IRINOTECAN QILU 100mg/5ml koncentrat za rastvor za infuziju

Irinotecan Qilu je indikovan kod odraslih.

Irinotecan Qilu je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za uznapredovalu bolest;
• u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspješno liječeni standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

U kombinaciji sa cetuksimabom, Irinotecan Qilu je indikovan za liječenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS divljeg tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspješno liječeni citotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (pogledati dio 5.1).

U kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, Irinotecan Qilu je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

U kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba, Irinotecan Qilu je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje

Primjenjuje se isključivo kod odraslih. Irinotecan Qilu rastvor za infuziju treba ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje

U monoterapiji (za pacijente koji su već prethodno liječeni):

Preporučena doza lijeka Irinotecan Qilu je 350 mg/m2, primijenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u tri nedelje (pogledati djelove 4.4 i 6.6).

U kombinaciji sa drugim ljekovima (za pacijente koji nisu prethodno liječeni):

Bezbjednost i efikasnost lijeka Irinotecan Qilu u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (engl. folinic acid – FA) ispitani su prema sledećem protokolu (pogledati dio 5.1):

• Irinotecan Qilu plus 5FU/FA jednom u dvije nedelje.

Preporučena doza lijeka Irinotecan Qilu je 180 mg/m2, primijenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u dvije nedelje, posle koje slijede infuzije folinske kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način primjene cetuksimaba, kada se cetuksimab primjenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba konsultovati odgovarajuću prateću dokumentaciju za ovaj lijek.

Uobičajeno je da doze irinotekana budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Irinotekan se ne smije primijeniti prije nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

Kada su u pitanju doziranje i način primjene bevacizumaba, treba pogledati sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab.

Za doziranje i način primjene u kombinaciji sa kapecitabinom pogledati dio 5.1 i sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin.

Prilagođavanje doziranja:

Irinotecan Qilu treba primjenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih dejstava na gradus 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), kao i posle potpunog prestanka dijareje izazvane terapijom.

Kada se započinje sa sledećom infuzijom, doza lijeka Irinotecan Qilu, kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u liječenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim gradusom neželjenih dejstava koji su registrovani tokom prethodne infuzije. Liječenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih dejstava izazvanih terapijom.

Pri pojavi sledećih neželjenih dejstava, doze ljekova (Irinotecan Qilu, kao i 5FU, ukoliko se koristi)

treba smanjiti za 15-20%:

• hematološka toksičnost (neutropenija gradusa 4, febrilna neutropenija (neutropenija gradusa 3-4 i

povišena temperatura gradusa 2-4), trombocitopenija i leukopenija (gradusa 4)).

• nehematološka toksičnost (gradusa 3-4).

Preporuke za promjenu doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da budu u skladu sa informacijama o ovom lijeku.

Kada se Irinotecan Qilu primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenta starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno prema sažetku karakteristika lijeka za kapecitabin. Kod primjene kombinacije ovih ljekova pogledati preporuke za prilagođavanje doze date u sažetku karakteristika lijeka za kapecitabin.

Trajanje terapije

Liječenje lijekom Irinotecan Qilu treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

U monoterapiji: Početnu dozu lijeka Irinotecan Qilu treba odrediti na osnovu nivoa bilirubina u krvi (do 3 puta veći od gornje granice normalnih vrijednosti) kod pacijenata sa performans statusom≤ 2. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (pogledati dio 5.2), a rizik od hepatotoksičnosti je povećan. Stoga, kod takvih pacijenata treba svake nedelje redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.

• Kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su do 1,5 puta veći od gornje granice normalnih

vrijednosti, preporučena doza lijeka Irinotecan Qilu iznosi 350 mg/m2.

• Kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice normalnih

vrijednosti, preporučena doza lijeka Irinotecan Qilu iznosi 200 mg/m2.

• Pacijenti čiji nivo bilirubina prelazi više od 3 puta gornju granicu normalnih vrijednosti ne bi

trebalo liječiti lijekom Irinotecan Qilu (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

Nema podataka o liječenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lijekom Irinotecan Qilu u kombinaciji sa drugim ljekovima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Primjena lijeka Irinotecan Qilu se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, jer nisu sprovedene studije sa ovom populacijom pacijenata (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Posebne farmakokinetičke studije kod starijih pacijenata nisu sprovedene. Međutim, treba pažljivo odabrati dozu kada je ova populacija u pitanju, zbog toga što su kod starijih u većoj mjeri smanjene biološke funkcije. Ova grupa pacijenata zahtijeva intenzivniji nadzor (pogledati dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Irinotecan Qilu kod djece još uvek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Potreban je oprez pri rukovanju i primjeni lijeka.

Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene pogledati dio 6.6.

• Hronična inflamatorna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva (pogledati dio 4.4).
• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1
• Dojenje (pogledati dio 4.6).
• Bilirubin povećan više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti (pogledati dio

4.4).

• Teško oštećenje koštane srži.
• Performans status (prema skali Svjetske zdravstvene organizacije) > 2.
• Istovremena primjena sa preparatima koji sadrže kantarion (pogledati dio 4.5).
• Primjena živih atenuisanih vakcina (pogledati dio 4.5).

Za druge kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab, bevacizumab ili kapecitabin treba konsultovati prateću dokumentaciju za ove ljekove.

Upotrebu lijeka Irinotecan Qilu treba ograničiti na jedinice specijalizovane za primjenu citotoksičnih ljekova, a Irinotecan Qilu treba primjenjivati samo pod nadzorom ljekara posebno obučenih za hemioterapiju maligniteta

Uzimajući u obzir prirodu i učestalost neželjenih događaja, Irinotecan Qilu treba propisati u sledećim slučajevima samo posle odmjeravanja odnosa očekivane koristi i mogućih terapijskih rizika:

• kod pacijenata sa nekim faktorom rizika, posebno kod onih sa performans statusom koji je jednak

2 (skala Svjetske zdravstvene organizacije).

• u određenim, rijetkim slučajevima gdje se smatra malo vjerovatnim da se pacijenti pridržavaju

preporuka koje se odnose na zbrinjavanje neželjenih događaja (u slučaju pojave odložene dijareje,

kada terapija dijareje treba da počne odmah, traje dovoljno dugo i da uključuje veliku količinu

tečnosti). Kod takvih pacijenata neophodan je striktni intrahospitalni nadzor.

Kada se Irinotecan Qilu koristi u monoterapiji, obično se propisuje tronedeljni režim (davanje lijeka jednom u tri nedelje). Međutim, treba uzeti u obzir i primjenu lijeka svake nedelje (pogledati dio 5) kod pacijenata koji zahtijevaju intenzivniji nadzor ili kod kojih postoji poseban rizik od teške neutropenije.

Odložena dijareja

Pacijente treba upoznati sa rizikom od pojave odložene dijareje do koje dolazi više od 24 h posle primjene lijeka Irinotecan Qilu i u bilo kom momentu prije sledećeg ciklusa. U monoterapiji, prva tečna stolica se javljala s medijanom od 5 dana posle infuzije lijeka Irinotecan Qilu. Pacijenti treba smjesta da obaveste ljekara o pojavi ove dijareje i da odmah započnu sa odgovarajućom terapijom.

Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave dijareje su oni koji su već bili podvrgnuti radioterapiji abdomena i male karlice, oni sa hiperleukocitozom na početku liječenja, zatim pacijenti sa performans statusom2, kao i osobe ženskog pola. Ako se ne sprovede odgovarajuća terapija, dijareja može biti opasna po život, posebno kod pacijenata koji istovremeno imaju i neutropeniju.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije velike količine tečnosti (napitaka) sa elektrolitima i smjesta započne sa odgovarajućom terapijom dijareje. Terapiju dijareje propisuje odjeljenje na kome je primijenjen lijek Irinotecan Qilu. Posle otpusta iz bolnice, pacijent treba da se snadbije propisanim lijekom, tako da može da započne liječenje dijareje čim se ona pojavi. Osim toga, pacijenti treba da izvijeste o pojavi dijareje svog ljekara ili odjeljenje gdje se lijek Irinotecan Qilu primjenjuje.

Prema aktuelnim preporukama, terapija dijareje sastoji se od visokih doza loperamida (4 mg u prvoj dozi, a zatim po 2 mg na dva sata). U neizmijenjenom obliku, ova terapija treba da traje 12 h nakon poslednje tečne stolice. Ni u kom slučaju ove doze loperamida ne treba davati duže od 48 h bez prekida zbog rizika od pojave paralitičkog ileusa, niti terapija loperamidom treba da traje kraće od 12 h.

Terapiju dijareje treba dopuniti profilaktičkom primjenom antibiotika širokog spektra kod pacijenata koji istovremeno imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3).

Osim antibiotske terapije, u liječenju dijareje preporučuje se i hospitalizacija u sledećim slučajevima:

• dijareja udružena sa groznicom;
• teška dijareja (koja zahtijeva intravensku rehidrataciju);
• dijareja koja traje duže od 48 h posle započinjanja terapije visokim dozama loperamida.

Loperamid ne treba davati u profilaktičke svrhe, čak ni kod pacijenata koji su već imali odloženu dijareju tokom prethodnih ciklusa.

Kod pacijenata koji su imali tešku dijareju, preporučuje se smanjenje doze za naredne cikluse (pogledati dio 4.2).

