AVOMIT 2.5mg film tableta

• Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, sa pozitivnim hormonskim receptorima.
• Produžena adjuvantna terapija hormon-zavisnog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi koje su u prethodnih 5 godina dobijale standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifena.
• Terapija prvog izbora kod žena u postmenopauzi sa hormon-zavisnim uznapredovalim karcinomom dojke.
• Uznapredovali karcinom dojke nakon relapsa ili progresije bolesti, kod žena s prirodno ili vještački indukovanim postmenopauzalnim endokrinim statusom, koje su prethodno liječene antiestrogenom terapijom.
• Neo-adjuvantna terapija kod postmenopauzalnih žena sa HER-2 negativnim karcinomom dojke sa pozitivnim hormonskim receptorima, kod kojih nije pogodno primijeniti hemioterapiju i kod kojih nije indikovana hitna hirurška intervencija.

Efikasnost nije pokazana kod pacijentkinja sa karcinomom dojke sa negativnim hormonskim receptorima.

Doziranje

Odrasle i starije pacijentkinje

Preporučena doza je 2,5 mg letrozola jednom dnevno. Kod starijih pacijentkinja nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod pacijentkinja sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, terapiju letrozolom treba nastaviti sve dok progresija tumora ne postane evidentna.

Kada se primjenjuje kao adjuvantna i produžena adjuvantna terapija, liječenje letrozolom treba nastaviti tokom 5 godina ili do pojave relapsa, koji god od ova dva uslova bude prvi ispunjen.

Kada se letrozol primjenjuje kao adjuvantna terapija, može se takođe razmotriti sekvencijalna terapija (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine) (vidjeti djelove 4.4. i 5.1.).

Kada se letrozol primjenjuje kao neo-adjuvantna terapija, liječenje ovim lijekom se može nastaviti tokom 4 do 8 mjeseci u cilju postizanja optimalnog smanjenja tumora. Ako odgovor na terapiju nije adekvatan, terapiju letrozolom treba prekinuti i razmotriti sa pacijentkinjom hiruršku intervenciju i/ili dalje terapijske mogućnosti.

Pedijatrijska populacija

Letrozol nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata. Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost letrozola kod djece i adolescenata uzrasta do 17 godina. Dostupni su ograničeni podaci i ne mogu se dati preporuke o doziranju kod ove grupe pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze letrozola kod pacijentkinja sa bubrežnom insuficijencijom kod kojih je klirens kreatinina ≥ 10 ml/min. Nema dovoljno podataka u slučajevima bubrežne insuficijencije sa klirensom kreatinina manjim od 10 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze letrozola kod pacijentkinja sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh A ili B). Nema dovoljno podataka o pacijentkinjama sa teškom insuficijencijom jetre. Pacijentkinje sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh C) moraju biti pod strogim praćenjem (vidjeti djelove 4.4. i 5.2.).

Način primjene

Letrozol treba uzimati oralnim putem, uz obrok ili natašte.

Ukoliko je pacijentkinja propustila da uzme lijek, propuštenu dozu treba nadoknaditi čim se sjeti. Međutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu (u roku od 2 ili 3 sata), propuštenu dozu potrebno je preskočiti i pacijentkinja se treba vratiti na svoj uobičajeni dozni režim. Doze se ne smiju duplirati, jer je pri prekoračenju dnevne doze od 2,5 mg zabilježeno neproporcionalno povećanje sistemske izloženosti (vidjeti dio 5.2.).

-Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

-Premenopauzalni endokrini status;

-Trudnoća (vidjeti dio 4.6.);

-Dojenje (vidjeti dio 4.6.).

Status menopauze

Kod pacijentkinja kod kojih nije jasan status menopauze, potrebno je odrediti vrijednosti luteinizirajućeg hormona (LH), folikostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estrogena prije započinjanja terapije letrozolom. Letrozol smiju primati samo žene sa postmenopauzalnim endokrinim statusom.

Oštećenje funkcije bubrega

Letrozol nije ispitivan kod dovoljnog broja pacijentkinja sa klirensom kreatinina manjim od 10 ml/min. Prije primjene letrozola, kod ovih pacijentkinja je potrebno pažljivo razmotriti potencijalni rizik u odnosu na korist primjene lijeka.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), sistemska izloženost i poluvrijeme eliminacije bili su približno dvostruko veći u odnosu na vrijednosti izmjerene kod zdravih dobrovoljaca. Zbog toga je potrebno pažljivo nadzirati ove pacijentkinje (vidjeti dio 5.2).

Efekti na kosti

Letrozol je snažan agens za snižavanje vrijednosti estrogena. Ženama sa osteoporozom i/ili frakturom u anamnezi ili onima koje su pod povećanim rizikom za pojavu osteoporoze, potrebno je da se odredi mineralna gustina kostiju prije početka adjuvantne i produžene adjuvantne terapije, kao i da se ona prati tokom i nakon terapije letrozolom. Po potrebi treba započeti terapiju ili profilaksu osteoporoze i pažljivo je pratiti. Kada se lijek primjenjuje kao adjuvantna terapija treba takođe razmotriti sekvencijalnu terapiju (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine) u zavisnosti od bezbjednosnog profila pacijentkinje (vidjeti djelove 4.2, 4.8. i 5.1.).

Ostala upozorenja

Istovremenu primjenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili terapijama koje sadrže estrogen treba izbjegavati s obzirom da ove supstance mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola (vidjeti dio 4.5.)

Tendinitis i ruptura tetive

Moguća je pojava tendinitisa i ruptura tetive (rijetko). Pacijentkinje je potrebno pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere za zbrinjavanje zahvaćene tetive (npr. imobilizacija) (vidjeti dio 4.8).

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijentkinje sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži boju tartrazin (E102) koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Metabolizam letrozola je djelimično posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP450 enzima, ne utiče na koncentracije letrozola u plazmi. Efekat snažnih inhibitora CYP450 enzima nije poznat.

Do danas nema kliničkog iskustva o upotrebi letrozola u kombinaciji sa estrogenima ili drugim antikancerogenim agensima, izuzev tamoksifena. Tamoksifen, ostali antiestrogeni ili terapije koje sadrže estrogen mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola. Pored toga, pokazano je da istovremena primjena tamoksifena i letrozola značajno smanjuje koncentracije letrozola u plazmi. Istovremenu primjenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili estrogenima treba izbjegavati.

U in vitro uslovima, letrozol inhibira izoenzime citohroma P450-2A6 i umjereno 2C19, ali klinički značaj nije poznat. Zbog toga je neophodan oprez kada se letrozol primjenjuje istovremeno sa ljekovima čija eliminacija u velikoj mjeri zavisi od ovih izoenzima i čija je terapijska širina mala (npr. fenitoin, klopidogrel).

Žene sa perimenopauzalnim statusom ili u generativnoj dobi

Letrozol se smije primjenjivati samo kod žena sa jasno utvrđenim postmenopauzalnim statusom (vidjeti dio 4.4.). S obzirom da postoje izvještaji o ženama kod kojih je, uprkos jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, ponovo uspostavljena funkcija jajnika tokom terapije letrozolom, potrebno je da ljekar, po potrebi, razmotri sa pacijentkinjom adekvatne mjere kontracepcije.

Trudnoća

Na osnovu iskustva kod ljudi, postoje izolovani slučajevi defekta novorođenčeta (labijalna fuzija, dvoznačne genitalije). Letrozol može uzrokovati kongenitalne malformacije kada se primjenjuje tokom trudnoće. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).

Primjena letrozola je kontraindikovana tokom trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se letrozol i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.

Primjena letrozola je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Farmakološko djelovanje letrozola bazira se na smanjenju stvaranja estrogena, inhibicijom aromataza. Kod žena u premenopauzi, inhibicija sinteze estrogena dovodi do posljedičnog povećanja vrijednosti gonadotropina (LH, FSH) usljed povratne sprege. Povišene vrijednosti FSH zauzvrat dovode do stimulacije rasta folikula i mogu indukovati ovulaciju.

Letrozol ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Obzirom da su prilikom upotrebe ovog lijeka uočeni zamor i ošamućenost, a povremeno je prijavljena i pospanost, savjetuje se oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Učestalost neželjenih reakcija za letrozol se uglavnom bazira na podacima dobijenim iz kliničkih studija.

Neželjene reakcije su se javile kod približno jedne trećine pacijentkinja sa metastazama koje su liječene letrozolom i kod približno 80 % pacijentkinja koje su dobijale letrozol kao adjuvantnu terapiju, kao i kod pacijentkinja koje su dobijale produženu adjuvantnu terapiju. Većina neželjenih reakcija javile su se tokom prvih nekoliko nedjelja terapije.

Najčešće zabilježene neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su naleti vrućine (valunzi), hiperholesterolemija, artralgija, umor, pojačano znojenje i mučnina.

Značajne dodatne neželjene reakcije koje se mogu javiti prilikom primjene letrozola su: neželjeni događaji na nivou skeleta, kao što su osteoporoza i/ili prelomi kostiju ili kardiovaskularni događaji (uključujući cerebrovaskularne i tromboembolijske događaje). Kategorija učestalosti za ove neželjene reakcije opisana je u Tabeli 1.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija na letrozol uglavnom se bazira na podacima dobijenim iz kliničkih studija.

Sljedeće neželjene reakcije, prikazane u Tabeli 1, navedene su na osnovu prijava u kliničkim studijama, kao i na osnovu postmarketinškog iskustva sa letrozolom.

Tabela 1

Neželjene reakcije rangirane su prema učestalosti, prvo najčešće, po sljedećoj skali: veoma često (≥ 10%), često (≥ 1% do 10%), povremeno (≥ 0,1% do 1%), rijetko (≥ 0,01 do 0,1 %), veoma rijetko ( 0,01%), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

1 Neželjene reakcije zabilježene samo u metastatskom obliku bolesti

Neke neželjene reakcije su prijavljene sa značajno različitom učestalošću kod primjene letrozola kao adjuvantne terapije. U tabelama u nastavku prikazane su informacije o značajnim razlikama u primjeni letrozola u odnosu na monoterapiju tamoksifenom i letrozol-tamoksifen sekvencijalnu terapiju.

Tabela 2 Adjuvantna monoterapija letrozolom u odnosu na monoterapiju tamoksifenom - neželjeni događaji sa značajnim razlikama

Tabela 3 Sekvencijalno liječenje u odnosu na monoterapiju letrozolom - neželjeni događaji sa značajnim razlikama

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kardiološke neželjene reakcije

Kada se letrozol primjenjuje kao adjuvantna terapija, pored podataka navedenih u Tabeli 2, prijavljeni su sljedeći neželjeni događaji za letrozol odnosno tamoksifen (pri srednjem vremenu trajanja terapije od 60 mjeseci plus 30 dana): angina koja zahtijeva hiruršku intervenciju (1,0% u odnosu na 1,0%); srčana insuficijencija (1,1% u odnosu na 0,6 %); hipertenzija (5,6% u odnosu na 5,7%); cerebrovaskularni događaj/prolazni ishemijski napad (2,1% u odnosu na 1, 9%).

Kada se letrozol primjenjuje kao produžena adjuvantna terapija (srednje vrijeme trajanja terapije 5 godina) i placebo (srednje vrijeme trajanja terapije 3 godine) prijavljeni su: angina koja zahtijeva hiruršku intervenciju (0,8% u odnosu na 0,6 %); nova ili pogoršanje postojeće angine (1,4 % u odnosu na 1,0 %); infarkt miokarda (1,0% u odnosu na 0, 7%); tromboembolijski događaj* (0,9% u odnosu na 0,3%); moždani udar/prolazni ishemijski napad*(1,5% u odnosu na 0,8%).

Događaji obilježeni * bili su statistički značajno različiti u dvije terapijske grupe.

Neželjene reakcije na nivou skeleta

Za bezbjednosne podatke vezane za skeletni sistem, kod primjene letrozola kao adjuvantne terapije, molimo pogledajte Tabelu 2.

Kada se letrozol primjenjuje kao produžena adjuvantna terapija, značajno više pacijentkinja liječenih letrozolom imali su frakturu kostiju ili osteoporozu (frakture kostiju, 10,4 % i osteoporoza 12,2 %) u odnosu na pacijentkinje u grupi koje su dobijale placebo (5,8% u odnosu na 6,4%). Srednje vrijeme trajanja terapije bilo je 5 godina za letrozol, u poređenju sa 3 godine za placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja letrozolom.

Nije poznat specifičan način liječenja kod predoziranja ovim lijekom; liječenje mora biti simptomatsko i suportivno.

Farmakoterapijska grupa: Endokrina terapija. Hormonski antagonist i povezani agensi: inhibitori aromataze

ATC kod: L02BG04

Farmakodinamski efekti

Eliminacija estrogen-posredovanih stimulatornih efekata je preduslov za tumorski odgovor u slučajevima gdje rast tumorskog tkiva zavisi od prisustva estrogena i primjene endokrinološke terapije. Kod žena u postmenopauzi, estrogen se uglavnom dobija aktivnošću enzima aromataze, koji pretvara adrenalne androgene, primarno androstendion i testosteron, u estron i estradiol. Zbog toga se supresija biosinteze estrogena u perifernim tkivima i u samom tkivu tumora može postići specifičnom inhibicijom enzima aromataze.

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. Letrozol inhibira enzim aromatazu kompetitivnim vezivanjem za hem subjedinicu citohrom P450 aromataze, što dovodi do smanjenja biosinteze estrogena u svim tkivima gdje je prisutan.

Kod zdravih žena u postmenopauzi, pojedinačne doze od 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozola suprimiraju serumski estron i estradiol u serumu za 75%, 78% i 78 % u odnosu na bazične vrijednosti. Maksimalna supresija se postiže za 48-78 sati.

Kod pacijentkinja u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, dnevne doze od 0,1 mg do 5 mg suprimiraju plazma koncentracije estradiola, estrona i estron-sulfata za 75-95% u odnosu na početne vrijednosti kod svih liječenih pacijentkinja. Pri dozama od 0,5 mg i većim, mnoge vrijednosti estrona i estron sulfata su bile ispod graničnih vrijednosti koje se mogu detektovati u testovima, što ukazuje da se sa ovim dozama postiže veća supresija estrogena. Supresija estrogena se održavala tokom terapije kod svih ovih pacijentkinja.

Letrozol je visoko specifičan u inhibiciji aktivnosti aromataze. Nije zabilježeno oštećenje adrenalne steroidogeneze. Nijesu otkrivene klinički značajne promjene u koncentracijama kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH ili aktivnosti renina u plazmi kod pacijentkinja u postmenopauzi koje su liječene dnevnim dozama letrozola od 0,1 mg do 0,5 mg. Testovi stimulacije ACTH koji su sprovedeni nakon 6 i 12 nedjelja terapije, sa dnevnim dozama od 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nijesu ukazali na smanjeno stvaranje aldosterona ili kortizola. Zbog toga nije potrebna suplementacija glukokortikoidima i mineralokortikoidima.

Nijesu zabilježene promjene u koncentracijama androgena u plazmi (androstendiona i testosterona) kod žena u postmenopauzi nakon primjene 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, pojedinačne doze letrozola, niti u koncentracijama androstendiona u plazmi, kod pacijentkinja u postmenopauzi liječenih dnevnim dozama od 0,1 mg do 5 mg, što ukazuje da blokada biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije androgenih prekursora. Kod pacijentkinja letrozol ne utiče na vrijednost LH i FSH, niti na funkciju štitaste žlijezde, na osnovu procjene vrijednosti TSH, T4 i T3.

Adjuvantna terapija

Studija BIG 1-98

BIG-98 je bila multicentrična, dvostruko-slijepa studija u kojoj je preko 8,000 žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima randomizovano u jednu od sljedećih terapijskih grupa:

• Tamoksifen tokom 5 godina;
• Letrozol tokom 5 godina;
• Tamoksifen tokom 2 godine, nakon toga letrozol tokom 3 godine;
• Letrozol tokom 2 godine, nakon toga tamoksifen tokom 3 godine

Primarni parametar praćenja studije bio je preživljavanje bez bolesti (disease-free survival, DFS), sekundarni parametar praćenja efikasnosti bio je vrijeme do pojave udaljenih metastaza (time to distant metastasis, TDM), preživljavanje bez povratka udaljene bolesti (distant disease-free survival, DDFS), ukupno preživljavanje (overall survival, OS), preživljavanje bez sistemske bolesti (systemic disease-free survival, SDFS), invazivni kontralateralni karcinom dojke i vrijeme do ponovne pojave karcinoma dojke.

Rezultati efikasnosti pri srednjem vremenu praćenja od 26 do 60 mjeseci

U Tabeli 4 su prikazani rezultati primarne temeljne analize (Primary Core Analysis) na osnovu podataka iz grupe koje su dobijale monoterapiju (A i B) i iz dvije grupe u kojima je došlo do promjene terapije (C i D), pri srednjem vremenu trajanja terapije od 24 mjeseca i srednjim vremenom praćenja od 26 mjeseci i pri srednjem vremenu trajanja terapije od 32 mjeseca i srednjim vremenom praćenja od 60 mjeseci.

Petogodišnje DFS vrijednosti bile su 84 % za letrozol i 81,4 % za tamoksifen.

Resorpcija

Letrozol se brzo i kompletno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta (srednja apsolutna bioraspoloživost: 99,9%). Hrana blago smanjuje stepen resorpcije (medijana Tmax: 1 sat na prazan želudac prema 2 sata nakon obroka; i medijana Cmax : 129 20,3 nmol/l na prazan želudac prema 98,7 18,6 nmol/l nakon obroka), ali obim resorpcije (PIK) nije izmijenjen. Smatra se da manji efekti na stepen resorpcije nijesu od kliničkog značaja i zbog toga se letrozol može uzimati nezavisno od obroka.

Distribucija

Procenat vezivanja za proteine plazme je oko 60%, uglavnom za albumin (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima je oko 80% u odnosu na koncentraciju u plazmi. Nakon primjene 2,5mg 14C-obilježenog letrozola, približno 82% radioaktivnosti u plazmi poticalo je od neizmijenjenog jedinjenja, zbog čega je sistemska izloženost metabolitima neznatna. Letrozol se brzo i u velikoj mjeri distribuira u tkiva. Njegov volumen distribucije u ravnotežnom stanju je oko 1,87 0,47 l/kg.

Biotransformacija

Metabolički klirens do farmakološki inaktivnog karbinol metabolita je glavni put eliminacije letrozola (CLm=2,1 l/h) ali je relativno spor u poređenju sa protokom krvi kroz jetru (oko 90 l/h). Pokazano je da su izoenzimi citohroma P450 3A4 i 2A6 sposobni da konvertuju letrozol do njegovog metabolita. Formiranje manjih neidentifikovanih metabolita i direktna renalna i fekalna ekskrecija igra samo malu ulogu u ukupnoj eliminaciji letrozola. Tokom 2 nedjelje nakon primjene 2,5mg 14C-obilježenog letrozola kod zdravih dobrovoljaca u postmenopauzi, 88,2 7,6% radioaktivnosti se pojavilo u urinu i 3,8 0,9% u fecesu. Najmanje 75% radioaktivnosti koja se pojavila u urinu do 216 sati (84,77,8% doze) je pripisana glukuronidu karbinol metabolita, oko 9% dvoma neidentifikovanim metabolitima i 6% neizmijenjenom letrozolu.

Eliminacija

Prividno poluvrijeme eliminacije u plazmi je 2 do 4 dana. Uz svakodnevnu primjenu 2,5 mg letrozola postižu se uravnotežene koncentracije u periodu od 2-6 nedjelja. Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže su oko 7 puta veće od koncentracija izmjerenih nakon primjene jedne doze od 2,5 mg, dok su 1,5 do 2 puta veće od vrijednosti u ravnotežnom stanju predviđenih na osnovu mjerenja koncentracija nakon primjene jedne doze, ukazujući na blagu nelinearnost u farmakokinetici letrozola uz dnevnu primjenu od 2,5 mg. Obzirom da se uravnotežene koncentracije ne mijenjaju tokom vremena, može se zaključiti da ne dolazi do kontinuirane akumulacija letrozola.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika letrozola bila je proporcionalna dozi nakon jednokratnih oralnih doza do 10 mg (raspon doza: 0,01 do 30 mg) te nakon dnevnih doza do 1,0 mg (raspon doza: 0,1 do 5 mg). Nakon jednokratne oralne doze od 30 mg došlo je do blagog povećanja PIK vrijednosti prekomjerno proporcionalnog dozi. Prekomjerna proporcionalnost u odnosu na dozu vjerovatno je rezultat zasićenja procesa metaboličke eliminacije. Nivoi u stanju dinamičke ravnoteže bili su postignuti nakon 1 do 2 mjeseca u svim ispitivanim režimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Životna dob nema uticaja na farmakokinetiku letrozola.

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji koja je uključivala 19 dobrovoljaca sa različitim stepenom funkcije bubrega (24-časovni klirens kreatinina 9-116 ml/min), nakon primjene pojedinačne doze od 2,5mg, nijesu utvrđeni efekti na farmakokinetiku letrozola. Uz gore navedeno ispitivanje kojim se procjenjivao uticaj oštećenja funkcije bubrega na letrozol, analiza kovarijabla sprovedena je na podacima iz dva ključna ispitivanja (ispitivanje AR/BC2 i ispitivanje AR/BC3). Izračunati klirens kreatinina (CLcr) [raspon u ispitivanju AR/BC2: 19 do 187 ml/min; raspon u ispitivanju AR/BC3: 10 do 180 ml/min] nije pokazao statistički značajnu povezanost između najnižih nivoa letrozola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin). Nadalje, podaci iz ispitivanja AR/BC2 i AR/BC3 za drugu liniju liječenja metastatskog raka dojke nijesu dali dokaze štetnog dejstva letrozola na CLcr ili oštećenja funkcije bubrega.

Stoga nije potrebno prilagođavanje doze za pacijentkinje s oštećenjem funkcije bubrega (CLcr ≥10 ml/min). Vrlo je malo informacija dostupno za pacijentkinje s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <10 ml/min).

Oštećenje jetre

U sličnoj studiji koja je uključivala ispitanike sa različitim stepenom funkcije jetre, srednje vrijednosti PIK kod dobrovoljaca sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) bile su 37% više u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre, ali su i dalje bile u opsegu zabilježenih kod ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. U studiji u kojoj su upoređivane farmakokinetike letrozola nakon primjene jedne oralne doze kod osam muških ispitanika sa cirozom jetre i teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), u odnosu na zdrave dobrovoljce (N=8), PIK i poluvrijeme eliminacije su bili viši za 95% odnosno 187%. Zbog toga, letrozol treba primjenjivati sa oprezom kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem jetre uzimajući u obzir odnos rizika i koristi kod svake pacijentkinje ponaosob.

U različitim pretkliničkim studijama bezbjednosti sprovedenim kod standardnih životinjskih vrsta, nije bilo dokaza o sistemskoj toksičnosti ili toksičnosti ciljnih organa.

Letrozol je pokazao mali stepen akutne toksičnosti kod glodara koji su bili izloženi dozi do 2000 mg/kg. Kod pasa, letrozol je uzrokovao pojavu znakova umjerene toksičnosti pri dozi od 100 mg/kg.

U studijama toksičnosti nakon primjene ponavljanih doza kod pacova i pasa do 12 mjeseci, glavni nalazi se mogu pripisati farmakološkoj aktivnosti supstance. Doza koja nije uzrokovala neželjena dejstva bila je 0,3mg/kg, kod obje vrste.

Oralna primjena letrozola kod ženki pacova imala je za posljedicu smanjenje u odnosima parenja i trudnoće i povećanje predimplantacijskog gubitka.

In vivo i in vitro ispitivanja mutagenog potencijala letrozola nijesu pokazala genotoksični potencijal.

U studiji kancerogenosti kod pacova, koja je trajala 104 nedjelje, nijesu uočeni tumori povezani sa terapijom kod mužjaka pacova. Kod ženki pacova, uočeno je smanjenje incidence benignih i malignih tumora dojke pri primjeni svih doza letrozola.

U ispitivanju karcinogenosti kod mužjaka miševa koje je trajalo 104 nedjelje, nijesu primijećeni tumori povezani s primjenom letrozola. Kod ženki miševa je uočeno opšte povećanje incidencije benignih granuloznih teka-ćelijskih tumora jajnika dozno zavisnih uz sve ispitivane doze letrozola. Smatralo se da su ti tumori povezani s farmakološkom inhibicijom sinteze estrogena te bi mogli biti uzrokovani povišenim LH koji je rezultat smanjenja cirkulišućeg estrogena.

Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan kod skotnih pacova i kunića nakon oralne primjene u klinički relevantnim dozama. Kod pacova koji su imali žive fetuse, postojala je povećana incidenca fetalnih malformacija uključujući kupolastu glavu i cervikalnu/centralnu vertebralnu fuziju. Kod kunića nije uočena povećana incidenca fetalnih malformacija. Nije poznato da li je ovo bila indirektna posljedica farmakoloških karakteristika (inhibicija biosinteze estrogena) ili direktnih efekata lijeka (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Pretklinička posmatranja bila su ograničena na ona koja su povezana sa prepoznatim farmakološkim dejstvima, što je jedino bezbjednosno pitanje koje se tiče primjene kod ljudi, a dobija se iz studija na životinjama.

Jezgro film tablete

Celuloza, mikrokristalna

Skrob, kukuruzni

Magnezijum stearat

Laktoza monohidrat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Natrijum skrob glikolat, tip A

Film omotač tablete (Opadry II 85F32723 Yellow)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Makrogol 3350

Titan dioksid (E171)

Talk

Boja indigo carmine (E132)

Polivinil alkohol

Boja tartrazin (E102)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVdC//Al blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Letrozol, aktivna supstanca lijeka Avomit, je jedan od ljekova iz grupe inhibitora aromataze. Letrozol se primjenjuje kao hormonska (ili „endokrina“) terapija raka dojke. Rast raka dojke je često stimulisan estrogenima, odnosno ženskim polnim hormonima. Lijek Avomit smanjuje količinu estrogena tako što blokira enzim („aromatazu“) koji je uključen u proizvodnju estrogena i time može da blokira rast raka dojke za čiji rast je ovaj hormon neophodan. Kao posljedica toga, ćelije tumora sporije rastu ili prestaju sa rastom i/ili sa širenjem na druge djelove tijela.

Za šta se koristi lijek Avomit

Lijek Avomit se primjenjuje u liječenju raka dojke kod žena koje su prošle kroz menopauzu, tj. kod žena koje nemaju više menstruaciju.

Primjenjuje se za sprječavanje ponovne pojave tumora. Može se primjenjivati kao prva linija terapije prije hirurške intervencije raka dojke u slučaju da hitna hirurška intervencija nije moguća, ili se može primjenjivati kao prva linija terapije nakon hirurške intervencije raka dojke ili nakon pet godina terapije sa tamoksifenom.

Lijek Avomit se takođe primjenjuje u sprječavanju širenja raka dojke na druge djelove tijela kod pacijentkinja sa uznapredovalim rakom dojke.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lijek Avomit djeluje ili zašto je ovaj lijek propisan Vama, pitajte svog ljekara.

Pažljivo se pridržavajte svih uputstava koje dobijete od svog ljekara. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija koje su navedene u ovom uputstvu.

Lijek Avomit ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na letrozol ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6);
• ako i dalje imate menstrualne cikluse, tj. ako još uvijek nijeste prošli period menopauze;
• ako ste trudni;
• ako dojite.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lijek i razgovarajte sa Vašim ljekarom.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja ovog lijeka ako:

- imate teško oboljenje bubrega,

- imate teško oboljenje jetre,

- ste nekada imali osteoporozu ili prelome kostiju (vidjeti takođe ,,Praćenje tokom terapije lijekom Avomit” u dijelu 3.)

Ako se bilo koje od gore navedenih stanja odnosi na Vas, obavijestite svog ljekara. Vaš ljekar će uzeti to u obzir tokom terapije lijekom Avomit.

Letrozol može uzrokovati upalu tetiva ili povredu tetive (vidjeti dio 4.). Kod prvog znaka bola u tetivi ili njenog oticanja odmarajte bolno područje i obratite se svom ljekaru.

Djeca i adolescenti (mlađi od 18 godina)

Djeca i adolescenti ne smiju da koriste ovaj lijek.

Stariji pacijenti (starosti 65 godina i stariji)

Pacijenti starosti 65 godina i stariji mogu da koriste lijek Avomit u istoj dozi kao i odrasli pacijenti.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, donedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koji drugi lijek.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ovaj lijek smijete da uzimate samo ako ste prošli period menopauze. Međutim, Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o primjeni kontraceptivnih mjera, jer i dalje postoji mogućnost da ostanete trudni tokom terapije ovim lijekom.

Ovaj lijek ne smijete uzimati ako ste trudni ili ako dojite, jer može djelovati štetno na Vašu bebu.

Uticaj lijeka Avomit na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ako osjećate vrtoglavicu, zamor, pospanost ili se osjećate loše, nemojte voziti ili upravljati mašinama, sve dok se ne budete ponovno dobro osjećali.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Avomit

Avomit sadrži laktozu (mliječni šećer).

Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Avomit sadrži boju tartrazin (E102).

Ovaj lijek sadrži pomoćnu supstancu tartrazin (E102) koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Avomit sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Avomit na dan. Uzimanje lijeka u isto vrijeme svakog dana pomoći će Vam da zapamtite kada treba da uzmete tabletu.

Tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane i treba je progutati cijelu sa čašom vode ili neke druge tečnosti.

Koliko dugo treba uzimati lijek Avomit

Lijek Avomit treba da nastavite da uzimate svaki dan onoliko dugo koliko Vam ljekar odredi. Možda ćete morati da ga uzimate tokom nekoliko mjeseci ili godina. Ako imate bilo koje pitanje o tome koliko dugo treba da uzimate ovaj lijek, razgovarajte sa svojim ljekarom.

Praćenje tokom terapije lijekom Avomit

Lijek treba da uzimate samo pod strogim medicinskim nadzorom. Vaš ljekar će redovno pratiti Vaše zdravstveno stanje kako bi provjerio da li terapija koju dobijate postiže odgovarajuće efekte.

Lijek Avomit može dovesti do istanjivanja ili gubitka kostiju (osteoporoza) zbog smanjenja estrogena u organizmu. Vaš ljekar će vršiti mjerenja gustine koštane mase (način praćenja osteporoze) prije, tokom i nakon terapije.

Ako ste uzeli više lijeka Avomit nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka nego što bi trebalo, ili ako neko drugi slučajno uzme Vaše tablete, odmah kontaktirajte svog ljekara ili bolnicu za savjet. Pokažite im pakovanje lijeka. Možda će biti potrebno liječenje.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Avomit

- Ako je uskoro vrijeme za narednu dozu (npr., u roku od 2 do 3 sata ), preskočite propuštenu dozu i uzmite narednu dozu u predviđeno vrijeme.

- U suprotnom, uzmite dozu lijeka čim se sjetite, a zatim narednu tabletu u predviđeno vrijeme.

- Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili preskočenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Avomit

Nemojte prestati uzimati lijek Avomit, osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar. Takođe pogledajte prethodni dio ,,Koliko dugo treba uzimati lijek Avomit“.

Kao i svi ljekovi i lijek Avomit može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Većina neželjenih dejstava su blaga ili umjerena i uglavnom se povlače nakon nekoliko dana ili nekoliko nedjelja terapije.

Neka od ovih neželjenih dejstava, kao što su naleti vrućine, gubitak kose ili vaginalno krvarenje, mogu nastati zbog nedostatka estrogena u Vašem organizmu.

Nemojte se uplašiti liste mogućih neželjenih dejstava. Možda se kod Vas neće javiti niti jedna od njih.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna:

Povremeno (javljaju se kod manje od 1 na 100 pacijentkinja koje uzimaju lijek):

• slabost, paraliza ili gubitak osjećaja u bilo kom dijelu tijela (posebno ruku ili nogu), gubitak koordinacije, mučnina, ili teškoće sa govorom ili disanjem (znaci oboljenja mozga, npr. šloga);
• iznenadni bol u grudima u vidu pritiska (znaci srčanog poremećaja);
• oticanje i crvenilo duž vene koja je izuzetno osjetljiva i moguće bolna na dodir;
• teška groznica, drhtavica ili čirevi u ustima usljed infekcije (znaci smanjenja broja bijelih krvnih zrnaca);
• izrazito zamućenje vida koje ne prolazi;
• tendinitis ili upala tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće sa kostima).

Rijetko (javljaju se kod manje od 1 na 1000 pacijentkinja koje uzimaju lijek):

• otežano disanje, bol u grudima, nesvjestica, ubrzan rad srca, plavičasta prebojenost kože, ili

iznenadni bol u ruci, nozi ili stopalu (znaci koji mogu ukazati na formiranje tromba (ugruška) u krvi);

• ruptura tetive (vezivno tkivo koje povezuje mišiće sa kostima).

Ako se nešto od gore navedenog javi kod Vas, odmah obavijestite svog ljekara.

Takođe bi odmah trebalo da obavijestite ljekara ako se kod Vas, tokom terapije ovim lijekom, jave neki od dolje navedenih simptoma:

• oticanje uglavnom lica i grla (znaci alergijske reakcije);
• žuta prebojenost kože i beonjača, mučnina, gubitak apetita, tamno prebojena mokraća (znaci hepatitisa-zapaljenja jetre);
• osip, crvena koža, plikovi na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, groznica (znaci oboljenja kože).

Veoma često (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijentkinja koje uzimaju lijek):

• naleti vrućine (valunzi);
• povišene vrijednosti holesterola (hiperholesterolemija);
• umor;
• pojačano znojenje;
• bol u kostima i zglobovima (artralgija).

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog ljekara.

Često (javljaju se kod manje od 1 na 10 pacijentkinja koje uzimaju lijek):

• osip po koži;
• glavobolja;
• vrtoglavica;
• malaksalost (opšte loše osjećanje);
• gastrointestinalna oboljenja kao što su mučnina, povraćanje, poremećaj varenja, zatvor, dijareja;

- povećanje ili gubitak apetita;

• bolovi u mišićima;
• stanjivanje ili gubitak kostiju (osteoporoza) što u nekim slučajevima dovodi do preloma kostiju (vidjeti takođe “ Praćenje tokom terapije lijekom Avomit” u dijelu 3.);
• oticanje ruku, šaka, stopala, članaka (edem);
• depresija;
• povećanje tjelesne težine;
• gubitak kose;
• povišen krvni pritisak (hipertenzija);
• bol u stomaku;
• suva koža;
• vaginalno krvarenje;
• osjećaj lupanja srca (palpitacije), ubrzani otkucaji srca;
• ukočenost zglobova (artritis);
• bol u grudnom košu.

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog ljekara.

Povremeno (javljaju se kod manje od 1 na 100 pacijentkinja koje uzimaju lijek):

• psihijatrijski poremećaji kao što su uznemirenost, nervoza, razdražljivost, ošamućenost, problemi sa pamćenjem, pospanost, nesanica;
• bol ili osjećaj žarenja u rukama ili ručnom zglobu (sindrom karpalnog tunela);
• oštećenje osjećaja, naročito čula dodira;
• poremećaji na nivou oka kao što su zamućenje vida, iritacija oka;
• oboljenja kože kao što je svrab (urtikarija);
• vaginalni sekret ili suvoća;
• bol u dojkama;
• groznica;
• žeđ, poremećaj čula ukusa, suva usta;
• suvoća mukoznih membrana;
• smanjenje tjelesne težine;
• infekcija urinarnog trakta, povećana učestalost mokrenja;
• kašalj;
• povišene vrijednosti enzima;
• žuta boja kože i očiju;
• povišena vrijednost bilirubina u krvi (proizvoda raspada eritrocita).

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

• ”Škljocavi prst”, stanje u kome Vaš prst ili palac ostaju u savijenom položaju.

Ako se bilo što od toga kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog ljekara.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Avomit

• Aktivna supstanca je letrozol. Jedna film tableta sadrži 2,5 mg letrozola.
• Pomoćne supstance su:

jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; skrob, kukuruzni; magnezijum stearat; laktoza monohidrat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum skrob glikolat, tip A.

film omotač tablete (Opadry II 85F32723 Yellow): gvožđe (III) oksid, žuti (E172); makrogol 3350; titan dioksid (E171); talk; boja indigo carmine (E132); polivinil alkohol; boja tartrazin (E102).

Kako izgleda lijek Avomit i sadržaj pakovanja

Tamnožuta, konveksna, okrugla, filmom obložena tableta s utisnutim oznakama „93" na jednoj i „B1" na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVdC//Al blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Pliva Hrvatska d.o.o.,

Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company,

Pallagi ut 13., 4042 Debrecen, Mađarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/2221 – 4221 od 02.06.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine