjeni korišćenjem populacione farmakokinetičke analize.

U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima PIK sitagliptina u plazmi je bio povećan približno 1,2 puta kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (GFR ≥ 60 do < 90ml/min) i 1,6 puta kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (GFR ≥45 do < 60mL/min). S obzirom da ova povećanja nijesu klinički značajna, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

PIK sitagliptina u plazmi je povećan približno 2 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45mL/min) i približno 4 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR< 30mL/min) uključujući pacijenate sa ESRD (završna faza oboljenja bubrega) na hemodijalizi. Sitagliptin se vrlo malo odstranjivao hemodijalizom (13,5% u toku tročasovne do četvoročasovne hemodijalize koja počinje 4 sata nakon doze lijeka).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9) nije potrebna korekcija doze sitagliptina. Nema kliničkog iskustva sa pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da teško oštećenje funkcije jetre utiče na farmakokinetiku sitagliptina.

Stariji pacijenti

Nije potrebna korekcija doze u zavisnosti od životnog doba. Sudeći po podacima iz populacione farmakokinetičke studije u fazi I i fazi II, životno doba nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina. Koncentracije sitagliptina u plazmi bile su oko 19% više kod starijih ispitanika (od 65 do 80 godina) nego kod mlađih ispitanika.

Pedijatrijski pacijenti

Kod pedijatrijskih pacijenata nijesu sprovođene studije sa sitagliptinom.

Ostale karakteristike pacijenata

Nijesu neophodne korekcije doza u zavisnosti od pola, rase ili indeksa tjelesne mase (BMI). Prema

kompozitnoj analizi farmakokinetičkih podataka iz faze I kao i podataka o populacionoj

farmakokinetici faze I i II, ove karakteristike nemaju klinički značajnog efekta na farmakokinetiku

sitagliptina.

Metformin

Resorpcija

Tmax se dostiže 2,5 h nakon oralne doze metformina. Apsolutna bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina iznosi oko 50-60% kod zdravih ispitanika. Neresorbovan dio nakon oralne doze u fecesu iznosio je 20-30%.

Resorpcija metformina nakon oralne primjene je zasićena i nepotpuna. Pretpostavlja se da je farmakokinetika apsorpcije metformina nelinearna. Koncentracije u plazmi u stabilnom stanju dostižu se za 24-48 h kod uobičajenih doza i režima doziranja metformina i obično iznose manje od 1 mikrogram/ml. Maksimalan nivo metformina u plazmi (Cmax) u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije prelazio 5 mikrograma/ml čak ni kod maksimalnih doza.

Hrana umanjuje stopu resorpcije metformina i neznatno je odlaže. Nakon primjene doze od 850 mg primijećena je maksimalna koncentracija u plazmi manja za 40%, smanjenje PIK za 25% i produženo vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi za 35 minuta. Nije poznat klinički značaj ovog smanjenja.

Distribucija

Vezivanje za proteine iz plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u eritrocite. Maksimalna vrijednost u krvi je niža od maksimalne vrijednosti u plazmi i do njih dolazi skoro u isto vrijeme. Crvena krvna zrnca najvjerovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednja vrijednost volumena distribucije (Vd) bila je u rasponu od 63 do 276 l.

Metabolizam

Metformin se izlučuje u urinu u neizmijenjenom obliku. Kod ljudi nijesu otkriveni metaboliti.

Eliminacija

Klirens metformina preko bubrega iznosi > 400 ml/min, što ukazuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije nakon oralne doze iznosi oko 6,5 sati. Kada je oštećena funkcija bubrega, smanjuje se klirens preko bubrega proporcionalno klirensu kreatinina, pa se produžava poluvrijeme eliminacije što dovodi do povišenih nivoa metformina u plazmi.

Nijesu sprovedene studije sa lijekom Janumet na životinjama.

Nije primijećena dodatna toksičnost kombinacije metformina i sitagliptina u 16-nedjeljnim studijama u kojima su psi tretirani ili samo metforminom ili kombinacijom metformina i sitagliptina. NOEL (engl. No Observed Effect Level) u tim studijama je primijećen pri izloženosti sitagliptinu koja je oko 6 puta bila veća od izloženosti kod ljudi i pri izloženosti metforminu koja je bila oko 2,5 veća od izloženosti kod ljudi.

Sljedeći podaci predstavljaju saznanja dobijena u studijama koje su sprovođene pojedinačno sa sitagliptinom ili metforminom.

