LORTANDA® 2.5mg film tableta

• Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi sa pozitivnim hormonskim receptorima.
• Produžena adjuvantna terapija hormon-zavisnog invanzivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi koje su u prethodnih 5 godina dobijale standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifena.
• Terapija prvog izbora kod žena u postmenopauzi sa hormon-zavisnim uznapredovalim karcinomom dojke.
• Uznapredovali karcinom dojke nakon relapsa ili progresije bolesti, kod žena sa prirodno ili vještački izazvanim postmenopauzalnim endokrinim statusom, koje su prethodno liječene antiestrogenima.
• Neo-adjuvantna terapija kod postmenopauzalnih žena sa pozitivnim hormonskim receptorima, HER-2 negativnim karcinomom dojke, kada hemioterapija nije pogodna i kod kojih nije indikovana hitna hirurška intervencija.

Efikasnost nije dokazana kod pacijentkinja sa karcinomom dojke sa negativnim hormonskim receptorima.

Doziranje

Odrasli i stariji pacijenti

Preporučena doza lijeka je 2,5 mg jednom dnevno. Nije neophodno prilagođavanje doze kod starijih pacijentkinja.

Kod pacijentkinja sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, terapiju lijekom treba nastaviti sve dok postoje znaci progresije tumora.

Kada se primjenjuje kao adjuvantna i produžena adjuvantna terapija, lijek bi trebalo uzimati 5 godina ili do pojave relapsa, koji god od ova dva uslova bude ispunjen.

Kod adjuvantne terapije, može se uzeti u obzir i sekvencijalni terapijski režim (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine) (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).

Kod neo-adjuvantne terapije, lijek bi trebalo uzimati 4-8 mjeseci u cilju postizanja optimalnog smanjenja tumora. Ako odgovor na terapiju nije adekvatan, terapiju lijekom treba prekinuti i razmotriti sa pacijentom hiruršku intervenciju i /ili dalje terapijske mogućnosti.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka kod djece i adolescenata. Nije utvrđena efikasnost i bezbjednost letrozola kod djece i adolescenata uzrasta do 17 godina. Dostupni su samo ograničeni podaci i ne mogu se dati preporuke o doziranju kod ove grupe pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega kod kojih je klirens kreatinina ≥10 mL/min. Nema dovoljno podataka u slučaju insuficijencije bubrega sa klirensom kreatinina manjim od 10mL/min (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije neophodno prilagođavanje doze lijeka kod pacijentkinja sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh A ili B). Nema dovoljno podataka za pacijentkinje sa teškom insuficijencijom jetre. Pacijenti sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh C) zahtijevaju pažljivo praćenje (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Način primjene

Lijek Lortanda se uzima oralnim putem i može se uzimati sa ili bez hrane.

Ako pacijent propusti dozu lijeka, treba da je uzme čim se sjeti. Ipak, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu lijeka (u toku narednih 2 ili 3 sata), propuštenu dozu treba preskočiti i pacijent treba da se vrati na regularan raspored doziranja. Doze ne treba duplirati, zato što je dnevnom dozom od preko 2,5 mg preporučene doze, zabilježena prekomjerna proporcionalnost u sistemskoj izloženosti (vidjeti odjeljak 5.2).

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu (vidjeti odjeljak 6.1).
• Premenopauzalni endokrini status.
• Trudnoća (vidjeti odjeljak 4.6).
• Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).

Menopauzalni status

Kod pacijentkinja kod kojih menopauzalni status nije jasan, potrebno je odrediti koncentracije luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estradiola prije započinjanja terapije lijekom Lortanda. Samo žene sa postmenopauzalnim endokrinim statusom treba da dobiju lijek Lortanda.

Oštećenje funkcije bubrega

Letrozol nije bio ispitivan na dovoljnom broju pacijentkinja sa klirensom kreatinina manjim od 10 mL/min. Treba pažljivo razmotriti odnos potencijalnog rizika/koristi kod ovih pacijentkinja prije primjene lijeka.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), sistemska izloženost i poluvrijeme eliminacije bili su skoro dvostruko veći u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Zbog toga ove pacijentkinje treba pažljivo nadzirati (vidjeti odjeljak 5.2).

Efekti na kosti

Letrozol ima veliki potencijal za snižavanje nivoa estrogena. Ženama koje imaju osteoporozu i/ili frakture u anamnezi, ili onima koje imaju povećani rizik od osteoporoze, potrebno je odrediti mineralnu gustinu kostiju prije započinjanja adjuvantne i produžene adjuvantne terapije, i moraju se pratiti tokom i nakon terapije letrozolom. Po potrebi treba uvesti terapiju ili profilaksu za osteoporozu, a pacijentkinje se moraju pažljivo pratiti. Kod adjuvantne terapije, može se uzeti u obzir i sekvencijalni terapijski režim (letrozol 2 godine, nakon čega slijedi tamoksifen 3 godine) u zavisnosti od bezbjednosnog profila (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.1).

Ostala upozorenja

Trebalo bi izbjegavati istovremenu primjenu letrozola sa tamoksifenom, drugim antiestrogenima ili terapijama koje sadrže estrogen, zato što ove supstance mogu umanjiti farmakološko dejstvo letrozola (vidjeti odjeljak 4.5).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Lortanda sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

Metabolizam letrozola je djelimično posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor enzima CYP450, nije imao uticaja na koncentraciju letrozola u plazmi. Efekat snažnih inhibitora CYP450 nije poznat.

Do danas nema kliničkog iskustva sa primjenom letrozola u kombinaciji sa estrogenima ili drugim antikancerogenim ljekovima, osim tamoksifena. Tamoksifen, ostali antiestrogeni ili terapije koje sadrže estrogen mogu da umanje farmakološko dejstvo letrozola. Osim toga, pokazalo se da istovremena primjena tamoksifena sa letrozolom bitno smanjuje koncentraciju letrozola u plazmi. Treba izbjegavati istovremenu primjenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili estrogenima.

In vitro, letrozol inhibira izoenzime citohroma P450, 2A6 i, umjereno, 2C19, ali klinički značaj ovoga nije poznat. Zbog toga bi trebalo oprezno davati letrozol istovremeno sa ljekovima čija eliminacija uglavnom zavisi od ovih izoenzima i čija je terapijska širina mala (npr. fenitoin, klopidrogel).