Hematologija

U kliničkim studijama, učestalost neutropenije gradusa 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumima bila je značajno veća kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena u odnosu na pacijente koji nisu bili na radioterapiji. Vjerovatnoća pojave neutropenije gradusa 3 i 4 tokom prvog ciklusa kod pacijenata sa ukupnim bilirubinom u serumu od 1,0 mg/dL ili više na početku liječenja takođe je značajno veća nego kod pacijenata sa vrijednostima bilirubina manjim od 1,0 mg/dL.

Svake nedelje treba redovno kontrolisati cjelokupnu krvnu sliku tokom liječenja lijekom Irinotecan Qilu. Pacijenti treba da budu upoznati sa rizikom od pojave neutropenije i značajem pojave groznice. Febrilnu neutropeniju (temperatura > 38 °C i broj neutrofila≤ 1000 ćelija/mm3) treba odmah liječiti intrahospitalno antibioticima širokog spektra za intravensku primjenu.

Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje, preporučuje se smanjenje doze za sledeći ciklus davanja lijeka (pogledati dio 4.2).

Kod pacijenata sa teškom dijarejom, povećan je rizik od infekcija i hematotoksičnosti. Potrebna je kontrola cjelokupne krvne slike kod pacijenata sa teškom dijarejom.

Pacijenti sa smanjenim djelovanjem enzima UGT1A1

Pacijente za koje se zna da slabo metaboliziraju UGT1A1, kao što su pacijenti sa Gilbertovim sindromom (npr. homozigotni za varijaciju UGT1A1*28 ili *6), izloženi su povećanom riziku od teške neutropenije i dijareje nakon liječenja irinotekanom. Ovaj se rizik povećava sa porastom doze irinotekana. Iako nije ustanovljeno precizno smanjenje doze za početnu dozu, treba razmotriti smanjenu početnu dozu irinotekana kod pacijenata koji slabo metaboliziraju UGT1A1, posebno kod pacijenata kod kojih se primjenjuju doze od >180 mg/m2 ili nemoćnih pacijenata. Kod ove populacije pacijenata potrebno je uzeti u obzir važeće kliničke smjernice za preporuke za doziranje. Kasnije doze mogu se povećati zavisno od toga kako svaki pojedinačni pacijent podnosi liječenje.

Genotipizacija UGT1A1 može se koristiti za identifikaciju pacijenata izloženih povećanom riziku od teške neutropenije i dijareje, ali klinička korisnost genotipizacije prije liječenja je neizvjesna, jer polimorfizam AGT1A1 ne obuhvata sve oblike toksičnosti zabilježene kod terapije irinotekanom (pogledati dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Funkciju jetre treba testirati na početku liječenja i prije svakog ciklusa.

Cjelokupnu krvnu sliku treba kontrolisati jednom nedeljno kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice normalnih vrijednosti, zbog smanjenog klirensa irinotekana i povećanog rizika od hematotoksičnosti kod tih pacijenata (pogledati dio 5.2). Za pacijente sa nivoima bilirubina koji su > 3 puta povećani u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti, pogledati dio 4.3.

Mučnina i povraćanje

Preporučuje se profilaktička primjena antiemetika prije svakog ciklusa primjene lijeka Irinotecan Qilu. Mučnina i povraćanje su često prijavljivani. Pacijente sa povraćanjem udruženim sa odloženom dijarejom treba što prije hospitalizovati u cilju liječenja.

Akutni holinergički sindrom

Ukoliko dođe do akutnog holinergičkog sindroma (definiše se kao pojava rane dijareje, uz brojne druge znake i simptome kao što su znojenje, grčevi u trbuhu, mioza i salivacija), potrebno je primijeniti atropin-sulfat (0,25 mg, supkutano) osim ako nije kontraindikovan (pogledati dio 4.8).

Ovi simptomi se mogu uočiti tokom ili odmah nakon primjene infuzije irinotekana, a smatra se da su povezani sa antiholinesteraznom aktivnošću nepromijenjenog lijeka i da se češće javljaju pri primjeni većih doza irinotekana.

Potrebna je i opreznost kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata koji su imali akutnu i tešku formu holinergičkog sindroma preporučuje se profilaktička primjena atropin-sulfata uz naredne doze lijeka Irinotecan Qilu.

Respiratorni poremećaji

Povremeno, tokom liječenja irinotekanom može doći do pojave intersticijalne bolesti pluća koja se manifestuje plućnim infiltratima. Intersticijalna bolest pluća može biti smrtonosna.

Faktori rizika koji su vjerovatno povezani sa razvojem intersticijalne bolesti pluća uključuju korišćenje pneumotoksičnih ljekova, radioterapiju i primjenu faktora stimulacije kolonija. Potrebno je intenzivno praćenje respiratornih simptoma kod pacijenata sa faktorima rizika prije i tokom liječenja irinotekanom.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznat kao vezikant, primjenu lijeka treba sprovoditi sa oprezom kako ne bi došlo do ekstravazacije, a mjesto primjene infuzije treba pratiti kako bi se uočili znaci inflamacije. Ukoliko se pojavi ekstravazacija, preporučuje se ispiranje i stavljanje leda na mjesto primjene.

Stariji pacijenti

Zbog češće pojave slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, potrebna je opreznost pri izboru

doza lijeka Irinotecan Qilu kod ove grupe pacijenata (pogledati dio 4.2).

Hronična inflamatorna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva

Pacijenti ne smiju primati lijek Irinotecan Qilu sve dok traje opstrukcija crijeva (pogledati dio 4.3).

Funkcija bubrega

Zabilježeno je povećanje vrijednosti kreatinina u serumu ili azota u krvi poreklom iz uree. Zabilježeni su i slučajevi akutne bubrežne insuficijencije. Ovi događaji su generalno pripisivani komplikacijama usled infekcije ili dehidrataciji izazvanoj mučninom, povraćanjem ili dijarejom. Takođe su prijavljeni i ritki slučajevi poremećaja funkcije bubrega usled sindroma lize tumora.

Radioterapija

Kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena postoji povećan rizik od mijelosupresije nakon primjene irinotekana. Potreban je oprez prilikom liječenja pacijenata koji su prethodno primali radioterapiju u velikim dozama (npr. >25% ozračene koštane srži tokom 6 nedelja prije započinjanja terapije irinotekanom). Kod ove populacije može biti potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio 4.2).

Kardiološki poremećaji

Nakon terapije irinotekanom zabilježeni su događaji povezani sa ishemijom miokarda, predominantno kod pacijenata koji imaju kardiološka oboljenja, druge poznate faktore rizika za kardiološka oboljenja ili su prethodno primali citotoksičnu terapiju (pogledati dio 4.8).

Iz tog razloga, pacijente sa poznatim faktorima rizika potrebno je intezivno pratiti i preduzeti mjere u cilju smanjivanja svih faktora rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Vaskularni poremećaji

Primjena irinotekana retko može biti povezana sa tromboembolijskim događajima (plućna embolija, tromboza vena i tromboembolija arterija) kod pacijenata koji pored postojeće neoplazme imaju višestruke faktore rizika.

Ostalo

Istovremena primjena irinotekana sa jakim inhibitorom (npr. ketokonazol) ili induktorom CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) može izmijeniti metabolizam irinotekana i treba je izbjegavati (pogledati dio 4.5).

Rijetki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog šoka zapaženi su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije izazvane dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsu.

Kontracepcija kod žena u reproduktivnom periodu/muškaraca

Žene u reproduktivnom periodu, zbog potencijalne genotoksičnosti moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i 6 mjeseci nakon završetka terapije.

Muškarci sa ženskim partnerima u reproduktivnom period zbog potencijalne genotoksičnosti moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i 3 mjeseca nakon završetka terapije, (pogledati dio 4.6).

Dojenje

Zbog mogućnosti pojave neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje treba prekinuti tokom terapije lijekom Irinotecan Qilu (pogledati djelove 4.3 i 4.6)

Ovaj lijek sadrži sorbitol (pogledati dio 2). Sorbitol je izvor fruktoze. Pacijenti sa naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smiju koristiti ovaj lijek ukoliko nije strogo neophodno.

Kod beba i djece mladje od 2 godine možda još uvijek nije dijagnostikovano nasledno oboljenje intolerancije na fruktozu. Ljekovi koji sadrže fruktozu kada se primijene intravenski mogu imati po život opasna dejstva kod pacijenata sa naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu- kod njih se ne smije primijeniti ovaj lijek osim ako postoji velika kliniča potreba i nema alternative.

Detaljna anamneza u vezi sa simptomima intolerancije na fruktozu se mora uzeti od svakog pacijenta prije nego što mu se da ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po dozi, tj suštinski je “bez natrijuma”

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu, zbog potencijalne genotoksičnosti moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i 6 mjeseci nakon završetka terapije (pogledati dio 4.4).

Muškarci sa ženskim partnerima u reproduktivnom period zbog potencijalne genotoksičnosti moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i 3 mjeseca nakon završetka terapije (pogledati dio 4.4).

Plodnost

Nema podataka o efektu irinotekana na plodnost kod ljudi. Kod životinja su pokazana neželjena dejstva irinotekana na plodnost mladunaca (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o upotrebi irinotekana kod trudnica. Za irinotekan je pokazano da je embriotoksičan i teratogen kod životinja (pogledati dio 5.3). Prema tome, na osnovu rezultata studija na životinjama i mehanizma dejstva irinotekana, Irinotecan Qilu se ne smije koristiti tokom trudnoće osim ukoliko je to neophodno.

Žene u reproduktivnom periodu ne smiju započeti terapiju sa irinotekanom ukoliko trudnoća nije isključena. Trudnoća se treba izbjeći ukoliko bilo koji od partnera koristi irinotekan.

Dojenje

Dostupni podaci su ograničeni, ali sugerišu da se irinotekan i njegov metabolit izlučuju u majčino mlijeko.

Uzimajući to u obzir, kao i potencijal za izazivanje neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje se mora prekinuti tokom liječenja lijekom Irinotecan Qilu (pogledati dio 4.3).

Lijek Irinotecan Qilu ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na mogućnost pojave vrtoglavice ili poremećaja vida u periodu od 24 sata posle primjene lijeka Irinotecan Qilu i savjetovati ih da ne upravljaju vozilima ni rukuju mašinama ako do ovih simptoma dođe.

KLINIČKE STUDIJE

Podaci o neželjenim reakcijama su intenzivno prikupljani tokom kliničkih studija kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, a učestalost je prikazana u nastavku teksta. Očekuje se da je učestalost neželjenih reakcija kod drugih indikacija slična kao kod kolorektalnog karcinoma.

Najčešće (≥1/10) neželjene reakcije koje ograničavaju povećanje doze su odložena dijareja (koja se pojavljuje više od 24 h posle primjene lijeka) i poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija je toksični efekat koji ograničava povećanje doze. Neutropenija je bila reverzibilna i nije imala kumulativni karakter; medijana pojave najmanjeg broja neutrofila iznosila je 8 dana, bez obzira da li je lijek bio korišćen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera zabilježen je veoma često.

Glavni simptomi definisani su kao rana dijareja i različiti drugi simptomi, kao što su bolovi u trbuhu, znojenje, mioza i pojačana salivacija, koji se javljaju tokom prvih 24 sata od primjene infuzije lijeka Irinotecan Qilu i povlače se nakon primjene atropina (pogledati dio 4.4).

MONOTERAPIJA

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili vjerovatno povezane sa primjenom lijeka Irinotecan Qilu prijavljene su kod 765 pacijenata koji su lijek dobijali u dozi od 350 mg/m2 u monoterapiji. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma rijetko (<1/10000).

Opis odabranih neželjenih reakcija (monoterapija)

Teška dijareja zabilježena je kod 20% pacijenata koji su slijedili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 14% je imalo tešku dijareju. Medijana pojave prve tečne stolice bila je pet dana posle infuzije lijeka Irinotecan Qilu.

Mučnina i povraćanje zabilježeni su kod 10% pacijenata liječenih antiemeticima.

Konstipacija je zabilježena kod manje od 10% pacijenata.

Neutropenija je zapažena kod 78,7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500 ćelija/mm3) kod 22,6% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 18% je imalo broj neutrofila manji od 1000 ćelija/mm3, uključujući i 7,6% sa brojem neutrofila koji je bio manji od 500 ćelija/mm3.

Potpuni oporavak obično je postignut nakon 22. dana.

Povišena temperatura sa teškom neutropenijom opisana je kod 6,2% pacijenata i u 1,7% ciklusa.

Infektivne epizode dešavale su se kod približno 10,3% pacijenata (2,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 5,3% pacijenata (1,1% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u 2 slučaja.

Anemija je opisana kod 58,7% pacijenata (8% sa hemoglobinom <8 g/dL i 0,9% sa hemoglobinom <6,5 g/dL).

Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm3) opisana je kod 7,4% pacijenata i u 1,8% ciklusa, sa 0,9% pacijenata čiji je broj trombocita bio≤ 50000 ćelija/mm3 i 0,2% ciklusa.

Kod skoro svih pacijenata do 22. dana je došlo do oporavka.

Akutni holinergički sindrom

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera opisan je kod 9% pacijenata liječenih u monoterapiji.

Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata na monoterapiji. Uzročna veza sa lijekom Irinotecan Qilu nije bila jasno utvrđena.

Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije opisana je kod 12% pacijenata liječenih u monoterapiji.

Laboratorijska ispitivanja

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisan je blag ili umjereni prolazni porast transaminaza (kod 9,2% pacijenata), alkalne fosfataze (8,1%) ili bilirubina (1,8%).

Blag ili umjereni prolazni porast nivoa kreatinina u serumu, opisan je kod 7,3% pacijenata.

KOMBINOVANA TERAPIJA

Neželjene reakcije koje su navedene u ovom dijelu odnose se na irinotekan.

Nema dokaza da na bezbjednosni profil irinotekana utiče cetuksimab i obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatne registrovane neželjene reakcije bile su očekivane za cetuksimab (npr. akneiformni osip - 88%). Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa cetuksimabom treba pogledati odgovarajući sažetak karakteristika lijeka.

Neželjene reakcije na lijek zabilježene kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom, pored onih zabilježenih pri monoterapiji kapecitabinom ili onih koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primjeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom, uključuju:

Veoma česte neželjene reakcije svih gradusa: tromboza/embolizam;

Česte neželjene reakcije svih gradusa: reakcija preosjetljivosti, ishemija srca/infarkt miokarda;

Česte neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4: febrilna neutropenija.

Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina treba konsultovati sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin

Neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4 zabilježene kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom pored onih zabilježenih pri monoterapiji kapecitabinom ili koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primjeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom uključuju: Česte neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4: neutropenija, tromboza/embolizam, hipertenzija i ishemija srca/ infarkt miokarda. Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina i bevacizumaba treba pogledati odgovarajuće sažetke karakteristika lijeka kapecitabina i bevacizumaba.

Razvoj hipertenzije gradusa 3 predstavlja najznačajniji rizik za dodavanje bevacizumaba bouls terapiji Irinotecan Qilu/5-FU/FA. Pored toga, kod pacijenata na ovom režimu hemioterapije zabilježen je manji porast neželjenih događaja gradusa 3 i 4 kao što su dijareja i leukopenija u odnosu na pacijente na bolus terapiji Irinotecan Qilu/5-FU/FA. Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa bevacizumabom treba pogledati odgovarajući sažetak karakteristika lijeka bevacizumaba.

Primjena lijeka Irinotecan Qilu je ispitivana u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma u kombinaciji sa 5-FU i FA.

Bezbjednosni podaci o neželjenim reakcijama iz kliničkih studija pokazuju veoma često zabilježene neželjene događaje gradusa 3 ili 4 prema NCI kriterijumima koji su moguće ili vjerovatno povezani sa primjenom lijeka u okviru poremećaja krvi i limfnog sistema, gastrointestinalnih poremećaja i poremećaja kože i potkožnog tkiva, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili vjerovatno povezane sa primjenom lijeka Irinotecan Qilu prijavljene su kod 145 pacijenata koji su dobijali Irinotecan Qilu u kombinaciji sa 5 FU/FA svake dvije nedelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m2.

Opis odabranih neželjenih reakcija (kombinovana terapija)

Teška dijareja zabilježena je kod 13,1% pacijenata koji su slijeedili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 3,9% je imalo tešku dijareju.

Zabilježena je manja incidencija teške mučnine (2,1% pacijenata) i povraćanja (2,8% pacijenata).

Zabilježena je pojava konstipacije koja se odnosi na Irinotecan Qilu i/ili loperamid kod 3,4% pacijenata.

Neutropenija je opisana kod 82,5% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500 ćelija/mm3) kod 9,8%

pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, broj neutrofila kod 67,3% bio je manji od 1000

ćelija/mm3, među kojima je i 2,7% sa brojem neutrofila koji je manji od 500 ćelija/mm3. Do potpunog oporavka dolazilo je tokom 7-8 dana.

Povišena temperatura sa teškom neutropenijom opisana je kod 3,4% pacijenata i u 0,9% ciklusa.

Infektivne epizode dešavale su se kod približno 2% pacijenata (0,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 2,1% pacijenata (0,5% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u jednom slučaju. Anemija je opisana kod 97,2% pacijenata (2,1% sa hemoglobinom <8 g/dL).

Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm3) opisana je kod 32,6% pacijenata i u 21,8% ciklusa. Nije bilo slučajeva teške trombocitopenije (<50000 ćelija/mm3).

Akutni holinergički sindrom Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera opisan je kod 1,4% pacijenata na kombinovanoj terapiji.

Astenija je bila teška kod 6,2% pacijenata liječenih kombinovanom terapijom. Uzročna veza sa lijekom Irinotecan Qilu nije bila jasno utvrđena.

Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije opisana je kod 6,2% pacijenata sa kombinovanom terapijom.

Ispitivanja U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisane su prolazne serumske vrijednosti (gradus 1 i gradus 2) ALT (kod 15% pacijenata), AST (11%), alkalne fosfataze (11%) i bilirubina (10%). Prolazni porast istih vrijednosti gradusa 3 zabilježen je, redom, u 0%, 0%, 0% i 1% slučajeva, dok porasta ovih vrijednosti gradusa 4 nije bilo.

Porast nivoa amilaze i/ili lipaze opisan je veoma rijetko.

Opisani su i rijetki slučajevi hipokalemije i hiponatremije, uglavnom u vezi sa dijarejom i povraćanjem.

DRUGE NEŽELJENE REAKCIJE ZABILJEŽENE U KLINIČKIM STUDIJAMA PRILIKOM PRIMJENE LIJEKA IRINOTECAN QILU JEDNOM NEDJELJNO

Sledeći neželjeni događaji povezani sa lijekom prijavljeni su tokom kliničkih studija sa irinotekanom: bol, sepsa, poremećaj rektuma, gastrointestinalna kandidijaza, hipomagnezemija, osip, kožni simptomi, poremećaj hoda, konfuzija, glavobolja, sinkopa, naleti crvenila, bradikardija, infekcije urinarnog trakta, bol u dojkama, povećanje GGTP, ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani zastoj, infarkt miokada, ishemija miokarda, periferna vaskularna bolest, vaskularna bolest) i tromboembolijski događaji (tromboza arterija, moždani udar, cerebrovaskularni događaj, duboki tromboflebitis, embolija donjih ekstremiteta, embolija pluća, tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt) (pogledati dio 4.4).

POSTMARKETINŠKO PRAĆENJE

Učestalost iz postmarketinškog praćenja je nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

npr. pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonarna aspergiloza, sistemska kandidijaza.

† npr. Herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, kolitis izazvan citomegalovirusom.

‡ Sporadični slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili kardiocirkulatornog šoka opisani su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Postoje izvještaji o predoziranju, u dozama koje su približno dva puta veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti smrtonosno.

Najznačajnije prijavljene neželjene reakcije bile su teška neutropenija i teška dijareja.

Terapija

Nema poznatog antidota za Irinotecan Qilu. Treba maksimalno primijeniti mjere suportivne terapije da bi se sprijčila pojava dehidratacije usled dijareje i u cilju liječenja bilo koje infektivne komplikacije.

Farmakoterapijska grupa: Citostatik, inhibitor topoizomeraze I

ATC kod: L01CE02

Mehanizam dejstva

Eksperimentalni podaci:

Irinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplastično sredstvo koje djeluje kao specifični inhibitor DNK topoizomeraze I. U većini tkiva, metaboliše ga karboksilesteraza do SN-38. Pokazano je da je SN-38 aktivniji od irinotekana u prečišćenoj topoizomerazi i više citotoksičan od irinotekana za nekoliko tipova tumorskih ćelija kod miševa i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili sa SN-38 izaziva lezije jednog lanca DNK, što blokira DNK replikacionu viljušku i odgovorno je za citotoksičnost. Pokazano je da je citotoksično dejstvo vremenski zavisno i da je specifično za S fazu.

In vitro, P-glikoproteinski MDR transporter ne prepoznaje u značajnoj mjeri irinotekan i SN-38, pa oni djeluju citotoksično na ćelijske linije koje su rezistentne na doksorubicin i vinblastin.

Osim toga, u ispitivanjima in vivo irinotekan pokazuje širok spektar antitumorske aktivnosti na tumorskim modelima miševa (P03 adenokarcinom kanalića pankreasa, MA16/C adenokarcinom dojke, C38 i C51 adenokarcinomi kolona) i na humanim ksenograftovima (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinomi želuca). Irinotekan je takođe djelotvoran protiv tumora koji eksprimiraju P-glikoproteinski MDR transporter (P388 leukemije rezistentne na vinkristin i doksorubicin).

Osim antitumorske aktivnosti lijeka Irinotecan Qilu, najvažnije farmakološko dejstvo irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze.

Klinički podaci

U kombinovanoj terapiji kao prva linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma:

U kombinovanoj terapiji sa folinskom kiselinom i 5-fluorouracilom

Studija III faze sprovedena je na 385 prethodno neliječenih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su dobijali terapiju svake dvije nedelje (pogledati dio 4.2) ili svake nedelje. U prvom slučaju (dvonedeljni režim), prvog dana ciklusa, posle primene lijeka Irinotecan Qilu (180 mg/m2, jednom u dvije nedelje), pacijenti su dobijali folinsku kiselinu (200 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim 5-fluorouracil (400 mg/m2, i.v. bolus, a zatim 600 mg/m2 u i.v. infuziji tokom 22 h). Drugog dana ciklusa, folinska kiselina i 5-fluorouracil primijenjeni su u istoj dozi i doznom režimu kao i prvog dana. U nedeljnom režimu, posle primjene lijeka Irinotecan Qilu (80 mg/m2), pacijenti su dobijali folinsku kiselinu (500 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim 5-fluorouracil (2300 mg/m2 u i.v. infuziji u trajanju od 24 h), tokom 6 nedelja.

U studiji sa kombinovanom terapijom, sa dva opisana dozna režima, efikasnost lijeka Irinotecan Qilu ispitana je na 198 lokečenih pacijenata:

5FU - 5-fluorouracil; FA - folinska kiselina; NS - nije značajno; * - prema per protocol populacionoj analizi

U nedeljnom režimu, učestalost teške dijareje bila je 44,4% kod pacijenata koji su dobijali Irinotecan Qilu u kombinaciji sa 5FU/FA i 25,6% kod pacijenata koji su dobijali samo 5FU/FA. Učestalost teških neutropenija (broj neutrofila <500 ćelija/mm3) bila je 5,8% kod pacijenata koji su dobijali Irinotecan Qilu u kombinaciji sa 5FU/FA i 2,4% kod pacijenata koji su dobijali samo 5FU/FA.

Osim toga, srednje vrijeme do konačnog pogoršanja performans statusa bilo je značajno duže u grupi koja je primala kombinaciju ljekova sa lijekom Irinotecan Qilu nego u grupi koja je liječena samo 5FU/FA (p = 0,046).

Kvalitet života procijenjen je u ovoj studiji III faze na osnovu upitnika EORTC QLQ-C30. Vrijeme do konačnog pogoršanja bolesti konstantno je bilo duže u grupi koja je dobijala Irinotecan Qilu. Procjena stanja prema Global Health Status/Quality of Life bila je nešto bolja u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju sa lijekom Irinotecan Qilu, mada statistička značajnost nije postignuta. Ovo pokazuje da se efikasnost kombinacije sa lijekom Irinotecan Qilu postiže bez uticaja na kvalitet života.

U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom

U randomizovanoj, dvostruko-slepoj, aktivno-kontrolisanoj kliničkoj studiji III faze ispitivana je primjena bevacizumaba u kombinaciji sa Irinotecan Qilu/5FU/FA kao prva linija terapije metastatskog karcinoma kolona ili rektuma (studija AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba kombinaciji Irinotecan Qilu/5FU/FA rezultiralo je statistički značajnim produženjem ukupnog preživljavanja. Kliničko poboljšanje, mjereno ukupnim preživljavanjem, uočeno je u svim prethodno specificiranim podgrupama pacijenata podijeljenim prema starosti, polu, performans statusu, lokalizaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatskog stadijuma bolesti. Potrebno je takođe pogledati sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab.

Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107g ukratko su prikazani u sledećoj tabeli.

a 5 mg/kg, svake 2 nedelje

b U odnosu na kontrolnu grupu

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom

EMR 62 202-013: U ovoj randomizovanoj studiji kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu prethodno primali terapiju za metastatsku bolest uporediva je kombinacija cetuksimaba i irinotekana plus infuzija 5-fluorouracila/folinske kiseline (5FU/FA) (599 pacijenata) sa primjenom samo hemoterapije (599 pacijenata). Odnos pacijenata sa KRAS wild tipom tumora i onih kod kojih se mogao procijeniti KRAS status je bio 64%.

Podaci o efikasnosti iz ove studije su prikazani u sledećoj tabeli:

CI – interval pouzdanosti, FOLFIRI – irinotekan plus infuzija 5FU/FA, ORR – stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate) (pacijenti sa potpunim ili delimičnim terapijskim odgovorom), PFS –preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival)

U kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom

Podaci iz randomizovane, kontrolisane studije faze III (CAIRO) podržavaju upotebu kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tokom 2 nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom u prvoj liniji terapije pacijenata sa metastatskim kolonorektalnim karcinomom.

Osamsto dvadeset (820) pacijenata je randomizovano tako da prima sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija sastojala se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana), druge linije terapije sa irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana) i treće linije terapije sa kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) i oksaliplatina (130 mg/m2 prvog dana). Kombinovana terapija sastojala se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg/m2 prvog dana) (XELIRI) i druge linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog dana). Svi terapijski ciklusi primjenjivani su u intervalima od 3 nedelje. U prvoj liniji terapije, medijana preživljavanja bez progresije bolesti u intent-to-treat populaciji pacijenata iznosila je 5,8 mjeseci (95% CI; 5,1 - 6,2 mjeseci) za samostalno primijenjen kapecitabin i 7,8 mjeseci (95% CI; 7,0 - 8,3 mjeseci) za XELIRI (p=0,0002).

Podaci iz periodične analize multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom dvije nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Sto petnaest (115) pacijenata je bilo randomizovano tako da prima terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije nedelje, praćeno periodom pauze od 7 dana), irinotekan (200 mg/m2 kao 30-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje); ukupno 118 pacijenata je bilo randomizovano tako da prima terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom: kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije nedelje, praćeno periodom pauze od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 kao dvočasovna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje). Preživljavanje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci u intent-to-treat populaciji pacijenata iznosilo je 80% (XELIRI plus bevacizumab), vs. 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (potpuni odgovor plus parcijalni odgovor) iznosila je 45% (XELOX plus bevacizumab) vs. 47% (XELIRI plus bevacizumab).

U monoterapiji kao druga linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Kliničke studije faze II/III vršene su na više od 980 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom sa doznim režimom na svake tri nedelje kod kojih prethodna terapija 5-fluorouracilom nije bila uspešna. Efikasnost lijeka Irinotecan Qilu procenjivana je kod 765 pacijenata sa dokumentovanom progresijom bolesti pri terapiji 5-fluorouracilom u momentu ulaska u studiju.

NA – nije primenjljivo; * - statistički značajna razlika

U studijama faze II, sprovedene na 455 pacijenata sa doznim režimom na svake 3 nedelje, preživljavanje bez progresije bolesti posle 6 mjeseci bilo je 30%, a medijana preživljavanja je bila 9 mjeseci. Srednje vrijeme do progresije bolesti bilo je 18 nedelja.

Dodatno, nekomparativna studija faze II sprovedena je na 304 pacijenta sa nedeljnim režimom doziranja u dozi od 125 mg/m2 primijenjeno kao 90-minutna intravenska infuzija tokom 4 uzastopne nedelje nakon kojih sledi 2 nedelje pauze.

U ovim studijama medijana vrijemena do progresije bolesti je bila 17 nedelja i medijana preživljavanja je bila 10 mjeseci. Sličan bezbednosni profil je zapažen kod 193 pacijenta sa režimom doziranja na nedelju dana sa početnom dozom od 125 mg/m2, u poređenju sa doznim režimom na svake 3 nedelje. Srednje vrijeme do pojave prve tečne stolice bilo je 11 dana.

U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom nakon neuspjeha citotoksične terapije koja uključuje irinotekan

Efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana ispitana je u dvije kliničke studije. Ukupno 356 pacijenta sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji eksprimira receptore za EGFR i kod kojih je prethodna primjena citotoksičnog protokola sa irinotekanom bila neuspešna su primili kombinovanu terapiju. Kod ovih pacijenata Karnofsky performans status nije bio manji od 60, a kod većine je bio80.

EMR 62 202-007: U ovoj randomizovanoj studiji upoređena je kombinacija cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) sa monoterapijom cetuksimabom (111 pacijenata).

IMCL CP02-9923: U ovoj otvorenoj studiji sa jednom terapijskom grupom ispitana je kombinovana terapija na 138 pacijenata.

Podaci o efikasnosti lijekova iz ovih studija prikazani su u sledećoj tabeli:

CI - interval pouzdanosti; DCR - stopa kontrole bolesti (engl. disease control rate) (pacijenti sa potpunim terapijskim odgovorom, delimičnim odgovorom ili stabilnom formom bolesti u trajanju od bar 6 nedelja); ORR - stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate) (pacijenti sa potpunim ili djelimičnim terapijskim odgovorom); OS - ukupno preživljavanje (engl. overall survival time); PFS - preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival)

Kombinacija cetuksimaba i irinotekana bila je efikasnija od cetuksimaba u monoterapiji, u odnosu na stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu kontrole bolesti (DCR) i period preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). U randomizovanoj studiji, nije bilo uticaja na ukupno preživljavanje (odnos rizika 0,91; p = 0,48).

Resorpcija

Na kraju infuzije (preporučena doza od 350 mg/m2), prosječna vrijednost maksimalne koncentracije irinotekana u plazmi bila je 7,7 mikrograma/ml, a za SN-38 ista vrijednost bila je 56 nanograma/ml. Takođe, srednja vrijednost površine ispod krive (PIK) za irinotekan bila je 34 mikrogram∙h/ml, a za SN-38 451 nanogram∙h/ml. Za SN-38 utvrđene su velike interindividualne varijacije farmakokinetičkih parametara.

Distribucija

U fazi I studije na 60 pacijenata kod kojih je primijenjen režim doziranja od 100 do 750 mg/m² u obliku 30-minutne infuzije na svake tri nedelje, volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) iznosio je 157 L/m².

In vitro, vezivanje za proteine plazme bilo je za irinotekan 65%, a za SN-38 95%.

Biotransformacija

Studije balansa mase i metaboličke studije sa 14C-obilježenim lijekom pokazale su da se više od 50% doze irinotekana primijenjenog intravenskim putem izlučuje u nepromijenjenom obliku, od čega 33% u fecesu, pretežno preko žuči, a 22% u urinu.

Najmanje po 12% unete doze metaboliše se preko dva metabolička puta:

• Hidroliza pod uticajem karboksilesteraze do aktivnog metabolita SN-38. SN-38 se pretežno

eliminiše glukuronidacijom, a zatim bilijarnom i renalnom ekskrecijom (manje od 0,5% doze

irinotekana). SN-38 glukuronid se vjerovatno zatim hidrolizuje u crevima.

• Citohrom P450 3A-zavisna oksidacija koja dovodi do otvaranja spoljašnjeg piperidinskog prstena,

pri čemu nastaje APC (derivat aminopentanske kiseline) i NPC (derivat primarnog amina)

(pogledati dio 4.5).

Neizmijenjeni irinotekan je glavna forma lijeka u plazmi, a zatim slijede metaboliti APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ispoljava značajnu citotoksičnu aktivnost.

Eliminacija

Irinotekan je ispoljio dvofazni ili trofazni profil eliminacije u fazi I studije na 60 pacijenata koji su primali 100 do 750 mg/m2 30-minutnom intravenskom infuzijom svake tri nedelje. Srednja vrijednost klirensa iz plazme bila je 15 L/h/m2. Srednje poluvrijeme eliminacije u prvoj fazi trofaznog modela bilo je 12 min, u drugoj fazi 2,5h, a u trećoj (terminalnoj) fazi 14,2 h. SN-38 ima bifaznu eliminaciju, sa prosečnim terminalnim poluvrijemenom eliminacije od 13,8 h.

Klirens irinotekana smanjen je za oko 40% kod pacijenata sa bilirubinemijom koja je između 1,5 i 3 puta veća od gornje granice normalnih vrijednosti. Kod ovih pacijenata, doza irinotekana od 200 mg/m2 dovodi do ekspozicije u plazmi koja odgovara dozi od 350 mg/m2 kod pacijenata sa malignitetom i očuvanom funkcijom jetre.

Linearnost/nelinearnost

Populaciona farmakokinetička analiza irinotekana sprovedena je na 148 pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona, liječenih različitim dozama i doznim režimima, u studijama II faze. Farmakokinetički parametri izračunavani su prema troprostornom modelu i imali su slične vrijednosti kao i u studijama I faze. Sve studije pokazale su da ekspozicija irinotekanu (CPT-11) i SN-38 raste srazmjerno dozi CPT-11; farmakokinetika irinotekana i SN-38 bila je nezavisna od broja prethodnih ciklusa i doznog režima.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka

Pacijenti sa smanjenim djelovanjem enzima UGT1A1

Uridin difosfat glukuroniltransferaza 1A1 (UGT1A1) je uključena u metaboličku deaktivaciju SN-38, aktivnog oblika irinotekana do neaktivnog SN-38 glukuronida (SN-38G). Gen za UGT1A1 je izuzetno polimorfan, što rezultira varijabilnim metaboličkim kapacitetom među individuama.. Najdetaljnije opisane varijacije gena UGT1A1 su UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Ove varijacije i drugi prirodni nedostaci u ekspresiji gena UGT1A1 (kao što je Gilbertov sindrom i Crigler-Najjarov sindrom) povezani su sa smanjenim djelovanjem ovog enzima.

Pacijenti za koje se zna da slabo metaboliziraju UGT1A1 (npr. homozigotni za varijante UGT1A1*28 ili *6) izloženi su povećanom riziku od teških neželjenih dejstava kao što su neutropenija i dijareja nakon primjene irinotekana, što je posljedica akumulacije SN-38. Prema podacima iz nekoliko metaanaliza, rizik je veći kod pacijenata koji primaju doze irinotekana od >180 mg/m2 (vidjeti dio 4.4).

Da bi se identifikovali pacijenti izloženi povećanom riziku od pojave teške neutropenije i dijareje može se koristiti genotipizacija UGT1A1. Učestalost pojave homozigotnog UGT1A1*28 iznosi od 8 do 20 % u populaciji evropskog, afričkog, bliskoistočnog i latinoameričkog porijekla. Varijacija *6 gotovo da nije prisutna u navedenim populacijama. U populaciji istočnoazijskog porijeklaučestalost varijacije *28/*28 iznosi oko 1 do 4 %, od 3 do 8 % za varijaciju *6/*28 te od 2 do 6 % za varijaciju *6/*6. U populaciji srednjoazijskog i južnoazijskog porijekla učestalost varijacije *28/*28 iznosi oko 17 %, 4 % za varijaciju *6/*28 te 0,2 % za varijaciju *6/*6.

Irinotekan i SN-38 su dokazani mutageni u in vitro testu hromozomskih aberacija na CHO-ćelijama, kao i u in vivo mikronukleusnom testu na miševima.

Međutim, oni nisu ispoljili bilo kakav mutageni potencijal u Ames-ovom testu.

Kod pacova koji su jednom nedeljno tokom 13 nedelja dobijali irinotekan u maksimalnoj dozi od 150 mg/m2 (što je manje od polovine preporučene doze kod čoveka), nije bilo tumora izazvanih lijekom 91 nedelju po završetku terapije.

Toksikološke studije sa jednom ili više doza lijeka Irinotecan Qilu sprovedene su na miševima, pacovima i psima. Glavni toksični efekti zapaženi su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa, opisana je odložena dijareja udružena sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne mukoze. Alopecija je takođe opisana kod pasa.

Intenzitet ovih efekata zavisio je od primijenjene doze i bio je reverzibilan.

Reprodukcija

Irinotekan je pokazao teratogenost kod pacova i kunića u dozama koje su ispod terapijskih doza kod čoveka. Kod pacova, mladunci tretiranih životinja sa spoljašnjim deformitetima pokazali su smanjenje fertiliteta. Ovo nije zapaženo kod morfološki normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova uočeno je smanjenje u težini placente, a kod tek rođenih mladunaca smanjenje fetalnog preživljavanja i učestalija pojava poremećaja ponašanja.

Sorbitol (E420),

Mliječna kiselina,

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)

Voda za injekcije.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima sem onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorene bočice: 2 godine

Lijek Irinotecan Qilu je fizički i hemijski stabilan sa infuzionim rastvorima (0,9% (w/v) rastvorom natrijum hlorida i 5% (w/v) rastvorom glukoze) najviše 28 dana ako se čuva u kontejneru od polietilena niske gustine (LDPE) ili polivinil hlorid (PVC) kontejneru na temperaturi od 5 ºC ili 30 ºC, zaštićeno od svjetlosti. Kada je izložen svjetlosti, fizičko-hemijska stabilnost rastvora je dokazana tokom 3 dana.

Sa mikrobiološke tačke gledišta preporuka je da se razblaženi rastvor upotrijebi odmah nakon pripreme. Rastvor za infuziju treba pripremiti neposredno prije primjene i infuzija bi trebalo da počne što je prije moguće.

Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne odvija u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lijek čuvati na temperaturi do 25 ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon razblaženja, pogledati dio 6.3.

Irinotecan Qilu 1x (40mg/2ml):

Unutrašnje pakovanje je: bočica (2ml) od smeđeg stakla tip I sa ETFE (etilen-tetra-fluoroetilen) obloženim butil gumenim čepom (13 mm) i aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off) (13 mm).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom za lijek.

Irinotecan Qilu 1x (100mg/5ml):

Unutrašnje pakovanje je: bočica (6 ml) od smeđeg stakla tip I sa ETFE (etilen-tetra-fluoroetilen) obloženim hlorobutil gumenim čepom (20 mm) i aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off) (20 mm).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom za lijek.

Za jednokratnu upotrebu.

Obavezna je pažljiva priprema i rukovanje lijekom Irinotecan Qilu, kao sa drugim antineoplastičnim

ljekovima. Obavezno koristiti zaštitne naočare, masku i rukavice.

U slučaju da Irinotecan Qilu koncentrat ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa kožom, zahvaćenu

površinu treba smjesta temeljno oprati sapunom i vodom. U slučaju da Irinotecan Qilu koncentrat ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa sluznicom, zahvaćenu površinu treba smjesta temeljno isprati vodom.

Priprema intravenske infuzije:

Kao i kod drugih ljekova za injekcionu primjenu, Irinotecan Qilu rastvor za infuziju TREBA PRIPREMITI POD ASEPTIČNIM USLOVIMA (pogledati dio 6.3).

Ukoliko se primijeti bilo kakav precipitat (talog) u bočici ili nakon razblaživanja, proizvod treba ukloniti u skladu sa standardnim postupcima za citotoksična sredstva.

Potrebnu količinu Irinotecan Qilu koncentrata treba uzeti iz bočice pod aseptičnim uslovima, koristeći graduisani špric, a zatim je ubrizgati u infuzionu kesu ili bocu od 250 ml koja sadrži 0,9% rastvor natrijum-hlorida ili 5% rastvor glukoze. Infuzionu tečnost treba zatim dobro promućkati okrećući kesu ili bocu u rukama.

Uklanjanje:

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Irinotecan Qilu je antikancerski lijek koji sadrži aktivnu supstancu irinotekan i djeluje tako što ometa rast i širenje ćelija raka (kancera) u organizmu.

Irinotecan Qilu se može koristiti u kombinaciji sa drugim ljekovima (npr 5-fluorouracil/folinska kiselina, bevacizumab, cetuksimab, kapecitabin) za liječenje pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom debelog crijeva ili rektuma.

Irinotecan Qilu se može koristiti samostalno kod pacijenata sa metastatskim karcinomom debelog crijeva ili rektuma čija bolest se ponovila ili napredovala nakon početne terapije zasnovane na fluorouracilu.

Lijek Irinotecan Qilu ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na irinotekan hidrohlorid, trihidrat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);
• ukoliko imate hroničnu zapaljensku bolest crijeva i/ili opstrukciju (neprolaznost) crijeva;
• ukoliko dojite (pogledati dio 2);
• ukoliko su Vam vrijednosti bilirubina povećane više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti;
• ukoliko imate teško oštećenje koštane srži;
• ukoliko Vam opšte zdravstveno stanje onemogućava da obavljate svakodnevne aktivnosti (performans status veći od 2 prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije);
• ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali preparate kantariona (biljni suplementi);
• ukoliko treba da primite ili ste nedavno primili živu atenuisanu vakcinu (vakcina protiv žute groznice, malih boginja, herpes zostera, rubeola, zauški, crvenke, tuberkuloze, rotavirusa, virusa gripa) kao i tokom 6 meseci nakon završetka hemioterapije.

Ako Irinotecan Qilu uzimate u kombinaciji s drugim ljekovima, obavezno pročitajte uputstva za te ljekove za informacije o dodatnim kontraindikacijama.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Irinotecan Qilu.

Primjenu lijeka Irinotecan Qilu treba ograničiti samo na jedninice specijalizovane za primjenu cititoksičnih ljekova, a lijek Irinotecan Qilu treba primjenjivati pod strogim nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni antikancerske hemioterapije.

Ukoliko imate Gilbertov sindrom, nasledno oboljenje, koje može da izazove porast vrijednosti bilirubina i žutu prebojenost kože i očiju.

Proliv

Lijek Irinotecan Qilu može izazvati proliv, koji u pojedinim slučajevima može biti težak. Može se javiti nekoliko sati ili čak i nekoliko dana nakon primjene infuzije ovog lijeka. Ukoliko se ne liječi, može dovesti do dehidratacije i ozbiljnih poremećaja laboratorijskih parametara i može ugroziti život. Ljekar će Vam propisati ljekove za sprečavanje ili kontrolu ovih neželjenih dejstava. Važno je da nabavite ove ljekove odmah, kako biste ih imali kod kuće u slučaju da Vam zatrebaju.

• Uzmite lijek onako kako Vam je propisao Vaš ljekar čim primijetite prve simptome rijetke stolice ili učestalih pokreta crijeva.
• Pijte velike količine vode i (ili) slanih pića (npr. gazirana voda, soda ili supa).
• Obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ukoliko još uvijek imate proliv, posebno ako traje duže od 24 sata, ili ukoliko imate vrtoglavicu ili nesvjesticu.

Mučnina i povraćanje

Mučnina i povraćanje se mogu javiti onog dana kada uzimate terapiju ili u toku prvih nekoliko dana nakon primjene lijeka. Prije započinjanja terapije, ljekar će Vam propisati ljekove za sprečavanje pojave mučnine i povraćanja, koje možete da uzimate kod kuće. Neka Vam ovi ljekovi budu pri ruci ukoliko Vam zatrebaju. Obratite se Vašem ljekaru ukoliko Vas mučnina i povraćanje onemogućavaju da pijete tečnost.

Neutropenija (smanjenje broja jedne vrste bijelih krvnih zrnaca)

Ovaj lijek može dovesti do smanjenja broja bijelih krvnih zrnaca, obično u periodu od nekoliko nedelja nakon primjene lijeka, što može povećati rizik od razvoja infekcije. Odmah obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ukoliko primijetite bilo koji znak infekcije, kao što je povišena tjelesna temperatura (38 °C ili viša), jeza, bol prilikom mokrenja, novonastala pojava kašlja ili krvavog ispljuvka. Izbjegavajte boravak u blizini osoba koje su bolesne, odnosno imaju infekciju. Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se kod Vas razviju znaci infekcije.

Praćenje krvnih parametara

Ljekar će Vas najverovatnije uputiti na laboratorijske analize krvi prije započinjanja, kao i tokom terapije ovim lijekom, kako bi utvrdio njegovo dejstvo na broj krvnih ćelija i parametre krvi. Na osnovu tih rezultata može Vam propisati ljekove za zbrinjavanje ovih dejstava, a možda će Vam i smanjiti sledeću dozu odnosno odložiti njenu primjenu, čak možda i kompletno prekinuti terapiju. Redovno idite na kontrole i laboratorijske analize krvi.

Ovaj lijek može dovesti do smanjenja broja krvnih pločica u periodu od nekoliko nedelja nakon primjene lijeka, što može povećati rizik od krvarenja. Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete ljekove ili suplemente koji mogu uticati na zaustavljanje krvarenja, kao što su acetilsalicilna kiselina ili ljekovi koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu, varfarin ili vitamin E. Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se kod Vas javi neuobičajeno stvaranje modrica, krvarenje kao što je krvarenje iz nosa ili desni prilikom pranja zuba ili crna stolica boje katrana.

Akutni holinergički sindrom

Ovaj lijek može uticati na dio nervnog sistema koji reguliše izlučivanje tečnosti iz organizma, dovodeći do tzv. holinergičkog sindroma. Simptomi obuhvataju curenje iz nosa, pojačano lučenje pljuvačke, pojačano suzenje očiju, znojenje, nalete crvenila, stomačne grčeve i proliv. Odmah obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ukoliko primijetite bilo koji od ovih simptoma, jer postoje ljekovi za njihovu kontrolu.

Oboljenja pluća

Rijetko se kod osoba koje su na terapiji ovim lijekom javljaju ozbiljna oboljenja pluća. Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate novonastali kašalj ili pogoršanje postojećeg, ukoliko otežano dišete i imate povišenu tjelesnu temperaturu. Ljekar će možda morati da prekine terapiju ovim lijekom kako bi liječio oboljenje pluća.

Ovaj lijek može povećati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u venama nogu ili pluća, koji se mogu otkačiti i krvotokom stići do drugih delova tijela kao što su pluća i mozak. Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite bol u grudima, nedostatak daha, otok, bol, crvenilo ili toplotu na ruci ili nozi.

Hronično zapaljenje crijeva i/ili blokada crijeva

Obratite se Vašem ljekaru ukoliko imate bol u predjelu trbuha ili ukoliko osjetite da Vam crijeva ne rade, posebno ako se istovremeno nadimate i nemate apetit.

Terapija zračenjem

Ukoliko ste nedavno bili podvrgnuti radioterapiji (zračenju) karlice ili trbuha, rizik od razvoja suprijesije koštane srži može biti povećan. Razgovarajte sa ljekarom prije početka primjene lijeka Irinotecan Qilu.

Funkcija bubrega

Zabilježena je pojava poremećaja funkcije bubrega.

Kardiološki poremećaji

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko bolujete ili ste bolovali od srčanih bolesti ili ukoliko ste ranije primali antikancersku terapiju. Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti i razgovarati sa Vama o načinima za smanjenje faktora rizika (na primjer pušenje, visok krvni pritisak i povišena koncentracija masnoća).

Vaskularni poremećaji

Lijek Irinotecan Qilu se rijetko dovodi u vezu sa poremećajima krvotoka (stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i pluća), što se može rijetko javiti kod pacijenata sa višestrukim faktorima rizika.

Ostalo

Ovaj lijek može izazvati pojavu afti unutar usne duplje i na usnama, obično u toku prvih nekoliko nedelja nakon primjene lijeka, što može izazvati bol u ustima, krvarenje i poteškoće dok jedete. Vaš ljekar ili medicinska sestra Vas mogu posavjetovati kako da se ove tegobe smanje, promjenom načina na koji jedete ili perete zube. Ukoliko je potrebno, ljekar Vam može propisati i ljekove protiv bolova.

Za informacije o kontracepciji i dojenju, pogledajte dolje navedene informacije u dijelu Kontracepcija, plodnost, trudnoća i dojenje.

Recite Vašem ljekaru ili stomatologu da uzimate ovaj lijek ukoliko treba da idete na operaciju ili bilo koju hiruršku proceduru.

Ukoliko uzimate ovaj lijek u kombinaciji sa drugim antikancerskim ljekovima, obavezno pročitajte uputstva i za ove ljekove.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Primjena drugih ljekova

Lijek Irinotecan Qilu može da stupa u interakcije sa brojnim ljekovima i suplementima, koji mogu da dovedu kako do povećanja tako i do smanjenja koncentracije lijeka u krvi. Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući sledeće:

• Ljekove za liječenje epilepsije (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i fosfenitoin)
• Ljekove za liječenje gljivičnih infekcija (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol)
• Ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (klaritromicin, eritromicin i telitromicin)
• Ljekove za liječenje tuberkuloze (rifampicin i rifabutin)
• Kantarion (biljni suplement)
• Žive atenuisane vakcine
• Ljekove za liječenje HIV infekcije (indinavir, ritonavir, amprijenavir, fosamprijenavir, nelfinavir, atazanavir i drugi)
• Ljekove koji slabe imuni sistem i tako sprečavaju odbacivanje transplantiranog organa (ciklosporin, takrolimus)
• Lijekove za liječenje raka (regorafenib, krizotinib, idelalizib i apalutamid)
• Antagoniste vitamina K (standardni ljekovi koji razređuju krv kao što je varfarin)
• Ljekove koji se koriste za opuštanje mišića tokom opšte anestezije i operacija (suksametonijum)
• 5-fluorouracil/ folinska kiselina
• Bevacizumab (inhibitor rasta krvnih sudova)
• Cetiksimab (inhibitor EGF receptora)

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru prije nego što uzmete lijek Irinotecan Qilu ako primate ili ste donedavno primali hemioterpaiju ( i radioterapiju)

Ne smijete započeti niti prestati da uzimate bilo koji drugi lijek dok ste na terapiji lijekom Irinotecan Qilu bez prijethodne konsultacije sa Vašim ljekarom.

Ovaj lijek može izazvati ozbiljan proliv. Savjetuje se da izbjegavate primjenu laksativa i omekšivača stolice tokom terapije ovim lijekom.

Vjerovatno postoji još ljekova koji stupaju u interakcije sa lijekom Irinotecan Qilu. Provjerite sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom da li drugi ljekovi koje uzimate, biljni prijeparati, suplementi ili konzumiranje alkohola mogu izazvati tegobe prilikom primjene ovog lijeka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija

Ako ste žena u reproduktivnom periodu, morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom i do 6 mjeseci nakon prekida terapije.

Kao muškarac, morate da koristite efikasnu kontracepciju tokom i do 3 mjeseca nakon prekida terapije. Važno je da provjerite sa Vašim ljekarom koje sve vrste kontracepcije se mogu koristiti sa ovim lijekom

Plodnost

Iako nisu sprovedene studije, poznato je da ovaj lijek utiče na plodnost. Razgovarajte sa Vašim ljekarom o mogućim rizicima usled primjene ovog lijeka i mogućnostima očuvanja sposobnosti da postanete roditelj.

Trudnoća

Lijek Irinotecan Qilu može uzrokovati malformacije ploda ako je uziman u periodu začeća ili tokom trudnoće. Prije početka terpije, Vaš doktor mora osigurati da niste trudni.

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Dojenje

Iako nisu sprovedene studije, poznato je da se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko.

Dojenje se mora prekinuti tokom trajanja terapije ovim lijekom.

Ukoliko dojite, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Irinotecan Qilu na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Može se javiti vrtoglavica i/ili poremećaj vida tokom 24 sata nakon primjene lijeka. Ukoliko Vam se to dogodi, nemojte upravljati vozilom ili rukovati mašinama.

Lijek Irinotecan Qilu sadrži sorbitol (vrsta šećera).

Sorbitol je izvor fruktoze. Ukoliko Vi ili Vaše dijete imate nasledno oboljenje intolerancije na fruktozu, rijetko genetsko oboljenje, ne smijete da uzimate ovaj lijek. Pacijenti sa naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne mogu da razgrade fruktozu, što može izazvati ozbiljna neželjena dejstva. Morate obavijestiti Vašeg ljekara prije primjene ovog lijeka ukoliko Vi ili Vaše dijete imate nasledno oboljenje intolerancije na fruktozu, ili ukoliko Vaše dijete ne smije da konzumira zaslađenu hranu ili pića zbog mučnine, povraćanja ili neprijatnih dejstava kao što su nadimanje, grčevi u stomaku ili proliv.

Ovaj lijek sadrži 45 mg sorbitola u svakom ml, što je ekvivalentno 90 mg/2 ml i 225 mg/5 ml.

Lijek Irinotecan Qilu sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po bočici tj. u suštinski ne sadrži natrijum.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Irinotecan Qilu će Vam dati isključivo ljekar ili medicinska sestra.

Prije primjene prve doze ovog lijeka, ljekar Vas može uputiti da uradite određene testove DNK. Pojedine osobe mogu biti genetski podložnije pojavi određenih neželjenih dejstava na ovaj lijek.

Količina lijeka Irinotecan Qilu koju treba da primite zavisi od više faktora, kao što je starost, visina i tjelesna masa, opšte zdravstveno stanje i druge zdravstvene tegobe, kao i vrsta raka koji se liječi. Ljekar će odrediti odgovarajuću dozu i raspored terapije.

Lijek Irinotecan Qilu će Vam biti primijenjen intravenski (putem infuzije u venu) u bolničkim uslovima. Primjena spore intravenske infuzije može trajati do 90 minuta.

Ljekar Vam može propisati i druge ljekove za sprečavanje mučnine, povraćanja, proliva i drugih neželjenih dejstava koja se javljaju usled primjene lijeka Irinotecan Qilu. Može biti potrebno da nastavite sa uzimanjem ovih ljekova najmanje jedan dan nakon završetka infuzije lijeka Irinotecan Qilu.

Ukoliko osjetite peckanje, bol ili otok na mjestu primjene, odmah se obratite medicinskoj sestri. Izlivanje lijeka u okolno tkivo može izazvati oštećenje tkiva. Ukoliko osjetite bol ili primijetite crvenilo i otok na mjestu primjene infuzije, odmah upozorite zdravstvenog stručnjaka.

Postoji nekoliko režima doziranja lijeka Irinotecan Qilu. Obično se primjenjuje jednom na svake 3 nedelje (kao monoterapija) ili jednom na svake 2 nedelje (u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom). Doza zavisi od brojnih faktora, kao što su režim doziranja, površina tijela, starost i opšte zdravstveno stanje, broj krvnih ćelija, stanje jetre, da li ste bili podvrgnuti zračenju u predjelu trbuha i male karlice, kao i da li su se kod Vas javila neželjena dejstva kao što je proliv.

Dužinu trajanja terapije odrediće isključivo Vaš ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Irinotecan Qilu nego što je trebalo

Ovaj lijek se primjenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja i malo je vjerovatno da ćete uzeti veću dozu od propisane.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Irinotecan Qilu

Obavijestite Vašeg ljekara ako propustite uzimanje lijeka Irinotecan Qilu za dalje instrukcije.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Irinotecan Qilu može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Morate odmah da obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava (pogledati dio 2).

Javite se hitnoj pomoći ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih znakova alergijske reakcije:

koprivnjača, otežano disanje, otok lica, usana, jezika i ždrijela.

• proliv (pogledati dio 2)
• rani proliv: Javlja se u okviru 24 sata nakon primjene ovog lijeka i praćen je simptomima kao što su curenje iz nosa, pojačano lučenje pljuvačke, suzne oči, znojenje, naleti crvenila, grčevi u trbuhu (Ovi simptomi se mogu javiti u toku primjene lijeka. U tom slučaju odmah upozorite zdravstvenog stručnjaka jer Vam može dati ljekove koji će zaustaviti ili smanjiti intenzitet ovih ranih neželjenih dejstava.
• kasni proliv: Javlja se u periodu dužem od 24 sata nakon primjene ovog lijeka. Zbog moguće dehidratacije, poremećaja elijektrolita i proliva, važno je da budete u kontaktu sa zdravstvenim stručnjacima koji će pratiti Vaše stanje i dati Vam savjet o potrebnoj terapiji i promjeni režima ishrane.

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ili medicinskom sestrom ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih simptoma:

55880-55759350058420-5579110001838325-5579110003816985-5579110005956300-55791100055880-127000

• Veoma često: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek

† Često: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek

Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka

• Ozbiljan, uporan proliv ili krvava stolica (koji može biti praćen bolom u stomaku i povišenom tjelesnom temperaturom) izazvan bakterijom koja se zove Clostridium difficile
• Infekcija krvi
• Dehidratacija (usled proliva i povraćanja)
• Vrtoglavica, ubrzan puls i blijeda koža (stanje koje se naziva hipovolemija)
• Alergijska reakcija
• Privremeni poremećaj govora tokom ili ubrzo nakon primjene terapije
• Trnci i žmarci
• Visok krvni pritisak (tokom ili nakon primjene infuzije)
• Srčane tegobe*
• Oboljenje pluća koje izaziva šištanje prilikom disanja i nedostatak daha (pogledati dio 2)
• Štucanje
• Blokada crijeva
• Proširenje kolona (završnog dijela debelog crijeva)
• Krvarenje iz crijeva
• Zapaljenje debelog crijeva
• Poremećaji laboratorijskih vrijednosti u analizama krvi
• Perforacija (rupa) u crijevima
• Oboljenje jetre koje se naziva masna jetra
• Reakcije na koži
• Reakcije na mestu primjene lijeka
• Snižena koncentracija kalijuma u krvi
• Snižena koncentracija natrijuma u krvi, uglavnom izazvana prolivom i povraćanjem
• Grčevi u mišićima
• Problemi sa bubrezima*
• Nizak krvni pritisak*
• Gljivične infekcije
• Virusne infekcije

*Sporadični slučajevi ovih događaja zabilježeni su kod pacijenata sa epizodama dehidratacije povezane sa prolivom i/ili povraćanjem, ili infekcijama krvi.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax : +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti

Ne zamrzavati niti čuvati u frižideru.

Lijek Irinotecan Qilu je fizički i hemijski stabilan sa infuzionim rastvorima (0,9% (w/v) rastvorom natrijum hlorida i 5% (w/v) rastvorom glukoze) najviše 28 dana ako se čuva u kontejneru od polietilena niske gustine (LDPE) ili polivinil hlorid (PVC) kontejneru na temperaturi od 5 ºC ili 30 ºC, zaštićeno od svjetlosti. Kada je izložen svjetlosti, fizičko-hemijska stabilnost rastvora je dokazana tokom 3 dana.

Sa mikrobiološke tačke gledišta preporuka je da se razblaženi rastvor upotrijebi odmah nakon pripreme. Rastvor za infuziju treba pripremiti neposredno prije primjene i infuzija bi trebalo da počne što je prije moguće.

Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne odvija u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Irinotecan Qilu

Aktivna supstanca je irinotekan hidrohlorid trihidrat.

Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg irinotekan hidrohlorid, trihidrata (što odgovara 17,33 mg/ml irinotekana).

Jedna bočica lijeka Irinotecan Qilu sa 2ml koncetrata sadrži 40 mg irinotekan hidrohlorid, trihidrata.

Jedna bočica lijeka Irinotecan Qilu sa 5ml koncetrata sadrži 100 mg irinotekan hidrohlorid, trihidrata.

Pomoćne supstance su:

Sorbitol (E420);

Mliječna kiselina;

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti);

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti);

Voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Irinotecan Qilu i sadržaj pakovanja

Bistar, blijedo žut vodeni rastvor bez vidljivih čestica.

Irinotecan Qilu 1x (40mg/2ml):

Unutrašnje pakovanje je: bočica (2ml) od smeđeg stakla tip I sa ETFE (etilen-tetra-fluoroetilen) obloženim butil gumenim čepom (13 mm) i aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off) (13 mm).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom za lijek.

Irinotecan Qilu 1x (100mg/5ml):

Unutrašnje pakovanje je: bočica (6 ml) od smeđeg stakla tip I sa ETFE (etilen-tetra-fluoroetilen) obloženim hlorobutil gumenim čepom (20 mm) i aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off) (20 mm).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo, Cijevna bb, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač: Kymos, SL, Ronda de Can Fatjó, 7B (Parque Tecnologic del Valles), 08290 Cerdanyola Del Valles, (Barcelona), Španija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Irinotecan Qilu, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 40 mg/2 ml:

2030/24/818 – 8061 od 01.03.2024. godine

Irinotecan Qilu, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 100 mg/5 ml:

2030/24/820 – 8062 od 01.03.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno:

Mart, 2024. godine

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Uputstvo za upotrebu - citotoksičan lijek

Rukovanje sa Irinotecan Qilu

Kao i kod svih antineoplastičnih supstanci, potreban je oprez pri rukovanju irinotekanom. Razblaživanje treba sprovoditi kvalifikovano medicinsko osoblje u aseptičnim uslovima u za to namijenjenom prostoru. Potrebno je preduzeti mjere opreza radi izbjegavanja kontakta sa kožom i sluznicama.

Sigurnosna uputstva za pripremu rastvora za infuziju

1. Obavezno je korišćenje zaštitne komore, kao i nošenje zaštitnih rukavica i ogrtača. Ako nije dostupna zaštitna komora, treba se koristiti zaštita za usta i naočare.

2. Otvoreni kontejneri poput bočica za injekciju i infuzionih boca i upotrijebljene igle, špricevi, kateteri, cjevčice i ostaci citostatika smatraju se opasnim otpadom i odlažu se u skladu sa propisima koji važe za rukovanje OPASNIM OTPADOM.

3. U slučaju izlijevanja slijedite sljedeća uputstva:

- potrebno je nositi zaštitnu odjeću

- slomljeno staklo treba pokupiti i staviti u kontejner za OPASNI OTPAD.

- kontaminirane površine treba pravilno isprati obilnim količinama hladne vode

- isprane površine zatim treba temeljno obrisati, a materijale korišćene za brisanje odložiti kao OPASNI OTPAD.

4. U slučaju da irinotekan dodje u dodir sa kožom, područje isperite obilnom količinom tekuće vode, a zatim operite sapunom i vodom. U slučaju dodira sa sluznicama, temeljno operite područje dodira vodom. Ako osjetite bilo kakvu nelagodu, obratite se ljekaru.

5. U slučaju dodira sa očima, temeljno ih isperite obilnim količinama vode. Odmah se obratite oftalmologu.

Priprema rastvora za infuziju

Irinotecan Qilu namijenjen je za intravensku infuziju isključivo nakon razblaživanja prije primjene u preporučenim razblaživačima: 0,9%-tnom rastvoru natrijum hlorida za infuziju ili 5%-tnom rastvoru glukoze za infuziju. Potrebnu količinu irinotekan koncentrata za rastvor uzmite iz bočice kalibrisanim špricem u aseptičnim uslovima i ubrizgajte u 250 ml kese za infuziju ili bocu. Infuziju treba dobro promiješati rotacijom ruke.

Ako primijetite bilo kakav talog u bočicama ili nakon razblaženja, proizvod se mora odložiti u skladu sa standardnim postupkom za citotoksične supstance.

Irinotecan Qilu ne smije se davati kao intravenska bolusna injekcija ili intravenska infuzija kraće od 30 minuta ili duže od 90 minuta.

Odlaganje

Svi predmeti koji se koriste za pripremu, primjenu ili na drugi način dodju u dodir sa lijekom Irinotecan Qilu moraju se odložiti u skladu s lokalnim propisima za rukovanje citotoksičnim supstancama.