Sitagliptin

Kod glodara je primijećena toksičnost za bubrege i jetru pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta više od nivoa izloženosti kod ljudi, a otkriveno je da je nivo bez uticaja 19 puta viši od nivoa izloženosti kod ljudi. Kod pacova su primijećene abnormalnosti sjekutića pri nivou izloženosti koji je bio 67 puta viši od nivoa kliničke izloženosti; na osnovu podataka iz 14-nedjeljne studije na pacovima nivo bez efekta kod ovog rezultata bio je 58 puta viši. Nije poznat značaj ovih saznanja za ljude. Pri nivou izloženosti koji je bio oko 23 puta viši od nivoa kliničke izloženosti kod pasa su primijećeni prolazni fizički znaci u vezi sa terapijom, od kojih neki navode na zaključak o neurotoksičnosti, kao što su disanje otvorenih usta, salivacija, povraćanje bijelog pjenastog sadržaja, ataksija, drhtanje, smanjena aktivnost i/ili pogrbljeno držanje tijela. Osim toga, histološki je primijećena i vrlo blaga do blaga degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su dovodile do nivoa sistemske izloženosti koji je bio oko 23 puta viši od nivoa izloženosti kod ljudi. Nivo bez efekta kod ovog rezultata otkriven je prilikom izloženosti koja je 6 puta viša od nivoa kliničke izloženosti.

U pretkliničkim studijama se nije pokazalo da je sitagliptin genotoksičan. Sitagliptin nije bio kancerogen kod miševa. Kod pacova je bilo povećane incidence adenoma i karcinoma jetre pri nivou sistemske izloženosti koji je bio 58 puta viši od nivoa izloženosti kod ljudi. Pošto se pokazalo da je hepatotoksičnost u korelaciji sa stvaranjem neoplazija na jetri kod pacova, ova povećana incidenca tumora na jetri kod pacova vjerovatno je bila posljedica hronične toksičnosti za jetru pri ovoj visokoj dozi. Budući da su bezbjednosne granice visoke (19 puta veće od nivoa bez uočenog efekta), ove se neoplazije ne smatraju relevantnim za primjenu lijeka kod ljudi.

Kod mužjaka i ženki pacova kojima se sitagliptin davao prije i u toku parenja nijesu primijećeni uticaji na plodnost u vezi sa terapijom.

Sitagliptin nije pokazivao neželjena dejstva u studiji prenatalnog/postnatalnog razvoja koja je sprovedena na pacovima.

Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su neznatno terapijski zavisno povećanje deformacija rebara kod fetusa (nedostatak rebara, hipoplastična ili talasasta rebra) kod potomaka pacova pri nivoima sistemske izloženosti koji su bili 29 puta viši od nivoa izloženosti ljudi. Toksičnost za majku je uočena kod kunića pri 29 puta višem nivou izloženosti nego kod ljudi. Ova saznanja ne navode na zaključak o relevantnom riziku po humanu reprodukciju zbog visokih sigurnosnih granica. Sitagliptin se u znatnoj količini izlučuje u mlijeku pacova koji su u periodu laktacije (odnos mlijeko/plazma: 4:1).

Metformin

Pretklinički podaci o metforminu ne otkrivaju posebnu opasnost po ljude na osnovu konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti.

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna (E460)

povidon K29/32 (E1201)

natrijum laurilsulfat

natrijum stearilfumarat

Film:

polivinil alkohol

makrogol 3350

talk (E553b)

titan dioksid (E171)

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Nije primjenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece!

Unutrašnje pakovanje su neprovidni blisteri (PVC/PE/PVDC i aluminijum).

Spoljašnje pakovanje sadrži 4 blistera sa 14 film tableta, složiva kartonska kutija sa 56 film tableta i Uputstvo za lijek.

Svaki neiskorišćen proizvod ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Janumet sadrži dva različita lijeka po imenu sitagliptin i metformin.

• sitagliptin spada u klasu ljekova po imenu DPP-4 inhibitori (inhibitori dipeptidil-peptidaze-4)
• metformin spada u klasu ljekova po imenu bigvanidini.

Oni zajedničkim dejstvom kontrolišu nivo šećera u krvi kod odraslih pacijenata sa oblikom dijabetesa koji se zove "dijabetes melitus tip 2". Ovaj lijek pomaže u povećanju nivoa insulina koji se sintetiše poslije jela i snižava količinu šećera koji stvara Vaše tijelo.

Ovaj lijek Vam uz dijetu i fizičku aktivnost pomaže da snizite šećer u krvi. Ovaj lijek se može koristiti sam ili sa nekim drugim ljekovima za dijabetes (insulin, sulfonilureja ili glitazoni).

Šta je dijabetes tip 2?

