LEVOXA® 250 mg/50ml rastvor za infuziju

Levoxa® rastvor za infuziju je indikovan kod odraslih za liječenje +9sljedećih infekcija (vidjeti dio 4.4. i 5.1.):

• Vanbolnička pneumonija
• Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva

Za gore pomenute infekcije levofloksacin treba koristiti samo ukoliko se utvrdi da nije moguće primijeniti antibiotike koji se uobičajeno preporučuju kao inicijalna terapija ovih infekcija.

• Pijelonefritis i komplikovane urinarne infekcije (vidjeti dio 4.4.)
• Hronični bakterijski prostatitis
• Inhalacioni antraks: profilaksa nakon izlaganja i liječenje (vidjeti dio 4.4.)

Prije propisivanja ovog lijeka potrebno je razmotriti nacionalne i/ili lokalne vodiče (preporuke) o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih ljekova.

Levoxa® rastvor za infuziju se daje putem spore intravenske infuzije jednom ili dva puta dnevno. Doziranje zavisi od vrste i težine infekcije, kao i od osjetljivosti patogenog uzročnika.

Terapija lijekom Levoxa® nakon početne intravenske primjene može se nastaviti primjenom odgovarajuće oralne doze u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka (SPC) za film tablete i ako se smatra odgovarajućom za pacijenta. Usljed bioekvivalentnosti parenteralnog i oralnog oblika, može se upotrijebiti isti režim doziranja.

Doziranje

Preporučuje se sljedeće doziranje lijeka Levoxa®, rastvor za infuziju:

Doziranje kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina > 50 ml/min)

1 Dužina terapije uključuje intravensku i oralnu primjenu lijeka. Trenutak kada treba prebaciti pacijenta sa intravenske na oralnu upotrebu zavisi od kliničkog stanja, ali je to obično nakon 2-4 dana.

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa poremećenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina ≤ 50 ml/min)

1Nije potrebna primjena dodatnih doza poslije hemodijalize ili kontinuirane ambulantne peritonealne dijalize (CAPD)

Pacijenti sa poremećenom funkcijom jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze jer se levofloksacin uglavnom izlučuje putem bubrega, i ne metaboliše se u jetri u značajnoj mjeri.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doziranja kod starijih, osim ako se to ne nameće s obzirom na bubrežnu funkciju (vidjeti dio 4.4. “Tendinitis i ruptura tetive” i “Produženje QT intervala”).

Djeca

Kontraindikovana je primjena Levoxa® rastvora za infuziju kod djece i adolescenata u razvoju (vidjeti dio 4.3.).

Način primjene

Levoxa® rastvor za infuziju je namijenjen samo za sporu intravensku infuziju; primjenjuje se jednom ili dva puta dnevno. Vrijeme davanja infuzije mora biti najmanje 30 minuta za 250 mg ili 60 minuta za 500 mg Levoxa® rastvora za infuziju (vidjeti dio 4.4.).

Za informacije o inkompatibilnosti vidjeti dio 6.2, a za kompatibilnost sa drugim infuzionim rastvorima vidjeti dio 6.6.

Levoxa® rastvor za infuziju ne smiju koristiti:

• pacijenti preosjetljivi na levofloksacin ili druge hinolone, ili na bilo koju od pomoćnih materija (vidjeti dio 6.1.),
• pacijenti koji boluju od epilepsije,
• pacijenti koji u anamnezi imaju poremećaje tetiva povezane sa primjenom fluorohinolona,
• djeca ili adolescenti u fazi rasta i razvoja,
• trudnice,
• dojilje.

Meticilin-rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA)

Velika je vjerovatnoća da meticilin-rezistentni sojevi S. aureus-a ispoljavaju rezistenciju i na fluorohinolone, uključujući levofloksacin. Zbog toga se primjena levofloksacina ne preporučuje za liječenje dokazane ili suspektne infekcije izazvane meticilin-rezistentnim S. aureus-om, osim u slučajevima kada su laboratorijske analize potvrdile osjetljivost bakterije na levofloksacin (i kada se najčešće preporučeni antibiotici za liječenje MRSA infekcija smatraju neodgovarajućim).

Rezistencija E. coli (najčešćeg patogena urinarnog trakta) na fluorohinolone, varira širom Evropske Unije. Ljekarima koji propisuju lijek, savjetuje se da uzmu u obzir lokalnu prevalencu rezistencije E. coli prema fluorohinolonima.

Inhalacioni antraks: Primjena kod ljudi je zasnovana na osnovu in vitro podataka o osjetljivosti Bacillus anthracis-a, kao i na osnovu rezultata eksperimenata izvođenih na životinjama i malobrojnih podataka dobijenih primjenom lijeka kod ljudi. Ljekari koji propisuju terapiju treba da postupaju prema usaglašenim nacionalnim i/ili internacionalnim smjernicama za terapiju antraksa.

Trajanje infuzije

Preporučeno vrijeme trajanja infuzije je najmanje 30 minuta za 250 mg ili 60 minuta za 500 mg Levoxa® rastvora za infuziju. Poznato je za ofloksacin, da se tokom davanja infuzije mogu javiti tahikardija i prolazni pad krvnog pritiska. U rijetkim slučajevima, kao posljedica naglog pada krvnog pritiska, može doći do cirkulatornog kolapsa. Ukoliko dođe do značajnog pada krvnog pritiska tokom infuzije levoflokscinom (l-izomera ofloksacina), treba odmah prekinuti infuziju.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži 7,70 mmol (177,1 mg) natrijuma u 50 ml rastvora za infuziju i 15,40 mmol (354,2 mg) natrijuma u 100 ml rastvora za infuziju. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Tendinitis i ruptura tetive

Rijetko se javlja tendinitis. Najčešće je zahvaćena Ahilova tetiva, i može doći do rupture tetive. Tendinitis i ruptura tetive, ponekad bilateralna, se mogu javiti u roku od 48 h od početka terapije levofloksacinom i bivale su prijavljene i nekoliko mjeseci nakon prekida terapije. Rizik od tendinitisa i rupture tetive je povećan kod pacijenata koji imaju preko 60 godina, kod pacijenata koji primaju dnevno 1000 mg lijeka i kod pacijenata koji su na terapiji kortikosteroidima. Kod starijih pacijenata trebalo bi prilagoditi dnevnu dozu na osnovu klirensa kreatinina (vidjeti dio 4.2). Zbog toga, ako se levofloksacin propiše ovim pacijentima, neophodno ih je nadzirati. Svi pacijenti koji osjete simptome koji ukazuju na tendinitis, moraju se posavjetovati sa ljekarom. Ukoliko se sumnja na tendinitis, odmah treba prekinuti primjenu Levoxa® rastvora za infuziju, i započeti odgovarajuću terapiju (npr. imobilizacija) zahvaćene tetive (vidjeti dio 4.3 i 4.8).

Oboljenje povezano sa Clostridium difficile

Dijareja, naročito ako je teška, perzistentna i/ili krvava, koja se javlja tokom ili nakon završetka primjene levofloksacina (uključujući nekoliko nedjelja nakon terapije Levoxa® rastvorom za infuziju), može biti simptom bolesti povezane sa Clostridium difficile (CDAD). CDAD prema ozbiljnosti može biti blaga do opasna po život, a najteži oblik je pseudomembranozni kolitis (vidjeti dio 4.8). Zbog toga je važno da se ova dijagnoza uzme u razmatranje ukoliko se kod pacijenata javi teška dijareja tokom i nakon terapije levofloksacinom. Ako se sumnja na CDAD ili je oboljenje potvrđeno, mora se odmah prekinuti primjena Levoxa® rastvora za infuziju i započeti liječenje odgovarajućom terapijom bez odlaganja. U ovoj kliničkoj situaciji, kontraindikovana je primjena ljekova koji inhibiraju crijevnu peristaltiku.

Pacijenti sa predispozicijom za konvulzije

Hinoloni mogu sniziti prag za pojavu konvulzija i izazvati epileptični napad. Kontraindikovana je primjena Levoxa® rastvora za infuziju kod pacijenata sa istorijom epilepsije (vidjeti dio 4.3). Ovaj lijek, kao i druge hinolone, treba koristiti sa povećanim oprezom kod pacijenata kod kojih postoji predispozicija za pojavu konvulzija, ili kod bolesnika koji su na terapiji ljekovima koji snižavaju prag za pojavu cerebralnih napada, kao što je teofilin (vidjeti dio 4.5). U slučaju da dođe do konvulzija (vidjeti dio 4.8), treba prekinuti primjenu levofloksacina.

Pacijenti sa deficitom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze

Pacijenti sa latentnim ili postojećim nedostatkom aktivnosti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze mogu biti skloni hemolitičkim reakcijama kada se liječe hinolonskim antibioticima. Zbog toga, kod ovih pacijenata levofloksacin

treba primjenjivati sa oprezom zbog moguće pojave hemolize.

Pacijenti sa oslabljenom bubrežnom funkcijom

Dozu Levoxa® treba prilagoditi kod pacijenata sa oslabljenom bubrežnom funkcijom, jer se levofloksacin uglavnom izlučuje putem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Reakcije preosjetljivosti

Levofloksacin može dovesti do ozbiljnih, potencijalno fatalnih reakcija preosjetljivosti (npr. angioedem do anafilaktičkog šoka), koje se ponekad mogu javiti poslije inicijalne doze (vidjeti dio 4.8). Pacijenti treba odmah da prekinu uzimanje lijeka i obavijestite ljekara koji će započeti primjenu odgovarajućih terapijskih mjera.

Ozbiljne bulozne reakcije na koži

Slučajevi teških buloznih reakcija na koži, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza, prijavljeni su tokom terapije levofloksacinom (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave promjena na koži i/ili

sluzokoži, pacijente treba savjetovati da se obrate ljekaru prije nastavka primjene terapije.

Poremećaj metabolizma šećera

Kao i tokom primjene svih hinolona, zabilježen je poremećaj nivoa šećera u krvi.

Prijavljene su obje: hipoglikemija i hiperglikemija, obično kod dijabetičara koji su istovremeno na terapiji oralnim antidijabeticima (npr. glibenklamid) ili primaju insulin. Takođe, prijavljeni su slučajevi hipoglikemijske kome. Kod pacijenata koji su dijabetičari, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije glukoze u krvi (vidjeti dio 4.8).

Prevencija fotosenzitivnosti

Tokom primjene levofloksacina prijavljeni su slučajevi reakcija fotosenzitivnosti (vidjeti dio 4.8). Zato se pacijentima preporučuje da se ne izlažu nepotrebno jakom dejstvu sunca ili vještačkim UV zracima (npr. kvarcna lampa, solarijum) tokom liječenja kao i 48 sati nakon prestanka terapije kako bi se spriječile reakcije fotosenzitivnosti.

Pacijenti koji su na terapiji antagonistima vitamina K

Zbog mogućeg porasta vrijednosti parametara koagulacije (PT/INR) i/ili krvarenja kod pacijenata koji se liječe kombinacijom levofloksacina i antagonista vitamina K (npr. varfarin), treba kontrolisati vrijednosti parametara koagulacije prilikom istovremene primjene ovih ljekova (vidjeti dio 4.5).

Psihotične reakcije

Zabilježene su psihotične reakcije kod pacijenata liječenih hinolonima, uključujući i levofloksacin. U veoma rijetkim slučajevima one mogu progredirati u suicudne misli i samodestruktivno ponašanje-ponekad poslije samo jedne doze levofloksacina (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave ovih reakcija, potrebno je prekinuti primjenu levofloksacina i preduzeti odgovarajuće mjere. Savjetuje se oprez prilikom primjene levofloksacina kod psihotičnih pacijenata ili kod pacijenata sa psihijatrijskim oboljenjem u anamnezi.

Produženje QT intervala

Potreban je oprez prilikom primjene fluorohinolona, uključujući levofloksacin, kod pacijenata koji imaju faktore rizika za produženje QT intervala, kao što su:

• sindrom kongenitalno produženog QT intervala,
• istovremena primjena ljekova za koje se zna da produžuju QT interval (npr. Klasa IA i Klasa III antiaritmika, triciklični antidepresivi, makrolidni antibiotici, antipsihotici),
• elektrolitni disbalans (npr. hipokalijemija, hipomagnezijemija),
• srčana oboljenja (npr. srčana insuficijencija, infarkt miokarda, bradikardija)

Starije osobe i žene mogu biti osjetljivije na ljekove koji produžavaju QT interval. Zbog toga je potreban oprez

prilikom primjene fluorohinolona, ukljičujući i levofloksacin kod ovih grupa pacijenata (vidjeti dio 4.2 “Stariji

pacijenti”, 4.5, 4.8 i 4.9).

Periferna neuropatija

Senzorna ili senzomotorna periferna neuropatija, čiji početak može biti brz, zabilježena je kod pacijenata koji su na terapiji fluorohinolonima, uključujući i levofloksacin (vidjeti dio 4.8). U cilju prevencije razvoja ireverzibilnog stanja, primjenu levofloksacina treba prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do pojave simptoma neuropatije.

Hepatobilijarni poremećaji

Slučajevi nekroze jetre, sve do po život opasne insuficijencije jetre, zabilježeni su tokom primjene levofloksacina, primarno kod pacijenata koji već imaju teško oboljenje, npr. sepsu (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da prekinu liječenje i obavijeste ljekara ako dođe do razvoja znakova i simptoma oboljenja jetre kao što su anoreksija, žutica, tamna boja urina, svrab ili osjetljivost abdomena.

Egzacerbacija mijastenije gravis

Fluorohinoloni, uključujući levofloksacin, mogu izazvati neuromišićnu blokadu i mogu dovesti do egzacerbacije slabosti mišića kod pacijenata sa mijastenijom gravis. Tokom postmarketinškog perioda prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući smrtni ishod i potrebu za respiratornom podrškom, koje su povezane sa primjenom fluorohinolona kod pacijenata sa mijastenijom gravis. Stoga, primjena levofloksacina se ne preporučuje kod pacijenata koji imaju mijasteniju gravis.

Poremećaj vida

Ukoliko dođe do oštećenja vida ili nekog drugog poremećaja oka, potrebno je odmah konsultovati oftalmologa

(vidjeti dio 4.7 i 4.8).

Superinfekcije

Primjena levofloksacina, a naročito njegova produžena primjena, može dovesti do prekomjernog rasta mikroorganizama koji su rezistentni na njega. Ukoliko se superinfekcija javi tokom terapije levofloksacinom, potrebno je odmah preduzeti odgovarajuće mjere.

Interferencija sa laboratorijskim testovima

Kod pacijenata koji su na terapiji levofloksacinom, prilikom određivanje opijata u urinu može se javiti lažno pozitivan rezultat. U tom slučaju potrebno je potvrditi pozitivan test i dokazati prisustvo opijata u urinu znatno specifičnijim metodama.

Levofloksacin može da inhibira rast Mycobacterium tuberculosis i, stoga, može dati lažno negativne rezultate prilikom bakteriološke dijagnoze tuberkuloze.

Efekti drugih ljekova na lijek Levoxa®

Teofilin, fenbufen ili slični nesteroidni antiinflamatorni ljekovi

U kliničkim studijama nijesu uočene farmakokinetičke interakcije levofloksacina sa teofilinom. Međutim, može doći do značajnog sniženja praga za nastanak konvulzija prilikom istovremene primjene hinolona sa teofilinom, nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima, ili drugim ljekovima koji snižavaju taj prag.

U prisustvu fenbufena, koncentracija levofloksacina je veća za približno 13%, u poređenju sa koncentracijama zabilježenim prilikom njegove primjene u monoterapiji.

Probenecid i cimetidin

Probenecid i cimetidin imaju statistički značajan uticaj na eliminaciju levofloksacina. Cimetidin smanjuje renalni klirens levofloksacina za 24%, a probenecid za 34%. Ovo smanjenje je posljedica sposobnosti oba lijeka da blokiraju renalnu tubularnu sekreciju levofloksacina. Međutim, statistički značajne kinetičke razlike, pri dozama primijenjenim u ispitivanju, nijesu bile od kliničkog značaja. Treba biti posebno oprezan kada se levofloksacin primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji utiču na renalnu tubularnu sekreciju, kao što su probenecid i cimetidin, posebno kod pacijenata sa oslabljenom bubrežnom funkcijom.

Ostale važne informacije

Klinička farmakološka ispitivanja su pokazala da se farmakokinetika levofloksacina ne mijenja u značajnom kliničkom stepenu prilikom njegove istovremene primjene sa sljedećim ljekovima: kalcijum-karbonat, digoksin, glibenklamid, ranitidin.

Efekti lijeka Levoxa®, rastvora za infuziju, na druge ljekove

Ciklosporin

Poluvrijeme eliminacije ciklosporina je bilo povećano za 33% prilikom njegove istovremene primjene sa levofloksacinom.

Antagonisti vitamina K

Povećane vrijednosti parametara koagulacije (PT/INR) i/ili krvarenje, koje može biti ozbiljno, zabilježeni su kod pacijenata koji su bili na terapiji levofloksacinom, a istovremeno su uzimali i antagoniste vitamina K (npr. varfarin). Zbog toga treba pratiti vrijednosti koagulacije kod pacijenata koji uzimaju ljekove iz grupe antagonista vitamina K (vidjeti dio 4.4).

Ljekovi za koje se zna da produžuju QT interval

Levofloksacin, kao i druge fluorohinolone, treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji su na terapiji ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval (npr. antiaritmici Klase IA i Klase III, triciklični antidepresivi, makrolidi, antipsihotici) (vidjeti dio 4.4. „Produženje QT intervala”).

Ostale relevantne informacije

U farmakokinetičkim studijama interakcija, levofloksacin nije uticao na farmakokinetiku teofilina (koji je supstrat za CYP1A2), što ukazuje da levofloksacin nije CYP1A2 inhibitor.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o upotrebi levofloksacina kod trudnica. Studije na životinjama nijesu ukazale na direktne ili indirektne štetne efekte u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Međutim, u odsustvu podataka o primjeni lijeka kod ljudi, kao i zbog opasnosti od oštećenja hrskavice zgloba organizma u razvoju koje mogu izazvati fluorohinoloni, a što je u eksperimentima pokazano, levofloksacin se ne smije primjenjivati kod trudnica (vidjeti dio 4.3. i 5.3).

Dojenje

Levoxa®, rastvor za infuziju je kontraindikovan kod dojilja. Nema dovoljno podataka o izlučivanju levofloksacina u mlijeko dojilje; međutim ostali fluorohinoloni se izlučuju u mlijeko. U odsustvu podataka o primjeni lijeka kod ljudi, kao i zbog opasnosti od oštećenja hrskavice zgloba organizma u razvoju koje mogu izazvati fluorohinoloni, a što je u eksperimentima pokazano, levofloksacin ne treba primjenjivati kod dojilja (vidjeti dio 4.3. i 5.3).

Fertilitet

Levofloksacin nije uticao na fertilitet i reproduktivnu sposobnost pacova.

Neka neželjena dejstva (npr. nesvjestica/vrtoglavica, pospanost, poremećaji vida) mogu oslabiti sposobnost koncentracije i reagovanja, pa zbog toga predstavljaju rizik u situacijama kada su ove sposobnosti od posebnog značaja (npr. upravljanje motornim vozilom ili rukovanje mašinama).

Informacije koje slijede su bazirane na rezultatima kliničkih studija kod više od 8300 pacijenata, kao i na velikom postmarketinškom iskustvu.

Učestalost neželjenih dejstava je prikazana unutar svake klase sistema organa, prema sljedećoj konvenciji: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1000,<1/100); rijetka (≥1/10000, <1/1000); veoma rijetka (<1/10000), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

a Anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije mogu se nekada javiti čak nakon prve doze lijeka

b Mukokutane reakciije mogu se nekada javiti čak nakon prve doze lijeka.

Ostala neželjena dejstva koja su povezana sa primjenom fluorohinolona su:

- napadi porfirije kod pacijenata koji boluju od porfirije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Prema toksikološkim ispitivanjima na životinjama i kliničko-farmakološkim studijama primjene supraterapijskih doza, najvažniji znaci koji se mogu očekivati poslije akutnog predoziranja Levoxa® rastvorom za infuziju, su simptomi od strane centralnog nervnog sistema kao što su konfuzija, vrtoglavica, poremećaj svijesti i konvulzije, produženje QT intervala.

Efekti na CNS koji uključuju konfuzno stanje, konvulzije, halucinacije i tremor su zabilježeni u postmarketinškom periodu primjene lijeka.

U slučaju predoziranja, treba primijeniti simptomatsku terapiju. Potrebno je uraditi EKG zbog mogućeg produženja QT intervala. Hemodijaliza, uključujući peritonealnu dijalizu i CAPD, nijesu efikasni u uklanjanju levofloksacina iz organizma. Ne postoji specifični antidot.

Farmakoterapijska grupa:

Hinolonski antibakterijski ljekovi, fluorohinoloni

ATC kod:

J01MA12

Levofloksacin je sintetski antibiotik iz grupe fluorohinolona i predstavlja S (-) enantiomer racemične supstance ofloksacina.

Mehanizam dejstva

Kao fluorohinolonski antibiotik, levofloksacin djeluje na kompleks DNK-DNK giraze i topoizomerazu IV.

PK/PD odnos

Stepen baktericidne aktivnosti levofloksacina zavisi od odnosa maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) ili površine ispod krive (PIK) i minimalne inhibitorne koncentracije (MIC).

Mehanizam rezistencije

Rezistencija na levofloksacin nastaje postupno kroz nekoliko koraka, mutacijama ciljnog mjesta u obje forme topoizomeraze II, DNK giraze i topoizomeraze IV. Ostali mehanizmi nastanka rezistencije, kao što je prepreka ulaska (često kod Pseudomonas aeruginosa) i efluks mehanizmi, takođe mogu uticati na osjetljivost prema levofloksacinu.

Zabilježeno je postojanje ukrštene rezistencije izmedu levofloksacina i drugih fluorohinolona. Zbog mehanizma

dejstva, generalno ne postoji ukrštena rezistencija između levofloksacina i drugih grupa antibiotika.

Granične vrijednosti testova osjetljivosti

EUCAST preporučuje granične MIC (mg/L) vrijednosti za levofloksacin, i pravi razliku između osjetljivih i djelimično osjetljivih mikroorganizama, kao i između djelimično osjetljivih i rezistentnih mikroorganizama, što je i prikazano u tabeli ispod.

EUCAST kliničke granične MIC vrijednosti za levofloksacin (verzija 2.0, 2012-01-01):

1 Granične vrijednosti za levofloksacin se odnose na primijenjene visoke doze lijeka.

2 Nizak nivo rezistencije na fluorohinolone (za ciprofloksacin MIC od 0,12 do 0,5 mg/L) može se javiti, ali nema dokaza da je ta rezistencija od kliničkog značaja kod respiratornih infekcija izazvanih H. influenzae.

3 Sojevi koji imaju MIC vrijednosti iznad graničnih vrijednosti su veoma rijetki ili nijesu prijavljeni. Identifikacija i testovi za utvrđivanje osjetljivosti takvih izolata moraju se ponoviti, i ako je rezultat potvrđen, izolat se mora poslati u referentnu laboratoriju. Dok postoje dokazi u vezi kliničkog odgovora za potvrđene izolate sa MIC vrijednostima većim od one uzete kao granične za rezistenciju, oni treba da budu prijavljeni kao rezistentni.

4 Granične vrijednosti se odnose na oralne doze od 500 mg x 1 do 500 mg x 2, i intravenske doze od 500 mg x 1 do 500 mg x 2.

Prevalenca rezistencije za pojedine sojeve može varirati geografski i vremenski, pa je poželjno imati lokalne informacije o rezistenciji, posebno prilikom liječenja teških infekcija. Ako je neophodno, treba potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da se primjena lijeka kod bar nekih vrsta može dovesti u pitanje.

Resorpcija

Poslije oralne primjene levofloksacin se brzo i skoro u potpunosti resorbuje, dostižući maksimalnu koncentraciju u plazmi tokom 1-2 h. Apsolutna bioraspoloživost iznosi 99%-100%. Hrana ima mali uticaj na resorpciju levofloksacina. Stanje ravnoteže (steady state) se postiže u okviru 48h, poslije primjene lijeka u dozi od 500 mg

jednom ili dva puta dnevno.

Raspodjela

Približno 30-40% primijenjenog levofloksacina je vezano za serumske proteine. Vrijednost volumena distribucije iznosi približno 100 L poslije pojedinačne i ponovljenih doza od 500 mg, što ukazuje na značajnu distribuciju lijeka u tjelesna tkiva.

Prodiranje u tkiva i tjelesne tečnosti

Pokazano je da levofloksacin prodire u bronhijalnu sluznicu, tečnost epitelijalnog omotača, alveolarne makrofage, plućno tkivo, kožu (tečnost plikova), tkivo prostate i u urin. Međutim, levofloksacin slabo prodire u cerebrospinalnu tečnost.

Biotransformacija

Levofloksacin se u vrlo malom stepenu metaboliše u metabolite dezmetil-levofloksacin i levofloksacin-N-oksid. Ovi metaboliti čine manje od 5% doze izlučene urinom. Levofloksacin je stereohemijski stabilan i ne podliježe hiralnoj inverziji.

Eliminacija

Poslije oralne ili intravenske primjene, levofloksacin se iz plazme eliminiše relativno sporo (t1/2=6-8 h). Eliminiše se primarno putem bubrega (više od 85% od primijenjene doze).

Srednja vrijednost ukupnog klirensa levofloksacina poslije primjene pojedinačne doze od 500 mg iznosi

175±29,2 mL/min.

Nema velikih razlika u farmakokinetici poslije intravenske i oralne primjene lijeka, što sugeriše da se jedan način primjene može zamijeniti drugim.

Linearnost

Levofloksacin pokazuje linearnu farmakokinetiku u doznom rasponu od 50 mg do 1000 mg.

Posebne populacije

Osobe sa bubrežnom insuficijencijom

Smanjena bubrežna funkcija utiče na farmakokinetiku levofloksacina. Slabljenjem bubrežne funkcije, smanjuju se renalna eliminacija i klirens, a produžava se poluvrijeme eliminacije, kao što je prikazano u tabeli:

Farmakokinetika u renalnoj insuficijenciji, nakon oralne primjene pojedinačne doze lijeka od 500 mg:

Starije osobe

Nema značajnih razlika u farmakokinetici levofloksacina između mlađih i starijih osoba, osim onih koje su u vezi sa razlikama u klirensu kreatinina.

Razlike u odnosu na pol

Odvojene analize kod muškaraca i žena, pokazale su da je uticaj pola na farmakokinetiku levofloksacina mali ili zanemarljiv. Nema dokaza da su polne razlike od kliničkog značaja.

Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama akutne toksičnosti, toksičnosti poslije ponovljene primjene lijeka, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti, nijesu otkrili postojanje posebnog rizika za primjenu lijeka kod ljudi.

Levofloksacin ne utiče na fertilitet i reproduktivnu sposobnost pacova, i njegov jedini efekat na fetus je usporeno

sazrijevanje kao rezultat toksičnosti kod majke.

Levofloksacin ne izaziva mutacije gena u bakterijskim i ćelijama sisara, ali izaziva hromozomske aberacije u ćelijama pluća kineskog zamorca in vitro. Ovaj efekat se može pripisati inhibiciji topoizomeraze II. In vivo testovi (mikronukleus test, izmjena sestrinskih hromatida, nepravilna sinteza DNK, test dominantno letalnih mutacija) nijesu pokazali bilo kakav genotoksični potencijal lijeka.

Ispitivanja na miševima su pokazala da levofloksacin ispoljava fototoksičnost samo u veoma velikim dozama. Levoflokacin nije ispoljio genotoksični potencijal u ispitivanjima fotomutagenosti, a smanjio je razvoj tumora u ispitivanjima fotokancerogenosti.

Kao i ostali fluorohinoloni, levofloksacin ispoljava efekte na hrskavicu (otok i nastanak šupljina) kod pacova i pasa. Ovi efekti su bili mnogo izraženiji kod mladih životinja.

Natrijum hlorid

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

Levofloksacin rastvor za infuziju ne bi trebalo miješati sa heparinom ili alkalnim rastvorima (npr. natrijumhidrogen karbonat)

Ovaj proizvod ne treba miješati sa drugim ljekovima osim onih koji su navedeni u dijelu 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice:

2 (dvije) godine.

Rok upotrebe nakon uklanjanja spoljnjeg pakovanja:

7 dana

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:

Sa mikorobiološke tačke gledišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme I način čuvanja rastvora su odgovornost korisnika.

Držati lijek van domašaja djece!

Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. Provjeriti vizuelno prije upotrebe. Samo bistar rastvor bez prisustva čestica se može koristiti.

Lijek ne treba koristiti poslije isteka datuma koji je naznačen na spoljašnjem, kartonskom pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja pogledajte odjeljak 6.3.

U zavisnosti od proizvodne linije koja se koristi za punjenje kesa, kesa može da sadrži jedan injekcioni port sa

„twis off“ portom na vrhu, ili dva injekciona porta, čep i „twist off“ port.

Kese su napravljene od M312A materijala, 5-oslojnog, ko-ekstruzivnog filma na bazi poliolefina, bez PVC i

plastifikatora.

Injekcioni port je napravljen od M916A materijala, višeslojnog ko-ekstruzivnog konektora za port, bez PVC i

plastifikatora. „Twist off“ port je napravljen od MP312 materijala, bez PVC i plastifikatora. Čep za kese je

napravljen od polipropilena. Kese su prekrivene sa troslojnim filmom koji se sastoji od Poliestar/Poliester metalizirani/Polipropilen

Svaka kesa sadrži 250 mg levofloksacina u 50 m rastvora ili 500mg levofloksacina u 100 ml rastvora.

Pakovanja od 1, 5, 10, 15 i 20 kesa.

Priprema za upotrebu:

• Provjeriti prije upotrebe, samo bistar zelenksato-žut rastvor bez čestica se može upotrijebiti
• Držati infuzioni otvor (port) visoko
• Odvrnuti zaštitnu kapu sa otvora
• Povežite i.v. set sa otvorom infuzione kese
• Okačiti infuzionu kesu

Za jednokratnu upotrebu.

Nije potrebna zaštita rastvora od svjetlosti tokom davanja infuzije.

U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lijek ne treba miješati sa drugim ljekovima.

Neupotrijebljen lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.