ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL 4.3mg/ml koncentrat za disperziju za infuziju

Liječenje metastatskog adenokarcinoma pankreasa, u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i leukovorinom (LV), kod odraslih pacijenata čija je bolest progredirala nakon terapije zasnovane na gemcitabinu.

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal pacijentima smiju propisivati i primjenjivati samo zdravstveni radnici sa iskustvom u primjeni terapija protiv raka.

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal nije ekvivalentan nelipozomalnim formulacijama irinotekana pa se ne smiju međusobno mijenjati.

Doziranje

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal, leukovorin i 5-fluorouracil treba primjenjivati sekvencijalno. Preporučena doza i režim liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal je 70 mg/m2 intravenski tokom 90 minuta, nakon čega slijedi leukovorin (LV) 400 mg/m2 intravenski tokom 30 minuta, a potom 5-FU 2400 mg/m2 intravenski tokom 46 sati, primijenjeno na svake 2 nedjelje. Lijek ONIVYDE pegylated liposomal se ne smije primjenjivati kao monoterapija.

Pacijentima za koje je poznato da su homozigoti za alel UGT1A1*28 potrebno je razmotriti smanjenu početnu dozu lijeka ONIVYDE pegylated liposomal od 50 mg/m2 (pogledati djelove 4.8 i 5.1). Ako se lijek podnosi, u kasnijim ciklusima potrebno je razmotriti povećanje doze lijeka ONIVYDE pegylated liposomal na 70 mg/m2.

Premedikacija

Preporučuje se da pacijenti prime premedikaciju standardnim dozama deksametazona (ili ekvivalentnog kortikosteroida) zajedno sa 5-HT3 antagonistom (ili drugim antiemetikom) najmanje 30 minuta prije primanja infuzije lijeka ONIVYDE pegylated liposomal.

Prilagođavanje doziranja

Sve modifikacije doze treba zasnivati na najgoroj prethodnoj toksičnosti. Dozu LV nije potrebno prilagođavati. Za toksičnost Stepena 1 i 2 ne preporučuje se prilagođavanje doze. Prilagođena doza, kako je sažeto u Tabeli 1 i Tabeli 2, preporučuje se za liječenje toksičnosti Stepena 3 ili 4 povezane s lijekom ONIVYDE pegylated liposomal.

Pacijentima koji započinju liječenje dozom od 50 mg/m2 lijeka ONIVYDE pegylated liposomal i ne povećavaju dozu na 70 mg/m2, preporučeno prvo smanjenje doze je na 43 mg/m2, a drugo smanjenje doze je na 35 mg/m2. Pacijenti kojima je potrebno dalje smanjenje doze trebalo bi da prekinu liječenje.

Pacijentima za koje je poznato da su homozigoti za UGT1A1*28 i nemaju toksičnosti povezane s lijekom tokom prvog ciklusa liječenja (smanjena doza od 50 mg/m2) doza lijeka ONIVYDE pegylated liposomal može se povećati do ukupne doze od 70 mg/m2 u narednim ciklusima na osnovu individualne podnošljivosti pacijenta.

Tabela 1: Preporučene modifikacije doze za ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV za toksičnosti Stepena 3-4 kod pacijenata koji nijesu homozigoti za UGT1A1*28

• NCI CTCAE v 4.0 = Zajednički kriterijumi terminologije za neželjena dejstva Nacionalnog Instituta za rak verzija 4.0

2Isključuje asteniju i anoreksiju; za asteniju i anoreksiju Stepena 3 nije potrebno prilagođavanje doze.

Tabela 2: Preporučene modifikacije doze za lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV toksičnosti Stepena 3-4 kod pacijenata koji su homozigoti za UGT1A1*28

1NCI CTCAE v 4.0= Zajednički kriterijumi terminologije za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za rak verzija 4.0

2Isključuje asteniju i anoreksiju; za asteniju i anoreksiju Stepena 3 nije potrebno prilagođavanje doze.

3U slučaju povećanja doze lijeka ONIVYDE pegylated liposomal na 70 mg/m2 ako se podnosi u sljedećim ciklusima, preporučene izmjene doze trebaju slijediti Tabelu 1

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Primjenu lijeka ONIVYDE pegylated liposomal treba izbjegavati kod pacijenata sa vrijednošću bilirubina > 2,0 mg/dl ili vrijednostima aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) > 2,5 puta iznad gornje granice normale (GGN) ili > 5 puta GGN ako su prisutne metastaze u jetri (pogledati dio 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Prilagođavanje doze ne preporučuje se kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (pogledati djelove 4.4 i 5.2). Ne preporučuje se primjena lijeka ONIVYDE pegylated liposomal kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (CLcr < 30 ml/min).

Starije osobe

Četrdeset i jedan procenat (41%) pacijenata liječenih lijekom ONIVYDE pegylated liposomal u cijelom kliničkom ispitivanju bilo je starosti ≥ 65 godina. Prilagođavanje doze se ne preporučuje.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka ONIVYDE pegylated liposomal kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal je namijenjen za intravensku primjenu. Koncentrat se mora razblažiti prije primjene i dati kao jedna intravenska infuzija tokom 90 minuta. Za dodatne informacije, pogledati dio 6.6.

Mjere opreza koje je potrebno preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal je citotoksičan lijek. Pri rukovanju i primjeni lijeka ONIVYDE pegylated liposomal preporučuje se upotreba rukavica, naočara i zaštitne odjeće. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smiju rukovati lijekom ONIVYDE pegylated liposomal.

Prethodna ozbiljna preosjetljivosti na irinotekan ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (pogledati dio 4.6).

Opšte

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal je lipozomalna formulacija irinotekana sa različitim farmakokinetičkim svojstvima u poređenju sa nelipozomalnim irinotekanom. Koncentracija i jačina doze razlikuju se od nelipozomalnih irinotekana.

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal nije ekvivalentan drugim nelipozomalnim formulacijama irinotekana pa se ne smiju međusobno mijenjati.

Kod ograničenog broja pacijenata koji su prethodno bili izloženi nelipozomalnom irinotekanu, nije ustanovljena korist lijeka ONIVYDE pegylated liposomal.

Mijelosupresija/neutropenija

Tokom liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal preporučuje se praćenje kompletne krvne slike. Pacijenati moraju biti svjesni rizika od pojave neutropenije i značaja groznice. Medijana vremena do pojave najnižih vrijednosti za ≥ Stepen 3 neutropenije je 23 (raspon 8-104) dana nakon prve doze liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal. Febrilna neutropenija (tjelesna temperatura > 38°C i broj neutrofila ≤ 1000 ćelija/mm³) mora se hitno liječiti u bolnici intravenskim antibioticima širokog spektra. Primjenu lijeka ONIVYDE pegylated liposomal treba prekinuti ako se pojavi febrilna neutropenija ili ako apsolutni broj neutrofila padne ispod 1500 ćelija/mm3. Kod pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom pankreasa koji su liječeni lijekom ONIVYDE pegylated liposomal zabilježena je sepsa sa neutropenijskom groznicom i posljedičnim septičkim šokom sa smrtnim ishodom.

Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje preporučuje se smanjenje doze ili prekid liječenja (pogledati dio 4.2). Pacijenti sa teškim oštećenjem koštane srži ne smiju se liječiti lijekom ONIVYDE pegylated liposomal.

Istorija prethodnog zračenja abdomena povećava rizik od teške neutropenije i febrilne neutropenije nakon liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal. Kod pacijenata s anamnezom zračenja abdomena preporučuje se pomno praćenje krvne slike, a potrebno je razmotriti i primjenu mijeloidnih faktora rasta. Potreban je oprez kod pacijenata koji primaju lijek ONIVYDE pegylated liposomal istovremeno sa zračenjem.

Pacijenti sa deficijencijom glukuronidacije bilirubina, kao što su oni s Gilbertovim sindromom, mogu biti izloženi većem riziku od mijelosupresije tokom liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal.

U poređenju s bijelcima, azijatski bolesnici imaju povećan rizik od teške i febrilne neutropenije nakon liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (pogledati djelove 4.8 i 5.2).

Imunosupresivna dejstva i vakcine

Primjena živih ili živih atenuiranih vakcina kod pacijenata imunokompromitovanih hemoterapeuticima, uključujući lijek ONIVYDE pegylated liposomal, mogla bi rezultovati ozbiljnim ili životno ugrožavajućim infekcijama; zato se vakcinacija živim vakcinama mora izbjegavati. Nežive ili inaktivirane vakcine mogu se primjenjivati; međutim, odgovor na te vakcine može biti oslabljen.

Interakcije sa snažnim induktorima CYP3A4

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal se ne smije primjenjivati sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 kao što su antikonvulzivi (fenitoin, fenobarbital ili karbamazepin), rifampicin, rifabutin i kantarion osim ukoliko ne postoje terapijske alternative. Odgovarajuća početna doza za pacijente koji primaju te antikonvulzive ili druge snažne induktore nije definisana. Potrebno je razmotriti zamjenu terapijama koje ne indukuju enzime najmanje 2 nedjelje prije započinjanja terapije lijekom ONIVYDE pegylated liposomal (pogledati dio 4.5).

Interakcije sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili snažnim inhibitorima UGT1A1

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal se ne smije primjenjivati sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. sok od grejpa, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, vorikonazol). Primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 treba prekinuti najmanje 1 nedjelju prije započinjanja terapije lijekom ONIVYDE pegylated liposomal.

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal se ne smije primjenjivati sa snažnim inhibitorima UGT1A (npr. atazanavir, gemfibrozil, indinavir) osim ukoliko ne postoje terapijske alternative.

Dijareja

Dijareja se može pojaviti rano (pojava ≤ 24 sata nakon započinjanja primjene lijeka ONIVYDE pegylated liposomal) ili odloženo (> 24 sata) (pogledati dio 4.8).

Kod pacijenata koji su imali ranu dijareju, potrebno je uzeti u obzir terapijsko ili profilaktičko liječenje atropinom, osim u slučaju kad je kontraindikovano. Pacijente treba upozoriti na rizik od odložene pojave dijareje koja može biti iscrpljujuća i, u rijetkim slučajevima, opasna po život jer perzistentno mekane ili vodenaste stolice mogu dovesti do dehidracije, neravnoteže elektrolita, kolitisa, gastrointestinalnog (GI) ulkusa, infekcije ili sepse.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije veće količine pića koje sadrži elektrolite. Pacijentima treba biti lako dostupan loperamid (ili ekvivalent) za početak liječenja kasne dijareje. Primjenu loperamida treba započeti pri prvoj pojavi slabo formirane ili mekane stolice ili na najraniji nastup pražnjenja crijeva češći nego što je normalno. Loperamid treba davati sve dok pacijent ne bude bez dijareje najmanje 12 sati.

Ako dijareja potraje dok je pacijent na loperamidu duže od 24 sata, potrebno je razmotriti dodavanje oralnog antibiotika (npr. fluorohinolon tokom 7 dana). Loperamid se ne smije koristiti duže od 48 sati uzastopno zbog rizika od paralitičkog ileusa. Ako dijareja potraje duže od 48 sati, prekinite primjenu loperamida, pratite i nadoknadite elektrolite tečnošću i nastavite sa antibiotskom potporom dok se prateći simptomi ne povuku.

Liječenje lijekom ONIVYDE pegylated liposomal treba odložiti sve dok se dijareja ne povuče na ≤ Stepen 1 (2-3 stolice/dan više od učestalosti prije liječenja). Lijek ONIVYDE pegylated liposomal se ne smije primjenjivati pacijentima s opstrukcijom crijeva i hroničnom inflamatornom bolesti crijeva, sve dok se ona ne povuče.

Nakon dijareje Stepena 3 ili 4, sljedeće doze lijeka ONIVYDE pegylated liposomal treba smanjiti (pogledati dio 4.2).

Holinergičke reakcije

Rana pojava dijareje može biti propraćena holinergičkim simptomima kao što su rinitis, povećana salivacija, navale crvenila, dijaforeza, bradikardija, mioza i hiperperistaltika. U slučaju holinergičkih simptoma potrebno je primijeniti atropin.

Akutne reakcije na infuziju i povezane reakcije

Reakcije na infuziju koje se prvenstveno sastoje od osipa, urtikarije, periorbitalnog edema ili svraba prijavljene su kod pacijenata koji su primali lijek ONIVYDE pegylated liposomal. Nove reakcije (sve Stepena 1 ili Stepena 2) pojavile su se opciono rano tokom liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal, kod samo 2 od 10 pacijenata sa reakcijama nakon pete doze. Mogu se pojaviti reakcije preosjetljivosti, uključujući akutne reakcije na infuziju, anafilaktičku/anafilaktoidnu reakciju i angioedem. Primjenu lijeka ONIVYDE pegylated liposomal treba prekinuti u slučaju teških reakcija preosjetljivosti.

Prethodni Whippleov postupak

Pacijenti sa anamnezom Whippleovog postupka izloženi su većem riziku od ozbiljnih infekcija nakon liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal u kombinaciji sa 5-FU i leukovorinom (pogledati dio 4.8). Pacijente je potrebno pratiti radi znakova infekcije.

Vaskularni poremećaji

Primjena lijeka ONIVYDE pegylated liposomal povezana je s tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija, venska tromboza i arterijska tromboembolija. Potrebno je uzeti detaljnu anamnezu kako bi se otkrili pacijenti koji, uz postojeću neoplazmu, imaju višestruke faktore rizika. Pacijente treba upoznati sa znakovima i simptomima tromboembolije pa ih je potrebno savjetovati da se u slučaju pojave bilo kojeg od navedenih znakova i simptoma odmah jave svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Plućna toksičnost

Događaji nalik na intersticijalnu bolest pluća (IBP) koji su doveli do smrtnih slučajeva zabilježeni su kod pacijenata koji su primali nelipozomalni irinotekan. U kliničkim ispitivanjima sa lijekom ONIVYDE pegylated liposomal nije zabiljeležen nijedan događaj nalik na IBP. Faktori rizika uključuju postojeću bolest pluća, primjenu pneumotoksičnih ljekova, faktora stimulacije kolonija ili prethodno primanje terapije zračenjem. Pacijente sa faktorima rizika potrebno je pomno pratiti usljed respiratornih simptoma prije i tokom liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal. Kod malog procenta pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje irinotekanom na rendgenu grudnog koša uočen je retikulonodularni oblik. Nova ili progresivna dispneja, kašalj i groznica trebalo bi da ukažu na prekid liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal do dijagnostičke procjene. Primjenu lijeka ONIVYDE pegylated liposomal treba prekinuti kod pacijenata s potvrđenom dijagnozom IBP-a.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Pacijenti sa hiperbilirubinemijom imali su veće koncentracije ukupnog metabolita SN-38 (pogledati dio 5.2), a time je povećan rizik od neutropenije. Kod pacijenata sa ukupnim bilirubinom od 1,0-2,0 mg/dl potrebno je sprovesti redovno praćenje kompletne krvne slike. Potreban je oprez kod pacijenata sa oštećenjem jetre (bilirubin > 2 puta veći od gornje granice normalne vrijednosti [GGN]; transaminaze > 5 puta veće od GGN). Oprez je potreban kada se lijek ONIVYDE pegylated liposomal daje u kombinaciji s drugim hepatotoksičnim ljekovima, naročito kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem jetre.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Primjena lijeka ONIVYDE pegylated liposomal kod pacijenata sa značajnim oštećenjem bubrega nije ustanovljena (pogledati dio 5.2).

Pothranjeni pacijenti (indeks tjelesne mase < 18,5 kg/m2)

U kliničkom ispitivanju koje je procjenjivalo lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, 5 od 8 pothranjenih pacijenata imalo je neželjene reakcije Stepena 3 ili 4, uglavnom mijelosupresiju, dok je kod 7 od 8 pacijenata bila potrebna modifikacija doze kao što je odlaganje doze, smanjenje doze ili prekid doziranja. Potreban je oprez pri primjeni lijeka ONIVYDE pegylated liposomal kod pacijenata s indeksom tjelesne mase < 18,5 kg/m2.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 33,1 mg natrijuma u jednoj bočici, što odgovara 1,65% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Informacije o interakcijama ljekova s lijekom ONIVYDE pegylated liposomal preuzete su iz objavljene naučne literature za nelipozomalni irinotekan.

Interakcije koje utiču na primjenu lijeka ONIVYDE pegylated liposomal

Snažni induktori CYP3A4

Pacijenti koji istovremeno primaju nelipozomalni irinotekan i antikonvulzive koji indukuju enzim CYP3A4, fenitoin, fenobarbital ili karbamazepin, imaju znatno smanjenu izloženost irinotekanu (smanjenje PIK-a za 12% sa kantarionom, 57%-79% sa fenitoinom, fenobarbitalom ili karbamazepinom) i metabolitu SN-38 (smanjenje PIK-a za 42% sa kantarionom, 36%-92% sa fenitoinom, fenobarbitalom ili karbamazepinom). Usljed toga, istovremena primjena lijeka ONIVYDE pegylated liposomal sa induktorima CYP3A4 može smanjiti sistemsku izloženost lijeku ONIVYDE pegylated liposomal.

Snažni inhibitori CYP3A4 i inhibitori UGT1A1

Pacijenti koji istovremeno primaju nelipozomalni irinotekan i ketokonazol, CYP3A4 i UGT1A1 inhibitor, imaju povećanje izloženosti metabolitu SN-38 od 109%. Usljed toga, istovremena primjena lijeka ONIVYDE pegylated liposomal s drugim inhibitorima CYP3A4 (npr. sok od grejpa, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, vorikonazol) može povećati sistemsku izloženost lijeku ONIVYDE pegylated liposomal. Zasnovano na interakciji nelipozomalnog irinotekana i ketokonazola, istovremena primjena lijeka ONIVYDE pegylated liposomal s drugim inhibitorima UGT1A1 (npr. atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib) može takođe povećati sistemsku izloženost lijeku ONIVYDE pegylated liposomal.

Istovremena primjena lijeka ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV ne mijenja farmakokinetiku lijeka ONIVYDE pegylated liposomal na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Antineoplastični agensi (uključujući flucitozin kao prolijek za 5-fluorouracil)

Neželjeni efekti irinotekana, kao što je mijelosupresija, mogu biti pogoršani drugim antineoplastičnim agensima koji imaju sličan profil neželjenih efekata.

Nijesu poznate interakcije lijeka ONIVYDE pegylated liposomal s drugim ljekovima.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste djelotvornu kontracepciju tokom liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal i 7 mjeseci nakon liječenja. Muškarci treba da koriste kondome tokom liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal i 4 mjeseca nakon liječenja.

Plodnost

Nema podataka o efektu lijeka ONIVYDE pegylated liposomal na plodnost kod ljudi. Pokazalo se da nelipozomalni irinotekan uzrokuje atrofiju muških i ženskih reproduktivnih organa nakon višestrukih dnevnih doza kod životinja (pogledati dio 5.3). Prije početka primjene lijeka ONIVYDE pegylated liposomal razmotriti savjetovanje pacijenata o očuvanju gameta.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka ONIVYDE pegylated liposomal kod trudnica. Lijek ONIVYDE pegylated liposomal može naškoditi fetusu kad se primjenjuje kod trudnica, jer je glavni sastojak irinotekan pokazao embriotoksične i teratogene efekte kod životinja (pogledati dio 5.3). Zbog toga, na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma djelovanja irinotekana, lijek ONIVYDE pegylated liposomal se ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako je to krajnje neophodno. Ako se lijek ONIVYDE pegylated liposomal koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom primanja terapije, pacijentkinju treba informisati o mogućim opasnostima za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lijek ONIVYDE pegylated liposomal ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Zbog potencijalnih ozbiljnih neželjenih dejstava lijeka ONIVYDE pegylated liposomal kod odojčadi na majčinom mlijeku, lijek ONIVYDE pegylated liposomal je kontraindikovan tokom dojenja (pogledati dio 4.3). Pacijentkinje ne smiju dojiti mjesec dana nakon posljednje doze.

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Tokom liječenja pacijenti treba da budu oprezni kad upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil je zasnovan na kliničkoj studiji NAPOLI-1. Sljedeća neželjena dejstvaza koja se smatra da su moguće ili vjerovatno povezana s primjenom lijeka ONIVYDE pegylated liposomal zabilježena su kod 264 pacijenta s metastatskim adenokarcinomom pankreasa, od kojih je 147 primalo lijek ONIVYDE pegylated liposomal kao monoterapiju (100 mg/m2), a 117 je primalo lijek ONIVYDE pegylated liposomal (70 mg/m2) u kombinaciji sa 5-FU/LV.

Najčešća neželjena dejstva (incidenca ≥ 20%) primjene lijeka ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV bila su: dijareja, mučnina, povraćanje, smanjen apetit, neutropenija, umor, astenija, anemija, stomatitis i groznica. Najčešće ozbiljna neželjena dejstva (≥ 2%) terapije lijekom ONIVYDE pegylated liposomal bila su dijareja, povraćanje, febrilna neutropenija, mučnina, groznica, sepsa, dehidracija, septički šok, upala pluća, akutno zapaljenje bubrega, pa trombocitopenija.

Procenat neželjenih dejstava koja su vodila trajnom prekidu liječenja bio je 11% za grupu ispitanika na ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV odnosno 12% za grupu ispitanika na monoterapiji.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva koja su vodila prekidu liječenja bila su infekcija i dijareja u grupi ispitanika na terapiji lijekom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV i povraćanje i dijareja u grupi ispitanika na monoterapiji.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva opisane u ovom dijelu izvedena su iz podataka studije i postmarketinškog iskustva lijeka Onivyde Pegylated Liposomal.

Neželjena dejstva koja se mogu javiti tokom liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal sažeta su u nastavku i prikazana prema klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti (Tabela 3). Unutar svake klase sistema organa i kategorije učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema sve manjoj ozbiljnosti. Kategorije učestalosti neželjenih dejstava označene su kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)* i nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Neželjena dejstva prijavljena uz liječenje lijekom ONIVYDE pegylated liposomal

*Rijetka pojava ne može se ustanoviti iz ispitivanja NAPOLI-1 zbog male veličine uzorka

Opis odabranih neželjenih dejstava

Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su u kliničkom ispitivanju NAPOLI-1:

Mijelosupresija

Mijelosupresija (neutropenija/leukopenija, trombocitopenija i anemija) bila je učestalija u grupi ispitanika koja je primala lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV u poređenju sa kontrolnom grupom koja je primala samo 5-FU/LV.

Neutropenija/leukopenija

Neutropenija/leukopenija bila je najznačajnija hematološka toksičnost. Neutropenija Stepena 3 ili višeg javljala se učestalije kod pacijenata koji su primali lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (27,4%) u poređenju sa pacijentima koji su primali samo 5-FU/LV (1,5%). Neutropenijska groznica/sepsa javljala se učestalije u grupi pacijenata koji su primali kombinaciju lijeka ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV [kod 4 pacijenta (3,4%)] u poređenju s kontrolnom grupom koja je primala samo 5-FU/LV [kod 1 pacijenta(0,7%)].

Trombocitopenija

Trombocitopenija Stepena 3 ili višeg javila se kod 2,6% pacijenata koji su primali lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV i kod 0% pacijenta koji su primali samo 5-FU/LV.

Anemija

Anemija stepena 3 ili višeg javila se kod 10,3% pacijenata koji su primali lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV i kod 6,7% pacijenata koji su primali samo 5-FU/LV.

Akutno zapaljenje bubrega

Oštećenje bubrega i akutno zapaljenje bubrega identifikovani su uglavnom kod pacijenata s deplecijom volumena zbog mučnine/povraćanja i/ili dijareje. Akutno zapaljenje bubrega zabilježeno je kod 6 od 117 pacijenata (5,1%) u grupi koja je primala lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, kod 10 od 147 (6,8%) u grupi koja je primila lijek ONIVYDE pegylated liposomal kao monoterapiju i kod 6 od 134 pacijenata (4,5%) u grupi koja je primala samo 5-FU/LV.

Dijareja i povezana neželjena dejstva

Dijareja je veoma često neželjeno dejstvo koje dovodi do kolitisa, ileusa, gastroenteritisa, umora, dehidracije, gubitka tjelesne težine, renalne toksičnosti, hiponatrijemije i hipokalijemije. Oštećenje bubrega i akutno zapaljenje bubrega identifikovani su uglavnom kod pacijenata s deplecijom volumena zbog teškog povraćanja i/ili dijareje. U kliničkom ispitivanju dijareja Stepena 3 ili Stepena 4 javila se kod 15 od 117 pacijenata (12,8%) koji su primali lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV. Za pacijente koji su imali odloženu dijareju, medijana vremena do pojave odložene dijareje bila je 8 dana od prethodne doze lijeka ONIVYDE pegylated liposomal. Može se pojaviti rano prisustvo dijareje, koje se obično javlja ≤ 24 sata nakon primjene doze i obično je prolazno. Rano prisustvo dijareje može takođe biti propraćeno holinergičkim simptomima koji mogu uključivati rinitis, povećanu salivaciju, navale crvenila, dijaforezu, bradikardiju, miozu i hiperperistaltiku koja može prouzrokovati grčeve u abdomenu. U kliničkom ispitivanju, rano prisustvo dijareje javilo se kod 35 pacijenata (29,9%), a holinergički događaji javili su se kod 4 pacijenata (3,4%) koji su primali lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV.

Potrebno je privremeno prekinuti liječenje lijekom ONIVYDE pegylated liposomal kod dijareje Stepena 2-4 i započeti liječenje dijareje. Nakon oporavka od dijareje Stepena 1, treba nastaviti primjenu lijeka ONIVYDE pegylated liposomal u smanjenoj dozi (pogledati dio 4.2).

Reakcija na infuziju

Akutne reakcije na infuziju zabilježene su kod 8 od 117 pacijenata (6,8%) u grupi koja je primala lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, kod 3 od 147 pacijenata (2,0%) u grupi koja je primala lijek ONIVYDE pegylated liposomal kao monoterapiju i kod 8 od 134 pacijenata (6,0%) u grupi koja je primala samo 5-FU/LV.

Ostale posebne populacije

Starije osobe

Sveukupno, nijesu prijavljene velike kliničke razlike u bezbjednosti i efikasnosti lijeka između pacijenata ≥ 65 godina i pacijenata < 65 godina, iako je veća učestalost prekida liječenja (14,8% naspram 7,9%) zabilježena u prvoj grupi liječenoj lijekom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV u ispitivanju NAPOLI-1, a u nekim slučajevima neželjena dejstva se nijesu povukla. Neželjena dejstva Stepena 3 ili višeg i ozbiljna neželjena dejstva nastala tokom liječenja bila su učestalije kod pacijenata < 65 godina (84,1% i 50,8%) u poređenju sa pacijentima ≥ 65 godina (68,5 % i 44,4%). S druge strane, pacijenti >75 godina (n=12) imali su učestalija ozbiljna neželjena dejstva, odlaganje doze, smanjivanje doze i prekid liječenja u poređenju s pacijentima ≤ 75 godina (n=105) kad su primali lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV u ispitivanju adenokarcinoma pankreasa.

Azijska populacija

U poređenju s osobama bijele rase, pacijenti azijskog porekla su imali nižu incidenciju dijareje [14 (19,2%) od 73 osobe bijele rase imalo je dijareju Stepena ≥ 3, a 1 od 33 (3,3%) Azijata imao je dijareju Stepena ≥ 3], ali su imali višu incidenciju i teži stepen neutropenije. Kod pacijenata koji su primali lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, incidencija neutropenije Stepena ≥ 3 bila je veća među pacijentima azijskog porijekla [18 od 33 (55%)] u poređenju s pacijentima bijele rase [13 od 73 (18%)]. Neutropenijska groznica/neutropenijska sepsa prijavljena je kod 6% pacijenata azijskog porijekla u poređenju sa 1% pacijenata bijele rase. To je u skladu s populacionom farmakokinetičkom analizom koja je pokazala manju izloženost irinotekanu i veću izloženost njegovom aktivnom metabolitu SN-38 kod Azijata nego kod osoba bijele rase.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

U kliničkim ispitivanjima nelipozomalnog irinotekana primijenjenog u rasporedu doziranja jednom nedjeljno, pacijenti sa umjereno povišenim nivoima ukupnog bilirubina u serumu na početku ispitivanja (1,0 do 2,0 mg/dl) imali su značajno veću vjerovatnoću da dožive neutropeniju Stepena 3 ili Stepena 4 u prvom ciklusu liječenja od pacijenata čiji su nivoi bilirubina bili manje od 1,0 mg/dl.

Pacijenti s prethodnim Whippleovim postupkom

U kliničkom ispitivanju koje je procijenjivalo lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, pacijenti koji su prethodno imali Whippleov postupak imali su veći rizik od ozbiljnih infekcija nakon liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV [9 od 29 (30%)] u poređenju sa 11 od 88 (12,5%) pacijenata koji prijethodno nijesu imali Whippleov postupak.

Pacijenti sa alelom UGT1A1

Pojedinci koji su 7/7 homozigoti za alel UGT1A1*28 imaju povećan rizik od neutropenije kod primjene nelipozomalnog irinotekana. U kliničkom ispitivanju koje je procjenjivalo lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, učestalost neutropenije Stepena ≥3 kod tih pacijenata [2 od 7 (28,6%)] bila je slična učestalosti kod pacijenata koji nijesu homozigoti za alel UGT1A1*28 koji su primili početnu dozu lijeka ONIVYDE pegylated liposomal od 70 mg/m2 [30 od 110 (27,3%)] (pogledati dio 5.1).

Pothranjeni pacijenti (indeks tjelesne mase < 18,5 kg/m2)

U kliničkom ispitivanju koje je procjenjivalo lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, 5 od 8 pothranjenih pacijenata imalo je neželjena dejstva Stepena 3 ili 4, uglavnom mijelosupresiju, dok je kod 7 od 8 pacijenata bila potrebna modifikacija doze kao što je odlaganje doze, smanjenje doze ili prekid doziranja (pogledati dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim ispitivanjima lijek ONIVYDE pegylated liposomal je primijenjen u dozama do 210 mg/m2 kod pacijenata s različitim vrstama raka. Neželjena dejstva kod tih pacijenata bila su slična onima prijavljenim uz preporučenu dozu i režim liječenja.

Zabilježeni su slučajevi predoziranja nelipozomalnim irinotekanom pri dozama do otprilike dva puta višim od preporučene terapijske doze irinotekana, što može biti smrtonosno. Najznačajnija prijavljena neželjena dejstva bila su teška neutropenija i ozbiljna dijareja.

Nema poznatog protivotrova za predoziranje lijekom ONIVYDE pegylated liposomal. Potrebno je sprovesti maksimalne suportivne mjere kako bi se spriječila dehidracija usljed dijareje i liječila svaka infektivna komplikacija.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori topoizomeraze 1 (TOP1)

ATC kod: L01CE02

Mehanizam djelovanja

Aktivna supstanca lijeka ONIVYDE pegylated liposomal je irinotekan (inhibitor topoizomeraze I) inkapsuliran u vezikulu s lipidnim dvoslojem, odnosno lipozom.

Irinotekan je derivat kamptotekina. Kamptotekini djeluju kao specifični inhibitori enzima DNK topoizomeraze I. Irinotekan i njegov aktivni metabolit SN-38 reverzibilno se vezuju za kompleks topoizomeraze I i DNK i indukuju oštećenje jednog lanca DNK čime se blokira replikaciona viljuška DNK pa ostvaruju citotoksični efekat. Irinotekan se metaboliše pomoću karboksilesteraze do SN-38. SN-38 je oko 1000 puta potentniji od irinotekana kao inhibitor topoizomeraze I prečišćene iz ćelijskih tumorskih linija ljudi i glodara.

Farmakodinamski efekti

Na životinjskim modelima lijek ONIVYDE pegylated liposomal je pokazao da produžuje prisustvo irinotekana u plazmi i prolongira izloženost aktivnom metabolitu SN-38 na mjestu tumora.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Bezbjednost i efikasnost lijeka ONIVYDE pegylated liposomal ispitivani su u multinacionalnom, randomizovanom, otvorenom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju (NAPOLI–1) u kojem su se ispitivala dva režima liječenja na pacijentima s metastatskim adenokarcinomom pankreasa za koje je dokumentovana progresija bolesti nakon gemcitabina ili terapije koja je sadržala gemcitabin. Svrha ispitivanja bila je procjena kliničke efikasnosti i bezbjednosi lijeka ONIVYDE pegylated liposomal u monoterapiji ili režima lijekom ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV u poređenju sa aktivnom kontrolnom grupom koja je primala 5-FU/LV.

Pacijenti randomizovani za lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV primali su 70 mg/m2 lijeka ONIVYDE pegylated liposomal putem intravenske infuzije tokom 90 minuta, nakon čega je slijedio LV 400 mg/m2 intravenski tokom 30 minuta i potom 5-FU 2400 mg/m2 intravenski tokom 46 sati, primijenjeno svake 2 nedjelje. Pacijenti homozigoti za alel UGT1A1*28 primili su manju početnu dozu lijeka ONIVYDE pegylated liposomal (pogledati dio 4.2). Pacijenti randomizovani za 5-FU/LV primili su leukovorin 200 mg/m2 intravenski tokom 30 minuta, a potom 5-FU 2000 mg/m2 intravenski tokom 24 sata, primijenjeno 1, 8, 15. i 22. dana šesto-nedjeljnog ciklusa. Pacijenti randomizovani za monoterapiju lijekom ONIVYDE pegylated liposomal primili su 100 mg/m2 putem intravenske infuzije tokom 90 minuta svake 3 nedjelje.

Odgovarjući ključni kriterijum za pacijente s metastatskim adenokarcinomom pankreasa u kliničkom ispitivanju NAPOLI-1 bili su Karnofsky optšti status (KPS) ≥ 70, normalni nivo bilirubina, nivoi transaminaze ≤ 2,5 puta GGN ili ≤ 5 puta GGN za pacijente s metastazama u jetri i albuminom ≥ 3,0 g/dl.

Ukupno 417 pacijenta randomizovano je u grupi koja je primala lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (N=117), u grupu koja je primala lijek ONIVYDE pegylated liposomal u monoterapiji (N=151) i u grupu koja je primala 5-FU/LV (N=149). Demografski podaci pacijenata i karakteristike bolesti bili su dobro uravnoteženi između ispitivanih grupa.

U populaciji s ciljem liječenja (cijela randomizovana), medijana starosti bila je 63 godine (raspon 31-87 godina), 57% su bili muškarci, 61% bijelci i 33% Azijati. Srednji početni nivo albumina bio je 3,6 g/dl, a početni KPS bio je 90-100 kod 55% pacijenata. Karakteristike bolesti obuhvatile su 68% pacijenta s metastazama na jetri i 31% s metastazama na plućima; 12% pacijenata nije prethodno primalo terapiju za metastatsku bolest, 56% pacijenata prethodno je primilo jednu liniju terapije za metastatsku bolest, 32% pacijenata prethodno je primilo 2 ili više linija terapije za metastatsku bolest.

Pacijenti su primali terapiju sve do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Mjera primarnog ishoda bila je ukupno preživljavanje (eng. Overall Survival, OS). Dodatne mjere ishoda uključivale su preživljavanje bez progresije bolesti (eng. Progression Free Survival, PFS) i stopu objektivnog odgovora (eng. Objective Response Rate, ORR). Rezultati su prikazani u Tabeli 4. Ukupno preživljavanje prikazano je na Slici 1.

Tabela 4: Rezultati efekta iz kliničkog ispitivanja NAPOLI-1

1 Medijana je Kaplan-Meierova procjena medijana vremena preživljenja

2 Prema RECIST smjernicama, v 1.1.

3 Analiza Coxovim modelom

4 Nestratifikovan log-rang test

5 Zasnovano na normalnoj aproksimaciji

6 Fisherov egzaktni test

Skraćenice: 5-FU/LV=5-fluorouracil/leukovorin; CI=interval pouzdanosti

Slika 1 Ukupno preživljavanje

Kod ograničenog broja pacijenata koji su prethodno bili izloženi nelipozomalnom irinotekanu, nije ustanovljena korist lijeka ONIVYDE pegylated liposomal.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ONIVYDE pegylated liposomal u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju adenokarcinoma pankreasa (pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Inkapsulacija irinotekana u lipozome produžava njegovu cirkulaciju i ograničava distribuciju u odnosu na nelipozomalni irinotekan.

Farmakokinetika ukupnog irinotekana i ukupnog SN-38 u plazmi procijenjena je kod pacijenata s rakom koji su primali lijek ONIVYDE pegylated liposomal kao monoterapiju ili kao dio kombinovane hemoterapije u dozama između 50 i 155 mg/m2. Farmakokinetički parametri analita ukupnog irinotekana i SN-38 nakon primjene lijeka ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 prikazani su u Tabeli 5.

Tabela 5: Sažetak srednjih vrijednosti (±standardna devijacija) ukupnog irinotekana i ukupnog SN-38

SD= standardna devijacija

PIK= površina ispod krive koncentracije u plazmi (ekstrapolirano do beskonačnosti za lijek ONIVYDE pegylated liposomal i PIK24h za nelipozomalni irinotekan)

Cmax= maksimalna koncentracija u plazmi

t1/2 efektivni= efektivni poluživot

aVrijednosti procijenjene iz populacione farmakokinetičke analize

bN=353 se odnosi na sve ispitanike uključene u populacionu farmakokinetičku analizu

cVrijednosti su preuzete iz objavljenih podataka [Schaaf LJ et al. Clin Cancer Res. 15. jun 2006.;12:3782-91]

Distribucija

Direktno mjerenje lipozomalnog irinotekana pokazuje da 95% irinotekana ostaje inkapsulirano u lipozomima tokom cirkulacije. Nelipozomalni irinotekan pokazuje veliki volumen distribucije (138 l/m2). Volumen distribucije lijeka ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 bio je 2,6 l/m2, što upućuje na to da je lijek ONIVYDE pegylated liposomal u velikoj mjeri ograničen na vaskularnu tečnost.

Vezivanje lijeka ONIVYDE pegylated liposomal za proteine plazme je zanemarivo (< 0,44% ukupnog irinotekana u lijeku ONIVYDE pegylated liposomal). Vezivanje nelipozomalnog irinotekana za proteine plazme je umjereno (30% do 68%), a SN-38 se u velikoj mjeri se veže za proteine plazme (oko 95%).

Biotransformacija

Irinotekan oslobođen iz lipozoma slijedi sličan metabolički put zabilježen kod nelipozomalnog irinotekana. Metaboličku konverziju irinotekana do aktivnog metabolita SN-38 posreduju enzimi karboksilesteraze. In vitro ispitivanja pokazuju da irinotekan, SN-38 i drugi metabolit aminopentanska karboksilna kiselina (APC) ne inhibiraju izoenzime citohroma P-450. SN-38 se naknadno konjuguje pretežno enzimom UDP-glukuronoziltransferazom 1A1 (UGT1A1) i formira metabolit glukuronida. Aktivnost UGT1A1 je smanjena kod osoba s genetskim polimorfizmima koji dovode do smanjene aktivnosti enzima, kao što je UGT1A1*28 polimorfizam. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi pacijenata koji su primali lijek ONIVYDE pegylated liposomal koristeći rezultate podgrupe sa UGT1A1*28 genotipskim testiranjem, u kojoj je analiza prilagođena na nižu dozu primjenjenu kod pacijenata homozigota za alel UGT1A1*28, pacijenti homozigoti (N=14) i nehomozigoti (N=244) za taj alel imali su prosječne koncentracije ukupnog SN-38 u stanju dinamičke ravnoteže od 1,06 odnosno 0,95 ng/ml.

Eliminacija

Dispozicija lijeka ONIVYDE pegylated liposomal i nelipozomalnog irinotekana kod ljudi nije potpuno razjašnjena.

Izlučivanje nelipozomalnog irinotekana putem urina iznosi 11% do 20%; SN-38 <1%; a SN-38 glukuronida 3%. Kumulativno izlučivanje irinotekana i njegovih metabolita (SN-38 i SN-38 glukuronida) putem žuči i urina tokom perioda od 48 sati nakon primjene nelipozomalnog irinotekana kod dva pacijenta bilo je u rasponu od oko 25% (100 mg/m2) do 50% (300 mg/m2).

Oštećenje bubrega

Nije sprovedeno posebno farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, blago do umjereno oštećenje bubrega nije uticalo na izloženost ukupnom SN-38 nakon prilagođavanja površini tijela. Analiza je obuhvatila 68 pacijenata sa umjerenim (CLcr 30-59 ml/min), 147 pacijenata s blagim (CLcr 60-89 ml/min) oštećenjem bubrega i 135 pacijenta s normalnom funkcijom bubrega (CLcr >90 ml/min). Nedovoljno je podataka kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min) kako bi se procijenio uticaj na farmakokinetiku (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Nije sprovedeno posebno farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenta s oštećenjem jetre. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, pacijenti s početnom koncentracijom ukupnog bilirubina od 1-2 mg/dl (n=19) imali su prosječne koncentracije ukupnog SN-38 u stanju dinamičke ravnoteže koje su se povećale za 37% (0,98 [95%CI: 0,94-1,02] odnosno 1,29 [95%CI: 1,11-1,5] ng/ml) u poređenju sa pacijentima s početnom koncentracijom bilirubina < 1 mg/dl (n=329); međutim, nije bilo uticaja povišenih koncentracija ALT/AST na koncentracije ukupnog SN-38. Nema dostupnih podataka kod pacijenta sa ukupnim bilirubinom većim od 2 puta GGN.

Druge posebne populacije

Starost i pol

Populacijska farmakokinetička analiza kod pacijenata starosti od 28 do 87 godina, od kojih je 11% bilo ≥75 godina, ukazuje da starost nema klinički značajan uticaj na izloženost irinotekanu i SN-38.

Populacijska farmakokinetička analiza na 196 muškaraca i 157 žena ukazuje da pol nema klinički značajan uticaj na izloženost irinotekanu i SN-38 nakon prilagođavanja površini tijela.

Etnička pripadnost

Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje da Azijati imaju 56% nižu prosječnu koncentraciju ukupnog irinotekana u stanju dinamičke ravnoteže (3,93 [95%CI: 3,68-4,2] odnosno 1,74 [95%CI: 1,58-1,93] mg/l) i 8% višu prosječnu koncentraciju ukupnog SN-38 u stanju dinamičke ravnoteže (0,97 [95%CI: 0,92-1,03] odnosno 1,05 [95%CI: 0,98-1,11] ng/mL) od bijele rase.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

U objedinjenoj analizi podataka od 353 pacijenta, viši Cmax SN-38 u plazmi bio je povezan s povećanom vjerovatnoćom dobijanja neutropenije, a viši Cmax ukupnog irinotekana u plazmi bio je povezan s većom vjerovatnoćom dobijanja dijareje.

U kliničkom ispitivanju koje pokazuje efekat lijeka ONIVYDE pegylated liposomal, veće izloženosti ukupnom irinotekanu i SN-38 u plazmi kod pacijenta u ispitivanoj grupi koja je primala lijek ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV bile su povezane s dužim OS i PFS, kao i s većom ORR (stopom objektivnog odgovora).

U ispitivanjima toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza na miševima, pacovima i psima, ciljni organi toksičnosti bili su gastrointestinalni trakt i hematološki sistem. Težina efekata bila je povezana s dozom i reverzibilna. Doze pri kojima nijesu zapaženi štetni uticaji (NOAEL) kod pacova i pasa nakon 90 min intravenske infuzije lijeka ONIVYDE pegylated liposomal jednom na svake 3 nedjelje tokom 18 nedjelja bila je 155 mg/m2.

U ispitivanjima bezbjednosne farmakologije na psima, lijek ONIVYDE pegylated liposomal nije imao uticaj na kardiovaskularne, hemodinamičke, elektrokardiografske ili respiratorne parametre pri dozama do 18 mg/kg ili 360 mg/m2. Nijesu zabilježeni nalazi koji ukazuju na toksičnost povezanu sa centralnim nervnim sistemom u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima.

Genotoksični i kancerogeni potencijal

Nijesu sprovedena ispitivanja genotoksičnosti s lijekom ONIVYDE pegylated liposomal. Nelipozomalni irinotekan i SN-38 bili su genotoksični in vitro u testu na hromozomske aberacije na ćelijama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO) kao i u in vivo mikronukleusnom testu kod miševa. Međutim, u drugim ispitivanjima s irinotekanom pokazalo se da nemaju nikakav mutageni potencijal u Amesovom testu.

Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti s lijekom ONIVYDE pegylated liposomal. Za nelipozomalni irinotekan, kod pacova liječenih jednom nedjeljno tokom 13 nedjelja maksimalnom dozom od 150 mg/m², nijesu prijavljeni tumori povezani s liječenjem 91 nedjelju nakon završetka tretmana. U tim uslovima, došlo je do značajnog linearnog trenda s dozom za incidencu kombinacije endometrijskih stromalnih polipa rogova materice i endometrijskih stromalnih sarkoma. Zbog svog mehanizma djelovanja, irinotekan se smatra potencijalno kancerogenim.

Reproduktivna toksičnost

Nijesu sprovedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti lijekom ONIVYDE pegylated liposomal.

Nelipozomalni irinotekan bio je teratogen kod pacova i kunića pri dozama ispod ljudske terapijske doze. Kod pacova, mladunčad rođena od liječenih životinja koja je imala spoljne abnormalnosti pokazala je smanjenu plodnost. To nije zapaženo kod morfološki normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova došlo je do smanjenja težine posteljice, a kod mladunaca do smanjenja vijabilnosti fetusa i povećanja abnormalnosti u ponašanju.

Nelipozomalni irinotekan uzrokovao je atrofiju muških reproduktivnih organa kod pacova i pasa nakon višestrukih dnevnih doza od 20 mg/kg odnosno 0,4 mg/kg. Ti efekti su bili reverzibilni nakon prestanka liječenja.

- Lipozomalni sloj;

- 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfokolin (DSPC);

- holesterol;

- N-(karbonil-metoksipolietilen glikol-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamin (MPEG-2000-DSPE).

Ostale pomoćne supstance:

- saharoza oktasulfat;

- 2- [ 4- (2-hidroksietil) piperazin-1-il] etansulfonatna kiselina (HEPES pufer);

- natrijum hlorid;

- voda za injekcije.

ONIVYDE pegylated liposomal se ne smije mješati s drugim ljekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica: 3 godine.

Nakon razblaženja:

Hemijska i fizička stabilnost razblažene disperzije za infuziju dokazana je na temperaturi od 15-25°C najviše 6 sati ili u frižideru (2ºC-8ºC) ne više od 24 sata.

S mikrobiološkog stanovišta, lijek je potrebno odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka odgovornost su korisnika.

Čuvati u frizideru (2°C-8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklena bočica tipa I sa sivim čepom od hlorobutila i aluminijskim prstenom s flip-off poklopcem, koja sadrži 10 ml koncentrata.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu.

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal je citotoksični lijek kojim je potrebno oprezno rukovati. Pri rukovanju i primjeni lijeka ONIVYDE pegylated liposomal preporučuje se upotreba rukavica, naočara i zaštitne odjeće. Ako disperzija dođe u dodir s kožom, kožu treba odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ako disperzija dođe u dodir sa sluznicama, potrebno ih je temeljno isprati vodom. Trudno osoblje ne smije rukovati lijekom ONIVYDE pegylated liposomal imajući u vidu citotoksičnu prirodu ovog lijeka.

Priprema i primjena disperzije

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal je sterilna lipozomalna disperzija u koncentraciji od 4,3 mg/ml i mora se razblažiti prije primjene koristeći iglu koja nije veća od 21G. Razblažite 5%-tnim rastvorom glukoze za injekciju ili 0,9%-tnim (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida za injekciju kako biste pripremili rastvor odgovarajuće doze lijeka Lijek ONIVYDE pegylated liposomal razblažen do konačnog volumena od 500 ml. Pomiješajte razblaženu disperziju blagim okretanjem. Razlažena disperzija je bistra do blago bijela ili blago opalescentna i bez vidljivih čestica.

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal je potrebno primiti prije LV, nakon kojeg slijedi 5-FU. Lijek ONIVYDE pegylated liposomal se ne smije primijeniti kao bolus injekcija ili nerazblažena disperzija.

Tokom pripreme infuzije moraju se pratiti aseptične tehnike. Lijek ONIVYDE pegylated liposomal je samo za jednokratnu upotrebu.

Potreban je oprez kako bi se izbjegla ekstravazacija, a mjesto infuzije treba pratiti radi znakova upale. Ako dođe do ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mjesta 0,9%-tnim (9 mg/ml) rastvorom za injekciju natrijum hlorida i/ili sterilnom vodom i primjena leda.

Uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal je lijek protiv raka koji sadrži aktivnu supstancu irinotekan. Aktivna supstanca se nalazi u malim lipidnim (masnim) česticama koje se nazivaju lipozomi.

Irinotekan spada u grupu ljekova protiv raka pod nazivom ‘inhibitori topoizomeraze’. Irinotekan blokira enzim koji se zove topoizomeraza I, koji je uključen u podjelu ćelijske DNK. Time se sprječava dioba i rast ćelija raka, pa one eventualno umiru.

Očekuje se da će se lipozomi nakupljati unutar tumora i polako tokom vremena ispuštati lijek, omogućavajući na taj način duže djelovanje.

Za šta se lijek ONIVYDE pegylated liposomal koristi:

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal se koristi za liječenje odraslih pacijenata s metastatskim rakom pankreasa (rak pankreasa koji se već proširio u tijelu) čije je prijethodno liječenje raka uključivalo lijek pod nazivom gemcitabin. Lijek ONIVYDE pegylated liposomal se koristi u kombinaciji s drugim ljekovima protiv raka koji se zovu 5-fluorouracil i leukovorin.

U slučaju bilo kakvih pitanja kako lijek ONIVYDE pegylated liposomal djeluje ili zašto Vam je propisan ovaj lijek, obratite se svom ljekaru.

Pažljivo pratite sve savjete koje Vam je dao ljekar. Oni se mogu razlikovati od opštih informacija koje se nalaze u ovom uputstvu.

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal ne smijete koristiti:

- ako ste do sada imali ozbiljnu alergiju na irinotekan ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6).

- ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primite lijek ONIVYDE pegylated liposomal:

- ako ste ikada imali bilo kakve probleme s jetrom ili žuticu

- ako ste ikada imali bolest pluća ili ste prethodno primali ljekove (faktore stimulacije kolonija) za povećanje broja krvnih ćelija ili ste primali terapiju zračenjem

- ako uzimate druge ljekove (vidjeti dio „Primjena drugih ljekova”)

- ako planirate da primite vakcinu jer se mnoge vakcine ne smiju primiti tokom hemoterapije

- ako ste na dijeti s kontrolisanim unosom natrijuma jer ovaj lijek sadrži natrijum.

Obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri odmah, tokom liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal:

- ako osjetite iznenadni nedostatak daha, navale crvenila, glavobolju, kožni osip ili koprivnjaču (iznenadni osip sa svrabom i otečenim crvenim plikovima na koži), svrab, oticanje oko očiju, stezanje u grudnom košu ili grlu tokom ili ubrzo nakon infuzije

- ako osjetite temperaturu, groznicu ili druge simptome infekcije

- ako dobijete dijareju s čestim tečnim stolicama i koje ne možete kontrolisati 12 do 24 sata nakon liječenja (vidjeti u nastavku)

- ako osjetite nedostatak vazduha ili kašljete

- ako primijetite znake ili simptome krvnog ugruška, poput iznenadnog bola i oticanja noge ili ruke, iznenadnog napada kašlja, iznenadnog bola u grudnom košu ili otežanog disanja.

Šta uraditi u slučaju dijareje

Što prije nakon što dobijete prvu tečnu stolicu, počnite piti velike količine tečnosti za rehidraciju (npr. voda, gazirana voda, gazirana pića, supa) kako biste izbjegli gubljenje previše tečnosti i soli iz tijela. Javite se odmah svom ljekaru kako biste dobili odgovarajuće liječenje. Ljekar Vam može dati lijek koji sadrži loperamid kako biste započeli liječenje kod kuće, ali se loperamid ne smije koristiti duže od 48 sati neprekidno. Ako se mekane stolice nastave, javite se svom ljekaru.

Laboratorijske analize krvi i ljekarski pregledi

Prije početka liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal, Vaš ljekar će obaviti analize krvi (ili druge ljekarske preglede) kako bi utvrdio najbolju početnu dozu za Vas. Moraćete raditi naknade analize (krvi ili druge) tokom liječenja tako da ljekar može pratiti Vaše krvne ćelije i procijeniti kako reagujete na liječenje. Možda će biti potrebno da Vam Vaš ljekar prilagodi dozu ili prekine liječenje.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka ONIVYDE pegylated liposomal kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Posebno je važno da svom ljekaru kažete ako ste ranije primili irinotekan u bilo kojem obliku.

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal se ne smije koristiti umjesto drugih ljekova koji sadrže irinotekan jer se ponaša drugačije kada se nalazi u lipozomima nego kada se primjenjuje u slobodnom obliku.

Recite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ako već imate, ili ste nedavno imali hemoterapiju i/ili radioterapiju ili liječenje antifungalnim lijekom flucitozinom.

Takođe je posebno važno da svom ljekaru kažete ako uzimate sljedeće ljekove, jer oni smanjuju nivo irinotekana u Vašem tijelu:

- fenitoin, fenobarbital ili karbamazepin (ljekovi koji se koriste za liječenje konvulzija i padova)

- rifampicin i rifabutin (ljekovi koji se primjenjuju za liječenje tuberkuloze)

- kantarion (lijek na biljnoj bazi koji se primjenjuje za liječenje depresije i lošeg raspoloženja)

Posebno je važno da svom ljekaru kažete ako uzimate sljedeće ljekove, jer oni povećavaju nivo irinotekana u Vašem tijelu:

- ketokonazol, itrakonazol ili vorikonazol (ljekovi koji se primjenjuju za liječenje gljivičnih infekcija)

- klaritromicin (antibiotik koji se primjenjuje za liječenje bakterijskih infekcija)

- indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, atazanavir (ljekovi protiv HIV infekcije)

- regorafenib (lijek koji se primjenjuje za liječenje određene vrste raka)

- telaprevir (lijek koji se primjenjuje za liječenje bolesti jetre koja se zove hepatitis C)

- nefazodon (lijek koji se primjenjuje za liječenje depresije i lošeg raspoloženja)

- gemfibrozil (lijek koji se primjenjuje za liječenje visokih vrijednosti masnoće u krvi).

Uzimanje lijeka ONIVYDE pegylated liposomal sa hranom ili pićem

Izbjegavajte da jedete grejp i pijete sok od grejpa dok primate lijek ONIVYDE pegylated liposomal, jer to može povećati nivo irinotekana u Vašem tijelu.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal ne smijete primiti ako ste trudni jer može naškoditi bebi. Obavijestite svog ljekara ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni. Obratite se svom ljekaru za savjet ako planirate da imate dijete. Ako primate lijek ONIVYDE pegylated liposomal ne biste smjeli da dojite mjesec dana nakon posljednje doze.

Prije uzimanja ovog lijeka razgovarajte sa svojim ljekarom o mogućem riziku od ovog lijeka i opcijama koje mogu da utiču na vašu sposobnost da imate djecu.

Tokom liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal i sedam mjeseci nakon toga treba da odaberete efikasnu metodu kontrole začeća koja Vam odgovara kako biste u tom period spriječili trudnoću. Muškarci treba da koristite kondome tokom liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal i 4 mjeseca nakon liječenja.

Obavijestite svog ljekara ako dojite. Lijek ONIVYDE pegylated liposomal ne smijete primiti ako dojite jer može biti štetan za Vašu bebu.

Uticaj lijeka ONIVYDE pegylated liposomal na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama (jer možete biti pospani, ošamućeni i iscrpljeni tokom primjene lijeka ONIVYDE pegylated liposomal). Treba da izbjegavate upravljanje vozilima, rukovanje mašinama ili obavljanje drugih zadataka koji zahtijevaju punu pažnju ako se osjećate pospano, ošamućeno i iscrpljeno.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka ONIVYDE pegylated liposomal

Ovaj lijek sadrži 33,1 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u svakoj bočici. To je ekvivalentno 1.65% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma u ishrani za odraslu osobu.

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal smije primijeniti samo zdravstveni radnik obučen za davanje ljekova protiv raka.

Pažljivo slijedite sve savjete koje Vam je dao ljekar ili medicinska sestra.

Vaš ljekar će odlučiti koju dozu lijeka ćete primiti.

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal se daje kao kapanje (infuzija) u venu, koje traje najmanje 90 minuta i treba da se da kao jedna doza.

Nakon što ste primili lijek ONIVYDE pegylated liposomal, primićete druga dva lijeka, leukovorin i 5-fluorouracil.

Liječenje će se ponoviti na svake dvije nedjelje.

U nekim slučajevima mogu biti potrebne manje doze ili duži intervali doziranja.

Možete primiti premedikaciju protiv mučnine i povraćanja. Ako ste osjetili znojenje, grčeve u stomaku i salivaciju zajedno s ranim, čestim i tečnim stolicama prilikom prethodnog liječenja lijekom ONIVYDE pegylated liposomal, možete primiti dodatne ljekove prije nego što primite lijek ONIVYDE pegylated liposomal kako bi se ovo spriječilo ili smanjilo u sljedećim ciklusima liječenja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek ONIVYDE pegylated liposomal može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Važno je da ste svjesni kakva neželjena dejstva mogu biti.

Vaš ljekar može propisati i druge ljekove koji će Vam pomoći u kontroli neželjenih dejstava.

Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru o bilo kojem od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

- ako osjetite otok ispod kože (angioedem) i/ili simptome mogućih anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija kao npr. iznenadan nedostatak vazduha, navale crvenila, mučninu, glavobolju, kožni osip ili koprivnjaču (iznenadni osip sa svrabom i otečenim crvenim plikovima na koži), svrab, oticanje oko očiju, stezanje u grudnom košu ili grlu tokom ili ubrzo nakon infuzije. Teške alergijske reakcije mogu biti životno ugrožavajuće. Infuzija će možda morati da bude prekinuta, a Vas će morati liječiti ili posmatrati usljed pojave neželjenih dejstava.

- ako dobijete temperturu, groznicu ili druge znake infekcije (jer za to može biti potrebno hitno liječenje)

- ako imate tešku i upornu dijareju (tečna i česta stolica) — vidjeti dio 2.

Mogu se pojaviti druga sljedeća neželjena dejstva:

Veoma često neželjeno dejstvo (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- Niske vrijednosti bijelih krvnih ćelija (neutropenija i leukopenija), niske vrijednosti crvenih krvnih ćelija (anemija)

- Niska vrijednost trombocita (trombocitopenija)

- Dijareja (mekane ili vodenaste i česte stolice)

- Mučnina i povraćanje

- Bolovi u području stomaka i crijeva

- Upala grla

- Gubitak težine

- Gubitak apetita

- Gubitak tjelesne tečnosti (dehidracija)

- Niske vrijednosti soli (elektrolita) u tijelu (npr. kalijuma, magnezijuma)

- Neuobičajen gubitak kose

- Umor

- Nesvjestica

- Oticanje i zadržavanje tečnosti u mekim tkivima (periferni edem)

- Bol i oticanje sluznice digestivnog trakta (upala sluznice)

- Tempretaura

- Opšta slabost

Često neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- Groznica

- Infekcije, na primjer gljivične infekcije u ustima (oralna kandidijaza), groznica s niskim brojem bijelih krvnih ćelija (febrilna neutropenija), infekcije vezane za primjenu lijeka venskim putem

- Upala želuca i crijeva (gastroenteritis)

- Sistemska upala tijela uzrokovana infekcijom (sepsa)

- Potencijalno životno ugrožavajuće komplikacije upale cijelog tijjela (septički šok)

- Infekcija pluća (pneumonija)

- Niska vrijednost podtipa bijelih krvnih ćelija koje se zovu limfociti i koji imaju važnu funkciju za imunološki sistem (limfopenija)

- Smanjenje vrijednosti nekih soli (elektrolita) u tijelu (npr. fosfata, natrijuma)

- Nizak šećer u krvi (hipoglikemija)

- Nesanica

- Loš ukus u ustima

- Sindrom koji se zove holinergički sindrom sa znojenjem, salivacijom i grčevima u stomaku

- Nizak krvni pritisak (hipotenzija)

- Stvaranje krvnog ugruška u dubokoj veni (duboka venska tromboza) ili blokada glavne plućne arterije ili jedne od njenih grana (plućna embolija), ili blokada zbog krvnog ugruška negdje drugo u krvotoku (embolija)

- Oštećenje glasa, promukao ili pretjerano zadihan glas

- Nedostatak vazduha

- Upala crijeva

- Hemoroidi

- Povišeni enzimi jetre (alanin aminotransferaza ili aspartat aminotransferaza) u laboratorijskim ispitivanjima krvi

- Povišene vrijednosti bilirubina (narandžasto-žuti pigment, nusproizvod normalnog raspada crvenih krvnih ćelija) u drugim laboratorijskim mjerenjima vezanim za funkciju jetre

- Povećanje ostalih laboratorijskih mjerenja (povećan internacionalni normalizovani odnos) u vezi s djelovanjem sistema za zgrušavanje krvi

- Abnormalno niska vrijednost albumina u krvi (glavni protein u tijelu)

- Svrab

- Iznenadni problemi s funkcijom bubrega što može dovesti do naglog pogoršanja ili gubitka funkcije bubrega

- Abnormalna reakcija na infuziju koja uzrokuje simptome kao što su nedostatak vazduha, navale crvenila, glavobolja, stezanje u grudnom košu ili grlu

- Abnormalno zadržavanje tečnosti u tijelu što uzrokuje oticanje u zahvaćenom tkivu (edem)

Povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- Sistemska upala tijela izazvana infekcijom žučnog mehura i žučnih puteva (bilijarna sepsa)

- Alergijska reakcija na lijek ONIVYDE pegylated liposomal (aktivnu supstancu ili pomoćne supstance)

- Smanjena raspoloživost kiseonika u tkivima

- Upala jednjaka (cijevi kroz koju prolazi hrana do želuca)

- Stvaranje ili prisustvo krvnog ugruška u krvnom sudu – veni ili arteriji (tromboza)

- Upala sluznice rektuma (kraj debelog crijeva)

- Koprivnjača (otečeni crveni plikovi na koži)

- Osip na koži

- Vrsta osipa koji karakteriše pojava pljosnatog, crvenog područja na koži prekrivenog kvržicama (makulopapularni osip)

- Promjena boje noktiju

- Zapaljenje pluća (pneumonitis, intersticijska bolest pluća)

Nepoznata učestalost (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka)

-Crvenilo kože

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i bočici iza oznake "EXP". Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon što se koncentrat razblaži za infuziju 5%-tnim rastvorom glukoze za injekciju ili 0,9%-tnim (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida za injekciju, disperziju treba koristiti što je prije moguće, ali se može čuvati na sobnoj temperaturi (15°C do 25°C) najviše do 6 sati. Razblažena disperzija za infuziju može se čuvati u frižideru (2°C - 8°C) ne duže od 24 sata prije upotrebe. Mora biti zaštićena od svjetlosti i ne smije se zamrzavati.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek ONIVYDE pegylated liposomal

• Aktivna supsatnca je irinotekan. Jedna bočica sa 10 ml koncentrata sadrži 43 mg bezvodne slobodne baze irinotekana (u obliku irinotekan saharozasulfata u pegilovanoj lipozomalnoj formulaciji).
• Pomoćne supstance su: 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfokolin (DSPC); holesterol, N-(karbonil-metoksipolietilen glikol-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamin (MPEG-2000-DSPE); saharoza oktasulfat; 2- [4- (2-Hidroksietil)piperazin-1-il] etansulfonatna kiselina (HEPES pufer); natrijum hlorid i voda za injekcije. Lijek ONIVYDE pegylated liposomal sadrži natrijum, ako ste na dijeti s kontrolisanim unosom natrijuma, vidjeti dio 2.

Kako izgleda lijek ONIVYDE pegylated liposomal i sadržaj pakovanja

Lijek ONIVYDE pegylated liposomal je bijela do blago žuta neprozirna izotonična lipozomalna disperzija u staklenoj bočici.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu sa 10 ml koncentrata.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76

81 000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođač

Les Laboratoires Servier Industrie

905 Route De Saran, 45520 Gidy, Francuska

Ipsen Pharma Biotech,

Parc d'Activités du Plateau de Signes, Chemin Départemental 402, 83870 Signes, Francuska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/3833 - 3994 od 20.12.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine

<---------------------------------------------------------------------------------------------->

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Kako pripremiti i primijeniti ONIVYDE pegylated liposomal

• Lijek ONIVYDE pegylated liposomal je sterilna lipozomalna disperzija u koncentraciji od 4,3 mg/ml i mora se razblažiti prije primjene koristeći iglu koja nije veća od 21G. Razblažite 5%-tnim rastvorom glukoze za injekciju ili 0,9%-tnim (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida za injekciju kako biste pripremili rastvor odgovarajuće doze lijeka ONIVYDE pegylated liposomal razblaženog do konačnog volumena od 500 ml. Pomiješajte razblaženu disperziju blagim okretanjem.

• Lijek ONIVYDE pegylated liposomal je potrebno primijeniti prije leukovorina, nakon kojeg slijedi 5-fluorouracil. Lijek ONIVYDE pegylated liposomal se ne smije primijeniti kao bolus injekcija ili nerazblažena disperzija.

• Tokom pripreme infuzije moraju se pratiti aseptične tehnike. Lijek ONIVYDE pegylated liposomal je samo za jednokratnu primjenu.

• S mikrobiološke tačke gledišta, lijek je potrebno upotrijebiti što prije nakon razblaživanja. Razblažena disperzija za infuziju može se čuvati na sobnoj temperaturi (15°C do 25°C) najviše do 6 sati ili u frižideru (2ºC - 8ºC) ne duže od 24 sata prije upotrebe. Mora biti zaštićena od svjetlosti i ne smije se zamrzavati.

• Potreban je oprez kako bi se izbjegla ekstravazacija, a mjesto infuzije treba pratiti usljed znakova upale. Ako dođe do ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mjesta 0,9%-tnim (9 mg/ml) rastvorom za injekciju natrijum hlorida i/ili sterilnom vodom, i primjena leda.

Kako rukovati i odlagati lijek ONIVYDE pegylated liposomal

• Lijek ONIVYDE pegylated liposomal je citotoksični lijek kojim je potrebno oprezno rukovati. Pri rukovanju i primjeni lijeka ONIVYDE pegylated liposomal preporučuje se upotreba rukavica, naočara i zaštitne odjeće. Ako disperzija dođe u dodir s kožom, kožu treba odmah detaljno oprati sapunom i vodom. Ako disperzija dođe u dodir sa sluznicama, potrebno ih je temeljno isprati vodom. Trudno osoblje ne smije rukovati lijekom ONIVYDE pegylated liposomal imajući u vidu citotoksičnu prirodu ovog lijeka.

• Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.