Žene u perimenopauzalnom statusu ili u reproduktivnom periodu

Letrozol se smije koristiti samo kod žena sa jasno utvrđenim postmenopauzalnim statusom (vidjeti odjeljak 4.4). S obzirom da postoje izvještaji da su žene ponovo povratile funkciju jajnika tokom terapije ovim lijekom, uprkos jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, potrebno je da ljekar po potrebi razmotri sa pacijentkinjom adekvatne mjere kontracepcije.

Trudnoća

Na osnovu iskustava kod ljudi, postoje izolovani slučajevi urođenih mana (labijalna fuzija, neodređene genitalije). Letrozol može da prouzrokuje kongenitalne malformacije kada se primjenjuje tokom trudnoće. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Letrozol je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se letrozol i njegovi metaboliti izlučuju u humano mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Letrozol je kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).

Fertilitet

Farmakološko dejstvo letrozola bazira se na smanjenju stvaranja estrogena, inhibicijom aromataze. Kod žena u premenopauzi, inhibicija sinteze estrogena dovodi do posljedičnog povećanja koncentracije gonadotropina (LH, FSH). Povećana koncentracija FSH može da stimuliše rast folikula i da indukuje ovulaciju.

Letrozol ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. S obzirom da su prilikom upotrebe ovog lijeka uočeni zamor i vrtoglavica, a povremeno je bila zabilježena i pospanost, savjetuje se oprez prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Učestalost neželjenih reakcija na letrozol uglavnom je zasnovana na podacima dobijenim iz kliničkih studija.

Približno jedna trećina pacijentkinja liječenih letrozolom u prisustvu metastaza i približno 80% pacijentkinja sa adjuvantnom terapijom, kao i produženom adjuvantnom terapijom, imalo je neželjene reakcije. Većina ovih neželjenih reakcija javila se tokom prvih nekoliko nedjelja terapije.

Najčešće zabilježene neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su valunzi, hiperholesterolemija, artralgija, zamor, pojačano znojenje i mučnina.

Važne dodatne neželjene reakcije koje mogu da se jave pri primjeni letrozola su: reakcije na nivou kostiju kao što su osteoporoza i/ili frakture kostiju i kardiovaskularni događaji (uključujući cerebrovaskularne i tromboembolijske događaje). Kategorije učestalosti za neželjene reakcije opisane su u Tabeli 1.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalost neželjenih dejstava za letrozol uglavnom se zasniva na podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

U toku kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja letrozola u promet, zabilježena su sljedeća neželjena dejstva, navedena u Tabeli 1.

Tabela 1

Neželjena dejstva su navedena prema kategorijama učestalosti, u skladu sa sljedećom konvencijom: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1,000 i <1/100); rijetko (≥1/10,000 i <1/1,000); veoma rijetko (<1/10,000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

1 Neželjene reakcije na lijek zabilježene samo kod pacijentkinja sa metastazama

Neke neželjene reakcije su bile zabilježene sa značajnom razlikom u učestalosti kada je u pitanju adjuvantna terapija. U sljedećim tabelama dati su podaci o značajnijim razlikama u terapiji letrozolom u poređenju sa monoterapijom tamoksifenom i u sekvencijalnoj terapiji letrozolom i tamoksifenom.

Tabela 2 Adjuvantna monoterapija letrozolom u poređenju sa monoterapijom tamoksifenom - neželjeni događaji sa značajnim razlikama

Tabela 3 Sekvencijalna terapija u odnosu na monoterapiju letrozolom - neželjeni događaji sa značajnijim razlikama

Opis odabranih neželjenih dejstava

Kardiološke neželjene reakcije

Kod adjuvantne terapije, pored podataka datih u Tabeli 2, sljedeća neželjena dejstva su bila zabilježena pri primjeni letrozola i tamoksifena, redom (medijana trajanja terapije od 60 mjeseci plus 30 dana): angina koja zahtijeva hiruršku intervenciju (1,0% prema 1,0%); srčana insuficijencija (1,1% prema 0,6%); hipertenzija (5,6% prema 5,7%); cerebrovaskularni insult/prolazni ishemijski napad (2,1% prema 1,9%).

Kod produžene adjuvantne terapije letrozolom (medijana trajanja terapije 5 godina) i placebom (medijana trajanja terapije 3 godine), redom, bili su zabilježeni: angina koja zahtijeva hiruršku intervenciju (0,8% prema 0,6%); nova ili pogoršanje postojeće angine (1,4% prema 1,0%); infarkt miokarda (1,0% prema 0,7%); tromboembolijski događaji* (0,9% prema 0,3%); moždani udar/prolazni ishemijski napad* (1,5% prema 0,8%).

Događaji obilježeni sa * bili su statistički značajno različiti u dvije terapijske grupe.

Neželjene reakcije na nivou kostiju

Za bezbjednosne podatke vezane za koštani sistem, pri primjeni letrozola kao adjuvantne terapije, pogledajte Tabelu 2.

U produženoj adjuvantnoj terapiji kod značajno više pacijentkinja liječenih letrozolom javile su se frakture kostiju ili osteoporoza (frakture kostiju, 10,4% i osteoporoza, 12,2%) nego kod pacijentkinja u grupi sa placebom (5,8% i 6,4%, redom). Medijana trajanja terapije bilo je 5 godina za letrozol, u poređenju sa 3 godine za placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Zabilježeni su izolovani slučajevi predoziranja letrozolom.

Nije poznata specifična terapija za predoziranje. Terapija bi trebalo da bude simptomatska i suportivna.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, hormonski antagonisti i srodni ljekovi: inhibitori enzima aromataze

ATC kod: L02BG04

Farmakodinamski efekti

Eliminacija estrogenom posredovanih stimulišućih efekata je preduslov za terapijski odgovor u slučajevima gdje rast tumorskog tkiva zavisi od prisustva estrogena i primjene endokrinološke terapije. Kod žena u postmenopauzi, estrogeni su uglavnom nastali kao posljedica djelovanja enzima aromataze koji konvertuje adrenalne androgene - primarno androstendion i testosteron - u estron (E1) i estradiol (E2). Supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima kao i u samom tumorskom tkivu se može postići specifičnom inhibicijom enzima aromataze.

