IRINOTECAN EBEWE® 100mg/5ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Irinotecan Ebewe je indikovan u terapiji pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom kod pacijenata koji prethodno nijesu dobijali hemioterapiju za uznapredovalu bolest
• kao monoterapija kod pacijenata koji nisu reagovali na standardni terapijski pristup baziran na fluorouracilu.

Lijek Irinotecan Ebewe je u kombinaciji sa cetuksimabom indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS-wild tipa, sa ekspresijom receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR), koji prethodno nijesu dobijali terapiju za metastatsku bolest ili nakon neuspjeha citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan (molimo da vidite odjeljak 5.1).

Lijek Irinotecan Ebewe je u kombinaciji sa 5-FU, folinskom kiselinom i bevacizumabom indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Lijek Irinotecan Ebewe je u kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Lijek je namijenjen samo za odrasle. Lijek Irinotecan Ebewe treba primjenjivati putem infuzije u perifernu ili centralnu venu.

Preporuke za doziranje

Kao monoterapija (kod prethodno liječenih pacijenata)

Preporučena doza irinotekana je 350 mg/m², primijenjen kao intravenska infuzija tokom 30-90 minuta, na svake 3 nedjelje (vidjeti odjeljak 6.6 i 4.4).

Kao kombinovana terapija (kod prethodno neliječenih pacijenata)

Bezbjednost i efikasnost irinotekana u kombinaciji sa 5-FU i folinskom kiselinom (FA) procijenjena je prema sledećoj shemi (vidjeti odjeljak 5.1):

Irinotekan + 5-FU/FA na svake 2 nedjelje

Preporučena doza irinotekana je 180 mg/m² primijenjen jednom u 2 nedjelje kao intravenska infuzija tokom 30-90 minuta, a nakon toga infuzija sa FA i 5-FU.

Za doziranje i način primjene kombinovane terapije sa cetuksimabom, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za ovaj lijek.

Po pravilu, primjenjuje se ista doza koja je primijenjena u poslednjem ciklusu prethodnog terapijskog režima sa irinotekanom. Irinotekan se mora primijeniti najmanje 1 sat nakon završetka infuzije cetuksimaba.

Za doziranje i način primjene kombinovane terapije sa bevacizumabom, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za ovaj lijek.

Za doziranje i način primjene kombinovane terapije sa kapecitabinom, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za ovaj lijek.

Prilagođavanje doze

Irinotekan treba primjenjivati samo nakon odgovarajućeg povlačenja svih neželjenih dejstava do gradusa 0 ili 1 na NCI-CTC skali ("National Cancer Institute Common Toxity Criteria“), kao i nakon potpunog povlačenja dijareje uzrokovane terapijom.

Na početku sljedeće terapije infuzijom, dozu irinotekana, i 5-FU ako se primjenjuje, treba smanjiti na osnovu najtežeg stepena neželjenog dejstva zabilježenog u prethodnoj infuziji. Terapiju treba odložiti za 1-2 nedjelje kako bi se omogućio oporavak od neželjenih dejstava uzrokovanih terapijom.

Kod sljedećih neželjenih dejstava, ako je moguće, dozu irinotekana i/ili 5-FU treba smanjiti za 15-20%:

• hematološka toksičnost (neutropenija gradus 4, febrilna neutropenija (neutropenija gradus 3-4 i groznica gradus 2-4), trombocitopenija i leukopenija (gradus 4))
• ne-hematološka toksičnost (gradus 3-4).

Preporuke za modifikaciju doze cetuksimaba kada se primjenjuje istovremeno sa irinotekanom moraju se poštovati u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za ovaj lijek.

Pogledajte u Sažetku karakteristika lijeka za bevacizumab informacije o modifikaciji doze bevacizumaba kada se primjenjuje u kombinaciji sa irinotekanom/5-FU/FA.

U kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m² dva puta dnevno, u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za kapecitabin. Takođe pogledajte preporuke za prilagođavanje doze u kombinovanom režimu koji je dat u Sažetku karakteristika lijeka za kapecitabin.

Dužina terapije:

Terapiju sa irinotekanom treba nastaviti do pojave objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne grupe populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod monoterapije: vrijednosti bilirubina u krvi (do tri puta veće u odnosu na gornju granicu normalnog opsega (ULN)) kod pacijenata sa opštim statusom ≤2 bi trebalo da odrede početnu dozu irinotekana. Kod ovih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (vidjeti odjeljak 5.2) a time je povećan rizik od hematotoksičnosti. Zbog toga kod ove grupe pacijenata treba sprovoditi kompletnu analizu krvne slike jednom nedjeljno.

• Kod pacijenata sa vrijednostima bilirubina do 1.5 x ULN preporučeno doziranje irinotekana je 350 mg/m².
• Kod pacijenata sa vrijednostima bilirubina od 1.5 do 3 x ULN preporučeno doziranje irinotekana je 200 mg/m².
• Kod pacijenata sa vrijednostima bilirubina >3 x ULN ne bi trebalo lečiti irinotekanom (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).

Nijesu dostupni podaci o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre koje su dobijali irinotekan u kombinovanoj terapiji.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Irinotekan se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, s obzirom da nisu sprovedene studije kod ove grupe pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nijesu sprovedene specifične farmakokinetičke studije. Međutim, kod ove grupe pacijenata dozu treba pažljivo izabrati zbog veće učestalosti smanjenja bioloških funkcija kod ovih pacijenata. Ova populacija pacijenata zahtijeva intezivniji nadzor (vidjeti odjeljak 4.4).

- Ranije teške hipersenzitivne reakcije na irinotekan-hidrohlorid, trihidrat ili na neke od pomoćnih supstanci lijeka

- Hronična inflamatorna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva (vidjeti odjeljak 4.4)

- Trudnoća i laktacija (vidjeti odeljke 4.4 i 4.6)

- Vrijednosti bilirubina >3 x ULN (vidjeti odjeljak 4.4)

- Teška insuficijencija kostne srži

- WHO opšti status >2

- Istovremena primjena preparata sa kantarionovim uljem (vidjeti odjeljak 4.5)

Za dodatne informacije o kontraindikacijama za cetuksimab ili bevacizumab ili kapecitabin, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka ovih ljekova.

Uzimajući u obzir prirodu i incidencu neželjenih dejstava, irinotekan treba propisivati samo u sljedećim slučajevima, nakon pažljive procjene očekivane koristi primjene lijeka u odnosu na terapijski rizik:

• kod pacijenta kod kojih postoji faktor rizika, naročito onih sa WHO opštim statusom =2
• u nekoliko rijetkih slučajeva kada se smatra da se pacijenti vjerovatno neće pridržavati preporuka koje se odnose na postupak sa neželjenim dejstvima (potreba za neposrednim i produženim liječenjem dijareje u kombinaciji sa velikim unosom tečnosti na početku kasne dijareje). Kod ovih pacijenata sa preporučuje strog nadzor u bolničkim uslovima.

Kada se irinotekan primjenjuje kao monoterapija, obično se propisuje režim doziranja na 3 nedjelje. Međutim, treba uzeti u obzir doziranje jednom nedjeljno (vidjeti odjeljak 5.1) kod pacijenata kod kojih je potrebno intezivnije praćenje ili koji su pod posebnim rizikom od teške neutropenije.

Pojava kasnog proliva

Pacijenti moraju biti svjesni rizika pojave kasnog proliva koji se javlja nakon više od 24 sata od primjene irinotekana i bilo kada prije narednog ciklusa. Kod monoterapije, srednje vrijeme do pojave prve tečne stolice bilo je 5.dana nakon infuzije irinotekana. Pacijenti moraju odmah obavijestiti svog ljekara ako se javi kasni proliv i započeti odmah odgovarajuću terapiju.

Pacijenti sa povećanim rizikom od dijareje su oni sa ranijom abdominalnom/pelvičnom radioterapijom, pacijenti sa hiperleukocitozom na početku liječenja, pacijenti sa opštim statusom ≥2 i žene. Ako se ne liječi na odgovarajući način, dijareja može ugroziti život pacijenta, posebno onih koji istovremeno imaju i neutropeniju.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijenti bi trebalo da započnu sa unosom velike količine napitaka koji sadrže elektrolite i mora se odmah započeti sa odgovarajućom terapijom dijareje. Ovu terapiju treba propisati na odjeljenju gdje je irinotekan primijenjen. Nakon otpusta iz bolnice, pacijenti bi trebalo da nabave propisane ljekove kako bi započeli terapiju dijareje čim se pojavi. Pored toga, kada/ako se pojavi dijareja pacijenti moraju da obavijeste svoje ljekare ili odjeljenje gde je irinotekan primijenjen.

Trenutne preporuke za terapiju dijareje su visoke doze loperamida (4 mg inicijalno, a zatim 2 mg na 2 sata). Ovu terapiju treba nastaviti tokom 12 sati nakon posljednje tečne stolice i ne treba je mijenjati. Ni u kom slučaju loperamid se u ovoj dozi ne smije primjenjivati tokom 48 uzastopnih sati, zbog rizika od paralitičkog ileusa, kao ni kraće od 12 sati.

U slučaju dijareje praćene teškom neutropenijom (broj neutrofila <500/mm³), kao dodatak terapiji dijareje, potrebno je profilaktički primijeniti antibiotik širokog spektra.

Kao dodatak antibiotskoj terapiji, u sljedećim stanjima se preporučuje hospitalizacija radi liječenja dijareje:

• dijareja praćena groznicom
• teška dijareja (zahtijeva intravensku rehidrataciju)
• dijareja koja perzistira i nakon 48 sati od započinjanja terapije visokim dozama loperamida.

Loperamid ne treba primjenjivati profilaktički, čak i kod pacijenata koji su imali kasni proliv u prethodnim ciklusima.

Kod pacijenata kod kojih se javi teška dijareja, preporučuje se smanjenje doze u narednim ciklusima (vidjeti odjeljak 4.2).

Hematologija

Tokom terapije irinotekanom, preporučuje se praćenje vrijednosti svih krvnih ćelija jednom nedjeljno. Pacijenti moraju biti svjesni rizika pojave neutropenije i značaja groznice. Febrilnu neutropeniju (tjelesna temperatura >38ºC i broj neutrofila ≤1000/mm³) treba hitno liječiti u bolnici intravenskom primjenom antibiotika širokog spektra.

Kod pacijenata kod kojih se jave teški hematološki događaji, preporučuje se smanjenje doze kod naredne primjene lijeka (vidjeti odjeljak 4.2).

Postoji povećan rizik od infekcije i hematološke toksičnosti kod pacijenata sa teškom dijarejom. Kod ovih pacijenata je potrebno uraditi kompletnu analizu krvne slike.

Oštećenje funkcije jetre

Prije početka terapije, kao i prije svakog ciklusa, potrebno je sprovesti funkcionalne testove jetre.

Kod pacijenata sa vrijednostima bilirubina od 1.5-3 x ULN potrebno je određivanje kompletne krvne slike jednom nedjeljno, zbog smanjenja klirensa irinotekana (vidjeti odjeljak 5.2) a time i povećanja rizika od hematotoksičnosti kod ove grupe pacijenata. Za pacijente sa vrijednostima bilirubina >3 x ULN, vidjeti odjeljak 4.3.

Mučnina i povraćanje

Prije svake terapije irinotekanom preporučuje se profilaktička terapija antiemeticima. Mučnina i povraćanje su često prijavljeni. Pacijenti čije je povraćanje povezano sa kasnom dijarejom moraju se što prije hospitalizovati radi liječenja.

Akutni holinergički sindrom

Ako se javi akutni holinergički sindrom (definisan kao rana dijareja i različiti simptomi kao što su preznojavanje, grčevi u stomaku, lakrimacija, mioza i salivacija), treba primijeniti atropin-sulfat (0.25 mg subkutano), osim ako to nije klinički kontraindikovano (vidjeti odjeljak 4.8).

Potreban je oprez kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata kod kojih se javi akutni i teški holinergički sindrom, pri primjeni narednih doza irinotekana preporučuje se profilaktička primjena atropin-sulfata.

Respiratorni poremećaji

Povremeno se tokom terapije irinotekanom može javiti intersticijalna bolest pluća u vidu pulmonalnih infiltrata. Intersticijalna bolest pluća može biti fatalna. Mogući faktori rizika povezani sa razvojem intersticijalnog oboljenja pluća podrazumijeva primjenu pneumotoksičnih ljekova, radioterapiju i faktora stimulacije kolonije. Prije i tokom terapije irinotekanom pacijente sa faktorima rizika treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave respiratornih simptoma.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznat kao vezikant, treba biti oprezan kako bi se izbjegla ekstravazacija, a infuziono mjesto treba pratiti u smislu pojave znakova inflamacije. Ako dođe do ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mjesta i primjena leda.

Stariji pacijenti

Usled veće učestalosti smanjenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, kod starijih pacijenata, odabir doze irinotekana mora se vršiti sa oprezom kod ove grupe pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

Hronično inflamatorno oboljeljenje crijeva i/ili opstrukcija crijeva

Pacijenti se ne smiju liječiti irinotekanom do izlječenja opstrukcije crijeva (vidjeti odjeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod ove grupe pacijenata nijesu sprovedene studije (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2).

Kardiološka oboljenja

Nakon primjene terapije irinotekana uočeni su događaji miokardne ishemije prije svega kod pacijenata sa već postojećim kardiološkim oboljenjem, kod pacijenata sa drugim poznatim faktorima rizika za kardiološko oboljenje ili onih koji su ranije dobijali citotoksičnu hemioterapiju (vidjeti odjeljak 4.8).

Zbog roga je potrebno pažljivo pratiti pacijente sa poznatim faktorima rizika i sprovoditi mjere za minimiziranje svih faktora rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Imunosupresivni efekti/Pojačana osjetljivost na infekcije

Primjena živih ili živih-atenuisanih vakcina kod pacijenata koji su imunokompromitovani hemioterapijom uključujući irinotekan, mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Vakcinaciju sa živim vakcinama treba izbjegavati kod pacijenata koji dobijaju irinotekan. Mogu se primijeniti mrtve ili inaktivne vakcine; međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen.

Ostalo

Ovaj lijek sadrži sorbitol. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja fruktozne netolerancije ne smiju koristiti ovaj lijek.

Kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije povezane sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sa sepsom povremeno su zabilježeni slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog šoka.

Kontraceptivne mjere moraju se primjenjivati tokom i najmanje tri mjeseca nakon prekida terapije.

Istovremena primjena irinotekana sa snažnim inhibitorima (npr. ketokonazol) ili induktorima (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton, kantarionovo ulje) CYP 3A4 može izmijeniti metabolizam irinotekana i treba je izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.5).

Ne mogu se isključiti interakcije između irinotekana i neuromuskularnih relaksanata. S obzirom da irinotekan ima antiholinergičku aktivnost, ljekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću mogu produžiti efekte neuromuskularne blokade suksametonijuma i može biti antagonizovana neuromuskularna blokada ne-depolarišućih ljekova.

U nekoliko studija je pokazano da istovremena primjena CYP3A4-indukujućih antikonvulziva (npr. karbamazepin, fenobarbiton ili fenitoin) dovode i do smanjenja izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenju farmakodinamskih efekata. Efekat ovih ljekova se ogleda u smanjenju PIK SN-38 i SN-38G za 50% ili više. Pored indukcije citohroma P450 3A, povećanje glukuronidacije i povećanje bilijarne ekskrecije može igrati ulogu u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima.

Studija je pokazala da istovremena primjena ketokonazola dovodi do smanjenja PIK APC za 87% i povećanje PIK SN-38 za 109%, u poređenju sa primjenom samo irinotekana.

Potreban je oprez kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove za koje se zna da inhibiraju (npr. ketokonazol) ili indukuju (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton ili fenitoin) metabolizam lijeka putem enzima citohrom P450 3A. Istovremena primjena irinotekana sa inhibitorima/induktorima ovog metaboličkog puta može mijenjati metabolizam irinotekana i treba je izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.4).

U maloj farmakokinetičkoj studiji (n=5), u kojoj je irinotekan 350 mg/m² istovremeno primijenjen sa kantarionovim uljem (Hypericum perforatum) 900 mg, zabilježeno je smanjenje plazma koncentracije aktivnog metabolita irinotekana, SN-38 za 42%.

Kantarionovo ulje smanjuje vrijednosti SN-38 u plazmi. Kao rezultat toga, kantarionovo ulje se ne smije primjenjivati sa irinotekanom (vidjeti odjeljak 4.3).

Istovremena primjena 5-FU/FA u kombinovanom režimu ne mijenja farmakokinetiku irinotekana.

Atazanavir sulfat: Istovremena sa atazanavir sulfatom, inhibitorom CYP3A4 i UGT1A1, može povećati sistemsku izloženost SN-38, aktivnog metabolita irinotekana. Ljekari bi ovo trebali da imaju na umu kada istovremeno primjenjuju ovaj lijek.

Interakcija koje su zajedničke za sve citotoksične ljekove:

Primjena antikoagulanasa je česta zbog povećanog rizika od tromboembolijskih događaja kod pacijenata oboljelih od tumora. Ako je indikovana primjena antikoagulansa, antagoniste vitamina K, neophodno je češće praćenje INR (International Normalised Ratio) zbog uže terapiske širine lijeka, velikih intra-individualnih razlika krvne trombogenosti i mogućnosti interakcija između oralnih antikoagulanasa i antikancerogene hemioterapije.

Istovremena primjena ljekova koja je kontraindikovana

- Vakcina protiv žute groznice: rizik od fatalne generalizovane reakcije na vakcinu

Istovremena primjena ljekova koja se ne preporučuje

- Žive atenuisane vakcine (izuzev vakcine protiv žute groznice): rizik od sistemskog, moguće fatalnog oboljenja (npr. infekcije). Rizik je povećan kod osoba koje su već imunosuprimovani zbog već postojećeg oboljenja.

U ovim situacijama, koristiti inaktivne vakcine (poliomijelitis).

- Fenitoin: Rizik od pogoršanja konvulzija dovodi do smanjenja resorpcije fenitoina iz želuca uzrokovano citotroksičnim lijekom ili povećanja rizika od toksičnosti usljed povećanja hepatičkog metabolizma fenitoina.

Istovremena primjena ljekova koju treba razmotriti

- Ciklosporin, takrolimus: izražena imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije

Nema dokaza da cetuksimab utiče na bezbjednosni profil irinotekana, kao i obrnuto.

U jednoj studiji (AVF2107g), koncentracije irinotekana bile su slične kod pacijenata koji su dobijali samo bolus irinotekan/5-FU/FA (125 mg/m² irinotekana, 500 mg/m² 5_FU i 20 mg/m² leukovorina, primjenjivan u ponavljanim 6-nedjeljnim ciklusima, koji su uključivali nedjeljnu terapiju tokom 4 nedjelje, praćeno 2-nedjeljnom pauzom), i u kombinaciji sa bevacizumabom. Koncentracije SN-38 u plazmi, aktivnog metabolita irinotekana, analizirane su u grupama pacijenata (u prosjeku 30 po terapijskoj grupi). Koncentracije SN-38 bile su u prosjeku za 33% više kod pacijenata koji su dobijali bolus irinotekan/5-FU/FA u kombinaciji sa bevacizumabom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali samo bolus irinotekan/5-FU/FA. Usljed velikih inter-individualnih razlika među pacijentima i ograničenog uzorka, nije sigurno da li je porast vrijednosti SN-38 nastao pod uticajem bevacizumaba. Postojao je mali porast neželjenih efekata, kao što su dijareja i leukopenija gradus 3/ 4 u grupi koja je dobijala bevacizumab. Veće smanjenje doze irinotekana prijavljeno je kod pacijenata koji su dobijali irinotekan/5-FU/FA u kombinaciji sa bevacizumabom.

Kod pacijenata kod kojih se javi teška dijareja, leukopenija ili neutropenija pri primjeni kombinacije irinotekana i bevacizumaba potrebno je modifikovati dozu irinotekana kako je objašnjeno u odjeljku 4.2.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni irinotekana kod trudnica. Pokazano je da je irinotekan embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen kod životinja. Zbog toga se, na osnovu rezultata iz studija na životinjama i mehanizma djelovanja irinotekana, ovaj lijek ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno.

Žene u generativnoj dobi

Žene u generativnoj dobi i muškarci moraju koristiti efektivne mjere kontracepcije tokom i 1 mjesec (žene), odnosno 3 mjeseca (muškarci) nakon terapije.

Fertilitet

Nema podataka u humanoj populaciji o efektu irinotekana na fertilitet. Kod životinja su dokumentovana neželjena dejstva irinotekana na fertilitet mladunaca (vidjeti odjeljak 5.3).

Dojenje

Kod pacova koji imaju laktaciju, u mlijeku je zabilježen 14C-irinotekan. Nije poznato da li se irinotekan izlučuje u humano mlijeko. Zbog mogućih neželjenih dejstava na novorođenče, dojenje se mora prekinuti tokom primjene irinotekana (vidjeti odjeljak 4.3).

Pacijente treba upozoriti na moguću ošamućenost ili vizuelne smetnje koje se mogu javiti tokom 24 sata nakon primjene irinotekana. Savjetuje se da pacijenti ne upravljaju motornim vozilom niti rukuju mašinama ako se ovi simptomi jave.

Neželjena dejstva navedena u ovom odjeljku se odnose na irinotekan. Nema dokaza da cetuksimab utiče na bezbjednosni profil irinotekana, i obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatna neželjena dejstva su ona koja se očekuju zbog primjene cetiksimaba (kao što je akneiformni osip 88%). Zbog toga, takođe pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za cetuksimab.

Za informacije o neželjenim dejstvima u kombinaciji sa bevacizumabom, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab.

Sljedeća neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom pored onih koja su zabilježena kod monoterapije kapecitabinom ili zabilježena u grupi sa većom učestalošću u poređenju sa monoterapijom kapecitabinom uključuju: Veoma često, svi stepeni neželjenih reakcija: tromboza/embolizam; Često, svi stepeni neželjenih reakcija: reakcije preosjetljivosti, ishemija miokarda/infarkt; Često, neželjene reakcije gradus 3 i gradus 4: febrilna neutropenija. Za potpune informacije o neželjenim reakcijama na kapecitabin, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin.

Neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4 koje su prijavljene kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom, pored onih koje su viđene kod primjene monoterapije kapecitabinom ili viđene u grupi veće učestalosti u odnosu na monoterapiju kapecitabinom uključivale su: Česte neželjene reakcije gradus 3 i gradus 4: neutropenija, tromboza/embolizam, hipertenzija, i ishemija/infarkt miokarda. Za potpune informacije o neželjenim reakcijama na kapecitabin i bevacizumab, pogledajte odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.

Sljedeće neželjene reakcije se smatraju kao moguće ili vjerovatno povezane sa primjenom irinotekana i prijavljene su kod 765 pacijenata koji su dobijali preporučenu dozu od 350 mg/m² u monoterapiji i kod 145 pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5-FU/FA na svake 2 nedjelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m².

Gastrointestinalni poremećaji:

Kasna dijareja

Dijareja (koja se javlja nakon više od 24 sata od primjene lijeka) predstavlja toksičnost irinotekana koja ograničava dozu.

U monoterapiji:

Veoma često: Teška dijareja je zabjeležena kod 20% pacijenata koji su pratili preporuke za liječenje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 14% je imalo tešku dijareju. Srednje vrijeme pojave prve stolice bilo je 5. dan nakon infuzije irinotekana.

U kombinovanoj terapiji:

Veoma često: teška dijareja je zabilježena kod 13.1% pacijenata koji su pratili preporuke za liječenje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 3.9% je imalo tešku dijareju.

Povremeno: Prijavljeni su slučajevi pseudomembranoznog kolitisa, od kojih je jedan dokumentovan bakteriološki (Clostridium difficile).

Mučnina i povraćanje

U monoterapiji:

Veoma često: Mučnina i povraćanje su bili teški kod oko 10% pacijenata liječenih antiemeticima.

U kombinovanoj terapiji:

Često: Zabilježena je manja incidenca teške mučnine i povraćanja (2.1% odnosno 2.8% pacijenata)

Dehidratacija

Često su prijavljene epizode dehidratacije povezane sa dijarejom i/ili povraćanjem.

Zabilježeni su povremeni slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije i kardio-cirkulatornog šoka kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem.

Ostali gastrointestinalni poremećaji

Zabilježena je konstipacija povezana sa primjenom irinotekana i/ili loperamida:

• u monoterapiji: kod <10% pacijenata
• u kombinovanoj terapiji: kod 3.4 % pacijenata

Prijavljeni su povremeni slučajevi intestinalne opstrukcije, ileusa ili gastrointestinalne hemoragije i rijetki slučajevi kolitisa, uključujući apendicitis, ishemijski i ulcerozni kolitis. Prijavljeni su rijetki slučajevi intestinalne perforacije. Ostali blagi simptomi uključuju anoreksiju, abdomnalni bol i mukozitis.

Rijetki slučajevi simptomatskog i asimptomatskog pankreatitisa bili su povezani sa primjenom irinotekana.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Neutropenija je toksični efekat koji ograničava dozu. Neutropenija je bila reverzibilna i ne-kumulativna; srednje vrijeme do pojave najnižih vrijednosti neutrofila bilo je 8 dana, bilo da je irinotekan primijenjen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

U monoterapiji:

Neutropenija je zabilježena kod 78.7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500/mm³) kod 22.6% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 18% pacijenata su imali broj neutrofila <1000/mm³, uključujući 7.6% sa brojem neutrofila <500/mm³.

Potpuni oporavak je uglavnom postignut 22.dana.

Groznica sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 6.2% pacijenata i 1.7% ciklusa.

Epizode infekcije su se javile kod oko 10.3% pacijenata ( 2.5% ciklusa) i bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 5.3% pacijenata (1.1% ciklusa) i dovele su do letalnog ishoda u dva slučaja.

Anemija je prijavljena kod oko 58.7% pacijenata (8% sa hemoglobinom <8 g/dl i 0.9% sa hemoglobinom <6.5 g/dl).

Trombocitopenija (<100 000 ćelija/mm³) je zabilježena kod 7.4% pacijenata i 1.8% ciklusa sa 0.9% pacijenata sa brojem trombocita ≤50 000 ćelija/mm³ i 0.2% ciklusa.

Kod skoro svih pacijenata oporavak je nastupio do 22.dana.

U kombinovanoj terapiji:

Neutropenija je zabiljeežena kod 82.5% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500 ćelija/mm³) kod 9.8% pacijenata.

Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 67.3% pacijenata su imali broj neutrofila <1000 ćelija/mm³, uključujući 2.7% sa brojem neutrofila <500 ćelija/mm³.

Potpuni oporavak je uglavnom postignut za 7-8 dana.

Groznica sa teškom neutropenijom bila je prijavljena kod 3.4% pacijenata i 0.9% ciklusa.

Epizode infekcije su se javile kod oko 2% pacijenata (0.5% ciklusa), i bile su povezane sa teškom neutropenijom kod oko 2.1% pacijenata (0.5% ciklusa), što je dovelo do letalnog ishoda u jednom slučaju.

Anemija je prijavljena kod oko 97.2% pacijenata (2.1% sa hemoglobinom <8 g/dl).

Trombocitopenija (<100 000 ćelija/mm³) je zabilježena kod 32.6% pacijenata i 21.8% ciklusa. Nije zabilježena teška trombocitopenija (broj trombocita ≤50 000 ćelija/mm³).

U post-marketinškim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj periferne trombocitopenije sa anti-trombocitnim antitijelima.

Infekcije i infestacije

Kod pacijenata sa sepsom zabilježeni su povremeni slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije i kardio-cirkulatornog šoka.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Akutni holinergički sindrom

Teški, prolazni, akutni holinergički sindrom zabilježen je kod 9% pacijenata liječenih monoterapijom i kod 1.4% pacijenata liječenih kombinovanom terapijom. Glavni simptomi su definisani kao rana dijareja i ostali različiti simptomi kao što su abdominalni bol, konjuktivitis, rinitis, hipotenzija, vazodilatacija, preznojavanje, drhtvica, malaksalost, ošamućenost, vizuelne smetnje, mioza, lakrimacija i pojačana salivacija koji se javljaju za vrijeme primjene infuzije irinotekana ili tokom 24 sata nakon infuzije. Ovi simptomi se povlače nakon primjene atropina (vidjeti odjeljak 4.4).

Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata koji su bili na monoterapiji irinotekanom i kod 6.2% pacijenata liječenih kombinovanom terapijom. Uzročna povezanost sa irinotekanom nije u potpunosti utvrđena. Groznica u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije javila se kod 12% pacijenata koji su bili na monoterapiji irinotekanom i kod 6.2% pacijenata liječenih kombinovanom terapijom.

Povremeno su prijavljene blage reakcije na mjestu primjene infuzije.

Kardiološki poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi hipertenzija tokom ili nakon primjene infuzije.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Tokom terapije irinotekanom povremeno su prijavljene intersticijalna bolest pluća u vidu pulmonarnih infiltrata.

Prijavljeni su rani efekti kao što je dispnea (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Alopecija je bila veoma česta i reverzibilna. Povremeno su prijavljene blage kožne reakcije.

Imunološki poremećaji

Povremeno su prijavljene blage alergijske reakcije i rijetki slučajevi anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije.

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Prijavljeni su rani efekti kao što su mišićne kontrakcije ili grčevi i parestezije.

Laboratorijska ispitivanja

U monoterapiji, prolazni i blagi do umjereni porast serumskih vrijednosti transaminaza, alkalne fosfataze ili bilirubina zabilježen je kod 9.2%, 8.1% odnosno 1.8% pacijenata, u odsustvu uznapredovalih metastaza na jetri.

Kod 7.3% pacijenata zabilježen je prolazni, blagi do umjereni porast vrijednosti kreatinina u serumu.

U kombinovanoj terapiji zabilježene su prolazne serumske vrijednosti (gradus 1 i 2) ALT, AST, alkalne fosfataze ili bilirubina kod 15%, 11%, 11% odnosno 10% pacijenata, u odsustvu uznapredovalih metastaza na jetri. Tranzitorni porast gradusa 3 uočen je kod 0%, 0%, 0% odnosno 1% pacijenata. Gradus 4 nije zabilježen.

Veoma rijetko je prijavljen porast amilaze i/ili lipaze.

Prijavljeni su rijetki slučajevi hipokalemije i hiponatrijemije uglavnom povezani sa dijarejom i povraćanjem.

Poremećaji nervnog sistema

Postoje veoma rijetki post-marketinški izvještaji o prolaznom poremećaju govora prilikom primjene infuzije irinotekana.

Prijavljeni su slučajevi predoziranja pri dozama koje su bile oko dva puta veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti fatalno. Najznačajnije neželjene reakcije koje u prijavljene bile su neutropenija i teška dijareja. Nema poznatih antidota za irinotekan. Treba sprovoditi maksimalne potpore mjere kako bi se spriječila dehidratacija usled dijareje, a takođe liječiti i eventualne komplikacije infekcije.

Farmakoterapijska grupa:

ostali antineoplastici

ATC kod:

L01XX19

Eksperimentalni podaci

Irinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplastična supstanca koja djeluje kao specifični inhibitor DNK-topoizomeraze. Metaboliše se putem karboksilesteraze u većini tkiva do SN-38, za koju je utvrđeno da je aktivnija od irinotekana u pročišćenoj topoizomerazi I i ima veću citotoksičnost od irinotekana protiv nekoliko linija tumorski ćelija glodara i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili SN-38 uzrokuje leziju jednog lanca DNK čime se blokira replikaciona viljuška čime se ostvaruje citotoksični efekat. Utvrđeno je da je ova citotoksična aktivnost vremenski-zavisna i specifična za S-fazu.

In vitro je utvrđeno da irinotekan i SN-38 nijesu značajno prepoznati od P-glikoproteina MDR i da pokazuju citotoksično djelovanje protiv linija ćelija rezistentnih na doksorubicin i vinblastin.

Pored toga, irinotekan ima široki spektar antitumorske aktivnosti in vivo protiv tumorskih modela kod glodara (P03 adenokarcinom duktusa pankresa, Ma16/C adenokarcinom dojke, C38 i C51 adenokarcinomi kolona) i protiv humanih ksenograftova (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinomi želuca). Irinotekan je takođe aktivan protiv tumora sa ekspresijom P-glikoproteina MDR (vinkristin- i doksorubicin- rezistentna P388 leukemija).

Pored antitumorske aktivnosti irinotekana, najvažniji farmakološki efekat irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze.

Klinički podaci

U kombinovanoj terapiji kao prva linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

U kombinovanoj terapiji sa folinskom kiselinom i 5-FU

Studija faze III sprovedena je kod 385 prethodno neliječenih pacijenata sa kolorektalnim karcinomom, liječenih prema režimu doziranja na 2 nedjelje (vidjeti odjeljak 4.2) ili na nedjelju dana. Kod režima doziranja na 2 nedjelje, prvog dana daje se irinotekan u dozi od 180 mg/m² jednom na 2 nedjelje nakon čega slijedi infuzija folinske kiseline (200 mg/m² kao 2-časovna intravenska infuzija) i 5-FU (400 mg/m² kao intravenska bolus infekcija , a nakon toga 22-časovna intravenska infuzija). Drugog dana, folinska kiselina i 5-FU su primijenjeni u istim dozama i rasporedu. Kod režima doziranja na nedjelju dana, primijenjen je irinotekan u dozi od 80 mg/m², a nakon toga infuzija folinske kiseline (500 mg/m² kao 2-časovna intravenska infuzija) a zatim 5-FU (2300 mg/m² kao 24-časovna intravenska infuzija) tokom 6 nedjelja.

U studiji kombinovane terapije sa 2 režima doziranja opisanih gore u tekstu, efikasnost irinotekana je procijenjena kod 198 liječenih pacijenata:

NS: nije od značaja

*: analiza populacije prema protokolu

U nedjeljnom režimu doziranja, incidenca teške dijareje bila je 44% kod pacijenata liječenih irinotekanom u kombinaciji sa 5-FU/FA i 2.6% kod pacijenata liječenih samo 5-FU/FA. Incidenca teške neutropenije (broj neutrofila <500/mm³) bila je 5.8% kod pacijenata liječenih irinotekanom u kombinaciji sa 5-FU/FA i 2.4% kod pacijenata liječenih samo 5-FU/FA.

Pored toga, srednje vrijeme do definitivnog pogoršanja opšteg stanja bilo je značajno duže u grupi koja je dobijala kombinaciju sa irinotekanom nego u grupi koja je dobijala samo 5-FU/FA (p=0.046).

Kvalitet života je procjenjivan u ovoj studiji faze III pomoću EORTC QLQ-C30 upitnika. Vrijeme do definitivnog pogoršanja konstantno je nastupalo kasnije kod irinotekan grupe. Procjena opšteg zdravstvenog stanja/kvaliteta života bila je nešto bolja u grupi koja je dobijala irinotekan u kombinovanoj terapiji, mada ne značajno; ovo pokazuje da se efikasnost irinotekana u kombinovanoj terapiji može postići bez uticaja na kvalitet života.

U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom

U randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno-kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III procjenjivan je bevacizumab u kombinaciji sa irinotekanom/5-FU/FA kao prva linija terapije za metastaski karcinom kolona ili rektuma (Studija AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba kombinaciji irinotekan 5-FU/FA rezultirala je statistički značajnim povećanjem ukupnog preživljavanja. Klinička korist, mjerena ukupnim preživljavanjem, uočena je u svim unaprijed specificiranim grupama, uključujući i one definisane starosnom dobi, polom, opštim stanjem, lokacijom primarnog tumora, brojem zahvaćenih organa i trajanjem metastatske bolesti. Pogledajte takođe i Sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab. Rezultati efikasnosti Studije AVF2107g su sumirane u tabeli ispod.

¹ 5 mg/kg na svake 2 nedjelje

² u odnosu na kontrolnu grupu

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom

EMR 62 202-013: U ovoj randomizovanoj studiji na bolesnicima sa metastatičkim kolorektalnim karcinomom

koji nijesu prethodno primali terapiju za metastatičku bolest, upoređivana je efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana plus infuzije 5-fluorouracil/ folinska kiselina (5FU/FA) (599 pacijenata) sa istom hemoterapijom u vidu monoterapije (599 pacijenata). Proporcija pacijenata sa KRAS wild-type tumorima u odnosu na populaciju bolesnika kod kojih se mogao procjenjivati KRAS status je bila 64 %.

Podaci o efikasnosti dobijeni u ovoj studiji sumirani su na tebeli ispod:

CI= interval povjerenja, FOLFIRI= irinotekan+ infuzija 5-FU/FA, ORR= objective response rate (pacijenti sa kompletnim ili parcijalnim odgovorom), PFS= progression-free survival time (vrijeme preživljavanje bez progresije bolesti)

U kombinovanoj terapiji sa kapecabinom

Podaci iz randomizovane, kontrolisane studije III faze (CAIRO) podržavaju primjenu kapecitabina u početnoj

dozi od 1000 mg/m2 tokom 2 nedjelje, svake 3 nedjelje, u kombinaciji sa irinotekanom kao terapija prve linije za pacijente sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. 820 bolesnika je bilo randomizovano da prima ili

sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se sastojala od terapije

prve linije kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana), terapiju druge linije irinotekanom (350 mg/m² 1. dana) i terapiju treće linije kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14

dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m² 1. dana). Kombinovana terapija se sastojala od prve linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana) kombinovano sa irinotekanom (250 mg/m² 1. dana) (XELIRI) i druge linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m² 1. dana). Svi ciklusi terapije bili su primjenjivani u intervalima od po 3 nedjelje. U terapiji prve linije, srednje vrijeme preživljavanja bez progresije u ukupnoj populaciji bolesnika u studiji (intent-to-treat) bilo je 5.8 mjeseci (95% CI, 5.1 – 6.2 mjeseca) za monoterapiju kapecitabinom, a 7.8 mjeseci (95% CI, 7.0 – 8.3 mjeseca) za XELIRI (p=0.0002).

Podaci iz jedne međuanalize multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije II faze (AIO KRK 0604)

podržavaju primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m² tokom 2 nedjelje svake 3 nedjelje, u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prva linija terapije za pacijente sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. 115 bolesnika je bilo randomizovano na terapiju kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom ( XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin ( 800 mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedjelje praćene periodom odmora od 7 dana), irinotekan ( 200 mg/m² ka 30-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7.5 mg/kg kao 30- do 90-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedjelje); ukupno 118 bolesnika je bilo

randomizovano na terapiju kapecitabinom u kombinaciji sa oksaliplatinom plus bevacizumab: kapecitabin ( 800

mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedjelje praćene periodom odmora od 7 dana), oksaliplatin ( 130 mg/m² kao 2-

satna infuzija 1. dana, svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7.5 mg/kg kao 30- do 90-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedjelje). Vrijeme preživljavanja bez progresije bolesti posle 6 mjeseci je bilo 80% u ukupnoj populaciji

bolesnika (intent-to-treat) (XELIRI plus bevacizumab) prema 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa

odgovora (kompletan odgovor plus parcijalni odgovor) je bila 45% (XELOX plus bevacizumab) prema 47%

(XELIRI plus bevacizumab).

U monoterapiji kao druga linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Studije kliničke faze II/III su sprovedene kod 980 pacijenata prema režimu doziranja na svake 3 nedjelje a koji su imali kolorektalni karcinom koji nije odreagovao na prethodnu terapiju 5-FU. Efikasnost irinotekana je procjenjivana kod 765 pacijenata sa dokumentovanom progresijom na 5-FU pri ulasku u studiju.

n.a: ne primjenjuje se

*:statistički značajna razlika

U studiji faze II, sprovedene kod 455 pacijenata prema režimu doziranja na svake 3 nedjelje, preživljavanje bez progresije nakon 6 mjeseci bilo je 30%, a srednje vrijeme preživljavanja bilo je 9 mjeseci. Srednje vrijeme do progresije bolesti bilo je 18 mjeseci.

Pored toga, kod 304 pacijenta je sprovedena ne-komparativna studija faze II koji su liječeni prema režimu doziranja na nedjelju dana, u dozi od 125 mg/m² primijenjene kao intravenska infuzija tokom 90 minuta, tokom 4 uzastopne nedjelje, nakon čega je uslijedila pauza od 2 nedjelje. U ovim studijama, srednje vrijeme do progresije bolesti bilo je 17 nedjelja a srednje vrijeme preživljavanja 10 mjeseci. Sličan bezbjednosni profil je uočen pri doziranju jednom nedjeljno kod 193 pacijenta pri početnoj dozi od 125 mg/m², u poređenju sa režimom doziranja na svake 3 nedjelje. Srednje vrijeme do pojave prve tečne stolice bilo je 11.dana.

U kombinaciji sa cetuksimabom nakon neuspjeha citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan

U dvije kliničke studije je ispitivana efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana. Ukupno 365 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom sa ekspresijom receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR), a nakon neuspješne citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan i koji su imali minimalni opšti status po Karnofskom 60, ali od kojih je najveći broj pacijenata imao opšti status po Karnofskom ≥80, dobijali su kombinovanu terapiju.

EMR 62 202-007: Ova randomizirana studija upoređivala je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) u odnosu na monoterapiju cetuksimabom (111 pacijenata).

IMCL CP02-9923: Ova otvorena studija sa jednom grupom ispitanika ispitivala je kombinovanu terapiju kod 138 pacijenata.

Podaci o efikasnosti iz ovih studija sažeto su prikazana u tabeli ispod:

CI= interval povjerenja, DCR= stepen kontrole bolesti (pacijenti sa komletnim odgovorom, djelimičnim odgovorom, ili stabilnom bolešću tokom najmanje 6 mjeseci), ORR= objektivna stopa odgovora (pacijenti sa kompletnim odgovorom ili djelimičnim odgovorom), OS= ukupno vrijeme preživljavanja, PFS= vrijeme preživljavanja bez progresije bolesti.

Farmakokinetički/farmakodinamski podaci

Intezitet glavnih toksičnosti uočenih kod irinotekana (npr. leukoneutropenija i dijareja) povezan je sa izloženošću (PIK) matičnom lijeku i metabolitu SN-38. U monoterapiji su zabilježene značajne korelacije između hematološke toksičnosti (smanjenje broja leukocita i neutrofila pri najnižim vrijednostima) i inteziteta dijareje i PIK vrijednosti irinotekana i metabolita SN-38.

Pacijenti sa smanjenom aktivnošću uridin-difosfat-glukuroniltransferaze (UGT)

Uridin difosfat-glukuroniltransferaze 1A1 (UGT1A1) je uključen u metabolizam deaktivacije SN-38, aktivni metabolit irinotekana u inaktivni SN-38 glukuronid (SN-38G). UGT1A1 gen je izrazito polimorfan, što rezultuje različitim kapacitetom metabolizma između individua. Jedna specifična varijacija UGT1A1 gena uključuje polimorfizam u promoternom regionupoznatom kao UGT1A1*28 varijacija. Ova varijacija i ostali kongenitalni deficiti u ekspreciji UGT1A1 (kao što je Crigler-Najjar i Gilbertov sindrom) povezani su sa smanjenom aktivnošću enzima. Podaci iz meta analize ukazuju da su osobe sa Crigler-Najjar sindromom (tip 1 i 2) ili oni koji su homozigoti za UGT1A1*28 alele (Gilbertov sindrom) su pod povećanim rizikom od hematološke toksičnosti (gradus 3 i 4) nakon primjene irinotekana u srednjim ili visokim dozama (>150 mg/m²). Povezanost UGT1A1 genotipa i pojave dijareje uzrokovane irinotekanom nije utvrđena.

Pacijenti za koje se zna su homozigoti za UGT1A1*28 treba da dobijaju uobičajene indikovane doze irinotekana. Međutim, ove pacijente treba pratiti zbog hematološke toksičnosti. Smanjene početne doze irinotekana treba uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih se javila hematološka toksičnost sa prethodnom terapijom. Tačno smanjenje početne doze kod ove populacije pacijenata nije utvrđena a naredne modifikacije doze moraju se bazirati na podnošljivost terapije pacijenta (vidjeti odeljke 4.2 i 4.4).

Do danas nema dovoljno podataka za donošenje zaključka o kliničkom uticaju UGT1A1 genotipa.

U studiji faze I kod 60 pacijenata sa režimom doziranja od 100-750 mg/m² kao 30-minutna intravenska infuzija, na svake 3 nedjelje, irinotekan je pokazao bifazni ili trofazni profil eliminacije. Srednji plazma klirens bio je 15 L/h/ m² i volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss): 157 L/m². Srednji plazma poluživot prve faze

trofaznog modela bio je 12 minuta, druge faze 2.5 sata i terminalni poluživot bio je 14.2 sati. SN-38 je pokazao bifazni model eliminacije sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13.8 sati. Na kraju infuzije, pri preporučenoj dozi od 350 mg/m², srednje maksimalne plazma koncentracije irinotekana i SN-38 bile su 7.7 μg/ml odnosno 56 ng/ml, i srednje vrijednosti PIK-a bile u 34 μg/ml odnosno 451 ng.h/ml. Generalno je uočena velika inter-individualna varijabilnost farmakokinetičkih parametara za SN-38.

Analiza populacione farmakokinetike irinotekana je sprovedena kod 148 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, liječenih različitim terapijskim režimima i različitim dozama u studiji faze II. Farmakokinetički parametri procijenjeni trodelnim modelom bili su slični onima uočenim u studiji faze I. Sve studije su pokazale da se izloženost irinotekanu (CPT-11) i SN-38 proporcionalno povećava sa CPT-11 primijenjenom dozom; njihova farmakokinetika ne zavisi od broja prethodnih ciklusa i od primijenjenog režima doziranja.

In vitro, procenat vezivanja za proteine plazme irinotekana i SN-38 bio je 65% odnosno 95%.

Studije balansa mase i metabolizma sa 14C-obilježenim lijekom pokazale su da se više od 50% intravenski primijenjenog irinotekana izlučuje kao neizmijenjeni lijek, 33% putem fecesa uglavnom preko žuči i 22% putem urina.

Svaki od dva metabolička puta predstavlja najmanje 12% doze:

• Hidroliza putem karboksilesteraze u aktivni metabolit SN-38, SN-38 se uglavnom metaboliše glukuronidacijom, i dalje izlučuje putem žuči i bubrega (<0.5% doze irinotekana). SN-38 glukuronit se kasnije vjerovatno hidrolizuje u crijevima.
• Citohrom P450 3A enzim-zavisna oksidacija dovodi do otvaranja spoljašnjeg piperidinskog prstena sa formiranjem APC (derivat aminopentanoične kiseline) i NPC (primarni amin derivat) (vidjeti odjeljak 4.5).

Neizmienjeni irinotekan je glavni entitet u plazmi, nakon čega slijede APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ima značajnu citotoksičnu aktivnost.

Klirens irinotekana se smanjuje za oko 40% kod pacijenata sa bilirubinemijom između 1.5 i 3 x ULN. Kod prvih pacijenata doza irinotekana od 200 mg/m² dovodi do izloženosti lijeka u plazmi koja je uporediva sa onom koja je zabilježena pri dozi od 350 mg/m² kod pacijenata sa karcinomom sa normalnim vrijednostima parametara jetre.

Pokazano je da irinotekan i SN-38 mutagen in vitro u testu hromozomskih aberacija u CHO ćelijama, kao i u in vivo mikronukleusnom testu kod miševa.

Međutim, pokazano je da nemaju mutageni potencijal u Ames testu.

Kod pacova tretiranih jednom nedjeljno tokom 13 nedjelja pri maksimalnoj dozi od 150 mg/m² (što je manje od polovine preporučene doze kod ljudi), 91 nedjelju nakon završetka terapije nisu prijavljeni tumori vezani za liječenje.

Studije toksičnosti pojedinačne doze i ponavljanih doza sprovedene su kod miševa, pacova i pasa. Glavni toksični efekti uočeni su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa je prijavljena kasna dijareja povezana sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne mukoze. Takođe je uočena alopecija kod pasa. Težina ovih efekata bila je dozno-zavisna i reverzibilna.

Reprodukcija

Irinotekan je bio teratogen kod pacova i kunića u dozama koje su niže od humanih terapijskih doza. Kod pacova, mladunci rođeni od tretiranih životinja pored spoljašnjih anomalija pokazali su i smanjenje fertiliteta. Ovo nije viđeno kod morfološki normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova postojalo je smanjenje težine placente a kod tek rođenih mladunaca smanjenje fetalne vijabilnosti i porast poremećaja ponašanja.

Sorbitol (E 420);

Mliječna kiselina;

Natrijum hidroksid;

Voda za injekciju;

Hlorovodonična kiselina.

Lijek Irinotecan Ebewe ne smije se miješati sa ostalim ljekovima, osim onih koji su pomenuti u odjeljku 6.6 (vidjeti takođe odjeljak 4).

Prije otvaranja bočice: 3 godine

Nakon otvaranja bočice: Nakon prvog otvaranja, sadržaj bočice treba odmah upotrijebiti, s obzirom da lijek ne sadrži antibakterijske konzervanse. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja preuzima korisnik, a ono ne bi trebalo da bude duže od 24 sata ako se čuva na temperaturi od 2-8ºC, osim ako se rekonstitucija i rastvaranje obavljaju pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nakon razblaženja: Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora odmah upotrebiti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja preuzima korisnik, a ono ne bi trebalo da bude duže od 24 sata ako se čuva na temperaturi od 2-8ºC, osim ako se rekonstitucija i rastvaranje obavljaju pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Hemijska i fizička stabilnost lijekova koji se dobijaju razblaživanjem sa jednim od preporučenih rastvora: infuzioni rastvor Na Cl 0.9% ili infuzioni rastvor glukoze 5% potvrđena je za period od 48 sati na temperaturi od 2-8ºC ili na temperaturi od 20-25°C, zaštitićeno od svjetlosti .

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.

U kartonskoj kutiji se nalazi staklena bočica tamne boje (tip I prema Ph.Eur.) sa sivim bromobutil gumenim zapušačem obloženim fluoropolimjerom. Bočica je zaštićena aluminijumskom kapicom sa naborima i PP flip-flop poklopcem.

Rukovanje

Kao i kod svih citostatika, potreban je oprez prilikom rukovanja ovim lijekom. Rastvaranje treba, pod aseptičkim uslovima, da sprovede obučena osoba u specijalno opremljenom prostoru. Potrebno je preduzeti mjere opreza kako bi se izbjegao kontakt sa kožom ili mukoznim membranama.

Instrukcije za rastvaranje

Ovaj lijek je za intravensku primjenu, samo nakon rastvaranja sa jednim od preporučenih rastvora- infuzioni rastvor NaCl 0.9% ili infuzioni rastvor glukoze 5%. Izvucite potrebnu količinu lijeka iz bočice pod aseptičnim uslovima koristeći graduisani špric i ubrizgajte ga u 250 mg infuzionog rastvora (kesa ili boca). Infuzioni rastvor treba dobro promiješati kružnim pokretom ruke.

Ako se, nakon rekonstitucije, jave precipitati u bočici ili infuziji, lijek se ne smije koristiti, ali se mora odložiti u skladu sa smjernicama za odlaganje citostatika.

Instrukcije o zaštiti

• Koristi zaštitnu komoru; neophodno je nošenje zaštitnih rukavica i zaštitnog mantila. Ako zaštitna komora nije dostupna, potrebno je koristiti zaštitnu masku i zaštitne naočare.
• Otvorene kontejnere, npr. injekcione bočice i infuzione boce, upotrijebljene kanile, špriceve, katetere, tubuse i ostatke citostatika treba smatrati opasnim otpadom i odložiti ga prema lokalnim smjernicama za rukovanje opasnim materijalima.
• U slučaju prolivanja pratite sledeće smjernice:
• nosite zaštitnu odjeću
• pokupite polomljeno staklo i odložite u kontejner za opasni materijal
• kontaminirane radne površine treba pravilno isprati sa velikom količinom hladne vode
• Oprane radne površine zatim treba temeljno obrisati i materijal korišćen za brisanje treba odložiti kao opasni materijal
• U slučaju da je koža bila u kontaktu sa lijekom, zahvaćeni dio kože treba isprati sa velikom količinom tekuće vode a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa mukoznim membranama, temeljno isperite vodom zahvaćeni dio. Ako osjećate bilo kakvu nelagodnost, obratite se ljekaru.
• U slučaju kontakta sa očima, temeljno ih operite sa velikom količinom vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Odlaganje

Cjelokupan materijal koji je korišćen prilikom pripremanja/primjene ili koji je na bilo koji drugi način bio u kontaktu sa irinotekanom, treba odložiti u skladu sa lokalnim smjernicama o rukovanju citotoksičnim ljekovima.

Lek Irinotecan Ebewe pripada grupi lekova koja se zove citostatici (anti-tumorski lekovi).

Ovaj lek se može koristiti sam ili u kombinaciji sa brojnim drugim lekovima za lečenje karcinoma. Ove kombinacije se mogu koristiti za lečenje karcinoma debelog creva (kolona ili rektuma) kada je bolest u uznapredovalom stadijumu.

Vaš lekar može koristiti kombinaciju leka Irinotecan Ebewe sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5FU/FA) i bevacizumabom za lečenje karcinoma debelog creva (kolona ili rektuma).

Vaš lekar može koristiti kombinaciju leka Irinotecan Ebewe sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba za lečenje karcinoma kolona i rektuma.

Vaš lekar može koristiti kombinaciju leka Irinotecan Ebewe sa cetuksimabom za lečenje posebne vrste karcinoma debelog creva (KRAS wild-type) koji eksprimira protein koji se zove EGFR (receptor za epidermalni faktor rasta).

Šta treba da znate nego što uzmete lek Irinotecan Ebewe

Lek Irinotecan Ebewe ne smete koristiti:

• ako ste alergični (preosetljivi) na irinotekan ili na bilo koji drugi sastojak leka Irinotecan Ebewe
• ako imate ili ste nekada imali hronično inflamatorno oboljenje creva ili opstrukciju creva
• ako ste trudni, mislite da ste trudni ili dojite
• ako imate teško oboljenje jetre
• ako imate teško oštećenje funkcije kostne srži
• ako Vaše opšte stanje ne dozvoljava da obavljate opšte aktivnosti ili dnevne obaveze
• ako koristite biljne preparate sa kantarionovim uljem

Kada uzimate lek Irinotecan Ebewe, posebno vodite računa:

Pre terapije ovim lekom obavestite lekara ako se nešto od dole navedenog odnosi na Vas:

- Imate problema sa jetrom ili žuticu.

- Imate problema sa bubrezima

- Imate astmu.

- Ako ste bilo kada dobijali zračnu terapiju.

- Ako ste nekada ranije imati tešku dijareju ili groznicu nakon dobijanja irinotekana.

- Ako imate problema sa srcem.

- Ako pušite, imate visok krvni pritisak ili visoke vrednosti holesterola, s obzirom da ovo može povećati rizik od srčanih problema tokom terapije ovim lekom.

- Ako ste primili ili nameravate da primite bilo koju vakcinu.

- Ako uzimati bilo koji drugi lek. Molimo pogledajte odeljak „Primena drugih lekova“.

Kao i kod primene bilo kog anti-tumorskog leka upotreba leka Irinotecan Ebewe je udružena sa brojnim neželjenim efektima koji mogu biti ozbiljni. Ovi neželjeni efekti zahtevaju specijalne postupke kako bi se rizik od komplikacija sve na najmanju moguću meru.

Lečiće Vas tim specijalista sa iskustvom u primeni ove vreste terapija i postupaka pri pojavi neželjenih efekata, koji su obično privremeni.

Međutim, Veoma je važno da pročitate odeljak 4. „Moguća neželjena dejstva“ i pratite pažljivo uputstva ako se kod Vas javi neki od od opisanih simptoma

Primena drugih lekova

Kažite svom lekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Ako dobijate lek Irinotecan Ebewe u kombinaciji sa kapecitabinom, cetuksimabom ili bevacizumabom, molimo Vas da takođe pročitate Uputstvo za pacijente i za ove lekove.

Neki lekovi, kada se uzimaju u isto vreme sa irinotekanom, mogu uticati na dejstvo irinotekana ili irinotekan može uticati na dejstvo tih lekova. Obavestite svog lekara ako uzimate neki od sledećih lekova:

- biljni preparati sa kantarionovim uljem

• ketokonazol (koristi se u terapiji gljivičnih infekcija)
• rifampicin (koristi se u terapiji tuberkuloze)
• karbamazepin (koristi se u terapiji epileptičnih napada)
• fenobarbiton (koristi se u terapiji epileptičnih napada)
• fenitoin (kooristi se u terapiji epilepsije)
• varfarin (antikoagulant, sprečava zgrušavanje krvi)
• atazanavir (koristi se u terapiji HIV-a)
• ciklosporin ili takrolimus (smanjuju aktivnost imunog sistema).

Ako idete u bolnicu radi operacije, obavestite aneswteziologa i medicinsko osoblje da ste lečeni ovim lekom, kao i ostalim lekovima koje uzimate.

Uzimanje leka Irinotecan Ebewe sa hranom ili pićima

Primena leka ne zavisi od uzimanja obroka.

Primena leka Irinotecan Ebewe u periodu trudnoće i dojenja

Pre nego što počnete da uzimate neki lek , posavetujte sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Irinotekan ne smete koristiti ako ste trudni jer može oštetiti vašu nerođenu bebu.

Potrebno je da izbegavati trudnoću tokom terapije ovim lekom.

Muškarci i žene moraju koristiti odgovarajuće mere kontracepcije tokom terapije ovim lekom, kao i:

- do 1 meseca nakon dobijanja poslednje doze irinotekana , ako ste žena

- do 3 meseca nakon dobijanja poslednje doze irinotekana, ako ste muškarac.

Ako ostanete u drugom stanju tokom terapije ovim lekom morate ODMAH obavestiti svog lekara.

S obzirom da irinotekan može delovati štetno na dojenče, žene ne smeju dojiti tokom terapije ovim lekom.

Uticaj leka Irinotecan Ebewe na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek može uzrokovati ošamućenost ili izazvati smetnje vida. Ako se ovo desi kod Vas, nemojte voziti niti upravljati mašinama dok se ovi simptomi ne povuku.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Irinotecan Ebewe

Ovaj lek sadrži sorbitol. U slučaju netolerancije na neke od šećera obratite se svom lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Irinotecan Ebewe uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Lek je namenjen za intravensku infuziju.

Lek je namenjen samo za odrasle.

Ako Vam ovaj lek bude propisan, dobijaćete ga samo od strane lekara ili medicinske sestre koji imaju iskustva u primeni hemoterapije.

Način primene:

Lek Irinotecan Ebewe ćete dobijati kao intravensku infuziju tokom 30-90 minuta.

Ako dobijate lek Irinotecan Ebewe u kombinaciji sa cetuksimabom, lek Irinotecan Ebewe se sme primeniti nakon najmanje 1 sata od završetka primene infuzije cetuksimaba.

Doziranje i učestalost primene:

Količina infuzije koju ćete primiti zavisi od Vaše starosne dobi, telesne visine i težine, kao i opšteg zdravstvenog stanja. Doza leka će takođe zavisiti od ostalih terapija koje dobijate za lečenje karcinoma.

Vaš lekar će izračunati površinu Vašeg tela (u m²).

- Ako ste ranije dobijali 5-FU dobijaćete samo dozu irinotekana počinjući sa dozom od 350 mg/m² na svake 3 nedelje.

• Ako ranije niste dobijali hemoterapiju dobijaćete dozu irinotekana od 180 mg/m² na svake dve nedelje. Nakon ovoga ćete dobiti folinsku kiselinu i 5-FU.

Dozu leka može prilagođavati Vaš lekar u zavisnosti od Vašeg stanja i bilo kojih neželjenih efekata koji se kod Vas mogu javiti.

Dužina terapije:

Broj infuzija koje ćete dobiti zavisi od toga kakav je Vaš odgovor na terapiju. Lekr će o ovome porazgovarati sa Vama.

Praćenje parametara krvi

Dok uzimate lek Irinotecan Ebewe i/ili slične lekove redovno Vam biti rađene analize krvi kako bi se pratila terapija i kako bi bili sigurni da se nisu javile neke neželjene reakcije.

Ako ste uzeli više leka Irinotecan Ebewe nego što je trebalo

U slučaju da dobijete veću dozu irinotekana nego što je potrebno neželjena dejstva koja se mogu javiti mogu biti još teža. Biće primenjene najbolje potporne mere kako bi se sprečila dehidratacija usled dijareja kao i terapiju antibioticima kako bi se sprečile komplikacije infekcije. Ako smatrate da ste dobili veću dozu leka nego što bi trebalo, molimo Vas da se obratite svom lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Irinotecan Ebewe

S obzirom da ćete ovaj lek primiti u bolnici malo je verovatno da nećete dobiti propisanu dozu. Ukoliko smatrate da niste dobili lek u određeno vreme, konsultujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Irinotecan Ebewe

Vaš lekar će odlučiti kada treba da prekinete sa terapijom. Međutim, ako želite da ranije prekinete terapiju, trebalo bi da se posavetujete sa svojim lekarom.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Lek Irinotecan Ebewe , kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Lekovi kao što je lek Irinotecan Ebewe će uzrokovati neželjene reakcije.

Vaš lekar će porazgovarati sa Vama o ovim neželjenim reakcijama i objasniti Vam rizike i koristi ove terapije.

Neke od ovih neželjenih reakcija moraju se odmah lečiti.

Dijareja

Lek Irinotecan Ebewe može uzrokovati dijareju. Postoje dve vrste dijareje, koje se mogu razlikovati po vremenu kada počinju. „Rana“ dijareja počinje za manje od 24 sata nakon infuzije a „kasna“ dijareja počinje posle 24 sata nakon infizije. Ako imate bilo koji oblik dijareje veoma je važno da pažljivo pratite dole navedene instrukcije.

Rana dijareja

- ako dijareja počne za manje od 24 sata nakon infuzije („rana“ dijareja) morate odmah obavestiti lekara ili medicinsku sestru i oni će Vam dati odgovarajuću terapiju.

Ova „rana“ dijareja može biti udružena sa drugim simptomima kao što su:

- znojenje

- drhtavica

- grčevi u stomaku

- suzenje iz očiju

- zapušen nos

- poremećaj vida

- ošamućenost

- nizak krvni pritisak

- loše opšte stanje

- osećaj slabosti

- izrazito stvaranje pljuvačke

- suženje zenica

Obavestite lekara ili medicinsku sestru o svim ovim simptomima.

Nemojte koristiti bilo kakvu terapiju protiv dijareje koju Vam je lekar propisao za „kasnu“ dijareju.

Kasna dijareja

- ako dijareja počne nakon 24 satat posle infuzije („kasna“ dijareja) treba odmah da primenite terapiju protiv dijareje koju Vam je lekar propisao, tačno onako kako Vam je rekao. Ako niste sigurni, pitajte lekara ili medicinsku sestru.

Unosite velike količine tečnosti za rehidrataciju, ODMAH (tj. voda, soda voda, gazirani napici, supa ili oralna terapija za rehidrataciju).

Morate obavestiti lekara:

- ako pored dijareje imate i mučninu i povraćanje

- ako pored dijareje imate i groznicu

- ako i dalje imate dijareju nakon 48 sati od započinjanja terapije protiv dijareje.

Nemojte uzimati bilo koju drugu terapiju za dijareju osim one koju Vam je dao lekar ili medicinska sestra i napitke koji su opisani u tesktu iznad.

Smanjenje belih krvnih zrnaca u krvi

Lek Irinotecan Ebewe može uzrokovati smanjenje broja nekih od belih krvih zrnaca, koji igraju značajnu ulogu u borbi sa infekcijama. Ovo stanje se naziva neutropenija. Vaš lekar će najverovatnije urediti da imate redovne analize krvi kako bi se pratio broj ovih belih krvnih zrnaca.

Ako imate groznicu to može biti znak da imate infekciju udruženu sa ovom neutropenijom koja zahteva trenutnu terapiju.

Ako imate groznicu, i naročito ako uz to imate i dijareju, odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru kako bi vam dali odgovarajuću terapiju.

Mučnina i povraćanje

Ako imate mučninu /ili povraćanje odmah potražite pomoć lekara ili medicinske sestre.

Teškoće sa disanjem

Ako imte teškoća sa disanjem odmah potražite pomoć lekara ili medicinske sestre.

Ostali neželjeni efekti

Svi lekovi mogu uzrokovati alergijske reakcije. Ako se kod Vas javi bilo koje od navedenih stanja prijavite ga odmah lekaru ili medicinskoj sestri:

- škripanje u grudima (vizing)

- teškoće sa disanjem

- oticanje

- osip ili svrab (naročito ako zahvata celo telo)

- dehidratacija

- problemi sa bubrezima

- nizak krvni pritisak

- problemi sa srcem

- blokada ili perforacija („rupa“) u crevima

- krvarenje iz creva

- zapaljenje creva

- zapaljenje pankreasa

- jak bol u stomaku

- crna ili krvava stokica

- povraćanje krvi

- promene u laboratoriskim analizama

Ako dobijate lek Irinotecan Ebewe u kombinaciji sa cetuksimabom, neki od neželjenih efekata koje možete iskusiti mogu se takođe odnositi na ovu kombinaciju. Ova neželjena dejstva mogu da uključuju osip nalik na akne. Zbog toga je važno da pročitate i Uputstvo za pacijente za cetuksimab.

Ako dobijate lek Irinotecan Ebewe u kombinaciji sa kapecitabinom, neki od neželjenih efekata koje možete iskusiti se takođe mogu odnsoiti i na ovu kombinaciju. Ova neželjena dejstva mogu biti: veoma česti krvni ugrušci, česte alergijske reakcije, srčani udar i groznica kod pacijenata sa niskim brojem belih krvnih zrnaca. Zbog toga je važno da pročitate i Uputstvo za pacijente za kapecitabin.

Ako dobijate lek Irinotecan Ebewe u kombinaciji sa kapecitabinom i bevacizumabom, neki od neželjenih efekata koje možete iskusiti se takođe mogu odnsoiti i na ovu kombinaciju. Ova neželjena dejstva mogu biti: niske vrednosti belih krvnih zrnaca, krvni ugrušci, visok krvni pritisak i srčani udar. Zbog toga je važno da pročitate i Uputstvo za pacijente za kapecitabin i bevacizumab.

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti tokom terapije lekom Irinotecan Ebewe:

- gubitak kose

- zamor

- gubitak apetita

- blage alergijske kožne reakcije

- slab bol u stomaku

- mišićni grčevi

- osećaj bockanja i trnjenja po koži

- otežano pražnjenje creva (konstipacija)

- zapaljenje na mestu primene leka

- ulceracije u ustima

- privremeni poremećaj govora

- visok krvni pritisak

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Rok upotrebe

Pre otvaranja bočice: 3 godine

Nakon otvaranja bočice: Nakon prvog otvaranja, sadržaj bočice treba odmah upotrebiti, s obzirom da lek ne sadrži antibakterijske konzervanse. Ako se rekonstitucija i rastvaranje obavljaju pod strogim aseptičkim uslovima, rastvor se može upotrebiti (završiti infuzija) tokom 12 sati na sobnoj temperaturi ili 24 sata ako se čuva na temperaturi od 2-8ºC.

Nakon razblaženja: Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se mora odmah upotrebiti. Ako se rekonstitucija i rastvaranje obavljaju pod strogim aseptičkim uslovima, rastvor se može upotrebiti (završiti infuzija) tokom 12 sati na sobnoj temperaturi ili 24 sata ako se čuva na temperaturi od 2-8ºC.

Nemojte koristiti lek Irinotecan Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:").

Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Čuvanje

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Nakon razblaženja: Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se mora odmah upotrebiti. Ako se rekonstitucija i rastvaranje obavljaju pod strogim aseptičkim uslovima, rastvor se može upotrebiti (završiti infuzija) tokom 12 sati na sobnoj temperaturi ili 24 sata ako se čuva na temperaturi od 2-8ºC.

Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lek Irinotecan Ebewe

Aktivna supstanca je: irinotekan-hidrohlrid, trihidrat.

1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg irinotekan-hidrohlorid, trihidrata.

Ostali sastojci su:

Sorbitol (E 420);

Mlečna kiselin;

Natrijum-hidroksid;

Voda za injekciju;

Hlorovodonična kiselina.

Kako izgleda lek Irinotecan Ebewe i sadržaj pakovanja

Opis: bistar, bezbojan do slabo-žućkasti rastvor.

U kartonskoj kutiji se nalazi staklena bočica tamne boje (tip I prema Ph.Eur.) sa sivim bromobutil gumenim zapušačem obloženim fluoropolimerom. Bočica je zaštićena aluminijumskom kapicom sa naborima i PP flip-flop poklopcem.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Predstavništvo Sandoz Pharmaceuticals d.d. Beograd

Kneginje Zorke 2, Beograd, Srbija

Proizvođač:

EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar 2011.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Irinotecan Ebewe® 40 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-4957-10-001 od 09.01.2012.

Irinotecan Ebewe® 100 mg/5 ml, koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-4958-10-001 od 09.01.2012.

Terapijske indikacije

Lek Irinotecan Ebewe je indikovan u terapiji pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom kod pacijenata koji prethodno nisu dobijali hemioterapiju za uznapredovalu bolest
• kao monoterapija kod pacijenata koji nisu reagovali na standardni terapijski pristup baziran na fluorouracilu

Lek Irinotecan Ebewe je u kombinaciji sa cetuksimabom indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS-wild tipa, sa ekspresijom receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR), koji prethodno nisu dobijali terapiju za metastatsku bolest ili nakon neuspeha citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan (molimo da vidite odeljak “Farmakodinamski podaci”).

Lek Irinotecan Ebewe je u kombinaciji sa 5-FU, folinskom kiselinom i bevacizumabom indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Lek Irinotecan Ebewe je u kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje i način primene

Lek je namenjen samo za odrasle. Lek Irinotecan Ebewe treba primenjivati putem infuzije u perifernu ili centralnu venu.

Preporuke za doziranje

Kao monoterapija (kod prethodno lečenih pacijenata)

Preporučena doza irinotekana je 350 mg/m², primenjen kao intravenska infuzija tokom 30-90 minuta, na svake 3 nedelje (videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka“ i „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).

Kao kombinovana terapija (kod prethodno nelečenih pacijenata)

Bezbednost i efikasnost irinotekana u kombinaciji sa 5-FU i folinskom kiselinom (FA) procenjena je prema sledećoj shemi (videti odeljak “Farmakodinamski podaci”):

Irinotekan + 5-FU/FA na svake 2 nedelje

Preporučena doza irinotekana je 180 mg/m² primenjen jednom u 2 nedelje kao intravenska infuzija tokom 30-90 minuta, a nakon toga infuzija sa FA i 5-FU.

Za doziranje i način primene kombinovane terapije sa cetuksimabom, pogledajte Sažetak karakteristika leka za ovaj lek.

Po pravilu, primenjuje se ista doza koja je primenjena u poslednjem ciklusu prethodnog terapijskog režima sa irinotekanom. Irinotekan se mora primeniti najmanje 1 sat nakon završetka infuzije cetuksimaba.

Za doziranje i način primene kombinovane terapije sa bevacizumabom, pogledajte Sažetak karakteristika leka za ovaj lek.

Za doziranje i način primene kombinovane terapije sa kapecitabinom, pogledajte Sažetak karakteristika leka za ovaj lek.

Prilagođavanje doze

Irinotekan treba primenjivati samo nakon odgovarajućeg povlačenja svih neželjenih dejstava do gradusa 0 ili 1 na - skali ("National Cancer Institute Common Toxity Criteria“), kao i nakon potpunog povlačenja dijareje uzrokovane terapijom.

Na početku sledeće terapije infuzijom, dozu irinotekana, i 5-FU ako se primenjuje, treba smanjiti na osnovu najtežeg stepena neželjenog dejstva zabeleženog u prethodnoj infuziji. Terapiju treba odložiti za 1-2 nedelje kako bi se omogućio oporavak od neželjenih dejstava uzrokovanih terapijom.

Kod sledećih neželjenih dejstava, ako je moguće, dozu irinotekana i/ili 5-FU treba smanjiti za 15-20%:

• hematološka toksičnost (neutropenija gradus 4, febrilna neutropenija (neutropenija gradus 3-4 i groznica gradus 2-4), trombocitopenija i leukopenija (gradus 4))
• ne-hematološka toksičnost (gradus 3-4)

Preporuke za modifikaciju doze cetuksimaba kada se primenjuje istovremeno sa irinotekanom moraju se poštovati u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za ovaj leka.

Pogledajte u Sažetku karakteristika leka za bevacizumab informacije o modifikaciji doze bevacizumaba kada se primenjuje u kombinaciji sa irinotekanom/5-FU/FA.

U kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m² dva puta dnevno, u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za kapecitabin. Takođe pogledajte preporuke za prilagođavanje doze u kombinovanom režimu koji je dat u Sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Dužina terapije:

Terapiju sa irinotekanom treba nastaviti do pojave objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne grupe populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod monoterapije: vrednosti bilirubina u krvi (do tri puta veće u odnosu na gornju granicu normalnog opsega (ULN)) kod pacijenata sa opštim statusom ≤2 bi trebalo da odrede početnu dozu irinotekana. Kod ovih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak „Farmakokinetički podaci“) a time je povećan rizik od hematotoksičnosti. Zbog toga kod ove grupe pacijenata treba sprovoditi kompletnu analizu krvne slike jednom nedeljno.

• Kod pacijenata sa vrednostima bilirubina do 1.5 x ULN preporučeno doziranje irinotekana je 350 mg/m².
• Kod pacijenata sa vrednostima bilirubina od 1.5 do 3 x ULN preporučeno doziranje irinotekana je 200 mg/m².
• Kod pacijenata sa vrednostima bilirubina >3 x ULN ne bi trebalo lečiti irinotekanom (videti odeljak “Kontraindikacije” i “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Nisu dostupni podaci o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre koje su dobijali irinotekan u kombinovanoj terapiji.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Irinotekan se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, s obzirom da nisu sprovedene studije kod ove grupe pacijenata (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i “Farmakokinetički podaci”).

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nisu sprovedene specifične farmakokinetičke studije. Međutim, kod ove grupe pacijenata dozu treba pažljivo izabrati zbog veće učestalosti smanjenja bioloških funkcija kod ovih pacijenata. Ova populacija pacijenata zahteva intezivniji nadzor (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Kontraindikacije

- Ranije teške hipersenzitivne reakcije na irinotekan-hidrohlorid, trihidrat ili na neke od pomoćnih supstanci leka

- Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”)

- Trudnoća i laktacija (videti odeljke “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i „Primena u periodu trudnoće i dojenja“)

- Vrednosti bilirubina >3 x ULN (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”)

- Teška insuficijencija kostne srži

- WHO opšti status >2

- Istovremena primena preparata sa kantarionovim uljem (videti odeljak “Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija”)

Za dodatne informacije o kontraindikacijama za cetuksimab ili bevacizumab, pogledajte Sažetak karakteristika leka ovih lekova.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Uzimajući u obzir prirodu i incidencu neželjenih dejstava, irinotekan treba propisivati samo u sledećim slučajevima, nakon pažljive procene očekivane koristi primene leka u odnosu na terapijski rizik:

• kod pacijenta kod kojih postoji faktor rizika, naročito onih sa WHO opštim statusom =2
• u nekoliko retkih slučajeva kada se smatra da se pacijenti verovatno neće pridržavati preporuka koje se odnose na postupak sa neželjenim dejstvima (potreba za neposrednim i produženim lečenjem dijareje u kombinaciji sa velikim unosom tečnosti na početku kasne dijareje). Kod ovih pacijenata sa preporučuje strog nadzor u bolničkim uslovima.

Kada se irinotekan primenjuje kao monoterapija, obično se propisuje režim doziranja na 3 nedelje. Međutim, treba uzeti u obzir doziranje jednom nedeljno (videti odeljak “Farmakodinamski podaci”) kod pacijenata kod kojih je potrebno intezivnije praćenje ili koji su pod posebnim rizikom od teške neutropenije.

Pojava kasnog proliva

Pacijenti moraju biti svesni rizika pojave kasnog proliva koji se javlja nakon više od 24 sata od primene irinotekana i bilo kada pre narednog ciklusa. Kod monoterapije, srednje vreme do pojave prve tečne stolice bilo je 5.dana nakon infuzije irinotekana. Pacijenti moraju odmah obavestiti svog lekara ako se javi kasni proliv i započeti odmah odgovarajuću terapiju.

Pacijenti sa povećanim rizikom od dijareje su oni sa ranijom abdominalnom/pelvičnom radioterapijom, pacijenti sa hiperleukocitozom na početku lečenja, pacijenti sa opštim statusom ≥2 i žene. Ako se ne leči na odgovarajući način dijareja može ugroziti život pacijenta, posebno onih koji istovremeno imaju i neutropeniju.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijenti bi trebalo da započnu sa unosom velike količine napitaka koji sadrže elektrolite i mora se odmah započeti sa odgovarajućom terapijom dijareje. Ovu terapiju treba propisati na odeljenju gde je irinotekan primenjen. Nakon otpusta iz bolnice, pacijenti bi trebalo da nabave propisane lekove kako bi započeli terapiju dijareje čim se pojavi. Pored toga, kada/ako se pojavi dijareja pacijenti moraju da obaveste svoje lekare ili odeljenje gde je irinotekan primenjen.

Trenutne preporuke za terapiju dijareje su visoke doze loperamida (4 mg inicijalno a zatim 2 mg na 2 sata). Ovu terapiju treba nastaviti tokom 12 sati nakon poslednje tečne stolice i ne treba je menjati. Ni u kom slučaju loperamid se u ovoj dozi ne sme primenjivati tokom 48 uzastopnih sati, zbog rizika od paralitičkog ileusa, kao ni kraće od 12 sati.

U slučaju dijareje praćene teškom neutropenijom (broj neutrofila <500 ćelija/mm³), kao dodatak terapiji dijareje, potrebno je profilaktički primeniti antibiotik širokog spektra.

Kao dodatak antibiotskoj terapiji, u sledećim stanjima se preporučuje hospitalizacija radi lečenja dijareje:

• dijareja praćena groznicom
• teška dijareja (zahteva intravensku rehidrataciju)
• dijareja koja perzistira i nakon 48 sati od započinjanja terapije visokim dozama loperamida

Loperamid ne treba primenjivati profilaktički, čak i kod pacijenata koji su imali kasni proliv u prethodnim ciklusima.

Kod pacijenata kod kojih se javi teška dijareja, preporučuje se smanjenje doze u narednim ciklusima (videti odeljak “Doziranje i način primene”).

Hematologija

Tokom terapije irinotekanom, preporučuje se praćenje vrednosti svih krvnih ćelija jednom nedeljno. Pacijenti moraju biti svesni rizika pojave neutropenije i značaja groznice. Febrilnu neutropeniju (telesna temperatura >38ºC i broj neutrofila ≤1000 ćelija/mm³) treba hitno lečiti u bolnici intravenskom primenom antibiotika širokog spektra.

Kod pacijenata kod kojih se jave teški hematološki događaji, preporučuje se smanjenje doze kod naredne primena leka (videti odeljak “Doziranje i način primene”).

Postoji povećan rizik od infekcije i hematološke toksičnosti kod pacijenata sa teškom dijarejom. Kod ovih pacijenata je potrebno uraditi kompletnu analizu krvne slike.

Oštećenje funkcije jetre

Pre početka terapije, kao i pre svakog ciklusa, potrebno je sprovesti funkcionalne testove jetre.

Kod pacijenata sa vrednostima bilirubina od 1.5-3 x ULN potrebno je određivanje kompletne krvne slike jednom nedeljno, zbog smanjenja klirensa irinotekana (videti odeljak “Farmakokinetički podaci”) a time i povećanja rizika od hematotoksičnosti kod ove grupe pacijenata. Za pacijente sa vrednostima bilirubina >3 x ULN, videti odeljak “Kontraindikacije”.

Mučnina i povraćanje

Pre svake terapije irinotekanom preporučuje se profilaktička terapija antiemeticima. Mučnina i povraćanje su često prijavljeni. Pacijenti čije je povraćanje povezano sa kasnom dijarejom moraju se što pre hospitalizovati radi lečenja.

Akutni holinergički sindrom

Ako se javi akutni holinergički sindrom (definisan kao rana dijareja i različiti simptomi kao što su preznojavanje, grčevi u stomaku, lakrimacija, mioza i salivacija), treba primeniti atropin-sulfat (0.25 mg subkutano), osim ako to nije klinički kontraindikovano (videti odeljak “Neželjena dejstva”).

Potreban je oprez kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata kod kojih se javi akutni i teški holinergički sindrom, pri primeni narednih doza irinotekana preporučuje se profilaktička primena atropin-sulfata.

Respiratorni poremećaji

Povremeno se tokom terapije irinotekanom može javiti intersticijalna bolest pluća u vidu pulmonalnih infiltrata. Intersticijalna bolest pluća može biti fatalna. Mogući faktori rizika povezani sa razvojem intersticijalnog oboljenja pluća podrazumeva primenu pneumotoksičnih lekova, radioterapiju i faktora stimulacije kolonije. Pre i tokom terapije irinotekanom pacijente sa faktorima rizika treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave respiratornih simptoma.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznat kao vezikant, treba biti oprezan kako bi se izbela ekstravazacija, a infuziono mesto treba pratiti u smislu pojave znakova inflamacije. Ako dođe do ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mesta i primena leda.

Stariji pacijenti

Usled veće učestalosti smanjenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, kod starijih pacijenata, odabir doze irinotekana mora se vršiti sa oprezom kod ove grupe pacijenata (videti odeljak “Doziranje i način primene”).

Hronično inflamatorno oboljeljenje creva i/ili opstrukcija creva

Pacijenti se ne smeju lečiti irinotekanom do izlečenja opstrukcije creva (videti odeljak “Kontraindikacije”).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod ove grupe pacijenata nisu sprovedene studije (videti odeljak “Doziranje i način primene” i “Farmakokinetički podaci”).

Kardiološka oboljenja

Nakon primene terapije irinotekana uočeni su događaji miokardne ishemije pre svega kod pacijenata sa već postojećim kardiološkim oboljenjem, kod pacijenata sa drugim poznatim faktorima rizika za kardiološko oboljenje ili onih koji su ranije dobijali citotoksičnu hemioterapiju (videti odeljak “Neželjena dejstva”).

Zbog roga je potrebno pažljivo pratiti pacijente sa poznatim faktorima rizika i sprovoditi mere za minimiziranje svih faktora rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Imunosupresivni efekti/Pojačana osetljivost na infekcije

Primena živih ili živih-atenuisanih vakcina kod pacijenata koji su imunokompromitovani hemioterapijom uključujući irinotekan, mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Vakcinaciju sa živim vakcinama treba izbegavati kod pacijenata koji dobijaju irinotekan. Mogu se primeniti mrtve ili inaktivne vakcine; međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen.

Ostalo

Ovaj lek sadrži sorbitol. Pacijenti koji boluju od retkog naslednog oboljenja fruktozne netolerancije ne smeju koristiti ovaj lek.

Kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije povezane sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sa sepsom povremeno su zabeleženi slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog šoka.

Kontraceptivne mere moraju se primenjivati tokom i najmanje tri meseca nakon prekida terapije.

Istovremena primena irinotekana sa snažnim inhibitorima (npr. ketokonazol) ili induktorima (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton, kantarionovo ulje) CYP 3A4 može izmeniti metabolizam irinotekana i treba je izbegavati (videti odeljak “Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija”).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Ne mogu se isključiti interakcije između irinotekana i neuromuskularnih relaksanata. S obzirom da irinotekan ima antiholinergičku aktivnost, lekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću mogu produžiti efekte neuromuskularne blokade suksametonijuma i može biti antagonizovana neuromuskularna blokada ne-depolarišućih lekova.

U nekoliko studija je pokazano da istovremena primena CYP3A4-indukujućih antikonvulziva (npr. karbamazepin, fenobarbiton ili fenitoin) dovode i do smanjenja izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenju farmakodinamskih efekata. Efekat ovih lekova se ogleda u smanjenju SN-38 i SN-38G za 50% ili više. Pored indukcije citohroma P450 3A, povećanje glukuronidacije i povećanje bilijarne ekskrecije može igrati ulogu u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima.

Studija je pokazala da istovremena primena ketokonazola dovodi do smanjenja za 87% i povećanje SN-38 za 109%, u poređenju sa primenom samo irinotekana.

Potreban je oprez kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove za koje se zna da inhibiraju (npr. ketokonazol) ili indukuju (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton ili fenitoin) metabolizam leka putem enzima citohrom P450 3A. Istovremena primena irinotekana sa inhibitorima/induktorima ovog metaboličkog puta može menjati metabolizam irinotekana i treba je izbegavati (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

U maloj farmakokinetičkoj studiji (n=5), u kojoj je irinotekan 350 mg/m² istovremeno primenjen sa kantarionovim uljem (Hypericum perforatum) 900 mg, zabeleženo je smanjenje plazma koncentracije aktivnog metabolita irinotekana, SN-38 za 42%.

Kantarionovo ulje smanjuje vrednosti SN-38 u plazmi. Kao rezultat toga, kantarionovo ulje se ne sme primenjivati sa irinotekanom (videti odeljak “Kontraindikacije”).

Istovremena primena 5-FU/FA u kombinovanom režimu ne menja farmakokinetiku irinotekana.

Atazanavir sulfat: Istovremena sa atazanavir sulfatom, inhibitorom CYP3A4 i UGT1A1, može povećati sistemsku izloženost SN-38, aktivnog metabolita irinotekana. Lekari bi ovo trebali da imaju na umu kada istovremeno primenjuju ovaj lek.

Interakcija koje su zajedničke za sve citotoksične lekove:

Primena antikoagulanata je česta zbog povećanog rizika od tromboembolijskih događaja kod pacijenata obolelih od tumora. Ako je indikovana primena antikoagulansa, antagoniste vitamina K, neophodna je češće praćenje INR (International Normalised Ratio) zbog uže terapiske širine leka, velikih intra-individualnih razlika krvne trombogenosti i mogućnosti interakcija između oralnih antikoagulanasa i antikancerogene hemioterapije.

Istovremena primena lekova koja je kontraindikovana

- Vakcina protiv žute groznice: rizik od fatalne generalizovane reakcije na vakcinu

Istovremena primena lekova koja se ne preporučuje

- Žive atenuisane vakcine (izuzev vakcine protiv žute groznice): rizik od sistemskog, moguće fatalnog oboljenja (npr. infekcije). Rizik je povećan kod osoba koje su već imunosuprimovani zbog već postojećeg oboljenja.

U ovim situacijama, koristiti inaktivne vakcine (poliomijelitis).

- Fenitoin: Rizik od pogoršanja konvulzija dovodi do smanjenja resorpcije fenitoina iz želuca uzrokovano citotroksičnim lekom ili povećanja rizika od toksičnosti usled povećanja hepatičkog metabolizma fenitoina.

Istovremena primena lekova koju treba razmotriti

- Ciklosporin, takrolimus: izražena imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije

Nema dokaza da cetuksimab utiče na bezbednosni profil irinotekana, kao i obrnuto.

U jednoj studiji (AVF2107g), koncentracije irinotekana bile su slične kod pacijenata koji su dobijali samo bolus irinotekan/5-FU/FA (125 mg/m² irinotekana, 500 mg/m² 5-FU i 20 mg/m² leukovorina, primenjivan u ponavljanim 6-nedeljnim ciklusima, koji su uključivali nedeljnu terapiju tokom 4 nedelje, praćeno 2-nedeljnim pauzom), i u kombinaciji sa bevacizumabom. Koncentracije SN-38 u plazmi, aktivnog metabolita irinotekana, analizirane su u grupama pacijenata (u proseku 30 po terapijskoj grupi). Koncentracije SN-38 bile su u proseku za 33% više kod pacijenata koji su dobijali bolus irinotekan/5-FU/FA u kombinaciji sa bevacizumabom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali samo bolus irinotekan/5-FU/FA. Usled velikih inter-individualnih razlika među pacijentima i ograničenog uzorka, nije sigurno da li je porast vrednosti SN-38 nastao pod uticajem bevacizumaba. Postojao je mali porast neželjenih efekata, kao što su dijareja i leukopenija gradus 3/ 4 u grupi koja je dobijala bevacizumab. Veće smanjenje doze irinotekana prijavljeno je kod pacijenata koji su dobijali irinotekan/5-FU/FA u kombinaciji sa bevacizumabom.

Kod pacijenata kod kojih se javi teška dijareja, leukopenija ili neutropenija pri primeni kombinacije irinotekana i bevacizumaba potrebno je modifikovati dozu irinotekana kako je objašnjeno u odeljku “Doziranje i način primene”.

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Nema podataka o primeni irinotekana kod trudnica. Pokazano je da je irinotekan embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen kod životinja. Zbog toga se, na osnovu rezultata iz studija na životinjama i mehanizma delovanja irinotekana, ovaj lek ne sme primenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno.

Žene u generativnoj dobi

Žene u generativnoj dobi i muškarci moraju koristiti efektivne mere kontracepcije tokom, i 1 mesec (žene), odnosno 3 meseca (muškarci) nakon terapije.

Fertilitet

Nema podataka u humanoj populaciji o efektu irinotekana na fertilitet. Kod životinja su dokumentovana neželjena dejstva irinotekana na fertilitet mladunaca (videti odeljak “Pretklinički podaci o bezbednosti leka”).

Dojenje

Kod pacova koji imaju laktaciju, u mleku je zabeležen 14C-irinotekan. Nije poznato da li se irinotekan izlučuje u humano mleko. Zbog mogućih neželjenih dejstava na novorođenče, dojenje se mora prekinuti tokom primene irinotekana (videti odeljak “Kontraindikacije”).

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Pacijente treba upozoriti na moguću ošamućenost ili vizuelne smetnje koje se mogu javiti tokom 24 sata nakon primene irinotekana. Savetuje se da pacijenti ne upravljaju motornim vozilom niti rukuju mašinama ako se ovi simptomi jave.

Neželjena dejstva

Neželjena dejstva navedena u ovom odeljku se odnose na irinotekan. Nema dokaza da cetuksimab utiče na bezbednosni profil irinotekana, kao i obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatna neželjena dejstva su ona koja se očekuju zbog primene cetiksimaba (kao što je akneiformni osip 88%). Zbog toga, takođe pogledajte Sažetak karakteristika leka za cetuksimab.

Za informacije o neželjenim dejstvima u kombinaciji sa bevacizumabom, pogledajte Sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

Sledeća neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom pored onih koje su zabeležene kod monoterapije kapecitabinom ili zabeležene u grupi sa većom učestalošću u poređenju sa monoterapijom kapecitabinom uključuje: Veoma često, svi stepeni neželjenih reakcija: tromboza/embolizam; Često, svi stepeni neželjenih reakcija: reakcije preosetljivosti, ishemija miokarda/infarkt; Često, neželjene reakcije gradus 3 i gradus 4: febrilna neutropenija. Za potpune informacije o neželjenim reakcijama na kapecitabin, pogledati Ssažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4 koje su prijavljene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom pored onih koje su viđene kod primene monoterapije kapecitabinom ili viđene u grupi veće učestalosti u odnosu na monoterapiju kapecitabinom uključivale su: Česte neželjene reakcije gradus 3 i gradus 4: neutropenija, tromboza/embolizam, hipertenzija, i ishemija/infarkt miokarda. Za potpune informacije o neželjenim reakcijama na kapecitabin i bevacizumab, pogledajte odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Sledeće neželjene reakcije se smatraju kao moguće ili verovatno povezane sa primenom irinotekana i prijavljene su kod 765 pacijenata koji su dobijali preporučenu dozu od 350 mg/m² u monoterapiji i kod 145 pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5-FU/FA na svake 2 nedelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m².

Gastrointestinalni poremećaji

Kasna dijareja

Dijareja (koja se javlja nakon više od 24 sata od primene leka) predstavlja toksičnost irinotekana koja ograničava dozu.

U monoterapiji:

Veoma često: Teška dijareja je zabeležena kod 20% pacijenata koji su pratili preporuke za lečenje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 14% je imalo tešku dijareju. Srednje vreme pojave prve stolice bilo je 5. dan nakon infuzije irinotekana.

U kombinovanoj terapiji:

Veoma često: teška dijareja je zabeležena kod 13.1% pacijenata koji su pratili preporuke za lečenje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 3.9% je imalo tešku dijareju.

Povremeno: Prijavljeni su slučajevi pseudomembranoznog kolitisa, od kojih je jedan dokumentovan bakteriološki (Clostridium difficile).

Mučnina i povraćanje

U monoterapiji:

Veoma često: Mučnina i povraćanje su bili teški kod oko 10% pacijenata lečenih antiemeticima.

U kombinovanoj terapiji:

Često: Zabeležena je manja incidenca teške mučnine i povraćanja (2.1% odnosno 2.8% pacijenata)

Dehidratacija

Često su prijavljene epizode dehidratacije povezane sa dijarejom i/ili povraćanjem.

Zabeleženi su povremeni slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije i kardio-cirkulatornog šoka kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem.

Ostali gastrointestinalni poremećaji

Zabeležena je konstipacija povezana sa primenom irinotekana i/ili loperamida:

• u monoterapiji: kod <10% pacijenata
• u kombinovanoj terapiji: kod 3.4 % pacijenata

Prijavljeni su povremeni slučajevi intestinalne opstrukcije, ileusa ili gastrointestinalne hemoragije i retki slučajevi kolitisa, uključujući tiflitis, ishemijski i ulcerozni kolitis. Prijavljeni su retki slučajevi intestinalne perforacije. Ostali blagi simptomi uključuju anoreksiju, abdomnalni bol i mukozitis.

Slučajevi simptomatskog i asimptomatskog pankreatitisa bili su povezani sa primenom irinotekana.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Neutropenija je toksični efekat koji ograničava dozu. Neutropenija je bila reverzibilna i ne-kumulativna; srednje vreme do pojave najnižih vrednosti neutrofila bilo je 8 dana, bilo da je irinotekan primenjen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

U monoterapiji:

Neutropenija je zabeležena kod 78.7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500 ćelija/mm³) kod 22.6% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 18% pacijenata su imali broj neutrofila <1000 ćelija/mm³, uključujući 7.6% sa brojem neutrofila <500 ćelija/mm³.

Potpuni oporavak je uglavnom postignut 22.dana.

Groznica sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 6.2% pacijenata i 1.7% ciklusa.

Epizode infekcije su se javile kod oko 10.3% pacijenata ( 2.5% ciklusa) i bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 5.3% pacijenata (1.1% ciklusa) i dovele su do letalnog ishoda u dva slučaja.

Anemija je prijavljena kod oko 58.7% pacijenata (8% sa hemoglobinom <8 g/dl i 0.9% sa hemoglobinom <6.5 g/dl).

Trombocitopenija (<100 000 ćelija/mm³) je zabeležena kod 7.4% pacijenata i 1.8% ciklusa sa 0.9% pacijenata sa brojem trombocita ≤50 000 ćelija/mm³ i 0.2% ciklusa.

Kod skoro svih pacijenata oporavak je nastupio do 22.dana.

U kombinovanoj terapiji:

Neutropenija je zabeležena kod 82.5% pacijenata i bila je teška (broj neurofila <500 ćelija/mm³) kod 9.8% pacijenata.

Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 67.3% pacijenata su imali broj neutrofila <1000 ćelija/mm³, uključujući 2.7% sa brojem neutrofila <500 ćelija/mm³.

Potpuni oporavak je uglavnom postignut za 7-8 dana.

Groznica sa teškom neutropenijom bila je prijavljena kod 3.4% pacijenata i 0.9% ciklusa.

Epizode infekcije su se javile kod oko 2% pacijenata (0.5% ciklusa), i bile su povezane sa teškom neutropenijom kod oko 2.1% pacijenata (0.5% ciklusa), što je dovelo do letalnog ishoda u jednom slučaju.

Anemija je prijavljena kod oko 97.2% pacijenata (2.1% sa hemoglobinom <8 g/dl).

Trombocitopenija (<100 000 ćelija/mm³) je zabeležena kod 32.6% pacijenata i 21.8% ciklusa. Nije zabeležena teška trombocitopenija (broj trombocita ≤50 000 ćelija/mm³).

U post-marketinškim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj periferne trombocitopenije sa anti-trombocitnim antitelima.

Infekcije i infestacije

Kod pacijenata sa sepsom zabeleženi su povremeni slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije i kardio-cirkulatornog šoka.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Akutni holinergički sindrom

Teški, prolazni, akutni hilonergički sindrom zabeležen je kod 9% pacijenata lečenih monoterapijom i kod 1.4% pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Glavni simptomi su definisani kao rana dijareja i ostali različiti simptomi kao što su abdominalni bol, konjuktivitis, rinitis, hipotenzija, vazodilatacija, preznojavanje, drhtavica, malaksalost, ošamućenost, vizuelne smetnje, mioza, lakrimacija i pojačana salivacija koji se javljaju za vreme primene infuzije irinotekana ili tokom 24 sata nakon infuzije. Ovi simptomi se povlače nakon primene atropina (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata koji su bili na monoterapiji irinotekanom i kod 6.2% pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Uzročna povezanost sa irinotekanom nije u potpunosti utvrđena. Groznica u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije javila se kod 12% pacijenata koji su bili na monoterapiji irinotekanom i kod 6.2% pacijenata lečenih kombinovanom terapijom.

Povremeno su prijavljene blage reakcije na mestu primene infuzije.

Kardiološki poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi hipertenzija tokom ili nakon primene infuzije.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Tokom terapije irinotekanom povremeno su prijavljene intersticijalna bolest pluća u vidu pulmonarnih infiltrata.

Prijavljeni su rani efekti kao što je dispnea (videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Alopecija je bila veoma česta i reverzibilna. Povremeno su prijavljene blage kožne reakcije.

Imunološki poremećaji

Povremeno su prijavljene blage alergijske reakcije i retki slučajevi anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije.

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Prijavljeni su rani efekti kao što su mišićne kontrakcije ili grčevi i parestezije.

Laboratorijska ispitivanja

U monoterapiji, prolazni i blagi do umereni porast serumskih vrednosti transaminaza, alkalne fosfataze ili bilirubina zabeležen je kod 9.2%, 8.1% odnosno 1.8% pacijenata, u odsustvu uznapredovalih metastaza na jetri.

Kod 7.3% pacijenata zabeležen je prolazni, blagi do umereni porast vrednosti kreatinina u serumu.

U kombinovanoj terapiji zabeležene su prolazne serumske vrednosti (gradus 1 i 2) , AST, alkalne fosfataze ili bilirubina kod 15%, 11%, 11% odnosno 10% pacijenata, u odsustvu uznapredovalih metastaza na jetri. Tranzitorni porast gradusa 3 uočen je kod 0%, 0%, 0% odnosno 1% pacijenata. Gradus 4 nije zabeležen.

Veoma retko je prijavljen porast amilaze i/ili lipaze.

Prijavljeni su retki slučajevi hipokalemije i hiponatrijemije uglavnom povezani sa dijarejom i povraćenjem.

Poremećaji nervnog sistema

Postoje veoma retki post-marketinški izveštaji o prolaznom poremećaju govora prilikom primene infuzije irinotekana.

Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi predoziranja pri dozama koje su bile oko dva puta veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti fatalno. Najznačajnije neželjene reakcije koje u prijavljene bile su neutropenija i teška dijareja. Nema poznatih antidota za irinotekan. Treba sprovoditi maksimalne potpore mere kako bi se sprečila dehidratacija usled dijareje, a takođe lečiti i eventualne komplikacije infekcije.

Farmakodinamski podaci

Eksperimentalni podaci

Irinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplastična supstanca koja deluje kao specifični inhibitor DNK-topoizomeraze. Metaboliše se putem karboksilesteraze u većini tkiva do SN-38, za koju je utvrđeno da je aktivnija od irinotekana u pročišćenoj topoizomerazi I i ima veću citotoksičnost od irinotekana protiv nekoliko linija tumorski ćelija glodara i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili SN-38 uzrokuje leziju jednog lanca DNK čime se blokira replikaciona viljuška čime se ostvaruje citotoksični efekat. Utvrđeno je da je ova citotoksična aktivnost vremenski-zavisna i specifična za S-fazu.

In vitro je utvrđeno da irinotekan i SN-38 nisu značajno prepoznati od P-glikoproteina i da pokazuju citotoksično delovanje protiv linija ćelija rezistentnih na doksorubicin i vinblastin.

Pored toga, irinotekan ima široki spektar antitumorske aktivnosti in vivo protiv tumorskih modela kod glodara (P03 adenokarcinom duktusa pankresa, MA16/C adenokarcinom dojke, C38 i C51 adenokarcinomi kolona) i protiv humanih ksenograftova (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinomi želuca). Irinotekan je takođe aktivan protiv tumora sa ekspresijom P-glikoproteina (vinkristin- i doksorubicin- rezistentna P388 leukemija).

Pored antitumorske aktivnosti irinotekana, najvažniji farmakološki efekat irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze.

Klinički podaci

U kombinovanoj terapiji kao prva linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

U kombinovanoj terapiji sa folinskom kiselinom i 5-FU

Studija faze sprovedena je kod 385 prethodno nelečenih pacijenata sa kolorektalnim karcinomom, lečenih prema režimu doziranja na 2 nedelje (videti odeljak “Doziranje i način primene”) ili na nedelju dana. Kod režima doziranja na 2 nedelje, Prvog dana daje se irinotekan u dozi od 180 mg/m² jednom na 2 nedelje nakon čega sledi infuzija folinske kiseline (200 mg/m² kao 2-časovna intravenska infuzija) i 5-FU (400 mg/m² kao intravenska bolus infekcija, a nakon toga 22-časovna intravenska infuzija). Drugog dana, folinska kiselina i 5-FU su primenjeni u istim dozama i rasporedu. Kod režima doziranja na nedelju dana, primenjen je irinotekan u dozi od 80 mg/m², a nakon toga infuzija folinske kiseline (500 mg/m² kao 2-časovna intravenska infuzija) a zatim 5-FU (2300 mg/m² kao 24-časovna intravenska infuzija) tokom 6 nedelja.

U studiji kombinovane terapije sa 2 režima doziranja opisanih gore u tekstu, efikasnost irinotekana je procenjena kod 198 lečenih pacijenata:

NS: nije od značaja

*: analiza populacije prema protokolu

U nedeljnom režimu doziranja, incidenca teške dijareje bila je 44.4% kod pacijenata lečenih irinotekanom u kombinaciji sa 5-FU/FA i 25.6% kod pacijenata lečenih samo 5-FU/FA. Incidenca teške neutropenije (broj neutrofila <500 ćelija/mm³) bila je 5.8% kod pacijenata lečenih irinotekanom u kombinaciji sa 5-FU/FA i 2.4% kod pacijenata lečenih samo 5-FU/FA.

Pored toga, srednje vreme do definitivnog pogoršanja opšteg stanja bilo je značajno duže u grupi koja je dobijala kombinaciju sa irinotekanom nego u grupi koja je dobijala samo 5-FU/FA (p=0.046).

Kvalitet života je procenjivan u ovoj studiji faze pomoću EORTC QLQ-C30 upitnika. Vreme do definitivnog pogoršanja konstantno je nastupalo kasnije kod irinotekan grupe. Procena opšteg zdravstvenog stanja/kvaliteta života bila je nešto bolja u grupi koja je dobijala irinotekan u kombinovanoj terapiji, mada ne značajno; ovo pokazuje da se efikasnost irinotekana u kombinovanoj terapiji može postići bez uticaja na kvalitet života.

U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom

U randomiziranoj, dvostruko-slepoj, aktivno-kontrolisanoj kliničkoj studiji faze procenjivan je bevacizumab u kombinaciji sa irinotekanom/5-FU/FA kao prva linija terapije za metastaski karcinom kolona ili rektuma (Studija AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba kombinaciji irinotekan 5-FU/FA rezultirala je statistički značajnim povećanjem ukupnog preživljavanja. Klinička korist, merena ukupnim preživljavanjem, uočena je u svim unapred specificiranim grupama, uključujući i one definisane starosnom dobi, polom, opštim stanjem, lokacijom primarnog tumora, brojem zahvaćenih organa i trajanjem metastatske bolesti. Pogledajte takođe i Sažetak karakteristika leka za bevacizumab. Rezultati efikasnosti Studije AVF2107g su sumirane u tabeli ispod.

¹ 5 mg/kg na svake 2 nedelje

² u odnosu na kontrolnu grupu

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom

EMR 62 202-013: U ovoj randomizovanoj studiji na bolesnicima sa metastatičkim kolorektalnim karcinomom

koji nisu prethodno primali terapiju za metastatičku bolest, upoređivana je efikasnost kombinacije cetuksimaba i

irinotekanaa plus infuzije 5-fluorouracil/ folinska kiselina (5FU/FA) (599 pacijenata) sa istom hemoterapijom u vidu monoterapije (599 pacijenata). Proporcija pacijenata sa KRAS wild-type tumorima u odnosu na populaciju bolesnika kod kojih se mogao procenjivati KRAS status je bila 64 %.

Podaci o efikasnosti dobijeni u ovoj studiji sumirani su na tebeli ispod:

CI= interval poverenja, FOLFIRI= irinotekan+ infuzija 5-FU/FA, ORR= objective response rate (pacijenti sa kompletnim ili parcijalnim odgovorom), PFS= progression-free survival time (vreme preživljavanje bez progresije bolesti)

U kombinovanoj terapiji sa kapecabinom

Podaci iz randomizovane, kontrolisane studije III faze (CAIRO) podržavaju primenu kapecitabina u početnoj

dozi od 1000 mg/m2 tokom 2 nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom kao terapija prve linije za

pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. 820 bolesnika je bilo randomizovano da prima ili

sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se sastojala od terapije

prve linije kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana), terapiju druge linije irinotekanom (350 mg/m² 1. dana), i terapiju treće linije kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14

dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m² 1. dana). Kombinovana terapija se sastojala od prve linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana) kombinovano sa irinotekanom (250 mg/m² 1. dana) (XELIRI) i druge linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m² 1. dana). Svi ciklusi terapije bili su primenjivani u intervalima od po 3 nedelje. U terapiji prve linije, srednje vreme preživljavanja bez progresije u ukupnoj populaciji bolesnika u studiji (intent-to-treat) bilo je 5.8 meseci (95% CI, 5.1 – 6.2 meseca) za monoterapiju kapecitabinom, a 7.8 meseci (95% CI, 7.0 – 8.3 meseca) za XELIRI (p=0.0002).

Podaci iz jedne međuanalize multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije II faze ( AIO KRK 0604)

podržavaju primenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m² tokom 2 nedelje svake 3 nedelje, u kombinaciji

sa irinotekanom i bevacizumabom kao prva linija terapije za pacijente sa metastatskim kolorektalnim

karcinomom. 115 bolesnika je bilo randomizovano na terapiju kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom

(XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin ( 800 mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedelje praćene periodom

odmora od 7 dana), irinotekan ( 200 mg/m² ka 30-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedelje), i bevacizumab (7.5 mg/kg kao 30- do 90-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedelje); ukupno 118 bolesnika je bilo

randomizovano na terapiju kapecitabinom u kombinaciji sa oksaliplatinom plus bevacizumab: kapecitabin ( 1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedelje praćene periodom odmora od 7 dana), oksaliplatin ( 130 mg/m² kao 2- satna infuzija 1. dana, svake 3 nedelje), i bevacizumab ( 7.5 mg/kg kao 30- do 90-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedelje). Vreme preživljavanja bez progresije bolesti posle 6 meseci je bilo 80% u ukupnoj populaciji bolesnika (intent-to-treat) (XELIRI plus bevacizumab) prema 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (kompletan odgovor plus parcijalni odgovor) je bila 45% (XELOX plus bevacizumab) prema 47% (XELIRI plus bevacizumab).

U monoterapiji kao druga linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Studije kliničke faze II/ su sprovedene kod 980 pacijenata prema režimu doziranja na svake 3 nedelje a koji su imali kolorektalni karcinom koji nije odreagovao na prethodnu terapiju 5-FU. Efikasnost irinotekana je procenjivana kod 765 pacijenata sa dokumentovanom progresijom na 5-FU pri ulasku u studiju.

n.a: ne primenjuje se

*:statistički značajna razlika

U studiji faze II, sprovedene kod 455 pacijenata prema režimu doziranja na svake 3 nedelje, preživljavanje bez progresije nakon 6 meseci bilo je 30%, a srednje vreme preživljavanja bilo je 9 meseci. Srednje vreme do progresije bolesti bilo je 18 meseci.

Pored toga, kod 304 pacijenta je sprovedena ne-komparativna studija faze II koji su lečeni prema režimu doziranja na nedelju dana, u dozi od 125 mg/m² primenjene kao intravenska infuzija tokom 90 minuta, tokom 4 uzastopne nedelje, nakon čega je usledila pauza od 2 nedelje. U ovim studijama, srednje vreme do progresije bolesti bilo je 17 nedelja a srednje vreme preživljavanja 10 meseci. Sličan bezbednosni profil je uočen pri doziranju jednom nedeljno kod 193 pacijenta pri početnoj dozi od 125 mg/m², u poređenju sa režimom doziranja na svake 3 nedelje. Srednje vreme do pojave prve tečne stolice bilo je 11.dana.

U kombinaciji sa cetuksimabom nakon neuspeha citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan

U dve kliničke studije je ispitivana efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana. Ukupno 365 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom sa ekspresijom receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR), a nakon neuspešne citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan i koji su imali minimalni opšti status po Karnofskom 60, ali od kojih je najveći broj pacijenata imao opšti status po Karnofskom ≥80, dobijali su kombinovanu terapiju.

62 202-007: Ova randomizirana studija upoređivala je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) u odnosu na monoterapiju cetuksimabom (111 pacijenata).

CP02-9923: Ova otvorena studija sa jednom grupom ispitanika ispitivala je kombinovanu terapiju kod 138 pacijenata.

Podaci o efikasnosti iz ovih studija sažeto su prikazana u tabeli ispod:

CI= interval poverenja, DCR= stepen kontrole bolesti (pacijenti sa komletnim odgovorom, delimičnim odgovorom, ili stabilnom bolešću tokom najmanje 6 meseci), ORR= objektivna stopa odgovora (pacijenti sa kompletnim odgovorom ili delimičnim odgovorom), OS= ukupno vreme preživljavanja, PFS= vreme preživljavanja bez progresije bolesti.

Efikasnost kombinovane terapije cetuksimaba i irinotekana bila je superiornija u odnosu na monoterapiju cetuksimabom, u smislu objektivne stopa odgovora (ORR), stepena kontrole bolesti (DCR) i vremena preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). U randomiziranoj studiji, nisu pokazani efekti na ukupno vreme preživljavanja (HR 0.91, p=0.48).

Farmakokinetički/farmakodinamski podaci

Intezitet glavnih toksičnosti uočenih kod irinotekana (npr. leukoneutropenija i dijareja) povezan je sa izloženošću () matičnom leku i metabolitu SN-38. U monoterapiji su zabeležene značajne korelacije između hematološke toksičnosti (smanjenje broja leukocita i neutrofila pri najnižim vrednostima) i inteziteta dijareje i vrednosti irinotekana i metabolita SN-38.

Pacijenti sa smanjenom aktivnošću uridin-difosfat-glukuroniltransferaze (UGT)

Uridin difosfat-glukuroniltransferaze 1A1 (UGT1A1) je uključen u metabolizam deaktivacije SN-38, aktivni metabolit irinotekana u inaktivni SN-38 glukuronid (SN-38G). UGT1A1 gen je izrazito polimorfan, što rezultuje različitim kapacitetom metabolizma između individua. Jedna specifična varijacija UGT1A1 gena uključuje polimorfizam u promoternom regionu poznatom kao UGT1A1*28 varijacija. Ova varijacija i ostali kongenitalni deficiti u ekspreciji UGT1A1 (kao što je Crigler-Najjar i Gilbertov sindrom) povezani su sa smanjenom aktivnošću enzima. Podaci iz meta analize ukazuju da su osobe sa Crigler-Najjar sindromom (tip 1 i 2) ili oni koji su homozigoti za UGT1A1*28 alele (Gilbertov sindrom) su pod povećanim rizikom od hematološke toksičnosti (gradus 3 i 4) nakon primene irinotekana u srednjim ili visokim dozama (>150 mg/m²). Povezanost UGT1A1 genotipa i pojave dijareje uzrokovane irinotekanom nije utvrđena.

Pacijenti za koje se zna su homozigoti za UGT1A1*28 treba da dobijaju uobičajene indikovane doze irinotekana. Međutim, ove pacijente treba pratiti zbog hematološke toksičnosti. Smanjene početne doze irinotekana treba uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih se javila hematološka toksičnost sa prethodnom terapijom. Tačno smanjenje početne doze kod ove populacije pacijenata nije utvrđena a naredne modifikacije doze moraju se bazirati na podnošljivost terapije pacijenta (videti odeljke “Doziranje i način primene” i “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Do danas nema dovoljno podataka za donošenje zaključka o kliničkom uticaju UGT1A1 genotipa.

Farmakokinetički podaci

U studiji faze I kod 60 pacijenata sa režimom doziranja od 100-750 mg/m² kao 30-minutna intravenska infuzija, na svake 3 nedelje, irinotekan je pokazao bifazni ili trofazni profil eliminacije. Srednji plazma klirens bio je 15 L/h/ m² i volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss): 157 L/m². Srednji plazma poluživot prve faze trofaznog modela bio je 12 minuta, druge faze 2.5 sata i terminalni poluživot bio je 14.2 sati. SN-38 je pokazao bifazni model eliminacije sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13.8 sati. Na kraju infuzije, pri preporučenoj dozi od 350 mg/m², srednje maksimalne plazma koncentracije irinotekana i SN-38 bile su 7.7 μg/ml odnosno 56 ng/ml, i srednje vrednosti -a bile u 34 μg.h/ml odnosno 451 ng.h/ml. Generalno je uočena velika inter-individualna varijabilnost farmakokinetičkih parametara za SN-38.

Analiza populacione farmakokinetike rinotekana je sprovedena kod 148 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, lečenih različitim terapijskim režimima i različitim dozama u studiji faze II. Farmakokinetički parametri procenjeni trodelnim modelom bili su slični onima uočenim u studiji faze I. Sve studije su pokazale da se izloženost irinotekanu (-11) i SN-38 proporcionalno povećava sa -11 primenjenom dozom; njihova farmakokinetika ne zavisi od broja prethodnih ciklusa i od primenjenog režima doziranja.

In vitro, procenat vezivanja za proteine plazme irinotekana i SN-38 bio je 65% odnosno 95%.

Studije balansa mase i metabolizma sa 14C-obeleženim lekom pokazale su da se više od 50% intravenski primenjenog irinotekana izlučuje kao neizmenjeni lek, 33% putem fecesa uglavnom preko žuči i 22% putem urina.

Svaki od dva metabolička puta predstavlja najmanje 12% doze:

• Hidroliza putem karboksilesteraze u aktivni metabolit SN-38, SN-38 se uglavnom metaboliše glukuronidacijom, i dalje izlučuje putem žuči i bubrega (<0.5% doze irinotekana). SN-38 glukuronit se kasnije verovatno hidrolizuje u crevima.
• Citohrom P450 3A enzim-zavisna oksidacija dovodi do otvaranja spoljašnjeg piperidinskog prstena sa formiranjem (derivat aminopentanoične kiseline) i NPC (primarni amin derivat) (videti odeljak “Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija”).

Neizmenjeni irinotekan je glavni entitet u plazmi, nakon čega slede , SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ima značajnu citotoksičnu aktivnost.

Klirens irinotekana se smanjuje za oko 40% kod pacijenata sa bilirubinemijom između 1.5 i 3 x ULN. Kod prvih pacijenata doza irinotekana od 200 mg/m² dovodi do izloženosti leka u plazmi koja je uporediva sa onom koja je zabeležena pri dozi od 350 mg/m² kod pacijenata sa karcinomom sa normalnim vrednostima parametara jetre.

Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Pokazano je da irinotekan i SN-38 mutagen in vitro u testu hromozomskih aberacija u CHO ćelijama, kao i u in vivo mikronukleusnom testu kod miševa.

Međutim, pokazano je da nemaju mutageni potencijal u Ames testu.

Kod pacova tretiranih jednom nedeljno tokom 13 nedelja pri maksimalnoj dozi od 150 mg/m² (što je manje od polovine preporučene doze kod ljudi), 91 nedelju nakon završetka terapije nisu prijavljeni tumori vezani za lečenje.

Studije toksičnosti pojedinačne doze i ponavljanih doza sprovedene su kod miševa, pacova i pasa. Glavni toksični efekti uočeni su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa je prijavljena kasna dijareja povezana sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne mukoze. Takođe je uočena alopecija kod pasa. Težina ovih efekata bila je dozno-zavisna i reverzibilna.

Reprodukcija

Irinotekan je bio teratogen kod pacova i kunića u dozama koje su niže od humanih terapijskih doza. Kod pacova, mladunci rođeni od tretiranih životinja pored spoljašnjih anomalija pokazali su i smanjenje fertiliteta. Ovo nije viđeno kod morfološki normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova postojalo je smanjenje težine placente a kod tek rođenih mladunaca smanjenje fetalne vijabilnosti i porast poremećaja ponašanja.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Rukovanje

Kao i kod svih citostatika, potreban je oprez prilikom rukovanja ovim lekom. Rastvaranje treba, pod aseptičkim uslovima, da sprovede obučena osoba u specijalno opremljenom prostoru. Potrebno je preduzeti mere opreza kako bi se izbegao kontakt sa kožom ili mukoznim membranama.

Instrukcije za rastvaranje

Ovej lek je za intravensku primenu, samo nakon rastvaranja sa jednim od preporučenih rastvora- infuzioni rastvor NaCl 0.9% ili infuzioni rastvor glukoze 5%. Izvucite potrebnu količinu leka iz bočice pod aseptičnim uslovima koristeći graduisani špric i ubrizgajte ga u 250 mg infuzionog rastvora (kesa ili boca). Infuzioni rastvor treba dobro promešati kružnim pokretom ruke.

Ako se, nakon rekonstitucije, jave precipitati u bočici ili infuziji, lek se ne sme koristiti, ali se mora odložiti u skladu sa smernicama za odlaganje citostatika.

Instrukcije o zaštiti

• Koristi zaštitnu komoru; neophodno je nošenje zaštitnih rukavica i zaštitnog mantila. Ako zaštitna komora nije dostupna, potrebno je koristiti zaštitnu masku i zaštitne naočare.
• Otvorene kontejnere, npr. injekcione bočice i infuzione boce, upotrebljene kanile, špriceve, katetere, tubuse i ostatke citostatika treba smatrati opasnim otpadom i odložiti ga prema lokalnim smernicama za rukovanje opasnim materijalima.
• U slučaju prolivanja pratite sledeće smernice:
• nosite zaštitnu odeću
• pokupite polomljeno staklo i odložite u kontejner za opasni materijal
• kontaminirane radne površine treba pravilno isprati sa velikom količinom hladne vode
• Oprane radne površine zatim treba temeljno obrisati i materijal korišćen za brisanje treba odložiti kao opasni materijal
• U slučaju da je koža bila u kontaktu sa lekom, zahvaćeni deo kože treba isprati sa velikom količinom tekuće vode a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa mukoznim membranama, temeljno isperite vodom zahvaćeni deo. Ako osećate bilo kakvu nelagodnost, obratite se lekaru.
• U slučaju kontakta sa očima, temeljno ih operite sa velikom količinom vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Odlaganje

Celokupan materijal koji je korišćen prilikom pripremanja/primene ili koji je na bilo koji drugi način bio u kontaktu sa irinotekanom, treba odložiti u skladu sa lokalnim smernicama o rukovanju citotoksičnim lekovima.

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA: