ERLOTINIB SANDOZ® 150mg film tableta

Nemikrocelularni karcinom pluća

Lijek Erlotinib Sandoz je indikovan kao terapija prve linije kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) sa EGFR aktivirajućim mutacijama (engl. epidermal growth factor receptor).

Lijek Erlotinib Sandoz je takođe indikovan za terapiju održavanja kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije hemioterapije (engl. switch maintenance).

Lijek Erlotinib Sandoz je takođe indikovan u liječenju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspjeha bar jednog prethodnog hemioterapijskog režima. Kod pacijenata sa tumorima bez aktivirajućih mutacija EGFR-a, lijek Erlotinib Sandoz je indikovan kada se druge opcije liječenja ne smatraju odgovarajućim.

Kada se propisuje lijek Erlotinib Sandoz, treba uzeti u obzir i faktore povezane sa produženim preživljavanjem.

Nije dokazano produženo preživljavanje, niti drugi klinički značajni efekti liječenja kod pacijenata sa EGFR-IHC negativnim tumorima (EGFR - receptor za epidermalni faktor rasta) (vidjeti dio 5.1).

Karcinom pankreasa:

Lijek Erlotinib Sandoz je u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan za liječenje oboljelih od metastatskog karcinoma pankreasa.

Kada se propisuje lijek Erlotinib Sandoz, treba uzeti u obzir faktore koji su povezani sa produženim preživljavanjem (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije pokazano poboljšanje u preživljavanju.

Terapiju lijekom Erlotinib Sandoz treba da nadzire ljekar sa iskustvom u primjeni antikarcinomske terapije.

Doziranje

Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća:

Treba sprovesti testiranje na mutacije EGFR-a u skladu odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.1). Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Sandoz je 150 mg, a uzima se najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon unošenja hrane.

Pacijenti sa karcinomom pankreasa:

Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Sandoz iznosi 100 mg, primijenjena najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon unošenja hrane, u kombinaciji sa gemcitabinom (vidjeti indikaciju karcinom pankreasa u Sažetku karakteristika lijeka za gemcitabin). Kod pacijenata kod kojih se osip ne razvije u prvih 4-8 nedjelja terapije, dalje liječenje lijekom Erlotinib Sandoz treba ponovo procijeniti (vidjeti dio 5.1).

Kada je neophodno prilagođavanje doze, dozu treba smanjivati za po 50 mg, postepeno (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena supstrata i modulatora CYP3A4, može da zahtijeva prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:

Erlotinib se eliminiše hepatičnim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom. Mada je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh skor 7-9) bila slična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, savjetuje se oprez prilikom primjene lijeka Erlotinib Sandoz kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ako se pojave teške neželjene reakcije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid primjene lijeka Erlotinib Sandoz. Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba nisu ispitivane kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT >5 x gornja granica normalnih vrijednosti - GGN). Upotreba lijeka Erlotinib Sandoz se ne preporučuje kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega:

Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba nijesu ispitivane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija kreatinina u serumu >1,5 puta veća od gornje granice normale). Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2). Primjena lijeka Erlotinib Sandoz kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije se ne preporučuje.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Primjena lijeka Erlotinib Sandoz kod pedijatrijskih pacijenata se ne preporučuje.

Pušači:

Pokazano je da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50-60%. Maksimalna podnošljiva doza lijeka Erlotinib Sandoz kod NSCLC pacijenta koji su pušači iznosi 300 mg. Kod pacijenata koji nastave da puše cigarete, doza od 300 mg u poređenju s preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala bolju efikasnost u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne hemioterapije. Podaci o bezbjednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijalne bolesti pluća i proliva. Pušačima treba savjetovati da prestanu da puše (vidjeti djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

Način primjene

Oralna upotreba.

Preosjetljivost na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u dijelu 6.1.

Određivanje statusa EGFR mutacije

Kada se razmatra primjena lijeka Tarceva kao prve linije liječenja ili terapije održavanja za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC važno je odrediti status EGFR mutacije. Potrebno je sprovesti validiran, robustan, pouzdan i osjetljiv test koji ima unaprijed određen prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvrđivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili tumorsku DNK dobijenu iz uzorka tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (cfDNK) dobijenu iz uzorka krvi (plazme), u skladu s lokalnom medicinskom praksom.

Ako se provodi test plazmatske cfDNK i dobije negativan nalaz na aktivirajuće mutacije, kad god je moguće treba sprovesti i test na uzorku tumorskog tkiva, zbog mogućeg lažno negativnog nalaza testa na plazmatskom uzorku.

Pušači

Pacijentima koji puše treba savjetovati da prestanu, jer je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u poređenju sa koncentracijom kod nepušača. Stepen navedenog smanjenja je vjerovatno klinički značajan (vidjeti djelove 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi slični intersticijalnoj bolesti pluća (ILD; eng. Interstitial Lung Disease), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, su povremeno prijavljivani, kod pacijenata koji su primali erlotinib za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnoj studiji BR.21 kod pacijenata sa NSCLC, incidenca pojave ILD (0,8%) bila je ista u grupi koja je primala placebo i u grupi koja je primala erlotinib. U meta-analizi randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) (isključujući studije faze I i studije faze II sa jednom grupom, usljed nedostatka kontrolne grupe), incidenca slučajeva sličnih ILD iznosila je 0,9% kod pacijenata koji su primali erlotinib u odnosu na 0,4% kod pacijenata u kontrolnim grupama. U kliničkoj studiji kod pacijenata sa karcinomom pankreasa, incidenca slučajeva sličnih ILD iznosila je 2,5% kod pacijenata koji su primali gemcitabin u kombinaciji sa erlotinibom, u odnosu na 0,4% kod pacijenata koji su primali gemcitabin u kombinaciji sa placebom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da imaju simptome slične intersticijalnoj bolesti pluća prijavljeni su pneumonitis, radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalna pneumonija, intersticijalna bolest pluća, obliterativni bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltracija pluća. Simptomi su započinjali od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka liječenja erlotinibom. Učestali su bili i ometajući faktori (engl. confounding factors) ili doprinoseći faktori (engl. contributing factors), kao što su istovremena ili prethodna hemioterapija, prethodna radijaciona terapija, prethodno postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili plućne infekcije. Veća incidenca ILD (približno 5% sa stopom smrtnosti 1,5%) uočava se među pacijentima u kliničkim studijama koje su se sprovodile u Japanu.

Kod pacijenata kod kojih se razvije akutna pojava novih i/ili progresivnih neobjašnjivih plućnih simptoma, kao što su dispnea, kašalj i povišena tjelesna temperatura, treba odmah obustaviti terapiju erlotinibom, dok se ne izvrši dijagnostička procjena. Pacijente koji su istovremeno primali erlotinib i gemcitabin treba pažljivo pratiti, usljed mogućnosti da se kod njih razviju toksični simptomi slični intersticijalnoj bolesti pluća. Ako se utvrdi dijagnoza ILD, primjenu erlotiniba treba prekinuti i uvesti odgovarajuću terapiju (vidjeti dio 4.8).

Dijareja, dehidracija, disbalans elektrolita i bubrežna insuficijencija

Dijareja (uključujući veoma rijetke slučajeve sa fatalnim ishodom) zabilježena je kod približno 50% pacijenata na terapiji lijekom Erlotinib Sandoz, a umjerenu ili tešku dijareju treba liječiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze. U kliničkim studijama doze su smanjivane postepeno, za po 50 mg. Smanjenje doze za po 25 mg nije ispitivano. U slučaju teške ili perzistentne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja praćenih dehidracijom, terapiju lijekom Erlotinib Sandoz treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mjere u cilju liječenja dehidracije (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni su rijetki slučajevi hipokalijemije i bubrežne insuficijencije (uključujući smrtne slučajeve). Neki slučajevi bili su posljedica teške dehidracije usljed dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok je u drugim slučajevima istovremena hemioterapija bila doprinoseći faktor. U mnogo težim dijarejama ili koje traju duže ili dovode do dehidratacije, naročito u grupi pacijenata sa otežavajućim faktorima rizika (istovremena hemioterapija ili primjena drugih ljekova, simptomi ili oboljenja ili druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba) terapiju lijekom Erlotinib Sandoz treba prekinuti i sprovesti adekvatne mjere, u cilju intenzivne rehidratacije pacijenta intravenskim putem. Dodatno, u cilju prevencije rizika od dehidracije treba pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalijum.

Hepatitis, insuficijencija jetre

Prijavljeni su rijetki slučajevi insuficijencije jetre (uključujući smrtne slučajeve) tokom primjene lijeka Erlotinib Sandoz. Doprinoseći faktori uključivali su prethodno postojeća oboljenja jetre ili istovremenu primjenu hepatotoksičnih ljekova. Stoga, kod ovakvih pacijenata, treba razmotriti periodično testiranje funkcija jetre. Terapiju lijekom Erlotinib Sandoz treba prekinuti ukoliko su promjene funkcije jetre teške (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Sandoz kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.

Gastrointestinalne perforacije

Pacijenti koji primaju lijek Erlotinib Sandoz imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je uočena povremeno (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom). Povećan rizik imaju pacijenti koji istovremeno primaju neki od antiangiogenih ljekova, kortikosteroide, NSAIL i/ili hemioterapiju taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptički ulkus ili divertikularnu bolest. Primjenu lijeka Erlotinib Sandoz treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna perforacija (vidjeti dio 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promjene na koži

Prijavljene su bulozne, vezikularne i eksfolijativne promjene na koži, uključujući i veoma rijetke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima bili fatalni (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Erlotinib Sandoz treba trajno ili privremeno prekinuti kod pacijenata kod kojih se jave teške bulozne, blisterozne ili eksfolijativne promjene na koži. Pacijente sa buloznim i eksfolijativnim promjenama na koži treba testirati na kožne infekcije i liječiti u skladu sa prihvaćenim terapijskim smjernicama.

Poremećaji oka

Pacijente sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutnog ili pogoršanja postojećeg: zapaljenja oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamagljenog vida, bola u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju lijekom Erlotinib Sandoz treba prekinuti ili obustaviti. U slučaju dijagnoze keratitisa, treba dobro procijeniti odnos između koristi i rizika od dalje primjene lijeka Erlotinib Sandoz. Potreban je oprez pri primjeni lijeka Erlotinib Sandoz kod pacijenata koji su imali keratitis, ulcerozni keratitis ili teži oblik suvog oka u istoriji bolesti. Primjena kontaktnih sočiva takođe je faktor rizika za pojavu keratitisa ili ulceracija. Tokom primjene lijeka Erlotinib Sandoz, prijavljeni su veoma rijetki slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače (vidjeti dio 4.8).

Interakcije sa drugim ljekovima

Snažni induktori CYP3A4 mogu da smanje efikasnost erlotiniba, dok snažni inhibitori CYP3A4 mogu da dovedu do pojačane toksičnosti. Istovremenu terapiju erlotinibom sa ljekovima ovog tipa treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Druge vrste interakcija

Osobina erlotiniba je smanjena rastvorljivosti pri vrijednostima pH iznad 5. Ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjim djelovima gastrointestinalnog trakta, kao inhibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i antacidi, mogu promijeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Povećanje doze lijeka Erlotinib Sandoz pri istovremenoj primjeni sa ovim ljekovima, neće kompenzovati smanjenu izloženost erlotinibu. Kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe treba izbjegavati. Mada efekti istovremene primjene erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nisu sasvim poznati, smanjenje biološke raspoloživosti je moguće. Stoga, ovakve kombinacije takođe treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Ukoliko je tokom terapije lijekom Erlotinib Sandoz neophodna i primjena antacida, tada ih treba uzimati najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon primjene dnevne doze lijeka Erlotinib Sandoz.

Tablete lijeka Erlotinib Sandoz sadrže laktozu.

Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarive količine natrijuma.

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Erlotinib i drugi CYP supstrati

Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umjereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukuronidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološka važnost snažne inhibicije CYP1A1 nije poznata, zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čovjeka.

Kada se erlotinib primjenjuje istovremeno sa ciprofloksacinom, umjerenim CYP1A2 inhibitorom, izloženost erlotinibu [PIK] značajno se poveća za 39%, dok nije uočena statistički značajna promjena Cmax. Slično, izloženost aktivnim metabolitima se povećala za oko 60% i 48% za PIK, odnosno Cmax. Nije utvrđen klinički značaj ovih povećanja. Potreban je oprez kada se ciprofloksacin ili snažni CYP1A2 inibitori (npr. fluvoksamin) primjenjuju u kombinaciji sa erlotinibom. Ukoliko se primijete neželjene reakcije povezane sa erlotinibom, doza erlotiniba se može smanjiti.

Prethodna ili istovremena primjena lijeka Erlotinib Sandoz nije mijenjala klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali se dešavalo da snižava oralnu biorasploživost midazolama do 24%. U drugoj kliničkoj studiji, erlotinib nije pokazao uticaj na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog supstrata CYP3A4/2C8 paklitaksela. Stoga nije vjerovatan značajan uticaj na klirens drugih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može da izazove interakcije sa ljekovima koji su supstrati UGT1A1 i njihova eliminacija se odvija isključivo ovim putem. Kod pacijenta sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukuronidacije (npr. Gilbert-ova bolest) može doći do povišene koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri liječenju.

Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri posredstvom hepatičkih citohroma, prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam preko CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu takođe potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba. Potencijalne interakcije mogu nastati sa aktivnim supstancama koje se metabolišu preko ovih enzima ili su njihovi inhibitori ili ih indukuju.

Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg oralno, dva puta na dan tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4, dovela je do povećane izloženosti erlotinibu (86% PIK i 69% Cmax). Prema tome, potreban je oprez kada se erlotinib kombinuje sa snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. azolnim antimikoticima (tj. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Ako je neophodno, dozu erlotiniba treba smanjiti, posebno ako se primijete znaci toksičnosti.

Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pojačavaju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba i rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno tokom 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, dovelo je do 69% smanjenja medijane vrijednosti PIK erlotiniba. Istovremena primjena rifampicina sa pojedinačnom dozom od 450 mg erlotiniba dovela je do srednje izloženosti erlotinibu (PIK) od 57,5% izloženosti nakon pojedinačne doze od 150 mg erlotiniba bez rifampicina. Stoga je potrebno izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Erlotinib Sandoz sa CYP3A4 induktorima. Za pacijente kojima je potrebno istovremeno liječenje lijekom Erlotinib Sandoz i snažnim CYP3A4 induktorima, kao što je rifampicin, treba razmotriti povećanje doze na 300 mg, pritom pažljivo pratiti bezbjednost pacijenta (uključujući funkcije bubrega i jetre i elektrolite u serumu), i ukoliko se dobro podnosi u periodu dužem od dvije nedjelje, treba razmotriti dalje povećanje na 450 mg uz pažljivo praćenje bezbjednosti terapije. Do smanjene izloženosti erlotinibu može doći i pri istovremenoj upotrebi drugih induktora, npr. fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili kantariona (Hypericum perforatum). Treba biti oprezan i kada se ove aktivne supstance kombinuju sa erlotinibom. Treba uzeti u obzir i druge terapijske opcije koje nemaju snažnu CYP3A4 indukcionu aktivnost, kad god je to moguće.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

Kod pacijenata koji su primali erlotinib, prijavljene su interakcija sa kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koje su dovele do povećanja internacionalnog normalizovanog odnosa (INR- engl. International Normalized Ratio) i pojave krvarenja, koja su u nekim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse treba pažljivo pratiti kako bi se uočile promjene u protrombinskom vremenu ili INR.

Erlotinib i statini

Kombinacija lijeka Erlotinib Sandoz i statina može da poveća mogućnost razvoja miopatije indukovane statinima, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko zabilježeno.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod pušača i nepušača ukazuju na to da pušenje značajno smanjuje PIKinf, Cmax i koncentracije u plazmi nakon 24 sata, respektivno, nakon primjene erlotiniba (2,8 puta, 1,5 puta, odnosno 9 puta). Stoga pacijente koji puše treba podstaknuti da prestanu da puše, što je prije moguće, prije početka terapije lijekom Erlotinib Sandoz, jer u suprotnom može doći do smanjenja koncentracija erlotiniba u plazmi. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja kod aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg. Podaci o bezbjednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijareje (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2)..

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat za P-glikoprotein, nosač za aktivne supstance. Istovremena primjena inhibitora Pgp, npr. ciklosporina i verapamila, može da dovede do izmijenjene distribucije i/ili izmijenjene eliminacije erlotiniba. Posljedice ove interakcije za npr. CNS toksičnost nisu utvrđene. U svim ovim situacijama potreban je oprez.

Erlotinib i ljekovi koji mijenjaju pH

Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri vrijednostima pH iznad 5. Stoga, ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta (GIT) mogu promijeniti rastvorljivost erlotiniba i time njegovu biološku raspoloživost. Istovremena primjena erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe (PPI), smanjuje izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [Cmax] za 46% odnosno za 61%. Nije bilo promjene u Tmax ili poluvremenu eliminacije. Istovremena primjena erlotiniba sa 300 mg ranitidina, antagoniste H2 receptora, smanjila je izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [Cmax ] za 33% odnosno za 54%. Povećanje doze erlotiniba prilikom istovremene primjene sa ovim ljekovima vjerovatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Međutim, kada su doze raspoređene tako da se erlotinib primjenjuje 2 sata prije ili 10 sati nakon ranitidina, koji se davao dva puta dnevno u dozi do 150 mg, izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalna koncentracija [Cmax ] smanjene su samo za 15% odnosno za 17%. Efekat antacida na resorpciju erlotiniba nije ispitivan, ali resorpcija može biti narušena, što dovodi do nižih nivoa u plazmi. Kombinacija erlotiniba i inhibitora protonske pumpe bi trebalo da se izbjegava. Ukoliko je primjena antacida neophodna tokom terapije lijekom Erlotinib Sandoz, trebalo bi ih uzeti najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon dnevne doze lijeka Erlotinib Sandoz. Ukoliko se razmatra upotreba ranitidina, trebalo bi rasporediti doziranje tako da lijek Erlotinib Sandoz treba uzeti najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon doze ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U jednoj studiji faze Ib, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je do povećanja ukupnog PIK0-48 platine za 10,6%. Iako statistički značajna, ova razlika nije smatrana klinički značajnom. U kliničkoj praksi, moguće je da postoje drugi kofaktori koji dovode do povećanja izloženosti karboplatinu, kao što je oštećenje funkcije bubrega. Nije bilo značajnih efekata karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može da poveća koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib dat u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja PIK-a erlotiniba i graničnog povećanja u Cmax u poređenju sa vrijednostima uočenim u drugoj studiji, gdje je erlotinib primjenjivan samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteazoma

Usljed mehanizma djelovanja, može se očekivati da inhibitori proteazoma, uključujući bortezomib, utiču na efekte inhibitora EGFR (engl. epidermal growth factor receptor), uključujući erlotinib. Ovakav uticaj podržavaju ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koja pokazuju degradaciju EGFR preko proteazoma.

Plodnost

Studije na životinjama nisu pokazale znake smanjene plodnosti. Međutim, štetan uticaj na plodnost se ne može isključiti, jer su studije na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni erlotiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da nema dokaza o teratogenosti i abnormalnosti porođaja. Međutim, štetan uticaj na trudnoću ne može se isključiti, pošto su studije na pacovima i kunićima pokazale povećani embriofetalni letalitet (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju terapiju lijekom Erlotinib Sandoz. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije lijekom Erlotinib Sandoz, i da sa njom nastave još najmanje 2 nedjelje nakon završetka ove terapije. Terapiju kod trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u majčino mlijeko. Nijesu sprovedena ispitivanja koja bi ocijenila uticaj erlotiniba na stvaranje mlijeka ili njegovu prisutnost u majčinom mlijeku. Budući da potencijalna opasnost za dojenče nije poznata, majke je potrebno savjetovati da ne doje za vrijeme primjene lijeka Erlotinib Sandoz i još najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze lijeka.

Nijesu spovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama; međutim, erlotinib se ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

Procjena bezbjednosti erlotiniba temelji se na podacima prikupljenim od više od 1500 pacijenata liječenih najmanje jednom dozom erlotiniba od 150 mg kao monoterapije i više od 300 pacijenata koji su primali erlotinib u dozi od 100 ili 150 mg, u kombinaciji s gemcitabinom.

Incidenca neželjenih dejstava lijeka prijavljenih u kliničkim ispitivanjima kod primjene erlotiniba kao monoterapije ili u kombinaciji s hemioterapijom sažeto je prikazana u Tabeli 1, prema stepenu toksičnosti, u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC). Navedena su neželjena dejstva koja su prijavljena kod najmanje 10% pacijenata (u grupi liječenoj erlotinibom) i koje su se javljale češće (≥ 3%) kod pacijenata liječenih erlotinibom nego u poredbenoj grupi. Ostala neželjena dejstva, uključujući ona iz drugih ispitivanja, sažeto su prikazana u Tabeli 2.

Neželjena dejstva iz kliničkih ispitivanja (Tabela 1) navedena su prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema. Pripadajuće kategorije učestalosti za svako neželjeno dejstvo temelje se na sljedećim kategorijama: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).

Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća ( erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Terapija prve linije kod pacijenata sa EGFR mutacijama

U otvorenoj, randomizovanoj studiji faze III, ML20650 u kojoj su učestvovala 154 pacijenta; bezbjednost erlotiniba kao prve linije terapije pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća sa EGFR aktivirajućim mutacijama je ispitivana kod 75 pacijenata. Nijesu uočeni novi bezbjednosni signali kod ovih pacijenata.

Najčešće primijećena neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali erlotinib u studiji ML20650 su bila osip i dijareja (bilo kod gradusa kod 80% , odnosno 57% pacijenata). Najčešća su bila gradusa 1/2, i ova neželjena dejstva su prolazila bez posebnog liječenja. Osip i dijareja gradusa 3 javili su se kod 9% odnosno kod 4% pacijenata koji su primali erlotinib. Osip i dijareja gradusa 4 nijesu primjećeni. Prekid terapije zbog osipa i dijareje bio je potreban kod 1% pacijenata. Modifikacije doze (privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje bile su potrebne kod 11% odnosno 7% pacijenata.

Terapija održavanja

U druga dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolisana ispitivanja faze III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – erlotinib se primjenjivao kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije. Ova ispitivanja su sprovedena na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC-om nakon prve linije standardne hemioterapije na bazi platine; nijesu uočeni novi bezbjednosni signali.

Najčešća neželjena dejstva primijećena kod pacijenata liječenih lijekom erlotinib u ispitivanjima BO18192 i BO25460 bila su: osip (BO18192 - bilo kojeg stepena: 49,2%; stepena 3: 6,0%; BO25460 - bilo kojeg stepena: 39,4%; stepena 3: 5,0%) i proliv (BO18192 - bilo kojeg stepena: 20,3%; stepena 3: 1,8%; BO25460 - bilo kojeg stepena: 24,2%, stepena 3: 2,5%). Ni u jednom od ta dva ispitivanja nijesu primijećeni osip i proliv stepena 4. Osip i proliv doveli su do prekida liječenja erlotinibom u 1% odnosno < 1% pacijenata u ispitivanju BO18192, dok u ispitivanju BO25460 nijedan pacijent nije prekinuo liječenje zbog osipa ili proliva. Prilagođavanja doze (privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) zbog osipa i proliva bila su potrebne kod 8,3% odnosno 3% pacijenata u ispitivanju BO18192 te kod 5,6% odnosno 2,8% pacijenata u ispitivanju BO25460.

Druga i dalje linije liječenja

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (BR.21; erlotinib primjenjen kao druga linija terapije), najčešće prijavljivana neželjena dejstva su bila osip (75%) i proliv (54%). Većina pacijenata imala je neželjena dejstva stepena težine 1/2 i prolazila su bez posebnog liječenja. Osip i proliv stepena 3/4 ispoljenii su u 9% odnosno 6% slučajeva kod pacijenata koji su uzimali erlotinib, i u oba slučaja do obustavljanja terapije je došlp kod 1% pacijenata. Smanjenje doze zbog osipa i proliva bilo je potrebno kod 6% odnosno kod 1% pacijenata. U ispitivanju BR.21 pokazalo se da je medijana do pojave osipa bila 8 dana, a medijana do pojave proliva 12 dana.

Uopšteno, osip se manifestuje kao blagi do umjereni eritematozni i papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima izloženim suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu poželjna je zaštitna odjeća, i/ili upotreba sredstva za zaštitu od sunca (npr. koje sadrže minerale).

Karcinom pankreasa (primjena erlotiniba u kombinaciji s gemcitabinom)

Najčešća neželjena dejstva u pivotalnoj studiji PA.3 kod pacijenata oboljelih od karcinoma pankreasa koji su primali erlotinib 100 mg u kombinaciji sa gemcitabinom bila su zamor, kožni osip i dijareja. U grupi koja je primala erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom kod 5% pacijenata zabilježeni su osip i dijareja gradusa 3/4. Medijana vremena do pojave osipa i dijareje bila je 10 dana, odnosno 15 dana. Kod 2% pacijenata koji su primali erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom, zbog osipa i dijareje se morala smanjiti doza, dok je kod 1% pacijenata ispitivanje prekinuto.

Tabela 1. Neželjene reakcije koje se javljaju kod ≥ 10% pacijenata u ispitivanjima BR.21 (terapija erlotinibom) i PA.3 (terapija erlotinibom i gemcitabinom) i neželjene reakcije koje se javljaju češće (≥3%) u poređenju sa placebom u ispitivanjima BR.21 (terapija erlotinibom) i PA.3 (terapija erlotinibom i gemcitabinom)

*Teške infekcije, sa ili bez neutropenije, uključivale su pneumoniju, sepsu i celulitis.

**Može da dovede do dehidracije, hipokalemije i bubrežne insuficijencije.

***Osip uključuje i akneformni dermatitis

- Označava procenat ispod praga

Tabela 2. Sažeti prikaz neželjenih dejstava lijeka prema kategoriji učestalosti::

1U kliničkoj studiji PA.3

2Uključujući urastanje trepavica, pojačan rast i zadebljanje trepavica.

3Uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, kod pacijenata koji su primali erlotinib za terapiju NSCLC ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti dio 4.4). Veća incidenca je uočena kod pacijenata u Japanu (vidjeti dio 4.4).

4U kliničkim studijama, neki slučajevi su povezani sa istovremenom primjenom varfarina a neki sa istovremenom primjenom NSAIL (vidjeti dio 4.5).

5Uključujući povišene vrijednosti alanin aminotransferaze/ALT/, aspartat aminotransferaze/AST/ i bilirubina. One su bile veoma česte u kliničkoj studiji PA.3 i česte u kliničkoj studiji BR.21. Slučajevi su bili uglavnom blagog do umjerenog intenziteta, prolazne prirode ili povezani sa metastazama u jetri.

6Uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Ometajući faktori su uključivali postojeću bolest jetre i istovremenu primjenu hepatotoksičnih ljekova (vidjeti dio 4.4.)

7Uključujići i slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4.)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Simptomi

Pojedinačna oralna doza lijeka Erlotinib Sandoz do 1000 mg erlotiniba kod zdravih ispitanika, i do 1600 mg kod pacijenata oboljelih od karcinoma dobro se podnosi. Zdravi ispitanici su loše podnosili ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200 mg poslije samo nekoliko dana doziranja. Na osnovu podataka iz ovih ispitivanja, teške neželjene reakcije, kao što su dijareja, osip i moguća povećana aktivnost aminotransferaza jetre, mogu da se pojave pri primjeni doza većih od preporučenih.

Terapija

U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu lijeka Erlotinib Sandoz i započeti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EB02

Mehanizam dejstva

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tip 1 (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR koji je poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira intracelularnu fosforilaciju EGFR. EGFR je eksprimiran na površini normalnih ćelija i karcinomskih ćelija. U pretkliničkim modelima, inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu ćelija i/ili njihove smrti.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije anti-apoptotskih i proliferativnih signalnih puteva. Snažna efikasnost erlotiniba u blokiranju EGFR posredovanih signala, u tumorima pozitivnim na EGFR mutacije, je posljedica čvrstog vezivanja erlotiniba za ATP vezujuće mjesto u mutiranom domenu EGFR kinaze. Usljed blokade nishodnog signala, proliferacija ćelija se zaustavlja i indukuje se ćelijska smrt aktivacijom intrinzičkog puta apoptoze. Primijećena je regresija tumora na mišjim modelima sa pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR.

Klinička efikasnost

Prva linija terapije nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata sa aktivirajućim mutacijama EGFR (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Efikasnost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama kod NSCLC pokazana je u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (ML20650, EURTAC). Ova studija je sprovedena na pacijentima bijele rase sa metastatskim ili lokalno uznapedovalim NSCLC-om (stadijum IIIB i IV) koji prethodno nisu primali hemioterapiju ili drugu sistemsku antitumorsku terapiju za svoju uznapredovalu bolest, i koji ispoljavaju mutacije u domenu tirozin kinaze na EGF receptoru (deleciju egzona 19 ili mutaciju egzona 21). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju erlotinib 150 mg dnevno ili do 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine.

Primarni parametar praćenja ishoda je bio preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procijenjen od strane istraživača. Rezultati efikasnosti su sumirani u Tabeli 3.

Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), procijenjena od strane istraživača u kliničkoj studiji ML20650 (EURTAC) (april 2012. - datum presjeka (engl. cut-off)).

Tabela 3. Rezultati efikasnosti erlotiniba u odnosu na hemioterapiju u kliničkoj studiji ML20650 (EURTAC)

CR=kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor

* 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrtog ishoda je zabilježeno

** Ukupna stopa podudarnosti između ocjene istraživača (INV) i nezavisne komisije (IRC) je bila 70%.

*** Visoki procenat pacijenata (82%) iz grupe pacijenata na hemioterapiji je prešao u nastavku terapije na inhibitore EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev dva pacijenta, nastavili dalje terapiju erlotinibom.

Terapija održavanja kod pacijenata sa NSCLC nakon prve linije hemioterapije (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbjednost erlotiniba kao terapije održavanja nakon prve linije hemioterapije u liječenju NSCLC ispitivana je u randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji (BO18192, SATURN). Ova studija sprovedena je na 889 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC kod kojih nije došlo do progresije bolesti nakon primjene 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine. Pacijenti su bili randomizovani 1:1 da primaju erlotinib 150 mg ili placebo oralno jednom dnevno do progresije bolesti. Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja uključivao je PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) kod svih pacijenata. Demografske i karakteristike bolesti pacijenata pri uključivanju u studiju bile su dobro ujednačene između dvije ispitivane grupe pacijenata. Pacijenti sa ECOG PS>1, značajnim hepatičkim ili bubrežnim komorbiditetima nisu bili uključeni u studiju.

U ovoj studiji pokazana je korist u pogledu PFS kao primarnog parametra praćenja ishoda studije (HR = 0,71, p <0,0001) i OS kao sekundarnog parametra praćenja ishoda studije (HR = 0,81; p = 0,0088) u ukupnoj populaciji pacijenata. Međutim, najveća je korist zabilježena u prethodno definisanoj eksploratornoj analizi sprovedenoj kod pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama (n=49), koja je pokazala značajnu korist u pogledu PFS-a (HR = 0,10; 95% CI, 0,04 – 0,25; p < 0,0001), i HR za ukupno preživljavanje (OS) od 0,83 (95% CI, 0,34 – 2,02). 67% pacijenata koji su primali placebo, iz podgrupe pozitivne na mutaciju EGFR-a, primilo je drugu ili narednu liniju terapije sa inhibitorom EGFR tirozin kinaze (EGFR-TKI).

Studija BO25460 (IUNO) sprovedena je na 643 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuće mutacije (deleciju u egzonu 19 ili mutaciju L858R na egzonu 21) i koji nisu iskusili progresiju bolesti nakon četiri ciklusa hemioterapije na bazi platine.

Cilj studije bio je poređenje ukupnog preživljavanja (OS) terapije održavanja erlotinibom poslije prve linije hemioterapije u odnosu na primjenu erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Primarni parametar praćenja ishoda studije nije postignut. Ukupno preživljavanje (OS) pri primjeni erlotiniba kao terapije održavanja poslije prve linije hemioterapije nije bilo superiorno u odnosu na OS ostvareno kada je erlotinib primijenjen kao druga linija terapije kod pacijenata čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuće mutacije (HR = 1,02; 95% CI, 0,85 – 1,22; p = 0,82). Sekundarni parametar praćenja ishoda (PFS) je pokazao da nema razlike između erlotiniba i placeba u terapiji održavanja (HR = 0,94; 95% CI, 0,80 – 1,11; p = 0,48).

Na osnovu podataka iz studije BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primjena erlotiniba za prvu liniju terapije održavanja kod pacijenata bez EGFR aktivirajućih mutacija.

Terapija NSCLC-a nakon neuspjeha primjene najmanje jednog hemioterapijskog režima (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbjednost erlotiniba kao druge/treće linije terapije pokazana je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji (BR.21), koja je obuhvatila 731 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC poslije neuspjeha primjene najmanje jednog hemioterapijskog režima. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju oralno erlotinib 150 mg ili placebo jednom dnevno. Parametri praćenja ishoda ispitivanja uključivali su ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vrijeme do pogoršanja simptoma povezanih sa karcinomom pluća (kašalj, dispnea i bol), i bezbjednost. Primarni parametar praćenja ishoda bio je preživljavanje.

Ove dvije grupe su bile dobro uravnotežene u pogledu demografskih karakteristika. Oko dvije trećine pacijenata bili su muškarci i otprilike jedna trećina je imala prije početka terapije (početni nivo) ECOG performans status (PS) od 2, a 9% su imali ECOG PS 3. Devedeset tri procenta pacijenata koji su primali erlotinib i 92% onih koji su primali placebo, prethodno su primali terapiju koja je sadržala platinu, dok je 36% u prvoj, odnosno 37% u drugoj grupi prethodno primalo terapiju taksanima.

Prilagođeni indeks rizika HR (engl. adjusted hazard ratio) za smrtni ishod u grupi koja je primala erlotinib, u odnosu na grupu koja je primala placebo, iznosio je 0,73 (95% CI, 0,60 – 0,87) (p=0,001). Procenat pacijenata koji su preživjeli poslije 12 mesjeci iznosio je 31,2% u grupi koja je primala erlotinib i 21,5% u grupi koja je primala placebo. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 6,7 mjeseci u grupi koja je primala erlotinib (95% CI, 5,5 do 7,8 mjeseci) u poređenju sa 4,7 mjeseci u grupi koja je primala placebo (95% CI, 4,1 do 6,3 mjeseca).

Efekat na ukupno preživljavanje ispitivan je u različitim podgrupama pacijenata. Efekat erlotiniba na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata koji su imali performans status na početku liječenja (ECOG) između 2 i 3 (HR=0,77; 95% CI 0,6-1,0) i 0-1 (HR=0,73; 95% CI 0,6-0,9), muškaraca (HR=0,76; 95% CI 0,6-0,9) i žena (HR=0,80; 95% CI 0,6-1,1), pacijenata mlađih od 65 godina (HR=0,75;95% CI 0,6-0,9), i starijih pacijenata (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0), pacijenata koji su prethodno primili jedan terapijski režim (HR=0,76; 95% CI 0,6-1,0) i pacijenata koji su primili više od jednog terapijskog režima (HR=0,75; 95% CI 0,6-1,0), pacijenata bijele rase (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0) i azijske rase (HR=0,61; 95% CI 0,4-1,0), pacijenata sa adenokarcinomom (HR=0,71; 95% CI 0,6-0,9) i karcinomom skvamoznih ćelija (HR=0,67; 95% CI 0,5 0,9), ali ne i kod pacijenata sa drugim histološkim tipom tumora (HR=1,04; 95% CI 0,7-1,5), pacijenata u četvrtom stadijumu bolesti pri postavljanju dijagnoze (HR=0,92; 95% CI 0,7-1,2), i stadijumu <4 pri postavljanju dijagnoze (HR=0,65; 95% CI 0,5-0,8). Pacijenti koji nikada nisu pušili imali su daleko veću korist od terapije erlotinibom (preživljavanje HR=0,42; 95% CI 0,28-0,64) u poređenju sa onima koji puše ili su pušili (HR=0,87; 95% CI 0,71-1,05).

Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom ekspresije EGFR, HR iznosio je 0,68 (95% CI 0,49-0,94) kod pacijenata sa EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) kod pacijenata sa EGFR-negativnim tumorima (koji su određeni imunohistohemijski korišćenjem EGFR pharmDx kita i koji su definisani kao EGFR-negativni ukoliko je obojeno manje od 10% tumorskih ćelija). Kod preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim EGFR statusom ekspresije, HR je iznosio 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Medijana PFS iznosila je 9,7 nedjelja u grupi koja je primala erlotinib (95% CI, 8,4 do 12,4 nedjelje) u poređenju sa 8,0 nedjelja u grupi koja je primala placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 nedjelja).

Objektivna stopa odgovora po RECIST u grupi koja je primala erlotinib iznosila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0). Kod prvih 330 pacijenata stopu odgovora procijenila je nezavisna centralna komisija (stopa odgovora 6,2%); a kod 401 pacijenta stopu odgovora procijenio je istraživač (stopa odgovora 11,2%).

Medijana trajanja odgovora iznosila je 34,3 nedjelje, i kretala se u rasponu između 9,7 do 57,6+ nedjelja. Procenat pacijenata koji su ostvarili kompletan odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizaciju bolesti iznosio je 44,0% u grupi koja je primala erlotinib odnosno 27,5% u grupi koja je primala placebo (p=0,004).

Prednost u preživljavanju sa erlotinibom uočena je takođe i kod pacijenata koji nisu postigli objektivan tumorski odgovor (prema RECIST). Ovo je dokazano indeksom rizika za smrtni ishod od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresija bolesti.

Primjena erlotiniba dovela je do poboljšanja simptoma time što je značajno produženo vrijeme do pogoršanja kašlja, dispnee i bola, u poređenju sa placebom.

U dvostruko slijepom, randomizovanom ispitivanju faze III (MO22162, CURRENTS), u kojem su se upoređivale dvije doze erlotiniba (300 mg naspram 150 mg) kod pacijenata pušača (srednja vrijednost 38 kutija-godina) s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne hemioterapije, doza erlotiniba od 300 mg nije ostvarila dodatne korisne efekte na PFS u odnosu na preporučenu dozu (7,00 naspram 6,86 nedjelje).

Sve sekundarne mjere ishoda za efikasnost bile su u skladu s primarnom mjerom ishoda te nije opažena razlika za OS između pacijenata liječenih erlotinibom u dozi od 300 mg na dan i onih koji su primali dozu od 150 mg na dan (HR: 1,03; 95% CI: 0,80 - 1,32). Podaci o bezbjednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i dijareje. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja kod aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg.

Pacijenti u ovom ispitivanju nisu odabirani na osnovu statusa mutacije EGFR-a. Vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.

Karcinom pankreasa (erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom u studiji PA.3)

Efikasnost i bezbjednost erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom kao prva linija terapije ispitivane su u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, neresektabilnim ili metastatskim karcinomom pankreasa. Pacijenti su randomizovani da primaju erlotinib ili placebo jednom dnevno, po kontinuiranom rasporedu zajedno sa gemcitabinom i.v. (1000 mg/m2, Ciklus 1 - 1., 8., 15., 22., 29., 36. i 43. dana osmonedjeljnog ciklusa; Ciklus 2 i svi sljedeći ciklusi: 1., 8. i 15. dana četvoronedjeljnog ciklusa [za odobrene doze i režime doziranja za karcinom pankreasa vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za gemcitabin]. Erlotinib ili placebo su uzimani oralno jednom dnevno sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni parametar praćenja ishoda je bio ukupno preživljavanje (OS).

Obje terapijske grupe bile su usklađene po demografskim parametrima i opštim osobinama bolesti, 100 mg erlotiniba plus gemcitabin u poređenju sa placebom plus gemcitabin, osim što je u grupi erlotinib/gemcitabin bilo neznatno više žena u poređenju sa grupom placebo/gemcitabin:

Preživljavanje je procjenjivano u ITT populaciji (engl. intent to treat- predviđenoj za liječenje), na osnovu podataka o preživljavanju dobijenih praćenjem. Rezultati su prikazani u sljedećoj tabeli (rezultati grupe sa metastazama i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa):

Post-hoc analiza je pokazala da su pacijenti sa povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (nizak intenzitet bola, dobar kvalitet života i dobar PS) imali više koristi od erlotiniba. Ova korist uglavnom proizilazi iz prisustva bola niskog intenziteta.

Post-hoc analiza je takođe pokazala da su pacijenti koji su primali erlotinib i kod kojih se pojavio osip, imali duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima kod kojih se nije razvio osip (medijana ukupnog preživljavanja 7,2 mjeseca u poređenju sa 5 mjeseci, HR: 0,61). 90% pacijenata koji su primali erlotinib razvilo je osip u prva 44 dana. Medijana vremena do pojave osipa iznosila je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja erlotiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u indikacijama nemikrocelularni karcinom pluća i karcinom pankreasa (vidjeti dio 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija:

Nakon oralne primjene, erlotinib postiže maksimalne koncentracije u plazmi otprilike 4 sata nakon oralnog uzimanja lijeka. U studiji na zdravim dobrovoljcima, apsolutna bioraspoloživost procijenjena je na 59%. Izloženost lijeku poslije oralne primjene se može povećati ako se lijek uzima sa hranom.

Distribucija:

Erlotinib ima prosječan volumen distribucije od 232 l i distribuira se i u tumorsko tkivo kod ljudi. U jednoj studiji na 4 pacijenta (3 sa nemikrocelularnim karcinomom pluća /NSCLC/ i 1 sa karcinomom larinksa) koji su primali dnevne oralne doze od 150 mg erlotiniba, uzorci tumora uzeti hirurškom ekscizijom 9. dana terapije pokazali su da je u prosjeku koncentracija erlotiniba u tumorskom tkivu iznosila 1185 nanograma/g tkiva. Ovo odgovara ukupnom prosjeku od 63% (raspon 5-161%) maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti bili su prisutni u tumoru u koncentracijama koje su u prosjeku iznosile 160 nanograma/g tkiva, što odgovara ukupnom prosjeku od 113% (raspon 88-130%) maksimalnih izmjerenih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Biotransformacija:

Kod ljudi, erlotinib se metaboliše u jetri posredstvom enzima citohroma, i to prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam putem CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima, i 1B1 u tumorskom tkivu potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba.

Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija bilo jednog ili oba bočna lanca poslije čega slijedi oksidacija do karboksilne kiseline; 2) oksidacija acetilenskog dijela poslije čega slijedi hidroliza do aril karboksilne kiseline; i 3) aromatična hidroksilacija fenil-acetilenskog dijela. Primarni metaboliti OSI-420 i OSI-413 erlotiniba dobijeni su putem O-demetilacije bilo kojeg bočnog lanca i imaju aktivnost uporedivu sa erlotinibom u pretkliničkim in vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Oni su u plazmi prisutni u nivoima koji su <10% erlotiniba i imaju sličnu farmakokinetiku kao i erlotinib.

Eliminacija:

Erlotinib se najvećim dijelom eliminiše u vidu metabolita putem fecesa (>90%), dok renalna eliminacija čini samo mali dio (približno 9%) oralno primijenjene doze. Manje od 2% oralno primijenjene doze eliminiše se u nepromijenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena na 591 pacijentu koji je primao samo erlotinib pokazuje srednji prividni klirens od 4,47 l/sat i medijanu poluvremena eliminacije od 36,2 sata. Prema tome, očekivano vrijeme do postizanja ravnotežnih koncentracija u plazmi iznosi približno 7-8 dana.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata:

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nije utvrđen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i starosti pacijenta, tjelesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori vezani za pacijenta, koji su u korelaciji sa farmakokinetikom erlotiniba su: ukupni bilirubin u serumu, AAG (alfa kiseli glikoprotein) i pušenje. Povećane koncetracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinički značaj ovih razlika nije razjašnjen. Međutim, pušači imaju ubrzani klirens erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji, na zdravim ispitanicima, nepušačima i pušačima cigareta koji su dobili jednokratnu dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax je bila 1056 nanograma/ml u grupi nepušača i 689 nanograma/ml u grupi pušača sa prosječnim odnosom pušači-nepušači 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p=0,031). Geometrijska sredina PIK0-inf je bila 18726 nanograma·h/ml u grupi nepušača i 6718 nanograma·h/ml u grupi pušača sa prosječnim odnosom od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p<0,0001). Geometrijska sredina C24h je bila 288 nanograma/ml u grupi nepušača i 34,8 nanograma/ml kod pušača sa odnosom 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p= 0,0001).

U pivotalnoj NSCLC studiji faze III, pušači su ostvarili koncentraciju erlotiniba u plazmi neposredno pred primjenu naredne doze, u stanju ravnoteže, od 0,65 mikrograma/ml (n=16), što je bilo približno 2 puta manje u odnosu na bivše pušače ili pacijente koji nikad nisu pušili (1,28 mikrograma/ml, n=108). Ovaj efekat je bio udružen sa povećanjem od 24% u prividnom plazma klirensu erlotiniba. U studiji faze I, povećanje doze kod NSCLC pacijenata, pušača, farmakokinetička analiza, u stanju ravnoteže, je ukazala na dozno proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza erlotiniba povećana sa 150 mg do maksimalne podnošljive doze od 300 mg. Koncentracija u plazmi neposredno pred primjenu naredne doze u stanju ravnoteže pri dozi od 300 mg kod pušača, u ovoj studiji, iznosila je 1,22 mikrograma/ml (n=17). Vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše treba savjetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji erlotinibom, budući da pušenje smanjuje koncentracije erlotiniba u plazmi.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izgleda da prisustvo opioida pojačava izloženost za oko 11%.

Jedna druga populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je da bi se uključili podaci o erlotinibu dobijeni na 204 pacijenta sa karcinomom pankreasa koji su primali erlotinib i gemcitabin. Ova analiza je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod pacijenata sa karcinomom pankreasa veoma slične onima koje su već zabilježene u prethodnim farmakokinetičkim analizama monoterapije. Nisu utvrđeni bilo kakvi novi efekti kovarijansi. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo nikakav efekat na plazma klirens erlotiniba.

Pedijatrijska populacija:

Nisu sprovedena posebna ispitivanja na pedijatrijskim pacijentima.

Starije osobe:

Nisu sprovedena posebna ispitivanja na starijim pacijentima.

Oštećena funkcija jetre:

Erlotinib se primarno eliminiše putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7-9), geometrijska sredina PIK0-t I Cmax erlotiniba je bila 27000 nanograma·h/ml i 805 nanograma/ml, redom, u poređenju sa 29300 nanograma·h/ml i 1090 nanograma/ml kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. U studiju su bili uključeni i pacijenti sa primarnim karcinomom u jetri ili metastazama u jetri. Iako je Cmax bila statistički značajno niža kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema podataka o uticaju teške disfunkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacionim farmakokinetičkim analizama, povišene koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bile su povezane sa smanjenim klirensom erlotiniba.

Oštećena funkcija bubrega:

Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj mjeri putem bubrega, pošto se manje od 9% pojedinačne doze izluči urinom. U populacionim farmakokinetičkim analizama nije uočen klinički značajan odnos između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina manjim od 15 ml/min.

Efekti hronične primjene zabilježeni kod najmanje jedne životinjske vrste ili u studiji, uključuju promjene na rožnjači (atrofija, ulceracije), koži (degeneracija i inflamacija folikula, crvenilo, i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i gastrointestinalnom traktu (usporeno pražnjenje želuca i dijareja). Parametri eritrocita bili su sniženi, dok su leukociti, prvenstveno neutrofili, bili povišeni. Zabilježeno je povećanje ALT, AST i bilirubina povezano sa terapijom. Ovi nalazi su zabilježeni pri izloženostima značajno nižim od relevantnih kliničkih izloženosti.

Na osnovu mehanizma dejstva, erlotinib bi mogao biti teratogen. Podaci iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića u dozama koje su blizu maksimalne podnošljive doze i/ili dozama toksičnim za majku, pokazali su reproduktivnu toksičnost (embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod kunića) i razvojnu toksičnost (smanjenje rasta mladunaca i preživljavanje pacova), ali nisu pokazali teratogenost niti smanjenje plodnosti. Ovi nalazi su zabilježeni pri klinički relevantnim koncentracijama lijeka.

Konvencionalna ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba su dala negativan rezultat. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba sprovedena na pacovima i miševima su dala negativan rezultat sve do izloženosti koje prevazilaze terapijsku izloženost kod ljudi (do 2 odnosno 10 puta više, redom, bazirano na Cmax i/ili PIK).

Zabilježena je blaga fototoksična reakcija na koži pacova nakon izlaganja UV zračenju.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Natrijum skrob glikolat (tip A)

Magnezijum stearat (E470b)

Omotač tablete:

Polivinil alkohol (E1203)

Titan dioksid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1), tip A

Natrijum hidrogenkarbonat

Nije primjenljivo.

3 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum – OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera, (3 x 10) film tableta i Uputstvo za lijek.

Nema specijalnih zahtjeva za odlaganje.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Erlotinib Sandoz sadrži aktivnu supstancu erlotinib. Erlotinib Sandoz je lijek koji se koristi za liječenje raka (karcinoma), tako što sprječava aktivnost proteina koji se naziva receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR). Poznato je da je ovaj protein uključen u rast i širenje ćelija raka.

Lijek Erlotinib Sandoz je namenjen liječenju odraslih osoba. Ovaj lijek Vam može biti propisan ako imate nemikroćelijski (nemikorcelularni) karcinom pluća u uznapredovalom stadijumu. Može Vam biti propisan kao početna terapija ili kao terapija nakon početne hemioterapije ako je bolest nakon nje ostala uglavnom nepromijenjena, pod uslovom da kod Vas ćelije raka imaju specifične mutacije EGFR. Takođe, lijek Erlotinib Sandoz Vam može biti propisan ukoliko prethodna hemioterapija nije uspjela da zaustavi Vašu bolest.

Ovaj lijek Vam takođe može biti propisan u kombinaciji sa još jednim lijekom koji se zove gemcitabin, ako imate rak gušterače (pankreasa) u metastatskom stadijumu.

Lijek Erlotinib Sandoz ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

• Ako uzimate druge ljekove koji mogu da povećaju ili smanje količinu erlotiniba u Vašoj krvi ili da utiču na njegovo dejstvo (na primjer, ljekovi za liječenje gljivičnih infekcija poput ketokonazola, inhibitori proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, kantarion ili inhibitori proteazoma), recite Vašem ljekaru. U nekim slučajevima, ovi ljekovi mogu da smanje efikasnost lijeka Erlotinib Sandoz ili da povećaju pojavu njegovih neželjenih dejstava, i Vaš ljekar će možda morati da prilagodi terapiju. Možda će ljekar da izbjegava liječenje ovim ljekovima dok primate lijek Erlotinib Sandoz.
• Ako uzimate antikoagulanse (ljekovi koji pomažu u sprječavanju nastanka tromboze ili krvnih ugrušaka, poput varfarina) jer lijek Erlotinib Sandoz može da poveća sklonost pojavi krvarenja. Obratite se Vašem ljekaru, koji će redovno da prati parametre u Vašoj krvi.
• Ako uzimate statine (ljekovi koji smanjuju nivo holesterola), lijek Erlotinib Sandoz može povećati rizik od nastanka problema sa mišićima povezanih sa statinima, koji u rijetkim slučajevima mogu dovesti do ozbiljnih oštećenja mišića (rabdomioloze), što dovodi do oštećenja bubrega. Recite to Vašem ljekaru.
• Ako korisite kontaktna sočiva i/ili ste ranije imali probleme sa očima, kao što su izuzetno suve oči, zapaljenje prednjeg dijela oka (rožnjače) ili ulceracije (čir) na prednjem dijelu oka, recite Vašem ljekaru.

Vidjeti takođe dio ,,Primjena drugih ljekova”.

Potrebno je da se obratite svom ljekaru:

• ako osjetite iznenadne poteškoće u disanju koje su povezane sa kašljem ili povišenom tjelesnom temperaturom, jer će ljekar u tom slučaju možda morati da Vas liječi i drugim ljekovima i da prekine terapiju lijekom Erlotinib Sandoz;
• ako imate dijareju (proliv), jer će Vaš ljekar možda morati da Vam da ljekove protiv dijareje (na primjer loperamid);
• ako imate tešku ili upornu dijareju (proliv), mučninu, gubitak apetita ili povraćate, morate odmah obavijestiti Vašeg ljekara, jer će ljekar možda morati da prekine liječenje lijekom Erlotinib Sandoz i možda ćete morati da nastavite liječenje u bolnici;
• ako imate jak bol u stomaku, pojavu izraženih plikova ili ljuštenje kože. Vaš ljekar može da privremeno prekine ili da trajno obustavi liječenje;
• ako dođe do razvoja akutnog ili pogoršanja postojećeg crvenila i bola u oku, pojačanog suzenja, zamagljenog vida i/ili osjetljivosti na svjetlost, molimo Vas da se odmah obratite svom ljekaru ili medicinskoj sestri, jer Vam može biti potrebno hitno liječenje (vidjeti dio „Moguća neželjena dejstva”);
• ako takođe uzimate statine i imate neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost, slabost u mišićima ili grčeve. Vaš ljekar može da privremeno prekine ili da trajno obustavi liječenje.

Vidjeti i dio 4 „Moguća neželjena dejstva”

Bolesti jetre i bubrega

Nije poznato da li lijek Erlotinib Sandoz pokazuje različita dejstva u slučaju da Vam jetra ili bubrezi ne rade normalno. Terapija ovim lijekom se ne preporučuje, ako imate teško oboljenje jetre ili teško oboljenje bubrega.

Poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbert-ov sindrom

Vaš ljekar Vas mora liječiti sa posebnim oprezom, ako imate poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbert-ov sindrom.

Pušenje

Savjetuje se da prestanete da pušite ako uzimate lijek Erlotinib Sandoz, s obzirom na to da pušenje može da smanji količinu lijeka u krvi.

Djeca i adolescenti

Lijek Erlotinib Sandoz nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 18 godina. Liječenje ovim lijekom se ne preporučuje kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Uzimanje lijeka Erlotinib Sandoz sa hranom ili pićem

Ne uzimajte lijek Erlotinib Sandoz sa hranom. Vidjeti takođe dio 3 ,,Kako se upotrebljava lijek Erlotinib Sandoz”.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Izbjegavajte trudnoću dok uzimate lijek Erlotinib Sandoz. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite odgovarajuće metode kontracepcije tokom liječenja i još najmanje 2 nedjelje nakon uzimanja posljednje tablete lijeka Erlotinib Sandoz.

Ako zatrudnite tokom liječenja lijekom Erlotinib Sandoz, odmah o tome obavijestite svog ljekara koji će odlučiti o nastavku terapije.

Ne smijete dojiti bebu ako ste na terapiji lijekom Erlotinib Sandozi još najmanje 2 nedjelje nakon uzimanja posljednje tablete lijeka Erlotinib Sandoz.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Erlotinib Sandoz na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nisu ispitivana moguća dejstva lijeka Erlotinib Sandoz na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, ali je malo vjerovatno da će terapija uticati na ove sposobnosti.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Erlotinib Sandoz

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Lijek Erlotinib Sandoz sadrži šećer koji se zove laktoza monohidrat.

Ukoliko Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Tabletu treba uzeti najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije obroka.

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Erlotinib Sandoz od 150 mg svakoga dana ukoliko bolujete od nemikrocelularnog karcinoma pluća.

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Erlotinib Sandoz od 100 mg svakog dana ukoliko imate metastatski karcinom pankreasa. Lijek Erlotinib Sandoz se primjenjuje u kombinaciji sa lijekom gemcitabin.

Vaš ljekar može prilagođavati dozu postepeno, za po 50 mg. Za primjenu različitih režima doziranja, erlotinib je dostupan u različitim jačinama.

Ako ste uzeli više lijeka Erlotinib Sandoz nego što je trebalo

Odmah se obratite svom ljekaru ili farmaceutu.

Neželjena dejstva se mogu pojačati i Vaš ljekar može obustaviti terapiju.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Erlotinib Sandoz

Ako propustite da uzmete jednu ili više doza lijeka Erlotinib Sandoz, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu što je prije moguće. Nikada ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Erlotinib Sandoz

Veoma je važno da nastavite da uzimate lijek Erlotinib Sandoz svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je ljekar propisao.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Erlotinib Sandoz može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se obratite Vašem ljekaru, ukoliko se kod Vas pojavi neko od dolje navedenih neželjenih dejstava. U nekim slučajevima Vaš ljekar će morati da Vam smanji dozu lijeka Erlotinib Sandoz ili da prekine liječenje.

• Proliv i povraćanje, (veoma često; mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek). Uporan i težak proliv može dovesti do sniženja koncentracije kalijuma u krvi i oštećenja funkcije bubrega, naročito ako istovremeno primate i drugu hemioterapiju. Ukoliko se kod Vas pojavi uporan i težak proliv, odmah se obratite svom ljekaru jer će možda biti potrebno da se Vaše liječenje nastavi u bolnici.
• Iritacija oka zbog pojave konjunktivitisa/keratokonjunktivitisa, (veoma često: može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata), i keratitis, (često: može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata).
• Oblik iritacije pluća poznate pod nazivom intersticijska bolest pluća (povremeno kod evropskih pacijenata; često kod japanskih pacijenata: može se javiti kod manje od 1 na 100 osoba u Evropi i kod manje od 1 na 10 osoba u Japanu). Ta bolest može biti povezana s prirodnim tokom Vaše bolesti i u nekim slučajevima može imati smrtni ishod. Ukoliko se kod Vas jave simptomi poput iznenadnog teškog disanja sa kašljem i povišenom temperaturom, odmah se obratite svom ljekaru, jer se možda kod Vas razvila ova bolest. Vaš ljekar može odlučiti da Vam trajno obustavi terapiju lijekom Erlotinib Sandoz.
• Opažene su gastointestinalne perforacije (povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek). Recite svom ljekaru ukoliko osećate jake bolove u stomaku. Takođe, obavijestite ljekara ako ste imali čir na želucu ili divertikulozu, jer mogu povećati ovaj rizik.
• U rijetkim slučajevima opažena je oslabljena funkcija jetre (rijetko: može se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek). Ukoliko laboratorijska analiza krvi ukaže na ozbiljne promjene u funkciji jetre, Vaš ljekar će možda morati da obustavi liječenje.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Osip, koji se može pogoršati na djelovima tijela izloženim suncu. Ako se izlažete suncu savjetuje se zaštitna odeća i/ili upotreba kreme sa zaštitnim faktorom (koja sadrži minerale).
• Infekcija
• Gubitak apetita, smanjenje telesne mase
• Depresija
• Glavobolja, izmijenjena osjetljivost kože, utrnulost ekstremiteta
• Poteškoće sa disanjem, kašalj
• Mučnina
• Iritacija usta
• Bol u stomaku, otežano varenje, gasovi
• Promjene u nalazima testova funkcije jetre
• Svrab, suva kože i gubitak kose
• Umor, groznica (povišena tjelesna temperatura), ukočenost

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Krvarenje iz nosa
• Krvarenje iz stomaka ili creva
• Zapaljenje regiona oko noktiju
• Infekcija folikula dlake kose
• Akne
• Ispucala koža (kožne fisure)
• Smanjena funkcija bubrega (kada se lijek primjenjuje van odobrenih indikacija u kombinaciji sa hemioterapijom)

Povremena neželjena dejsta (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Promjene u rastu trepavica
• Pojačana maljavost muškog tipa po tijelu i licu
• Promjene u rastu obrva
• Krti i lomljivi nokti

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Crvenilo i bolna osjetljivost dlanova ili stopala (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije)

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Slučajevi oštećenja ili puknuća rožnjače oka
• Veoma izraženo stvaranje plikova i ljuštenje kože (ukazuje na Stevens-Johnson-ov sindrom)
• Zapaljenje obojenog dijela oka

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kartonskoj kutiji i blisteru nakon „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Erlotinib Sandoz

• Aktivna supstanca je erlotinib

Jedna film tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib hidrohlorida).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna (E460); natrijum skrob glikolat (tip A);

magnezijum stearat (E470b).

Omotač tablete: polivinil alkohol (E1203); titan dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b); metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1), tip A; natrijum hidrogenkarbonat.

Kako izgleda lijek Erlotinib Sandoz i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne film tablete, bijele do svijetložute boje sa utisnutom oznakom „150“ na jednoj strani. Prečnik tablete iznosi 10,5 mm ± 5 %.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum – OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept

Broj i datum dozvole

2030/22/3516 - 4084 od 30.11.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2022. godine