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. Inhibicija enzima aromataze se postiže kompetitivnim vezivanjem za hem grupu citohroma P450, dovodeći do smanjenja biosinteze estrogena u svim tkivima.

Kod zdravih žena u postmenopauzi, pojedinačna doza od 0,1mg, 0,5mg i 2,5mg letrozola suprimira serumski estron i estradiol za 75-78% odnosno 78% od polaznog. Maksimalna supresija se postiže za 48- 78h.

Kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke, dnevna doza od 0,1 do 5 mg smanjuje koncentraciju estradiola, estrona i estron sulfata u plazmi za 75 do 95% u odnosu na početne vrijednosti kod svih liječenih pacijentkinja. Sa dozama od 0,5 mg i većim, većina vrijednosti estrona i estron sulfata je bila ispod graničnih vrijednosti koje se mogu detektovati u testovima, što pokazuje da se veća supresija estrogena postiže ovim dozama. Supresija estrogena se održava tokom terapije kod svih ovih pacijentkinja.

Letrozol je visoko specifičan inhibitor aromatazne aktivnosti. Poremećaj adrenalne steroidogeneze nije primijećen. Nisu pronađene klinički relevantne promjene u plazma koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH, ili u aktivnosti renina u plazmi kod pacijentkinja u postmenopauzi liječenih sa 0,1 mg do 5 mg letrozola u dnevnoj dozi. Test stimulacije ACTH koji je obavljen nakon 6 i 12 nedjelja liječenja dnevnim dozama od 0,1mg, 0,25mg, 0,5mg, 1mg, 2,5mg i 5mg nije ukazao na slabljenje produkcije aldosterona ili kortizola. Stoga, nije potrebna nadoknada glukokortikoida i mineralokortikoida prilikom primjene letrozola.

Nisu primijećene nikakve promjene u plazma koncentraciji androgena (androstendiona i testosterona) kod zdravih žena u postmenopauzi nakon pojedinačnih doza letrozola od 0,1mg, 0,5mg i 2,5 mg, ili u plazma koncentraciji androstendiona kod pacijentkinja u postmenopauzi tretiranih dnevnim dozama od 0,1mg do 5,0 mg, što pokazuje da zaustavljanje biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije androgenih prekursora. Upotreba letrozola kod pacijenata nije uticala na nivoe LH i FSH u plazmi, niti na tiroidnu funkciju procjenjivanu preko vrijednosti TSH, T4 i testa preuzimanja T3.

Adjuvantna terapija

Studija BIG 1-98

BIG 1-98 je bila multicentrično, dvostruko slijepo ispitivanje sa preko 8.000 postmenopauzalnih žena sa ranim karcionom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima, randomizovanih u jednu od sljedećih terapijskih grupa:

• tamoksifen tokom 5 godina,
• letrozol tokom 5 godina,
• tamoksifen tokom 2 godine, nakon čega slijedi letrozol tokom 3 godine,
• letrozol tokom 2 godine, nakon čega slijedi tamoksifen tokom 3 godine.

Primarni ishod bio je preživljavanje bez bolesti (disease-free survival, DFS); sekundarni ishodi, kada je u pitanju efikasnost, bili su vrijeme do pojave udaljenih metastaza (time to distant metastazis, TDM), preživljavanje bez udaljene bolesti (distant disease-free survival, DDFS), ukupno preživljavanje (overall survival, OS), preživljavanje bez sistemske bolesti (systemic disease-free survival, SDFS), invazivni kontralateralni karcinom dojke, i vrijeme do ponovne pojave karcinoma dojke.

Rezultati efikasnosti pri medijani vremena praćenja od 26 i 60 mjeseci

Podaci u Tabeli 4 pokazuju rezultate primarne analize (Primary Core Analysis - PCA) zasnovane na podacima iz grupa sa monoterapijom (A i B) i iz dvije grupe koje su prelazile na drugu terapiju (C i D) pri medijani trajanja terapije od 24 mjeseca i medijani trajanja praćenja od 26 mjeseci i pri medijani trajanja terapije od 32 mjeseca i medijani trajanja praćenja od 60 mjeseci.

5-godišnje DFS vrijednosti bile su 84% za letrozol i 81,4% za tamoksifen.

Tabela 4 Primarna osnovna analiza: Preživljavanje bez bolesti i ukupno preživljavanje kod medijane trajanja praćenja od 26 mjeseci i medijane trajanja praćenja od 60 mjeseci (populacija ITT)

HR = Hazard ratio (odnos rizika); CI = Confidence interval (interval pouzdanosti)

1Log rank test, stratifikovan prema opciji randomizacije i primjene hemioterapije (da/ne).

2DFS događaji: lokoregionalna rekurencija, udaljene metastaze, invazivni kontralateralni karcinom dojke, drugi (ne na dojci) primarni malignitet, smrt od bilo kog uzroka bez prethodnih događaja povezanih sa karcinomom.

Rezultati medijane trajanja praćenja od 96 mjeseca (samo grupe sa monoterapijom)

Analiza grupa sa monoterapijom (MMA) kod dugotrajnog praćenja efikasnosti monoterapije letrozolom u poređenju sa monoterapijom tamoksifenom (medijana trajanja adjuvantne terapije: 5 godina) predstavljena je u Tabeli 5.

Tabela 5 Analiza grupa na monoterapiji: Preživljavanje bez bolesti i ukupno preživljavanje pri medijani trajanja praćenja od 96 mjeseca (populacija ITT)

Analiza sekvencijalne terapije (Sequential Treatments Analysis, STA)

Analiza sekvencijalne terapije odnosi se na drugo primarno pitanje istraživanja BIG 1-98, tj. da li je sekvencijalno davanje tamoksifena i letrozola superiorno u odnosu na monoterapiju. Nije bilo značajnijih razlika u DFS, OS, SDFS ili DDSF kod prelaska sa jedne na drugu terapiju, u odnosu na monoterapiju (Tabela 6).

Tabela 6 Analiza sekvencijalne terapije preživljavanja bez bolesti sa letrozolom kao početnim endokrinološkim lijekom (populacija sa sekvencijalnom terapijom)

1 Definicija iz protokola, uključujući druga primarna maligna oboljenja nevezana uz dojku, nakon promjene terapije/nakon dvije godine

2 Prilagođeno primjenom hemoterapije

Nije bilo značajnih razlika u DFS, OS, SDFS ili DDFS u bilo kojoj STA u odnosu na randomizacijske parove (Tabela 7).

Tabela 7 STA randomizovanog (STA-R) preživljavanja bez bolesti (populacija ITT STA-R)

Studija D2407

Ispitivanje D2407 je bilo otvoreno, randomizovano, multicentrično ispitivanje bezbjednosti nakon dobijanja dozvole za lijek, osmišljeno tako da se porede dejstva adjuvantne terapije letrozolom i tamoksifenom na gustinu kostne mase (BMD) i profil lipida u serumu. Ukupno 262 pacijentkinje bile su raspoređene da primaju ili letrozol 5 godina, ili tamoksifen 2 godine, nakon čega su dobijale letrozol 3 godine.

Nakon 24 mjeseca, bilo je statistički značajne razlike u primarnom ishodu; BMD lumbalne kičme (L2-L4) pokazala je medijanu smanjenja od 4,1% za letrozol u poređenju sa medijanom povećanja od 0,3% za tamoksifen.

Ni kod jedne pacijentkinje sa normalnom BMD na početku ispitivanja nije se javila osteoporoza tokom 2 godine terapije, a samo kod 1 pacijentkinje sa osteopenijom na početku istraživanja (T skor od -1,9) javila se osteoporoza tokom perioda terapije (procjena prema centralnom pregledu).

Rezultati za ukupnu BMD kuka bili su slični rezultatima za lumbalnu kičmu, ali manje izraženi.

Nije bilo značajne razlike između tretmana u stopi preloma - 15% u letrozol grupi, 17 % u tamoksifen grupi.

Medijana koncentracije ukupnog holesterola u grupi sa tamoksifenom bila je smanjena za 16% nakon 6 mjeseci u poređenju sa početnim vrijednostima, a ovo smanjenje se održavalo i prilikom narednih posjeta ljekaru, i do 24 mjeseca. U grupi sa letrozolom, koncentracija ukupnog holesterola bila je relativno stabilna tokom vremena, sa statistički značajnim razlikama u korist tamoksifena u svakom trenutku mjerenja.

Produženo adjuvantno liječenje (MA-17)

U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomizovanom ispitivanju, placebo-kontrolisanom (MA-17), preko 5100 žena nakon menopauze sa karcinomom dojke pozitivnim na receptore hormona ili nepoznatim primarnim karcinomom dojke koje su završile adjuvantnu terapiju tamoksifenom (4,5 do 6 godina) bile su randomizovane ili u grupu koja je dobijala letrozol ili u grupu koja je dobijala placebo, tokom 5 godina.

Primarni ishod bilo je preživljavanje bez bolesti, definisano kao interval između randomizacije i najranije ponovne pojave lokoregionalne bolesti, udaljene metastaze ili kontralateralnog karcinoma dojke.

Prva planirana analiza u međuvremenu, sa medijanom praćenja oko 28 mjeseci (25% pacijentkinja bilo je praćeno najmanje 38 mjeseci), pokazala je da je letrozol značajno smanjio rizik od rekurencije karcinoma dojke za 42% u poređenju sa placebom (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Korisna dejstva letrozola bila su zabilježena bez obzira na status limfnih čvorova. Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju (letrozol 51 smrtni slučaj; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Posljedično, nakon ove analize studija više nije bila slijepa, i nastavljena je kao otvorena studija, a pacijentkinjama u placebo grupi bilo je dozvoljeno da pređu u grupu sa letrozolom i do 5 godina. Preko 60% pacijentkinja pogodnih za terapiju (one koje prilikom otvaranja studije nisu imale oboljenje) odlučilo se da pređe na letrozol. Konačna analiza je uključila 1551 žena koje su prešle sa placeba na letrozol tokom medijane vremena od 31 mjesec (u opsegu od 12 do 106 mjeseci) nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijana trajanja terapije letrozolom nakon prelaska bila je 40 mjeseci.

Konačne analize sprovedene nakon medijana vremena praćenja od 62 mjeseca potvrdile su značajno smanjenje rizika od ponovne pojave karcinoma dojke pri primjeni letrozola.

Tabela 8 Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS) (modifikovana populacija ITT)

U MA-17 podstudiji kostiju u kojoj su istovremeno davani kalcijum i vitamin D, javilo se veće smanjenje BMD u poređenju sa početnim vrijednostima sa letrozolom u poređenju sa placebom. Jedina statistički značajna razlika javila se nakon 2 godine i bila je u ukupnoj BMD kuka (letrozol - prosječno smanjenje od 3,8% naspram placeba - prosječno smanjenje od 2,0%).

U MA-17 podstudiji lipida nije bilo značajnijih razlika između letrozola i placeba u ukupnom holesterolu ili u bilo kojoj frakciji lipida.

U ažuriranoj studiji kvaliteta života nije bilo statistički značajnih razlika između terapija u smislu zbirnog skora fizičke komponente ili zbirnog skora mentalne komponente, ili u smislu skora bilo kog segmenta SF-36 skale. Na skali MENQOL, značajno više žena u grupi sa letrozolom nego u grupi sa placebom imalo je neprijatnosti (uglavnom tokom prve godine terapije) prouzrokovane simptomima nastalim zbog gubitka estrogena - valunzi i vaginalna suvoća. Simptom koji je smetao najvećem broju pacijentkinja u obije terapijske grupe bio je bol u mišićima, sa statistički značajnom razlikom u korist placeba.

Neoadjuvantno liječenje

Dvostruko slijepo istraživanje (P024) bilo je sprovedeno sa 337 postmenopauzalnih pacijentkinja sa karcinomom dojke koje su randomizovano raspoređene da primaju letrozol od 2,5 mg tokom 4 mjeseca, ili tamoksifen tokom 4 mjeseca. Na početku studije, sve pacijentkinje imale su tumore u stadijumu T2-T4c, N0-2, M0, ER i/ili PgR pozitivne, i nijedna pacijentkinja nije bila kvalifikovana za poštednu operaciju dojke. Na osnovu kliničke procjene, bilo je 55% pacijentkinja sa objektivnim odgovorom u grupi sa letrozolom, naspram 36% u grupi sa tamoksifenom (P<0,001). Ovaj nalaz bio je dosljedno potvrđen ultrazvukom (letrozol 35%, naspram tamoksifen 25%, P=0,04) i mamografijom (letrozol 34%, naspram tamoksifen 16%, P<0,001). Ukupno 45% pacijentkinja u grupi sa letrozolom naspram 35% pacijentkinja u grupi sa tamoksifenom (P=0,02) podvrgnuto je poštednoj terapiji dojke). Tokom 4 mjeseca perioda preoperativne terapije, kod 12% pacijentkinja liječenih letrozolom i 17% pacijentkinja liječenih tamoksifenom, tokom kliničke procjene, došlo je do progresije bolesti.

Prva linija liječenja

Sprovedena je jedna kontrolisana, dvostruko slijepa studija radi poređenja letrozola od 2,5 mg sa tamoksifenom od 20 mg kao prva linija terapije kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom dojke. Kod 907 žena, letrozol je bio superioran u odnosu na tamoksifen u smislu vremena do progresije bolesti (primarni ishod) i u ukupnom objektivnom odgovoru (objective response rate, ORR), vremenu do prestanka djelovanja lijeka i kliničke koristi.

Rezultati su sumirani u Tabeli 9.

Tabela 9 Rezultati pri medijani praćenja od 32 mjeseca

Vrijeme do progresije bilo je značajno duže, a stopa odgovora značajno viša za letrozol, bez obzira na to da li je davana adjuvantna antiestrogenska terapija ili ne. Vrijeme do progresije bilo je značajno duže za letrozol bez obzira na dominantno mjesto bolesti. Prosječno vrijeme do progresije bilo je 12,1 mjeseci za letrozol i 6,4 mjeseca za tamoksifen kod pacijentkinja samo sa oboljenjem mekog tkiva, i prosječno 8,3 mjeseca za letrozol i 4,6 mjeseci za tamoksifen kod pacijentkinja sa visceralnim metastazama.

Dizajn studije dozvoljavao je pacijentkinjama da usljed progresije bolesti unakrsno prelaze na drugu terapiju ili da izađu iz studije. Približno 50% pacijentkinja je prešlo u suprotnu terapijsku grupu, a prelazak je praktično završen za 36 mjeseci. Prosječno vrijeme do prelaska bilo je 17 mjeseci (letrozol na tamoksifen) i 13 mjeseci (tamoksifen na letrozol).

Letrozol kao prva linija terapije za uznapredovali karcinom dojke za rezultat je imao prosječno ukupno preživljavanje od 34 mjeseca u poređenju sa 30 mjeseci za tamoksifen (log-rank test P=0,53, nije značajno). Odsustvo prednosti letrozola kada je u pitanju ukupno preživljavanje može se objasniti dizajnom studije koji je omogućavao unakrsno prelaženje.

Druga linija terapije

Sprovedene su dvije dobro kontrolisane kliničke studije radi poređenja dvije doze letrozola (0,5 mg i 2,5 mg) sa megestrol acetatom i u odnosu na aminoglutetimid, kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom dojke koje su prethodno liječene antiestrogenima.

Vrijeme do progresije bolesti nije bio statistički različito između letrozola od 2,5 mg i megestrol acetata (P=0,07). Statistički značajne razlike bile su primijećene u korist letrozola od 2,5 mg u poređenju sa megestrol acetatom u ukupnoj stopi objektivnog odgovora tumora (24% prema 16%, P=0,04) i u vremenu do prestanka djelovanja lijeka (P=0,04). Ukupno preživljavanje nije bilo statistički različito između 2 grupe (P=0,2).

U drugoj studiji, stopa odgovora nije bila statistički različita između letrozola od 2,5 mg i aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol od 2,5 mg bio je statistički superioran u odnosu na aminoglutetimid u vremenu do progresije (P=0,008), vremena do prestanka djelovanja lijeka (P=0,003) i ukupnom preživljavanju (P=0,002).

Karcinom dojke kod muškaraca

Primjena letrozola kod muškaraca sa karcinomom dojke nije ispitivana.

Resorpcija

Letrozol se brzo i potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta (apsolutna srednja vrijednost bioraspoloživosti: 99,9%). Hrana neznatno smanjuje stepen resorpcije (srednje tmax: 1 sat u uslovima gladovanja naspram 2 sata nakon obroka; i srednju vrijednost Cmax: 129 ± 20,3 nanomola/L u uslovima gladovanja naspram 98,7 ± 18,6 nanomola/L nakon obroka), ali je stepen resorpcije (PIK) ostao nepromijenjen. Neznatan uticaj na stepen resorpcije ne uzima se kao klinički značajan, pa se zbog toga letrozol može uzimati nezavisno od obroka.

Distribucija

Vezivanje letrozola za proteine plazme je oko 60% i to uglavnom za albumine (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima je oko 80% od koncentracije u plazmi. Nakon primjene 2,5 mg letrozola obilježenog sa 14C, oko 82% radioaktivnog letrozola je bilo nepromijenjeno u plazmi, tako da je sistemska izloženost metabolitima niska. Letrozol se brzo i ekstenzivno raspoređuje u tkivu. Njegov volumen distribucije je oko 1,87±0,47 L/kg.

Biotransformacija

Metabolički klirens farmakološki neaktivnog metabolita karbinola je glavni put eliminacije letrozola (CLm=2,1 L/h), ali je relativno spor kada se poredi sa protokom krvi kroz jetru (oko 90 L/h). Otkriveno je da izoenzimi citohroma P450 – 3A4 i 2A6 – mogu da konvertuju letrozol u ovaj metabolit. Formiranje manjih neidentifikovanih metabolita i direktna ekskrecija putem bubrega i fecesa imaju veoma malu ulogu u ukupnoj eliminaciji letrozola. U toku 2 nedjelje nakon primjene 2,5 mg 14C obilježenog letrozola kod zdravih postmenopauzalnih žena dobrovoljaca, 88,2±7,6% od radioaktivnosti otkrilo u urinu i 3,8±0,9% u stolici. Najmanje 75% radioaktivnosti se pojavilo u urinu u periodu do 216 sati (84,7±7,8% doze) u obliku glukuronida metabolita karbinola, a oko 9% do dva neidentifikovana metabolita i 6% nepromijenjenog letrozola.

Eliminacija

Vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije u plazmi je oko 2 do 4 dana. Nakon primjene doze od 2,5 mg dnevno, ravnotežne koncentracije u plazmi se postižu između druge i šeste nedjelje. Plazma koncentracije u stanju ravnoteže su oko 7 puta veće nego koncentracije izmjerene nakon pojedinačne doze od 2,5 mg, dok su 1,5 do 2 puta veće nego vrijednosti u stanju ravnoteže, predviđene nakon koncentracija izmjerenih poslije jedne doze, što pokazuje neznatnu nelinearnost u farmakokinetici letrozola kod dnevne primjene od 2,5 mg. Pošto su vrijednosti u stanju ravnoteže nepromijenjene tokom vremena, može se zaključiti da se ne javlja kontinuirana akumulacija letrozola.

Linearnost / nelinearnost

Farmakokinetika letrozola je dozno proporcionalna poslije pojedinačnih oralnih doza do 10 mg (raspon doze: 0,01 do 30 mg) i poslije dnevnih doza do 1,0 mg (raspon doze: 0,1 do 5 mg). Poslije pojedinačne oralne doze od 30 mg bilo je neznatno prekoračenje doze - procentualno povećanje PIK vrijednosti. Prekoračenje doze - proporcionalnost je vjerovatno rezultat zasićenja metaboličkih procesa eliminacije. Ravnotežni nivo je postignut nakon 1 do 2 mjeseca na svim testiranim režimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).

Posebne populacije

Stariji

Godine ne utiču na farmakokinetiku letrozola.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju koje je uključivalo 19 dobrovoljaca sa različitim stanjem bubrežne funkcije (24-časovni klirens kreatinina 9-116 mL/min) nije bilo efekta na farmakokinetiku letrozola nakon primjene pojedinačne doze od 2,5 mg. Pored gore navedene studije koja procenjuje uticaj oštećenja bubrega na letrozol, slična analiza je izvedena sa podacima dvije ključne studije (Studija AR/BC2 i Studija AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLcr) [Studija AR/BC2: raspon od 19 do 187 mL/min; Studija AR/BC3: raspon od 10 do 180 mL/min] nije pokazao statistički značajnu povezanost između koncentracije letrozola u plazmi u stanju mirovanja (Cmin). Osim toga, podaci Studije AR/BC2 i Studije AR/BC3 u drugoj liniji metastatskog raka dojke nisu imali dokaze štetnog efekta letrozola na CLcr ili na oštećenje funkcije bubrega.

Stoga nije potrebno prilagođavanje doze za pacijentkinje sa oštećenjem funkcije bubrega (CLcr ≥10 ml/min). Vrlo je malo informacija dostupno za pacijentkinje sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <10 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

U sličnom ispitivanju koje je uključivalo dobrovoljce sa različitim stanjem funkcije jetre, srednje vrijednosti PIK kod dobrovoljaca sa umjerenim oštećenjem jetre bile su 37 % veće nego kod pacijenata bez oštećenja, ali i dalje u opsegu vrijednosti koje su određene kod pacijenata bez oštećene funkcije jetre. U ispitivanju u kom je poređena farmakokinetika letrozola nakon pojedinačne oralne doze kod osam muških ispitanika sa cirozom jetre i teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) sa farmakokinetikom kod zdravih dobrovoljaca (N=8), vrijednosti PIK i t1/2 bile su povećane za 95% i 187%, redom. Dakle, letrozol treba oprezno primjenjivati kod pacijentkinja sa ozbiljnim oštećenjem jetre i nakon razmatranja odnosa rizika/koristi kod svake pacijentkinje individualno.

U različitim pretkliničkim studijama bezbjednosti sprovedenim na standardnim vrstama životinja, nije bilo dokaza o sistemskoj toksičnosti ni toksičnosti ciljnog organa.

Letrozol pokazuje nizak nivo akutne toksičnosti kod glodara kod kojih je primijenjeno 2000 mg/kg. Kod pasa, letrozol je izazvao znake umjerene toksičnosti pri primjeni doze od 100 mg/kg.

U studiji ponovljene toksičnosti na pacovima i psima u toku 12 mjeseci glavni nalazi mogu biti povezani sa farmakološkim djelovanjem aktivne supstance. Nivo bez neželjenih dejstva bio je 0,3 mg/kg za obije vrste.

Oralna primjena letrozola kod ženki pacova imala je za posljedicu smanjenja u odnosima parenja i trudnoće te povećanja predimplantacijskog gubitka.

Ispitivanja i u in vitro i u in vivo uslovima mutagenog potencijala letrozola nisu otkrila indikacije za bilo koji oblik genotoksičnosti.

U karcinogenoj studiji koja je trajala 104 nedjelje urađenoj na pacovima, nisu uočeni tumori povezani sa terapijom kod mužjaka pacova. Kod ženki pacova, pri svim dozama letrozola uočena je smanjena učestalost benignih i malignih tumora dojke.

U karcinogenoj studiji koja je trajala 104 nedjelje urađenoj na miševima, nisu uočeni tumori povezani sa terapijom kod mužjaka miševa. Kod ženki miševa, uočeno je dozno-zavisno povećanje učestalosti benignih tumora jajnika granulosa theca cell tumors kod svih testiranih doza letrozola. Smatra se da su ovi tumori bili u vezi sa farmakološkom inhibicijom sinteze estrogena i da mogu biti posljedica povećanja LH koje proizilazi iz smanjenja estrogena.

Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan kod gravidnih ženki pacova i kunića nakon oralne primjene klinički relevantnih doza. Kod ženki pacova koje su imale žive fetuse, došlo je do porasta incidence malformacija fetusa, uključujući kupolastu glavu i fuziju cervikalnih/centruma kičmenih pršljenova. Ovi teratogeni efekti nisu zapaženi kod kunića. Nije poznato je li ovo indirektna posljedica farmakološke aktivnosti letrozola (inhibicija biosinteze estrogena) ili direktan efekat lijeka (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).

Pretklinička posmatranja bila su ograničena na ona koja su bila povezana sa poznatim farmakološkim dejstvom, što predstavlja jedini bezbjednosni aspekt za primjenu kod ljudi, a koji se može izvesti iz studija na životinjama.

Jezgro:

laktoza, monohidrat

kukuruzni skrob

hipromeloza

celuloza, mikrokristalna

natrijum skrob glikolat (tip A)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

Film obloga:

hipromeloza

titan dioksid (E171)

gvožđe oksid, žuti (E172)

makrogol 400

talk

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Blister (PVC/PVdC//Al): 30 (3x10) film tableta, u kutiji.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima..

Šta je Lortanda i kako djeluje

Lijek Lortanda sadrži aktivnu supstancu koja se zove letrozol. Ona pripada grupi ljekova koji se zovu inhibitori enzima aromataze. Predstavlja hormonsku (ili „endokrinu“) terapiju karcinoma dojke. Rast karcinoma dojke je često stimulisan estrogenima, ženskim polnim hormonima. Lijek Lortanda smanjuje količinu estrogena blokiranjem enzima („aromataza“) uključenog u stvaranje estrogena, i time može da blokira rast karcinoma dojke kome su neophodni estrogeni da bi rastao. Kao posljedica toga, ćelije tumora usporavaju ili prestaju da rastu i/ili da se šire na druge djelove organizma.

Za šta se Lortanda koristi

Lijek Lortanda se koristi za liječenje karcinoma dojke kod žena nakon menopauze tj. nakon prestanka menstruacije.

Koristi se za sprječavanje ponovne pojave karcinoma. Može se koristiti kao prvo liječenje prije operacije karcinoma dojke u slučaju da hitna operacija nije prikladna, ili se može koristiti kao prvo liječenje nakon operacije karcinoma dojke, ili nakon pet godina liječenja tamoksifenom. Lijek Lortanda se takođe može primjenjivati kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke, za sprječavanje širenja tumora dojke u ostale djelove tijela.

Ako imate pitanja o tome kako djeluje lijek Lortanda i zbog čega Vam je ovaj lijek propisan, pitajte svog ljekara.

Pažljivo pratite uputstva ljekara. Ona mogu da se razlikuju od opštih informacija datih u ovom uputstvu.

Lijek Lortanda ne smijete koristiti:

• ako mislite da ste preosetljivi (alergični) na letrozol ili na neku od pomoćnih supstanci Lortanda film tableta (pogledajte spisak pomoćnih supstanci u odjeljku 6.),
• ako još nijeste prošli kroz menopauzu, tj. ako još uvijek imate menstrualne cikluse,
• ako postoji mogućnost da ste trudni,
• ako dojite.

Ako se bilo koje od ovih stanja odnosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lijek i razgovarajte sa svojim ljekarom.

Kada uzimate lijek Lortanda, posebno vodite računa:

• ako imate teško oboljenje bubrega,
• ako imate teško oboljenje jetre,
• ako u istoriji bolesti imate osteoporozu ili prelome (frakture kostiju) (pogledajte i „Pregledi tokom terapije lijekom Lortanda“ u odjeljku 3).

Ako se bilo koje od gore navedenih stanja odnosi na Vas, obavijestite o tome svog ljekara. On će to uzeti u obzir tokom Vaše terapije lijekom Lortanda.

Djeca i adolescenti (mlađi od 18 godina)

Djeca i adolescenti ne smiju upotrebljavati ovaj lijek.

Starije osobe (65 godina i stariji)

Osobe starosti 65 godina ili više mogu uzimati ovaj lijek u istoj dozi kao i druge odrasle osobe.

Primjena drugih ljekova

Uvijek recite Vašem ljekaru ako uzimate, ili ste nedavno uzimali, ili biste mogli uzeti neki drugi lijek. Ovo se odnosi i na ljekove koji se dobijaju bez recepta.

Primjena lijeka Lortanda u periodu trudnoće i dojenja

• Lijek Lortanda smijete da uzimate samo ako ste prošli period menopauze. Međutim, ljekar bi trebalo da razgovara sa Vama o korišćenju efikasne kontracepcije, jer i dalje postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju tokom terapije lijekom Lortanda.
• Ne smijete da uzimate lijek Lortanda ako ste trudni ili ako dojite, jer lijek može djelovati štetno na Vašu bebu.

Uticaj lijeka Lortanda na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ako osjećate vrtoglavicu, umor, pospanost ili se uopšteno ne osjećate dobro, nemojte upravljati motornim vozilima niti rukovati mašinama, dok se ponovo ne budete osjećali dobro.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Lortanda

Lortanda film tablete sadrže laktozu. Ako Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzmite Lortanda film tablete tačno onako kako Vam je Vaš ljekar rekao. Ako nijeste sigurni, pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Uobičajena doza Lortanda film tableta je 1 film tableta jednom dnevno. Ako uzimate lijek Lortanda u isto vrijeme svakog dana, lakše ćete se sjetiti kada treba da uzmete tabletu.

Tableta može da se uzima sa ili bez hrane, i treba je progutati cijelu sa čašom vode ili druge tečnosti.

Koliko dugo se uzima lijek Lortanda

Nastavite da uzimate lijek Lortanda svakog dana, onoliko dugo koliko Vam ljekar odredi. Možda ćete morati da ga uzimate nekoliko mjeseci ili godina. Ako imate pitanja o tome koliko dugo bi trebalo da uzimate lijek Lortanda, razgovarajte sa ljekarom.

Praćenje tokom terapije lijekom Lortanda

Ovaj lijek se uzima samo pod strogim medicinskim nadzorom. Ljekar će redovno pratiti Vaše zdravstveno stanje kako bi provjerio da li terapija koju dobijate postiže odgovarajuće efekte.

Lijek Lortanda može dovesti do istanjivanja ili gubitka kostiju (osteoporoza) zbog smanjenja estrogena u organizmu. Vaš ljekar će vršiti mjerenje gustine kostne mase (način praćenja osteoporoze) prije, tokom i nakon terapije.

Ako ste uzeli više lijeka Lortanda nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše lijeka Lortanda, ili ako je neko drugi slučajno uzeo Vaše tablete, odmah se obratite ljekaru ili najbližoj bolnici za savjet. Pokažite im pakovanje tableta. Može biti neophodno medicinsko liječenje.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Lortanda

Ako je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu (npr. za 2 ili 3 sata), preskočite dozu koju ste propustili i uzmite sljedeću dozu u predviđeno vrijeme.

U suprotnom, uzmite dozu čim se sjetite, a zatim sljedeću tabletu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili preskočenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Lortanda

Nemojte prestajati da uzimate lijek Lortanda a da o tome nijeste razgovarali sa Vašim ljekarom. Pogledajte i odjeljak iznad, „Koliko dugo se uzima lijek Lortanda “.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao svi ljekovi, i lijek Lortanda može da izazove neželjena dejstva, mada se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Većina neželjenih dejstva su blaga do umjerena i obično nestaju nakon nekoliko dana do nekoliko nedjelja terapije.

Neka od ovih neželjenih dejstava, kao što su naleti vrućine, gubitak kose ili vaginalno krvarenje, mogu da se jave usljed nedostatka estrogena u organizmu.

Nemojte se brinuti zbog ove liste mogućih neželjenih dejstava. Postoji mogućnost da se nijedno od navedenih neželjenih dejstava ne ispolji kod Vas.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna:

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• slabost, paraliza ili gubitak osjećaja na nekim djelovima tijela (naročito rukama ili nogama), gubitak koordinacije, mučnina ili otežan govor ili disanje (znaci poremećaja mozga, npr. šlog)
• iznenadni bol u grudima u vidu pritiska (znak srčanog poremećaja)
• oticanje i crvenilo duž vena koje mogu biti izuzetno osjetljive i moguće bolne na dodir
• izražena groznica, drhtavica ili ulkusi u ustima usljed infekcije (nedostatak bijelih krvnih zrnaca)
• izraženo zamućenje vida koje ne prolazi.

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• otežano disanje, bol u grudima, gubitak svijesti, ubrzan rad srca, promjena boje kože u modru ili iznenadan bol u rukama, nogama ili stopalima (znaci da su se možda formirali krvni ugrušci).

Ako se javi bilo šta od gore navedenog, odmah se obratite svom ljekaru.

Trebalo bi odmah da obavijestite ljekara ako osjetite bilo koji od sljedećih simptoma tokom terapije lijekom Lortanda:

• oticanje, uglavnom lica i grla (znaci alergijske reakcije)
• žuta prebojenost kože i beonjače, mučnina, gubitak apetita, urin tamne boje (znaci hepatitisa)
• osip, crvena koža, plikovi na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, groznica (znaci oboljenja kože).

Neka su neželjena dejstva veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• naleti crvenila i vrućine
• povećana koncentracija holesterola (hiperholesterolemija)
• umor
• pojačano znojenje
• bolovi u kostima i zglobovima (artralgija).

Ako su neki od navedenih simptoma izraženi, obavijestite o tome svog ljekara.

Neka neželjena dejstva su česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• osip na koži
• glavobolja
• vrtoglavica
• osjećaj slabosti (utisak da se ne osjećate dobro)
• gastrointestinalni poremećaji kao što je mučnina, povraćanje, loša probava, otežano pražnjenje crijeva, dijareja
• povećanje ili gubitak apetita
• bol u mišićima
• istanjivanje ili gubitak kostiju (osteoporoza) koje u nekim slučajevima može dovesti do fraktura kostiju (pogledajte i „Praćenje tokom terapije lijekom Lortanda " u odjeljku 3)
• oticanje ruku, šaka, stopala ili gležnjeva (edem)
• depresija
• povećanje tjelesne mase
• opadanje kose
• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• bol u stomaku
• suva koža
• vaginalno krvarenje
• palpitacije, ubrzan rad srca
• ukočenost zglobova (artritis)
• bol u grudnom košu.

Ako su neki od navedenih simptoma izraženi, obavijestite o tome svog ljekara.

Druga neželjena dejstva su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• poremećaji nervnog sistema kao što su anksioznost, nervoza, razdražljivost, ošamućenost, problemi sa pamćenjem, pospanost, nesanica
• bol ili osjećaj pečenja u rukama i zglobovima (sindrom karpalnog tunela)
• oštećenje senzibiliteta, naročito čula dodira
• poremećaji oka kao što su zamućen vid, iritacija oka
• poremećaji kože kao što je svrab (urtikarija)
• vaginalni sekret ili suvoća
• bol u dojkama
• groznica
• žeđ, poremećaj čula ukusa, suva usta
• suva sluzokoža
• smanjenje tjelesne mase
• infekcije urinarnog trakta, povećana učestalost mokrenja
• kašalj
• povišene vrijednosti enzima
• žuta boja kože i očiju
• visoke koncentracije bilirubina u krvi (proizvod raspadanja crvenih krvnih ćelija).

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

Škljocajući prst, stanje u kojem se prst ili palac povlače u savijen položaj.

Ako se bilo šta od navedenog javi u težem obliku, obavijestite o tome svog ljekara.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Lijek čuvati van domašaja i vidokruga djece!

Rok upotrebe

3 godine

Nemojte koristiti lijek Lortanda poslije isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju. Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Lortanda

• Aktivna supstanca je letrozol. Jedna film tableta sadrži 2,5 mg letrozola.
• Pomoćne supstance su:
• jezgro tablete: laktoza, monohidrat; kukuruzni skrob; hipromeloza; celuloza, mikrokristalna; natrijum skrob glikolat, tip A; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum stearat.
• film obloga: hipromeloza; titan dioksid (E171); gvožđe oksid, žuti (E172); makrogol 400 i talk.

Kako izgleda lijek Lortanda i sadržaj pakovanja

Žute, okrugle, bikonveksne, film tablete, ravne sa obje strane.

Lijek Lortanda je dostupan u pakovanju od 30 film tableta. U kutiji su 3 blistera (PVC/PVdC//Al) sa po 10 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica,

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2017.

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Lortanda®, film tableta, 2,5 mg, blister, 3x10 film tableta: 2030/17/408 – 2362 od 11.10.2017. godine