Dijabetes tip 2 predstavlja stanje u kojem Vaše tijelo ne proizvodi dovoljno insulina, a insulin koji proizvede Vaše tijelo ne djeluje kako bi trebalo. Vaše tijelo može i da proizvodi previše šećera. Kada se to desi, u krvi se nagomilava šećer (glukoza). To može dovesti do ozbiljnih zdravstvenih problema kao što su oboljenje srca, oboljenje bubrega, sljepilo ili amputacija.

Lijek Janumet ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na sitagliptin ili metformin ili na neki od drugih sastojaka ovog lijeka (navedenih u dijelu 6).
• ako imate ozbiljno smanjenu funkciju bubrega
• ako imate nekontrolisani dijabetes sa, na primjer, teškom hiperglikemijom (visok nivo glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, proliv, brz gubitak tjelesne mase, laktoacidozu (vidjeti ispod "Rizik od laktoacidoze") ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kojem se supstance pod nazivom „ketonska tijela“ akumuliraju u krvi i koje može dovesti do dijabetesne prekome. Simptomi uključuju bol u stomaku, brzo i duboko disanje, pospanost ili Vaš dah dobija neobičan voćni miris.
• ako imate tešku infekciju ili ako ste dehidrirali
• ako treba da idete na snimanje rendgenom pri čemu će Vam ubrizgati boju (kontrastno sredstvo). Moraćete da prestanete da uzimate lijek Janumet u vrijeme snimanja i 2 ili nekoliko dana poslije snimanja, kako Vam je rekao ljekar, zavisno od toga kako Vam rade bubrezi
• ako ste nedavno imali srčani udar ili ako imate ozbiljne probleme sa cirkulacijom, kao što je "šok" ili teškoće u disanju
• ako imate problema sa jetrom
• ako pretjerano pijete alkohol (bilo svakog dana bilo povremeno)
• ako dojite

Nemojte uzimati lijek Janumet ako se nešto od navedenog odnosi na Vas i razgovarajte sa Vašim ljekarom o drugim načinima na koje možete kontrolisati Vašu šećernu bolest. Ako nijeste sigurni, porazgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Janumet.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije nego što počnete da uzimate lijek Janumet, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom:

-ako imate ili ste ikada imali oboljenje pankreasa (kao što je pankreatitis)

-ako imate ili ste nekada imali kamen u žuči, zavisnost od alkohola ili vrlo visoke nivoe triglicerida (vrsta masti) u Vašoj krvi. Ove bolesti mogu povećati vjerovatnoću da dobijete pankreatitis, (vidjeti dio 4).

-ako imate dijabetes tip 1. On se ponekad naziva insulin-zavisni dijabetes

-ako imate ili ste imali alergijske reakcije na sitagliptin, metformin ili lijek Janumet (vidjeti dio 4)

-ako zajedno sa lijekom Janumet uzimate druge ljekove za liječenje šećerne bolesti, kao što su sulfonilureja ili insulin, jer se nivo šećera može sniziti ispod normalnih nivoa (hipoglikemija). Ljekar Vam može smanjiti dozu sulfonilureje ili insulina.

Ukoliko treba da imate ozbiljnu operaciju morate prestati da uzimate lijek Janumet tokom i neko vrijeme nakon intervencije. Vaš ljekar će odlučiti kada morate da prestanete i kada ponovo da počnete Vašu terapiju lijekom Janumet.

Ukoliko nijeste sigurni da li se nešto od navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete Janumet.

Ljekar će Vam u toku terapije lijekom Janumet provjeravati funkciju bubrega najmanje jednom godišnje ili češće ukoliko ste starija osoba i/ili imate pogoršanje funkcije bubrega.

Djeca i adolescenti

Djeca i adolescenti ispod 18 godina ne treba da koristite ovaj lijek. Nije poznato da li je ovaj lijek bezbjedan i efikasan kada se koristi kod djece i adolescenata ispod 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Ukoliko je potrebno da u Vaš krvotok primite injekciju kontrastnog sredstva koja sadrži jod, na primjer, u slučaju rendgenskog snimanja ili skeniranja, morate prestati sa uzimanjem lijeka Janumet prije ili za vrijeme injekcije. Vaš ljekar će odlučiti kada morate da prekinete i kada ponovo da počnete Vašu terapiju sa lijekom Janumet.

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili postoji mogućnost da ćete uzimati bilo koje druge ljekove. Mogu Vam biti potrebne češće provjere koncentracije glukoze u krvi i provjere funkcije bubrega, ili može biti potrebno da Vaš ljekar prilagodi doziranje lijeka Janumet. Od posebnog je značaja spomenuti sljedeće:

• ljekovi (koji se uzimaju na usta, inhalatorno ili putem injekcija) koji se koriste za liječenje oboljenja koja obuhvataju upalu, poput astme ili artritisa (kortikosteroidi)
• ljekovi koji pospješuju stvaranje mokraće (diuretici)
• ljekovi koji se koriste za terapiju bola i upale (NSAIL i inhibitori COX-2, kao što je ibuprofen i celekoksib)
• određeni ljekovi za terapiju visokog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II)
• specifični ljekovi za liječenje bronhijalne astme (β-simpatomimetici)
• kontrasti na bazi joda ili ljekovi koji sadrže alkohol
• odredjeni ljekovi koji se koriste za stomačne probleme kao što je cimetidin
• ranolazin, lijek koji se koristi za liječenje angine
• dolutegravir, lijek koji se koristi za liječenje HIV infekcije
• vandetanib, lijek koji se koristi za liječenje posebnog oblika raka štitne žlijezde (medularni tireoidni karcinom)
• digoksin (u terapiji nepravilnog rada srca i drugih srčanih problema). Možda će biti neophodna kontrola nivoa digoksina u Vašoj krvi ukoliko uzimate lijek Janumet.

Uzimanje lijeka Janumet sa hranom ili pićima

Izbjegavati prekomjeran unos alkohola za vrijeme terapije lijekom Janumet jer to povećava rizik za dobijanje laktoacidoze (vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza“).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate da dobijete dijete, pitajte ljekara ili farmaceuta za savjet, prije nego što uzmete ovaj ljek. Ne treba da uzimate Janumet u toku trudnoće ili ukoliko dojite. Vidite dio 2, podnaslov „Lijek Janumet ne smijete koristiti”.

Uticaj lijeka Janumet na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek nema uticaj odnosno ima zanemarljiv uticaj na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, pri primjeni sitagliptina može se pojaviti vrtoglavica i pospanost, što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.

Uzimanjem ovog lijeka u kombinaciji sa ljekovima koji se nazivaju derivati sulfonilureje ili insulinom može doći do hipoglikemije koja može uticati na Vaše psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama ili prilikom rada bez sigurnog oslonca.

Lijek Janumet sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

• Uzmite jednu tabletu:
• dvaput dnevno oralno
• uz obrok da bi se umanjila mogućnost pojave želučanih tegoba.
• Može se desiti da ljekar mora da Vam poveća dozu radi kontrole šećera u krvi.
• Ukoliko imate smanjenu funkciju bubrega, Vaš ljekar može propisati nižu dozu.

U toku terapije ovim lijekom treba da nastavite dijetu koju Vam je preporučio ljekar i da vodite računa da Vam unos ugljenih hidrata bude jednako raspoređen u toku dana.

Lijek Janumet sam vjerovatno neće izazvati neuobičajeno nizak šećer u krvi (hipoglikemiju). Nizak šećer u krvi se može javiti kada se ovaj lijek koristi sa lijekom na bazi sulfonilureje ili insulinom, pa ljekar može da Vam smanji dozu sulfonilureje ili insulina.

Ako ste uzeli više lijeka Janumet nego što je trebalo

Ako uzmete više od propisane doze ovog lijeka, odmah se obratite ljekaru. Idite u bolnicu ako Vam se jave simptomi laktoacidoze kao što su: osjećaj hladnoće ili nelagodnosti, jaka mučnina ili povraćanje, bol u stomaku, neobjašnjiv gubitak na težini, grčevi u mišićima ili ubrzano disanje (vidjeti dio "Upozorenja i mjere opreza").

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Janumet

Ako propustite neku dozu, uzmite je čim se sjetite. Ukoliko se ne sjetite sve dok ne bude vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i vratite se na redovni raspored uzimanja lijeka. Nemojte uzimati dvostruku dozu ovog lijeka.

Ako prestanete da uzimate lijek Janumet

Nastavite da uzimate lijek Janumet sve dok Vam ga ljekar propisuje da biste i dalje mogli da kontrolišete šećer u krvi. Ne treba da prestanete sa uzimanjem ovog lijeka prije nego što se posavetujete sa svojim ljekarom. Ako prestanete da uzimate lijek Janumet, može ponovo da Vam poraste nivo šećera u krvi.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Janumet može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

PRESTANITE sa uzimanjem lijeka Janumet i odmah se obratite ljekaru ukoliko primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• Jak i uporan bol u abdomenu (predio stomaka), koji može da se proširi i do Vaših leđa, sa ili bez mučnine i povraćanja, pošto ovo stanje može biti znak zapaljenja pankreasa (pankreatitisa).

Lijjek Janumet može izazvati veoma rijetko (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek), ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktoacidoza (vidjeti dio "Upozorenja i mjere opreza"). Ukoliko se ono dogodi morate prestati da uzimate lijek Janumet i odmah kontaktirajte ljekara ili najbližu bolnicu, s obzirom da laktoacidoza može dovesti do kome.

Prekinite sa uzimanjem ovog lijeka i odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko dobijete ozbiljnu alergijsku reakciju (učestalost nije poznata), uključujući osip, koprivnjaču, plikove na koži/ljuštenje kože i oticanje lica, usana, jezika i grla koje može da uzrokuje otežano disanje ili gutanje. Vaš ljekar Vam može propisati lijek za liječenje ove alergijske reakcije, kao i neki drugi lijek za lječenje Vaše šećerne bolesti ( dijabetesa).

Kod nekih pacijenata koji su uzimali metformin nakon uvođenja terapije sitagliptinom pojavile su se sljedeće neželjene reakcije:

Često (mogu da se pojave kod najviše 1 na 10 osob): nizak nivo šećera u krvi, muka, nadutost u stomaku, povraćanje.

Povremeno (mogu da se pojave kod najviše 1 na 100 osoba): bol u stomaku, proliv, zatvor, pospanost.

Kod nekih pacijenata, prilikom započinjanja istovremene terapije sitagliptinom i metforminom, pojavili su se proliv, muka, nadutost u stomaku, zatvor, bol u stomaku ili povraćanje (učestalost je česta).

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog lijeka zajedno sa nekim preparatom sulfonilureje, poput glimepirida, pojavile su se sljedeće neželjene reakcije:

Veoma često (mogu da se pojave kod više od 1 na 10 osoba): nizak nivo šećera u krvi.

Često: zatvor.

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog lijeka zajedno sa pioglitazonom, pojavile su se sljedeće neželjene reakcije:

Često: oticanje šaka ili nogu.

Kod nekih pacijenata, tokom uzimanja ovog lijeka zajedno sa insulinom, pojavile su se sljedeće neželjene reakcije:

Veoma često: nizak nivo šećera u krvi.

Povremeno: suva usta, glavobolja.

Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su kod nekih pacijenata tokom kliničkih ispitivanja kada su uzimali sitagliptin sam (jedna od aktivnih supstanci lijeka Janumet) ili tokom upotrebe nakon stavljanja lijeka u promet, kada su uzimali lijek Janumet ili sitagliptin same, ili u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa:

Često: nizak nivo šećera u krvi, glavobolja, infekcija gornjeg respiratornog trakta, zapušen nos ili curenje iz nosa i bolno grlo, osteoartritis, bol u rukama ili nogama.

Povremeno: vrtoglavica, zatvor, svrab.

Rijetko: smanjeni broj trombocita.

Nepoznata učestalost: problemi sa bubrezima (koji, u nekim slučajevima, zahtevaju dijalizu), povraćanje, bol u zglobovima, bol u mišićima, bol u leđima, intersticijalna bolest pluća, bulozni pemfigoid (tip kožnog plika).

Kod nekih pacijenata zabilježene su sljedeće neželjene reakcije tokom uzimanja samog metformina:

Veoma često: muka, povraćanje, proliv, bol u stomaku i gubitak apetita. Ovi simptomi mogu da se pojave kada počnete da uzimate metformin, ali obično nestaju sami od sebe.

Često: metalni ukus u ustima.

Veoma rijetko: smanjen nivo vitamina B12, hepatitis (problem sa Vašom jetrom), koprivnjača, crvenilo kože (osip) ili svrab kože.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru i kutiji. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Janumet

• Aktivne supstance su sitagliptin i metformin. Jedna tableta sadrži 50 mg sitagliptina (u obliku sitagliptin fosfat monohidrata) i 1000 mg metformin hidrohlorida.
• Pomoćne supstance su:
• Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460); povidon K29/32 (E1201); natrijum laurilsulfat; natrijum stearil fumarat.
• Film obloga: Polivinil alkohol; makrogol 3350; talk (E553b); titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, crni (E172).

Kako izgleda lijek Janumet i sadržaj pakovanja

Crvena film tableta u obliku kapsule sa oznakom "577" utisnutom sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje su neprovidni blisteri (PVC/PE/PVDC i aluminijum).

Spoljašnje pakovanje sadrži 4 blistera sa 14 film tableta, složiva kartonska kutija sa 56 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/1452 - 7328 od 17.05.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine