INOPRAN 100mg film tableta

Nemikrocelularni karcinom pluća (Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC):

Lijek Inopran je indikovan kao terapija prve linije kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa EGFR aktivirajućim mutacijama.

Lijek Inopran je takođe indikovan za terapiju održavanja kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije hemioterapije koja nije uključivala erlotinib (engl. switch maintenance).

Lijek Inopran je takođe indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspješnog liječenja najmanje jednim hemioterapijskim protokolom. Kod pacijenata sa tumorima bez EGFR aktivirajućih mutacija, lijek Inopran je indikovan kada se druge opcije liječenja ne smatraju prikladnima.

Prilikom propisivanja lijeka Inopran treba uzeti u obzir faktore koji su povezani sa produženim preživljavanjem.

Kod pacijenata sa tumorima koji ne eksprimiraju receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR-IHC negativni tumori) nije pokazana prednost u preživljavanju niti drugi klinički značajni efekti terapije (vidjeti dio 5.1).

Karcinom pankreasa:

Lijek Inopran u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan je za liječenje pacijenata sa metastatskim karcinomom pankreasa.

Prilikom propisivanja lijeka Inopran treba uzeti u obzir faktore koji su povezani sa produženim preživljavanjem (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije pokazano produženje preživljavanja.

Liječenje lijekom Inopran treba da nadzire ljekar s iskustvom u primjeni antineoplastičnih ljekova.

Doziranje

Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC)

Treba sprovesti testiranje na EGFR mutacije u skladu sa odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.1). Preporučena dnevna doza lijeka Inopran iznosi 150 mg, a uzima se najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije unošenja hrane.

Pacijenti sa karcinomom pankreasa

Preporučena dnevna doza lijeka Inopran je 100 mg primjenjenih najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije unošenja hrane, u kombinaciji sa gemcitabinom (pogledajte Sažetak karakteristika lijeka gemcitabina za indikaciju karcinom pankreasa).

Kod pacijenata kod kojih se kožni osip ne razvije u prvih 4-8 nedjelja terapije, dalji tretman lijekom Inopran treba ponovo procijeniti (vidjeti dio 5.1).

Kada je neophodno podešavanje doze, dozu treba smanjivati za po 50 mg, postepeno (vidjeti dio 4.4).

Lijek Inopran je dostupan u jačinama od 100 mg i 150 mg.

Istovremena upotreba supstrata i induktora ili inhibitora CYP3A4, može da zahtijeva podešavanje doze (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Erlotinib se eliminiše hepatičkim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom. Mada je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh skor 7-9) bila slična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, savjetuje se oprez prilikom primjene lijeka Inopran kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Ako se pojave ozbiljne neželjene reakcije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije lijekom Inopran. Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba nije ispitivana kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT >5 x gornja granica normalnih vrijednosti). Ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba nijesu ispitivani kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija kreatinina u serumu >1,5 puta veća od gornje granice normale). Na osnovu farmakokinetičkih podataka, čini se da nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost erlotiniba u odobrenim indikacijama nijesu ustanovljeni kod pacijenata mlađih od 18 godina. Ne preporučuje se primjena lijeka Inopran kod pedijatrijskih pacijenata.

Pušači

Pokazano je da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50% do 60%. Maksimalna doza podnošljivosti erlotiniba kod NSCLC pacijenta koji su pušači je 300 mg. Kod pacijenata koji nastave pušiti cigarete, doza od 300 mg u poređenju sa preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala bolju efikasnost u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne hemioterapije. Podaci o bezbjednosti doza od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i dijareje. Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti (vidjeti djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Preosjetljivost na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Procjena statusa EGFR mutacija

Kada se razmatra primjena lijeka Inopran kao prve linije liječenja ili terapije održavanja za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC važno je odrediti status EGFR mutacije.

Potrebno je provesti validiran, robustan, pouzdan i osjetljiv test koji ima unaprijed određen prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvrđivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili tumorsku DNK dobijenu iz uzorka tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (cDNK) dobijenu iz uzorka krvi (plazme), u składu sa lokalnom medicinskom praksom.

Ako se sprovodi test plazmatske cfDNK i dobije negativan nalaz na aktivirajuće mutacije, kad god je moguće treba sprovesti i test na uzorku tumorskog tkiva zbog mogućeg lažno negativnog nalaza testa na plazmatskom uzorku.

Pušači

Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti, jer je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u poređenju sa koncentracijom erlotiniba kod nepušača. Stepen navedenog smanjenja vjerovatno je klinički značajan (vidjeti djelove 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi slični intersticijalnoj bolesti pluća (engl. interstitial lung disease - ILD), uključujući i smrtni ishod, nijesu uobičajeni kod pacijenata koji primaju erlotinib za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U kliničkom ispitivanju BR.21 kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, incidenca pojave intersticijalne bolesti pluća (0,8%) bila je ista i u grupi koja je primala placebo i u grupama koje su primale erlotinib. U meta analizi randomizovanih kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa NSCLC-om (isključujući ispitivanja faze I i ispitivanja faze II sa jednom grupom, jer nije bilo kontrolne grupe), incidencija događaja nalik IBP iznosila je 0,9% uz erlotinib, u poređenju sa 0,4% kod pacijenata u kontrolnim grupama. U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa karcinomom pankreasa, incidencija pojave simptoma nalik intersticijskoj bolesti pluća iznosila je 2,5% u grupi koja je primala erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom, odnosno 0,4% u grupi liječenoj placebom u kombinaciji sa gemcitabinom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da imaju simptome slično IBP, prijavljeni su pneumonitis, radijacioni pneumonitis, hipersenzitivni pneumonitis, intersticijalna pneumonija, intersticijalna bolest pluća, obliterirajući bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltracija pluća. Simptomi su počeli da se javljaju od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka terapije erlotinibom. Učestali su bili i šumovi ili neki potpomažući faktori, poput istovremene ili prethodne hemioterapije, prethodne radijacione terapije, prethodno postojeće oštećenje plućnog parenhima, metastatskog oboljenja pluća ili plućnih infekcija. Veća incidencija IBP (oko 5% sa stopom smrtnosti od 1,5%) uočena je među pacijentima u ispitivanjima sprovedenim u Japanu.

Kod pacijenata kod kojih se razviju akutni novi i/ili progresivni neobjašnjivi plućni simptomi, kao što su dispneja, kašalj i povišena tjelesna temperatura, treba odmah obustaviti terapiju lijekom Inopran, dok se ne izvrši dijagnostička procjena. Pacijente koji se istovremeno liječe erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo pratiti, usljed mogućnosti razvoja toksičnosti sličnoj intersticijalnoj bolesti pluća. Ako se utvrdi dijagnoza IBP, potrebno je prekinuti terapiju lijekom Inopran i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).

Dijareja, dehidracija, elektrolitni disbalans i bubrežna insuficijencija

Dijareja (uključujući veoma rijetke slučajeve sa fatalnim ishodom) zabilježena je kod približno 50% pacijenata koji su koristili erlotinib, a umjerenu ili tešku dijareju bilo je potrebno liječiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima potrebno je smanjiti dozu. U kliničkim studijama doze su smanjene postupno za po 50 mg. Nijesu ispitani slučajevi smanjenja doze za po 25 mg. U slučaju teške ili dugotrajne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja praćenih dehidratacijom, potrebno je obustaviti terapiju lijekom Inopran i preduzeti odgovarajuće mjere za liječenje dehidracije (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su rijetki slučajevi hipokalijemije i bubrežne insuficijencije (uključujući smrtne slučajeve). Do nekih slučajeva došlo je nakon teške dehidratacije usljed dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok su neki uzroci nejasni zbog istovremenog primanja hemioterapije. U težim ili dugotrajnijim slučajevima dijareja ili stanjima koja dovode do dehidratacije, posebno u grupama pacijenata sa dodatnim faktorima rizika (posebno istovremena hemioterapija i primjena drugih ljekova, simptomi ili oboljenja ili druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba), potrebno je prekinuti terapiju lijekom Inopran i preduzeti odgovarajuće mjere za intenzivnu intravensku rehidrataciju pacijenta. Osim toga, kod pacijenata kod kojih postoji rizik od dehidratacije, treba pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalijum.

Hepatitis, insuficijencija jetre

Postoje izvještaji o rijetkim slučajevima insuficijencije jetre (uključujući smrtne slučajeve) tokom primjene erlotiniba. Doprinoseći faktori uključivali su prethodno postojeća oboljenja jetre ili istovremenu primjenu hepatotoksičnih ljekova. Stoga, kod ovakvih pacijenata, treba razmotriti redovno testiranje funkcije jetre. Terapiju lijekom Inopran treba prekinuti ako su promjene funkcije jetre teške (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena lijeka Inopran kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Pacijenti koji primaju erlotinib imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je zapažena kao manje česta (uključujući pojedine slučajeve sa smtnim ishodom). Pacijenti koji istovremeno primaju antiangiogene ljekove, kortikosteroide, NSAIL i/ili hemoterapiju baziranu na taksanima, ili koji u anamnezi imaju peptične ulceracije ili divertikuloznu bolest, imaju povećan rizik. Primjenu lijeka Inopran bi trebalo trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna perforacija (vidjeti dio 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promjene na koži

Prijavljene su bulozne, eksfolijativne i vezikulozne promjene na koži, uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Inopran mora se prekinuti ukoliko pacijent razvije teške bulozne, eksfolijativne ili vezikulozne promjene na koži. Pacijente sa buloznim ili eksfolijativnim promjenama na koži treba testirati na kožne infekcije i liječiti u skladu sa lokalnim smjernicama.

Poremećaji oka

Pacijente sa znakovima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutnog ili pogoršanja postojeće: upale oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamućenog vida, bola u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju lijekom Inopran treba privremeno ili trajno prekinuti. U slučaju da se postavi dijagnoza keratitisa, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike nastavka terapije. Potreban je oprez pri primjeni lijeka Inopran kod pacijenata koji su ranije bolovali od keratitisa, ulceroznog keratitisa ili težeg oblika suvog oka. Primjena kontaktnih sočiva takođe je faktor rizika za pojavu keratitisa i ulceracija. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi perforacije rožnjače ili ulceracije tokom primjene erlotiniba (vidjeti dio 4.8).

Interakcije sa drugim ljekovima

Snažni induktori CYP3A4 mogu da smanje efikasnost erlotiniba, dok snažni inhibitori CYP3A4 mogu da dovedu do povećane toksičnosti. Stoga je potrebno izbjegavati njihovu istovremenu primjenu sa lijekom Inopran (vidjeti dio 4.5).

Ostali oblici interakcija

Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri pH vrijednostima iznad 5. Ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjim djelovima gastrointestinalnog trakta, kao inhibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i antacidi, mogu promijeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu bioraspoloživost. Povećanje doze erlotiniba pri istovremenoj primjeni sa takvim ljekovima vjerovatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Efekti istovremene primjene erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nijesu poznati, ali je moguće smanjenje bioraspoloživosti. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu tih kombinacija (vidjeti dio 4.5). Ako je primjena antacida nužna tokom terapije lijekom Inopran, treba ih uzimati najmanje 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze lijeka Inopran.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost erlotiniba u odobrenim indikacijama nijesu ustanovljeni kod pacijenata mlađih od 18 godina. Ne preporučuje se primjena lijeka Inopran kod pedijatrijskih pacijenata.

Pomoćne supstance

Tablete sadrže laktozu i ne smiju se primjenjivati kod pacijenata koji boluju od rijetkih nasljednih poremećaja nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Erlotinib i drugi CYP supstrati

Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umjereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukuronidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološka važnost snažne inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čovjeka.

Kada se erlotinib primjenjuje istovremeno sa ciprofloksacinom, umjerenim CYP1A2 inhibitorom, raspoloživost erlotiniba (AUC) značajno se povećala za 39%, dok nije uočena statistički značajna promjena vrijednosti Cmax. Slično tome, raspoloživost aktivnog metabolita se povećala za oko 60% (AUC) i 48% (Cmax). Klinička važnost tog povećanja nije utvrđena. Potreban je oprez ako se ciprofloksacin ili jaki CYP1A2 inibitori (npr. fluvoksamin) kombinuju sa erlotinibom. Ukoliko se primjete neželjene reakcije vezane za erlotinib, doza erlotiniba se može smanjiti.

Prethodna ili istovremena primjena erlotiniba nije uticala na klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali se čini da je smanjilo oralnu bioraspoloživost midazolama za do 24%. U drugom kliničkom ispitivanju pokazalo se da erlotinib ne utiče na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog CYP3A4/2C8 supstrata paklitaksela. Stoga nije vjerovatan značajan uticaj na klirens ostalih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može dovesti do interakcije sa ljekovima koji su supstrati UGT1A1 i koji se uklanjaju isključivo tim putem. Pacijenti sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukuronidacije (npr. Gilbertova bolest) može doći do povećane koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri liječenju.

Erlotinib se kod ljudi metabolizuje u jetri putem hepatičkih citohroma, kod ljudi prije svega CYP3A4 i nešto manje CYP1A2. Klirensu erlotiniba potencijalno doprinosi i metabolizam izvan jetre, CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije mogu se pojaviti sa aktivnim supstancama koje se metabolizuju preko ovih enzima ili su pak njihovi inhibitori ili induktori.

Jaki inhibitori CYP3A4 aktivnosti smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg oralno, dva puta na dan, tokom 5 dana), jakim inhibitorom CYP3A4, dovodi do povećanja izlaganju erlotiniba (86% od AUC-a i 69% od Cmax). Stoga je potreban oprez prilikom kombinovanja erlotiniba sa jakim CYP3A4 inhibitorom, npr. azolnim antifungalnim ljekovima (tj. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Po potrebi se doza erlotiniba može smanjiti, posebno ako se primijete znaci toksičnosti.

Jaki induktori CYP3A4 aktivnosti povećavaju metabolizam erlotiniba i znatno smanjuju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba i rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno, tokom 7 dana), jakog induktora CYP3A4, dovodi do 69%-tnog smanjenja srednje vrijednosti AUC-a erlotiniba. Istovremena primjena rifampicina sa jednom dozom erlotiniba od 450 mg rezultirala je prosječnom izloženošću erlotinibu (AUC) od 57,5% raspoloživosti nakon jedne doze erlotiniba od 150 mg bez rifampicina. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu erlotiniba i CYP3A4 induktora. Kod pacijenata kojima je potrebno istovremeno liječenje lijekom Inopran i snažnim induktorom CYP3A4 poput rifampicina, treba razmotriti povećanje doze na 300 mg pri čemu je potrebno paziti na bezbjednost pacijenata (uključujući funkcije bubrega i jetre, kao i elektrolite u serumu). Ukoliko se pokaže da pacijent dobro podnosi tu kombinaciju u periodu dužem od 2 nedjelje, može se razmotriti dalje povećanje doze na 450 mg uz daljnje pažljivo praćenje bezbjednosti pacijenta. Smanjena raspoloživost može se pojaviti kod primjene erlotiniba sa ostalim induktorima, npr. fenitoinom, karbamazepinom, barbituratima ili kantarionom (Hypericum perforatum). Treba biti oprezan kada se ove aktivne supstance kombinuju sa erlotinibom. Potrebno je uzeti u obzir alternativne terapijske opcije koje nemaju jaku CYP3A4 induktivnu aktivnost.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

Kod pacijenata koji su primali erlotinib prijavljene su interakcije sa kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koje su dovele do povećanja INR-a (engl. International Normalized Ratio) i krvarenja koja su u pojedinim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse potrebno je redovno pratiti i kontrolisati bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR-u.

Erlotinib i statini

Kombinacija erlotiniba i statina može da poveća rizik od razvoja statinima indukovane miopatije, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko zapaženo.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika pušača i nepušača pokazuju da pušenje značajno smanjuje AUCinf, Cmax i koncentracije u plazmi mjereno nakon 24 sata (2.8, 1.5 odnosno 9 puta). Stoga pacijente koji puše treba savjetovati da prestanu da puše što je ranije moguće prije započinjanja terapije lijekom Inopran, jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije lijeka u plazmi. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja kod aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg. Podaci o bezbjednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i dijareje (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat za P-glikoprotein (Pgp), koji je nosilac aktivne supstance. Istovremena primjena Pgp inhibitora, npr. ciklosporina i verapamila, može da dovede do izmijenjene distribucije i/ili eliminacije erlotiniba. Posljedice takve interakcije za npr. toksična oštećenja CNS-a još uvijek nijesu utvrđene. U takvim slučajevima potreban je oprez.

Erlotinib i ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost

Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri pH vrijednostima iznad 5. Ljekovi koji mjenjaju pH vrijednost u gornjim djelovima gastrointestinalnog trakta mogu promijeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu bioraspoloživost. Istovremenom primjenom erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe, došlo je do smanjenja raspoloživosti erlotiniba [AUC] za 46% i maksimalne koncentracije [Cmax] za 61%. Nije bilo promjena vrijednosti Tmax, niti poluvremena eliminacije. Istovremena primjena erlotiniba sa 300 mg ranitidina, antagonista H2 receptora, smanjuje izloženost erlotinibu [AUC] za 33% i maksimalne koncentracije [Cmax] za 54%. Povećanje doze erlotiniba pri istovremenoj primjeni sa takvim ljekovima vjerovatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Međutim, kada se erlotinib primjenjuje načinom naizmjenično 2 sata prije ili 10 sati poslije primjene ranitidina dva puta dnevno, izloženost erlotinibu se smanjuje samo za [AUC] 15% i maksimalnu koncentraciju za [Cmax] 17%. Nije ispitan efekat antacida na resorpciju erlotiniba, ali može doći do poremećaja resorpcije, što dovodi do nižih nivoa lijeka u plazmi. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Ukoliko je tokom terapije lijekom Inopran neophodna primjena antacida, treba ih uzimati najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon primjene dnevne doze lijeka Inopran. Ako je potrebno uzimati ranitidin, treba ga uzimati načinom naizmjenično, npr. Inopran se mora uzimati najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U studiji faze Ib nijesu ustanovljeni značajni efekti gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkom ispitivanju, istovremena upotreba erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je do povećanja ukupnog AUC0-48 platine od 10.6%. Iako statistički značajna, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. U kliničkoj praksi moguće je da postoje drugi kofaktori koji uzrokuju povećanu izloženost karboplatinu, poput narušene funkcije bubrega. Nijesu uočeni značajni efekti karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može da poveća koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib dat u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja AUC-a erlotiniba i graničnog povećanja Cmax u poređenju sa vrijednostima uočenim u drugoj studiji u kojoj je erlotinib primjenjivan samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteazoma

Zbog njihovog mehanizma djelovanja, može se očekivati da uticaj inhibitora proteazoma, uključujući bortezomib, na efekat inhibitora EGFR (epidermal growth factor receptor), uključujući erlotinib. Taj uticaj podržavaju ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koja pokazuju degradaciju EGFR djelovanjem proteazoma.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu se mora savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme terapije lijekom Inopran. Za vrijeme liječenja trebalo bi koristiti odgovarajuću kontracepciju i sa njom nastaviti najmanje 2 nedjelje po završetku ove terapije. Terapiju kod trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika po fetus.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala znake smanjene plodnosti. Međutim, štetan uticaj na plodnost se ne može isključiti, jer su studije na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za čovjeka nije poznat.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni erlotiniba kod trudnica. Studije na životinjama nijesu pokazale znake teratogenosti ili abnormalnosti pri porođaju. Međutim, štetan uticaj na trudnoću se ne može isključiti, pošto su studije na pacovima i kunićima pokazale povećanu embrio/fetalnu smrtnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Dojenje

Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u majčino mlijeko. Nijesu sprovedena ispitivanja koja bi ocijenila uticaj erlotiniba na proizvodnju mlijeka ili njegovu prisutnost u majčinom mlijeku. Budući da potencijalna opasnost za odojče nije poznata, majke je potrebno savjetovati da ne doje za vrijeme primjene erlotiniba i još najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze lijeka.

Nijesu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na mašinama, ali se erlotinib ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

Ocjena bezbjednosti erlotiniba temelji se na podacima prikupljenima u više od 1500 pacijenata liječenih najmanje jednom dozom erlotiniba od 150 mg u monoterapiji i više od 300 pacijenata koji su primali erlotinib u dozi od 100 mg ili 150 mg u kombinaciji sa gemcitabinom.

Incidencija neželjenih dejstava lijeka prijavljenih u kliničkim ispitivanjima kod primjene erlotiniba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom sažeto je prikazana u Tabeli 1 prema stepenu toksičnosti u skladu sa Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za kancer (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC). Navedena su neželjena dejstva koja su prijavljena kod najmanje 10% pacijenata (u grupi liječenoj erlotinibom) i koje su se javljale češće (≥3%) kod pacijenata liječenih erlotinibom nego u uporednoj grupi. Ostala neželjena dejstva, uključujući ona iz drugih ispitivanja, sažeto su prikazana u Tabeli 2.

Neželjena dejstva lijeka iz kliničkih ispitivanja (Tabela 1) navedena su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Pripadajuće kategorije učestalosti za svako neželjeno dejstvo zasniva se na sljedećim kategorijama: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).

Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća (primjena erlotiniba kao monoterapije):

Prva linija liječenja pacijenata sa mutacijama EGFR-a

U ispitivanju ML20650 – otvorenom, randomizovanom ispitivanju faze III sprovedenom na 154 pacijenta, bezbjednost erlotiniba u prvoj liniji liječenja pacijenata sa NSCLC-om i aktivirajućim mutacijama EGFR-a ocijenjena je kod 75 pacijenata; nijesu uočeni novi bezbjednosni signali kod tih pacijenata.

Najčešća neželjena dejstva lijeka primijećena kod pacijenata liječenih erlotinibom u ispitivanju ML20650 bili su osip i dijareja (bilo kog stepena kod 80%, odnosno 57% pacijenata), koji su većinom bili stepena težine 1/2 i mogli su se zbrinuti bez medicinske intervencije. Osip i dijareja stepena 3 javili su se u 9%, odnosno 4% pacijenata. Nije zabiljležen osip ni dijareja stepena 4. I osip i dijareja doveli su do prekida liječenja erlotinibom u 1% pacijenata. Prilagođavanje doze (privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod 11%, odnosno 7% pacijenata.

Terapija održavanja

U druge dvije dvostruko slijepe, randomizovane, placebo kontrolisane studije faze III - BO 18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) erlotinib je primjenjivan kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije. Ove studije su sprovedene na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC-om poslije primjene prve linije standardne hemioterapije na bazi platine. Nijesu uočeni novi bezbjednosni signali.

Najčešće neželjene reakcije uočene kod pacijenata liječenih erlotinibom u studijama BO18192 i BO25460 bile su osip (BO18192 – bilo kog stepena: 49,2%; stepena 3: 6,0%; BO25460 – bilo kog stepena; 39,4%; stepena 3: 5,0%) i dijareja (BO18192 – bilo kog stepena; 20,3%; stepena 3; 1,8%; BO25460 – bilo kog stepena: 24,2%, stepena 3: 2,5%). Ni u jednom od ta dva ispitivanja nijesu primijećeni ni osip, ni dijareja stepena 4. Osip i dijareja su bili uzrok obustavljanja terapije erlotinibom kod 1%, odnosno <1% pacijenata u studiji BO18192, dok u studiji BO25460 nijednom pacijentu terapija nije bila obustavljena zbog osipa ili dijareje. Prilagođavanje doze (privremeni prekidi ili smanjenja doze) zbog osipa i dijareje bile su potrebne kod 8.3%, odnosno 3% pacijenata u studiji BO18192 i kod 5,6%, odnosno 2,8% pacijenata u studiji BO25460.

Druga i daljnje linije liječenja

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (BR.21; erlotinib kao druga linija terapije), najčešće prijavljena neželjena dejstva bila su osip (75%) i dijareja (54%). Neželjena dejstva su bila najčešće gradusa 1/2, te ih je moguće otkloniti bez upotrebe ljekova. Osip i dijareja gradusa 3/4 zapaženi su u 9%, odnosno 6% pacijenata koji su uzimali erlotinib, a oba neželjena dejstva su dovela do obustavljanja terapije kod 1% pacijenata. Smanjenje doze zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod 6%, odnosno 1% pacijenata. U studiji BR.21 pokazalo se da je srednje vrijeme do pojave osipa bilo 8 dana, a srednje vrijeme do pojave dijareje 12 dana.

Uopšteno, kožni osip se manifestuje kao blagi do umjereni eritematozni i papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na djelovima tijela koji su izloženi suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu, poželjna je zaštitna odjeća i/ili upotreba sredstva za zaštitu od sunca (npr. koji sadrže minerale).

Karcinom pankreasa (primjena erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom):

Najčešća neželjena dejstva u centralnom ispitivanju PA.3 kod pacijenata sa karcinomom pankreasa koji su primali erlotinib 100 mg u kombinaciji sa gemcitabinom bila su umor, osip i dijareja. U grupi koja je primala erlotinib i gemcitabin osip i dijareja stepena 3/4 prijavljeni su kod 5% pacijenata. Srednje vrijeme do pojave osipa i dijareje iznosilo je 10, odnosno 15 dana. Kod 2% pacijenata koji su primali erlotinib i gemcitabin zbog osipa i dijareje doza se morala smanjiti, a kod 1% pacijenata ispitivanje je prekinuto.

Tabela 1: Neželjena dejstva koja su se javila kod ≥10% pacijenata u ispitivanjima BR.21 (liječenih lijekom erlotinib) i PA.3 (liječenih erlotinibom i gemcitabinom) i neželjena dejstva koja su se javljala češće (≥3%) nego uz placebo u ispitivanjima BR.21 (liječenje erlotinibom) i PA.3 (liječenje erlotinibom i gemcitabinom).

* Teške infekcije, sa neutropenijom ili bez nje, obuhvatale su upalu pluća, sepsu i celulitis.

** Može prouzrokovati dehidraciju, hipokalijemiju i insuficijenciju bubrega.

*** Osipi su obuhvatali dermatitis acneiformis.

- Označava procenat ispod praga.

Tabela 2: Sažeti prikaz neželjenih dejstava na lijek prema kategoriji učestalosti:

1 U kliničkom ispitivanju PA.3.

2 Uključujući rast trepavica prema oku, pojačan rast i zadebljanje trepavica.

3 Uključujući smrtne slučajeve, kod pacijenata koji su primali erlotinib zbog liječenja nemikrocelularnog karcinoma pluća ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti dio 4.4). Veća incidencija je uočena među pacijentima u Japanu (vidjeti dio 4.4).

4 U kliničkim ispitivanjima neki slučajevi povezani su sa istovremenom primjenom varfarina, a neki sa istovremenom primjenom NSAIL (vidjeti dio 4.5).

5 Uključujući povišenje alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST], bilirubina. Ona su bila vrlo česta u kliničkom ispitivanju PA.3 i česta u ispitivanju BR.21. Uglavnom su bile blagog ili umjerenog intenziteta, prolazne ili povezane sa metastazama u jetri.

6 Uključujući smrtne slučajeve. Tome su doprinosili faktori poput postojeće bolesti jetre ili istovremeno uzimanje hepatotoksičnih ljekova (vidjeti dio 4.4).

7 Uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Simptomi

Pojedinačna oralna doza erlotiniba do 1000 mg erlotiniba kod zdravih osoba i do 1600 mg kod pacijenata oboljelih od raka dobro se podnosi. Zdrave osobe su loše podnijele ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200 mg, i to poslije samo nekoliko dana doziranja. Na osnovu podataka iz tih ispitivanja, uzimanjem većih doza od preporučenih može doći do ozbiljnih neželjenih reakcija, kao što su dijareja, kožni osip i moguće povećana aktivnost aminotransferaza jetre.

Zbrinjavanje

U slučaju sumnje na predoziranje, treba obustaviti primjenu lijeka Inopran i započeti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitor protein kinaze

ATC kod: L01EB02

Mehanizam djelovanja

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze, receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tipa 1 (epidermal growth factor receptor, EGFR poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira intraćelijsku fosforilaciju EGFR. EGFR je eksprimiran na površini normalnih ćelija i ćelija raka. U pretkliničkim modelima, inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu ćelija i/ili njihove smrti.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije antiapoptotskih i proliferativnih signalnih puteva. Snažno blokirajuće djelovanje erlotiniba na EGFR-om posredovanu signalizaciju kod tumora pozitivnih na EGFR mutaciju pripisuje se snažnom vezivanju erlotiniba na mjesto vezivanja ATP-a u mutiranom domenu EGFR kinaze. Usljed blokade nishodne signalizacije, zaustavlja se proliferacija ćelija i indukuje smrt ćelija unutrašnjim putem apoptoze. Na mišijim modelima sa pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR, primijećena je regresija tumora.

Klinička efikasnost

Prva linija terapije nemikroćelijskog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata sa aktivirajućim mutacijama EGFR (erlotinib primijenjen kao monoterapija):

Efikasnost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama kod NSCLC potvrđena je u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (ML20650, EURTAC). Ova studija je sprovedena na pacijentima bijele rase sa metastatskim ili lokalno uznapedovalim NSCLC-om (stadijum IIIB i IV) koji prethodno nijesu primali hemioterapiju ili bilo kakvu sistemsku antitumorsku terapiju za svoju uznapredovalu bolest, a koji su imali mutacije u domenu tirozin kinaze na EGFR-u (deleciju egzona 19 ili mutaciju na egzonu 21). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju erlotinib 150 mg dnevno ili do 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine.

Primarni cilj je bio preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema procjeni istraživača. Rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u Tabeli 5.

Slika 1. Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema procjeni istraživača u studiji ML20650 (EURTAC) (zaključni datum prikupljanja podataka april 2012.)

Tabela 3: Rezultati efikasnosti erlotiniba naspram hemioterapije u ispitivanju ML20650 (EURTAC)

CR=kompletan odgovor; PR=parcijalan odgovor

* Primjećeno je 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti

** Ukupna stopa podudarnosti u ocjeni između istraživača i nezavisne komisije (IRC) bila je 70%

*** Visoki procenat pacijenata (82%) iz grupe pacijenata na hemioterapiji je prešao u nastavku terapije na inhibitore EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev 2 pacijenta, nastavili liječenje erlotinibom.

Terapija održavanja kod pacijenata sa NSCLC nakon prve linije hemioterapije (erlotinib je primijenjen kao monoterapija):

Efikasnost i bezbjednost erlotiniba u terapiji održavanja nakon prve linije hemioterapije NSCLC ispitivani su u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji (BO18192, SATURN). Ova studija sprovedena je na 889 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC kod kojih, nakon 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine, nije došlo do progresije bolesti. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da dobijaju erlotinib 150 mg ili placebo, oralno, jednom dnevno do progresije bolesti. Primarni cilj studije bio je PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) kod svih pacijenata. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja su bile dobro uravnotežene u obje ispitivane grupe. U studiju nijesu bili uključeni pacijenti sa ECOG statusom >1 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), značajnim hepatičkim ili bubrežnim komorbiditetima.

U ovoj studiji ukupna populacija ostvarila je korist u pogledu PFS kao primarnog cilja studije (HR = 0,71; p < 0,0001) i OS kao sekundarnog cilja studije (HR = 0,81; p = 0,0088). Međutim, najveća korist je zapažena u unaprijed definisanoj eksplorativnoj analizi sprovedenoj na pacijenatima sa EGFR aktivirajućim mutacijama (n = 49), koja je pokazala značajnu korist u pogledu PFS (HR = 0,10; 95% CI: 0,04 – 0,25; p < 0,0001), dok je HR za ukupno preživljavanje (OS) iznosio 0,83 (95% CI: 0,34 – 2,02). Šezdeset sedam posto (67%) pacijenata koji su primali placebo iz podgrupe pozitivne na EGFR mutacije, primilo je i drugu ili narednu liniju terapije inhibitorima tirozin kinaze EGFR (EGFR-TKI).

Studija BO25460 (IUNO) sprovedena je na 643 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuću mutaciju (deleciju egzona 19 ili mutaciju L858R na egzonu 21) i koji nisu doživjeli progresiju bolesti nakon četiri ciklusa hemioterapije na bazi platine.

Cilj studije bio je poređenje ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) uz erlotinib primijenjen u prvoj liniji terapije održavanja u odnosu na OS kod primjene erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Primarni cilj studije nije postignut. OS pri primjeni erlotiniba kao prve linije terapije održavanja kod pacijenata čiji tumor nije imao EGFR aktivirajuću mutaciju, nije bio superioran u odnosu na OS ostvaren kada je erlotinib primjenjivan kao druga linija liječenja (HR = 1,02; 95% CI: 0,85 – 1,22; p = 0,82). Sekundarni cilj studije (PFS) nije pokazao razliku između erlotiniba i placeba u terapiji održavanja (HR = 0,94; 95% CI: 0,80 – 1,11; p = 0,48).

Na osnovu podataka iz studije BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primjena erlotiniba za prvu liniju terapije održavanja kod pacijenata bez EGFR aktivirajućih mutacija.

Terapija NSCLC nakon neuspjeha primjene barem jednog hemioterapijskog režima (erlotinib primjenjen kao monoterapija):

Efikasnost i bezbjednost erlotiniba kao druge/treće linije terapije pokazana je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji (BR.21), koja je obuhvatila 731 pacijenta sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC poslije neuspjeha primjene barem jednog hemioterapijskog režima. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju erlotinib 150 mg ili placebo oralno jednom dnevno. Ciljevi studije su uključivali ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vrijeme do pogoršanja simptoma povezanih sa karcinomom pluća (kašalj, dispneja i bol), kao i bezbjednost terapije. Primarni cilj bio je preživljavanje.

Demografske karakteristike bile su dobro uravnotežene između dvije grupe. Oko dvije trećine pacijenata činili su muškarci i otprilike jedna trećina imala je prije početka ECOG funkcionalni status 2 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), a 9% pacijenata su imali početni ECOG status 3. Devedeset tri procenta (93%), odnosno 92% svih pacijenata u grupi koja je primala erlotinib, odnosno u grupi koja je primala placebo, prethodno su primali terapiju koja je sadržala platinu, dok je 36%, odnosno 37% svih pacijenata prethodno primalo terapiju koja je sadržala taksane.

Prilagođeni koeficijenat rizika (engl. adjusted hazard ratio, HR) za smrtni ishod u grupi koja je primala erlotinib u odnosu na grupu koja je primala placebo, iznosio je 0,73 (95% CI: 0,60 – 0,87) (p=0,001). Procenat pacijenata koji su preživjeli 12 mjeseci bio je 31,2% u grupi koja je primala erlotinib i 21,5% u grupi koja je primala placebo. Medijana ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala erlotinib iznosila je 6,7 mjeseci (95% CI: 5,5 – 7,8 mjeseci), u poređenju sa 4,7 mjeseci u grupi koja je primala placebo (95% CI: 4,1 – 6,3 mjeseci).

Efekat na ukupno preživljavanje ispitivan je u različitim podgrupama pacijenata. Efekat erlotiniba na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata koji su imali performans status na početku liječenja (ECOG) između 2 i 3 (HR=0,77; 95% CI: 0,6-1,0) ili od 0 do 1 (HR=0,73; 95% CI: 0,6-0,9), muškaraca (HR=0,76; 95% CI 0,6-0,9) ili žena (HR=0,80; 95% CI 0,6-1,1), kod pacijenata mlađih od 65 godina (HR=0,75; 95% CI 0,6-0,9) ili kod starijih pacijenata (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0), kod pacijenata ranije podvrgnutih jednom terapijskom režimu (HR=0,76; 95% CI 0,6-1,0) ili su imali više od jednog terapijskog režima (HR=0,75; 95% CI 0,6-1,0), kod pacijenata bijele rase (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0) ili Azijskih pacijenata (HR=0,61; 95% CI 0,4-1,0), kod pacijenata sa adenokarcinomom (HR=0,71; 95% CI 0,6-0,9) ili karcinomom skvamoznih ćelija (HR=0,67; 95% CI 0,5-0,9), ali ne i kod pacijenata sa drugačijim histološkim nalazima (HR=1,04; 95% CI 0,7-1,5), kod pacijenata u četvrtom stadijumu bolesti pri postavljanju dijagnoze (HR=0,92; 95% CI 0,7-1,2), ili stadijumu bolesti < od četvrtog pri postavljanju dijagnoze (HR=0,65; 95% CI 0,5-0,8). Pacijenti koji nikada nijesu pušili imali su daleko veću korist od terapije erlotinibom (HR preživljavanja =0,42; 95% CI 0,28-0,64) u poređenju sa onima koji puše ili su ranije pušili (HR=0,87; 95% CI 0,71-1,05).

Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom ekspresije EGFR, koeficijent rizika (HR, hazard ratio) bio je 0,68 (95% CI 0,49-0,94) za pacijente sa EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95%CI 0,63-1,36) za pacijente sa EGFR negativnim tumorima (definisano na osnovu imunohistohemije korištenjem EGFR pharmDx kita i definisano EGFRnegativno kada postoji manje od 10% bojenja tumorskih ćelija). Kod preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim EGFR statusom ekspresije, HR je iznosio 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Srednje PFS iznosilo je 9,7 nedjelja u grupi koja je primala erlotinib (95% CI, 8,4 do 12,4 nedjelje) u poređenju sa 8,0 nedjelja u grupi koja je primala placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 nedjelja).

Objektivna stopa odgovora prema RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) u grupi koja je primala erlotinib iznosila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0). Prvih 330 pacijenata centralno je procjenjivano (stopa odgovora 6,2%); 401 pacijenta procjenjivali su istraživači (stopa odgovora 11,2%).

Srednje trajanje odgovora iznosilo je 34,3 nedjelje, i kretalo se u rasponu između 9,7 do 57,6+ nedjelja. Procenat pacijenata koji su ostvarili kompletan odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizaciju bolesti u grupi koja je primala erlotinib iznosio je 44,0%, a u grupi koja je primala placebo 27,5% (p=0,004).

Prednost u preživljavanju sa erlotinibom primjećena je takođe kod pacijenata koji nijesu postigli objektivan odgovor tumora (prema RECIST). To je potvrđeno koeficijentom rizika (HR) za smrtni ishod od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresivna bolest.

Primjena erlotiniba dovela je do poboljšanja simptoma značajno produžujući vrijeme do pogoršanja kašlja, dispneje i bola, u odnosu na placebo.

U dvostrukom slijepom, randomizovanom ispitivanju faze III (MO22162, CURRENTS), u kojem su se upoređivale dvije doze erlotiniba (300 mg naspram 150 mg) kod pacijenata pušača (srednja vrijednost 38 kutija-godina) sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne hemioterapije, doza erlotiniba od 300 mg nije ostvarila dodatne korisne efekte na PFS u odnosu na preporučenu dozu (7,00 naspram 6,86 nedjelja).

Sve sekundarne mjere ishoda efikasnosti bile su u skladu sa primarnom mjerom ishoda, te nije opažena razlika za OS između bolesnika liječenih erlotinibom u dozi od 300 mg na dan i onih koji su primali dozu od 150 mg na dan (HR: 1,03; 95% CI: 0,80 – 1,32). Podaci o bezbjednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i dijareje. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja u aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg.

Pacijenti u ovom ispitivanju nijesu birani na osnovu statusa EGFR mutacije. Vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.

Karcinom pankreasa (primjena erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom u studiji PA.3):

Efikasnost i bezbjednost primjene erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom kao terapije prvog reda procjenjivani su u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, neoperabilnim ili metastatskim karcinomom pankreasa. Pacijenti su randomizovani da primaju erlotinib ili placebo jednom dnevno, kontinuiranim režimom doziranja, zajedno sa i.v. gemcitabinom (1000 mg/m2, ciklus 1 – dani 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 tokom osmonedjeljnog ciklusa; ciklus 2 i sljedeći ciklusi - dani 1, 8 i 15 tokom četvoronedjeljnog ciklusa [podatke o odobrenoj dozi i režimu doziranja za karcinom pankreasa pogledajte u Sažetku karakteristika lijeka za gemcitabin]. Erlotinib ili placebo su uzimani oralno, jednom dnevno, sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni cilj je bio ukupno preživljavanje (OS).

Demografske karakteristike i karakteristike bolesti kod pacijenata na početku ispitivanja bile su slične u obje terapijske grupe, u grupi koja je primala erlotinib 100 mg i gemcitabin ili u grupi koja je primala placebo i gemcitabin, osim što je u grupi erlotinib/gemcitabin bilo nešto više žena u poređenju sa grupom placebo/gemcitabin:

Preživljavanje je procjenjivano u populaciji predviđenoj za liječenje (intent-to-treat) na osnovu podataka o preživljavanju prikupljenih tokom praćenjem. Rezultati su prikazani u sljedećoj tabeli (rezultati za grupu pacijenata sa metastatskom i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

Post hoc analiza pokazala je da su pacijenti sa povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (slab intenzitet bola, dobar kvalitet života i dobrim funkcionalnim stanjem) imali više koristi od terapije erlotinibom. Korist uglavnom proizilazi iz prisutnosti slabog intenziteta bola.

Post hoc analiza je takođe pokazala da su pacijenti koji su primali erlotinib i kod kojih se pojavio kožni osip imali duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima kod kojih se nije razvio kožni osip (medijana ukupnog preživljavanja 7,2 mjeseci u poređenju sa 5 mjeseci, HR: 0,61). Kod 90% pacijenata koji su primali erlotinib kožni osip se razvio u prva 44 dana. Medijana vremena do pojave osipa bila je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odustala od obaveze podnošenja rezultata iz studija sa erlotinibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u indikacijama nemikroćelijski karcinom pluća i karcinom pankreasa (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija:

Nakon oralne primjene maksimalni nivo erlotiniba u plazmi postiže se poslije otprilike 4 časa. U studiji na zdravim dobrovoljcima dobijena je procjena apsolutne bioraspoloživosti od 59%. Izloženost poslije oralne primjene može se povećati uzimanjem hrane.

Distribucija:

Erlotinib ima srednji volumen distribucije od 232 l i distribuira se i u tumorsko tkivo ljudi. U studiji sprovedenoj na 4 pacijenta (3 sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i 1 sa karcinomom larinksa) koji su oralno primali dnevne doze od 150 mg erlotiniba, uzorci tumora uzeti hirurškom ekscizijom devetog dana terapije pokazali su prosječnu tumorsku koncentraciju erlotiniba od 1185 ng/g tkiva. To je odgovaralo ukupnom prosjeku od 63% (u rasponu od 5 do 161%) zabilježenih maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti u tumoru bili su prisutni u koncentracijama od oko 160 ng/g tkiva, što je odgovaralo ukupnom prosjeku od 113% (u rasponu od 88 do 130%) zabilježenih maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Vezivanje za proteine plazme iznosi otprilike 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Biotransformacija:

Kod ljudi erlotinib se metaboliše u jetri posredstvom hepatičkih citohroma, i to prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam putem CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima, i 1B1 u tumorskom tkivu potencijalno učestvuje u metaboličkom klirensu erlotiniba.

Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog ili oba bočna lanca, poslije čega slijedi oksidacija do karboksilnih kisjelina; 2) oksidacija acetilenskog dijela, poslije čega slijedi hidroliza aril karboksilne kisjeline i 3) aromatična hidroksilacija fenil-acetilenskog dijela. Primarni metaboliti erlotiniba OSI-420 i OSI-413 dobijeni O-demetilacijom bilo kojeg bočnog lanca imaju aktivnost uporedivu sa erlotinibom u pretkliničkim in vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Oni su u plazmi prisutni u nivoima koji su <10% nivoa erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao erlotinib.

Eliminacija:

Erlotinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (>90%), dok se manji dio oralne doze eliminiše putem bubrega (približno 9%). Manje od 2% oralno primjenjene doze izlučuje se u nepromijenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza kod 591 pacijenta koji su primali samo erlotinib pokazuje srednji prividni klirens od 4,47 l/sat sa srednjim poluvremenom eliminacije od 36,2 sata. Prema tome, očekivano vrijeme do postizanja koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi očekuje se u roku od 7 do 8 dana.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Pušači

Na osnovu farmakokinetičke populacione analize, nije primijećen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i starosne dobi pacijenata, tjelesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori vezani za pacijente koji su povezani sa farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni bilirubin u serumu, nivo alfa 1-kisjelog glikoproteina (AAG) i pušenje. Povišene koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Nije jasno kakav je klinički značaj ovih različitosti. Međutim, pušači su imali povećanu brzinu klirensa erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji na zdravim dobrovoljcima nepušačima i pušačima cigareta koji su primili pojedinačnu dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax je bila 1056 ng/ml kod nepušača i 689 ng/ml kod pušača, sa srednjim odnosom vrijednosti kod pušača prema nepušačima 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p=0,031). Geometrijska sredina AUC0-inf iznosila je 18726 ng•h/ml kod nepušača i 6718 ng•h/ml kod pušača, sa srednjim odnosom od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p<0,0001). Geometrijska sredina C24h iznosila je 288 ng/ml kod nepušača i 34.8 ng/ml kod pušača uz srednji odnos od 12.1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p= 0,0001).

U pivotalnom ispitivanju faze III NSCLC pušači su ostvarili najnižu koncentraciju erlotiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže od 0,65 μg/ml (n=16) što je približno bilo dva puta manje od pacijenata koji su bivši pušači ili koji nikad nijesu pušili (1,28 μg/ml, n=108). Ovaj efekat praćen je 24%-tnim povećanjem prividnog klirensa erlotiniba u plazmi. U ispitivanju faze I povećavanja doze kod pacijenata pušača sa NSCLC, farmakokinetička analiza u stanju dinamičke ravnoteže pokazala je proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza erlotiniba povećana sa 150 mg do maksimalno podnošljive doze od 300 mg. Najniža koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 300 mg u ovoj studiji kod bolesnika pušača bila je 1,22 μg/ml (n=17). Vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše treba savjetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji erlotinibom, budući da pušenje smanjuje koncentracije lijeka u plazmi.

Na osnovu farmakokinetičke populacione analize, čini se da je prisustvo opioida povećalo izloženost za oko 11%.

Sprovedena je druga populaciona farmakokinetička analiza koja je objedinila podatke o erlotinibu prikupljene na 204 pacijenta sa karcinomom pankreasa koji su primali erlotinib i gemcitabin. Ta analiza je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod pacijenata sa karcinomom pankreasa bile veoma slične onima već viđenim u prethodnoj analizi farmakokinetike monoterapije. Nijesu otkriveni novi efekti kovarijansi. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo uticaja na klirens erlotiniba u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Ne postoje posebne studije kod pedijatrijskih pacijenata.

Starija populacija

Ne postoje posebne studije kod starijih pacijenata.

Oštećenje jetre

Erlotinib se primarno uklanja putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7-9), geometrijska sredina AUC0-t erlotiniba iznosila je 27000 ng•h/ml, a Cmax 805 ng/ml, u poređenju sa 29300 ng•h/ml odnosno 1090 ng/ml kod pacijenata sa odgovarajućom funkcijom jetre, uključujući pacijente sa primarnim karcinomom jetre ili metastazama u jetri. Iako je Cmax bio statistički značajno niži kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre, ta razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o uticaju teškog poremaćaja funkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U farmakokinetičkoj populacionoj analizi, povišene koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bile su povezane sa sporijim klirensom erlotiniba.

Oštećenje bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj mjeri putem bubrega, budući da se manje od 9% pojedinačne doze izlučuje urinom. U farmakokinetičkoj populacionoj analizi nije uočena klinički značajna povezanost između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nijesu dostupni podaci za pacijente čiji je klirens kreatinina manji od 15 ml/min.

Efekti dugotrajnog uzimanja lijeka zapaženi na najmanje jednoj životinjskoj vrsti ili u studiji uključivali su promjene na rožnjači (atrofija, ulceracije), koži (degeneracija i upala folikula, crvenilo i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i gastrointestinalnom traktu (odloženo pražnjenje želuca i dijareja). Parametri eritrocita bili su sniženi, dok su leukociti, uglavnom neutrofili, bili povećani. Kao posljedica liječenja došlo je i do povećanja ALT, AST i bilirubina. Ovi efekti su zapaženi pri izloženostima daleko nižim od klinički značajnih izloženosti.

Na osnovu mehanizma djelovanja, erlotinib ima potencijal za teratogeno dejstvo. Podaci iz testova reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima u dozama koje su blizu maksimalno podnošljive doze i/ili doza toksičnih za majku pokazali su reproduktivnu toksičnost (embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod kunića) i razvojnu toksičnost (sporiji rast mladunaca i preživljavanje pacova), ali nije bilo teratogenosti niti uticaja na plodnost. Ovi efekti su zapaženi pri klinički značajnim izloženostima.

Rezultat konvencionalnih ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba bio je negativan. Dvogodišnja ispitivanja kancerogenosti erlotiniba sprovedena na pacovima i miševima čije su izloženosti prelazile terapijske izloženosti kod ljudi (do 2 puta odnosno 10 puta više, bazirano na Cmax i/ili AUC) dala su negativan rezultat.

Kod pacova je poslije UV zračenja primjećena blaga fototoksična reakcija na koži.

Jezgro tablete:

Laktoza monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Natrijum skrob glikolat tip A;

Magnezijum stearat (E470b).

Omotač tablete:

Polivinil alkohol (E1203);

Titanijum dioksid (E171)

Makrogol 3350 (E1521);

Talk (E553b);

Metakrilna kisjelina-etilakrilat kopolimer (1:1), tip A;

Natrijum hidrogenkarbonat.

Nije primjenljivo.

48 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum – OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nema specijalnih zahtjeva za odlaganje. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa lokalnim zahtjevima.

Lijek Inopran sadrži aktivnu supstancu erlotinib. Inopran je lijek namijenjen za liječenje karcinoma koji djeluje tako što sprečava aktivnost proteina koji se naziva receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR). Poznato je da taj protein učestvuje u rastu i širenju ćelija karcinoma.

Lijek Inopran je namijenjen za liječenje odraslih pacijenata. Ovaj lijek Vam može biti propisan ako imate nemikrocelularni karcinom pluća u uznapredovalom stadijumu. Može Vam biti propisan kao početna terapija ili kao terapija nakon početne hemioterapije ako je bolest nakon nje ostala uglavnom nepromijenjena, pod uslovom da ćelije Vašeg karcinoma imaju specifične mutacije EGFR. Takođe, može biti propisan ukoliko prethodna hemioterapija nije uspjela da zaustavi Vašu bolest.

Ovaj lijek Vam također može biti propisan u kombinaciji sa drugim lijekom koji se zove gemcitabin, ako imate karcinom pankreasa u metastatskom stadijumu.

Lijek Inopran ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na erlotinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (navedeno u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Inopran:

• ako uzimate druge ljekove koji mogu da povećaju ili smanje količinu erlotiniba u krvi ili da utiču na njegovo dejstvo (na primjer, ljekovi za liječenje gljivičnih bolesti kao što je ketokonazol, zatim inhibitori proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, kantarion ili inhibitori proteazoma). U nekim slučajevima, ovi ljekovi mogu da smanje efikasnost ili pojačaju neželjena dejstva lijeka Inopran, pa će možda biti potrebno da Vaš ljekar prilagodi dozu. Možda će Vaš ljekar izbjegavati liječenje tim ljekovima dok primate lijek Inopran;
• ako uzimate antikoagulanse (ljekove koji pomažu u sprečavanju nastanka tromboze ili krvnih ugrušaka poput varfarina) lijek Inopran može da poveća sklonost krvarenju. Recite to Vašem ljekaru koji će morati redovno da prati parametre u Vašoj krvi;
• ako uzimate statine (ljekovi koji smanjuju nivo holesterola u krvi), lijek Inopran može povećati rizik od oštećenja mišića povezanih sa statinima, koji u rijetkim slučajevima mogu dovesti do ozbiljne razgradnje mišića (rabdomiolize) i posljedičnog oštećenja bubrega;
• ako korisite kontaktna sočiva i/ili ste ranije imali probleme sa očima kao što su suve oči, zapaljenje prednjeg dijela oka (rožnjače), odnosno ulceracije na prednjem dijelu oka.

Pogledajte takođe niže „Primjena drugih ljekova”.

Potrebno je da obavijestite ljekara:

• u slučaju iznenadne pojave teškoća pri disanju praćenih kašljanjem ili povišenom temperaturom, jer će ljekar u tom slučaju možda morati da propiše druge ljekove i prekine terapiju lijekom Inopran;
• ako imate proliv, jer će Vam ljekar možda morati propisati antidijaroik (na primjer, loperamid);
• odmah, ako imate jak i dugotrajan proliv, mučninu, gubitak apetita ili povraćate, jer će Vam ljekar možda morati obustaviti liječenje lijekom Inopran i uputiti Vas na bolničko liječenje;
• ako imate jake bolove u stomaku, pojavu izraženih plikova na koži ili ljuštenje kože. Vaš ljekar će možda odlučiti da privremeno ili stalno prekinete terapiju;
• ako dođe do razvoja akutnog ili pogoršanja crvenila i bola u očima, pojačanog suzenja, zamućenja vida i/ili osjetljivosti na svijetlo, odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru, jer Vam je možda potrebno hitno liječenje (vidjeti niže odjeljak „Moguća neželjena dejstva“);
• ako takođe uzimate statine, a pojavi Vam se neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost, slabost mišića ili grčevi. Vaš ljekar će možda odlučiti da privremeno ili stalno prekinete terapiju.

Pogledajte i dio 4 „Moguća neželjena dejstva“.

Bolest jetre ili bubrega

Nije poznato da li erlotinib ima različito dejstvo u slučaju da Vam jetra ili bubrezi ne funkcionišu normalno. Terapija ovim lijekom se ne preporučuje ako imate teško oboljenje jetre ili teško oboljenje bubrega.

Poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbertov sindrom

Ako imate poremećaj glukuronidacije, kao što je Gilbertov sindrom, ljekar Vas mora liječiti sa posebnim oprezom.

Pušenje

Ako se liječite lijekom Inopran preporučuje se da prestanete da pušite, s obzirom da pušenje može da smanji količinu lijeka u Vašoj krvi.

Djeca i adolescenti

Erlotinib nije ispitan kod pacijenata mlađih od 18 godina. Terapija ovim lijekom se ne preporučuje kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavjestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Uzimanje lijeka Inopran sa hranom ili pićem

Ne uzimajte lijek Inopran sa hranom. Pogledajte i dio 3 „Kako se upotrebljava lijek Inopran”.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Tokom terapije lijekom Inopran izbjegavajte trudnoću. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, tokom liječenja i barem još 2 nedjelje nakon uzimanja posljednje tablete koristite odgovarajuću kontracepciju.

Ako zatrudnite tokom liječenja lijekom Inopran, odmah o tome obavijestite svog ljekara koji će odlučiti da li treba nastaviti terapiju.

Ne dojite bebu ako ste na terapiji lijekom Inopran.

Uticaj lijeka Inopran na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije ispitivano moguće djelovanje erlotiniba na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama, ali je malo vjerovatno da će ova terapija uticati na tu sposobnost

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Inopran

Lijek Inopran sadrži šećer zvani laktoza monohidrat.

Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite mu se prije uzimanja lijeka Inopran.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni.

Tabletu treba popiti najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije obroka.

Uobičajena doza je jedna tableta lijeka Inopran od 150 mg dnevno, ako imate nemikrocelularni rak pluća.

Uobičajena doza je jedna tableta lijeka Inopran od 100 mg dnevno, ako imate metastatski rak pankreasa.

Lijek Inopran se daje u kombinaciji sa terapijom gemcitabinom.

Ljekar će Vam možda prilagoditi dozu smanjivanjem doze za po 50 mg.

Za primjenu različitih režima doziranja, lijek Inopran je dostupan u jačinama od 100 mg i 150 mg.

Primjena kod djece i adolescenata

Terapija ovim lijekom se ne preporučuje kod djece i adolescenata.

Ako ste uzeli više lijeka Inopran nego što je trebalo

Odmah se obratite svom ljekaru ili farmaceutu.

Neželjena dejstva se mogu pojačati, pa će Vam ljekar možda obustaviti terapiju.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Inopran

Ako propustite da uzmete jednu ili više doza lijeka Inopran, što prije se obratite svom ljekaru ili farmaceutu.

Nemojte uzeti duplu dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Inopran

Važno je da lijek Inopran uzimate svakog dana, sve dok Vam je to propisao ljekar.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Inopran može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako patite od bilo koje od navedenih neželjenih reakcija, obratite se svom ljekaru što je prije moguće. U nekim slučajevima Vaš ljekar će morati da smanji dozu lijeka Inopran ili da prekine liječenje.

• Dijareja i povraćanje (veoma često: mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata). Uporna i teška dijareja može uzrokovati nizak nivo kalijuma u krvi i oštećenje funkcije bubrega, naročito ako istovremeno primate i druge oblike hemioterapije. Ukoliko se kod Vas pojavi uporna i teška dijareja, odmah se javite svom ljekaru, jer će možda biti potrebno da se Vaše liječenje nastavi u bolnici.
• Iritacija oka zbog konjunktivitisa/ keratokonjunktivitisa (veoma često: može se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata) i keratitis (često: može se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata).
• Oblik iritacije pluća koji se naziva intersticijalna bolest pluća (povremeno kod evropskih pacijenata; često kod japanskih pacijenata: može se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata u Evropi i kod najviše 1 na 10 pacijenata u Japanu). Ta bolest može takođe biti povezana sa prirodnom progresijom Vaše osnovne bolesti, a u nekim slučajevima može imati smrtni ishod. Ako se pojave simptomi poput iznenadnog teškog disanja praćenog kašljem ili povišenom temperaturom, odmah se javite svom ljekaru, jer se možda kod Vas razvila ova bolest. Vaš ljekar može odlučiti da Vam trajno obustavi terapiju lijekom Inopran.
• Zapažene su perforacije u digestivnom traktu (povremeno: mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata). Recite svom ljekaru ako imate jake bolove u stomaku. Također, obavjestite ljekara ako ste imali čir na želucu ili divertikulozu, jer to može povećati rizik.
• U rijetkim slučajevima primijećena je oslabljena funkcija jetre (rijetko: može se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek). Ukoliko laboratorijske analize krvi ukazuju na ozbiljne promjene u funkciji jetre, Vaš ljekar će možda morati da obustavi liječenje.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• Osip koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima kože izloženim suncu. Ako ste izloženi suncu preporučljivo je nošenje zaštitne odjeće i/ili primjena sredstva za zaštitu od sunca (npr. koji sadrže minerale)
• Infekcija
• Gubitak apetita, smanjenje tjelesne težine
• Depresija
• Glavobolja, izmjenjena osjetljivost kože ili utrnulost ekstremiteta
• Teškoće u disanju, kašalj
• Mučnina
• Iritacija usta
• Bol u stomaku, otežano varenje i nadimanje
• Poremećeni testovi funkcije jetre
• Svrab, suvoća kože i gubitak kose
• Umor, groznica, jeza.

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• Krvarenje iz nosa
• Krvarenje u stomaku ili crijevima
• Upalne reakcije oko nokta
• Infekcija folikula dlake
• Akne
• Ispucala koža (fisure na koži)
• Smanjena funkcija bubrega (kada se lijek primjenjuje van odobrenih indikacija u kombinaciji sa hemioterapijom).

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• Promjene na trepavicama
• Pojačana maljavost muškog tipa po tijelu i licu
• Promjene na obrvama
• Krti i lomljivi nokti.

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• Crveni ili bolni dlanovi ili tabani (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 000 pacijenata):

• Slučajevi perforacije (puknuća) ili ulceracije rožnjače
• Pojava izraženih plikova na koži ili ljuštenje kože (ukazuje na Stevens-Johnson-ov sindrom)
• Zapaljenje obojenog dijela oka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Inopran

Aktivna supstanca je erlotinib. Svaka film tableta sadrži 100 mg ili 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib hidrohlorida), u zavisnosti od jačine.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza monohidrat, celuloza, mikrokristalna (E460), natrijum skrob glikolat tip A, magnezijum stearat (E470b).

Obloga tablete: polivinil alkohol (E1203), titanijum dioksid (E171), makrogol 3350 (E1521), talk (E553b), metakrilna kisjelina-etilakrilat kopolimer (1:1), tip A; natrijum hidrogenkarbonat.

Kako izgleda lijek Inopran i sadržaj pakovanja

Farmaceutski oblik:

Film tableta.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže:

Unutrašnje pakovanje: Aluminijum – OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica

Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Remedica Ltd

Aharnon Street, Limassol Idustrial Estate, 3056 Limasol, Kipar

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Inopran, 100 mg, film tableta, 30x100 mg: 2030/22/2412 - 2955 od 29.09.2022. godine

Inopran, 150 mg, film tableta, 30x150 mg: 2030/22/2413 - 2956 od 29.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2022. godine