ERLOTINIB PHARMASCIENCE 150mg film tableta

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Lijek Erlotinib Pharmascience je indikovan kao terapija prvog izbora kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa EGFR aktivirajućim mutacijama.

Lijek Erlotinib Pharmascience je takođe indikovan kao terapija održavanja kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om sa EGFR aktivirajućim mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije hemoterapije (engl. switch maintenance).

Lijek Erlotinib Pharmascience je takođe indikovan kao terapija pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspjeha najmanje jednog prethodnog hemioterapijskog režima. Kod pacijenata sa karcinomom bez EGFR aktivirajućih mutacija, lijek Erlotinib Pharmascience je indikovan kada se druge opcije liječenja ne smatraju odgovarajućim.

Prilikom propisivanja lijeka Erlotinib Pharmascience, treba uzeti u obzir faktore povezane sa produženim preživljavanjem.

Kod pacijenata sa EGFR-IHC negativnim tumorima (EGFR - receptor za epidermalni faktor rasta) nije dokazano produženje preživljavanja ni drugi klinički relevantni efekti liječenja (vidjeti dio 5.1).

Karcinom pankreasa

Lijek Erlotinib Pharmascience je u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan za liječenje pacijenata sa metastatskim karcinomom pankreasa.

Prilikom propisivanja lijeka Erlotinib Pharmascience trebalo bi uzeti u obzir faktore povezane sa produženim preživljavanjem (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije pokazano produženje preživljavanja.

Terapiju lijekom Erlotinib Pharmascience treba da nadzire ljekar sa iskustvom u primjeni antikarcinomske terapije.

Doziranje

Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća

Treba sprovesti testiranje na EGFR mutacije u skladu sa odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.1).

Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Pharmascience iznosi 150 mg, a primjenjuje se najmanje sat vremena prije ili dva sata nakon unosa hrane.

Pacijenti sa karcinomom pankreasa

Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Pharmascience iznosi 100 mg, primijenjena najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka, u kombinaciji sa gemcitabinom (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za gemcitabin za indikaciju karcinom pankreasa). Kod pacijenata kod kojih se ne pojavi osip u prvih 4 do 8 nedjelja terapije, potrebno je razmotriti potrebu daljnjeg liječenja lijekom Erlotinib Pharmascience (vidjeti dio 5.1).

Kada je potrebno prilagođavanje doze, dozu treba smanjivati postepeno za po 50 mg (vidjeti dio 4.4).

Lijek Erlotinib Pharmascience je dostupan u jačinama od 100 mg i 150 mg.

Lijek Erlotinib Pharmascience nije dostupan u jačinama od 25 mg i 50 mg. Ukoliko su potrebne ove doze, treba koristiti druge proizvode dostupne na tržištu.

Pri istovremenoj primjeni supstrata i modulatora CYP3A4 možda će biti potrebno prilagođavanje doze

(vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Erlotinib se eliminiše metaboliziranjem u jetri i bilijarnom ekskrecijom. Iako je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) bila slična onoj kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, potreban je oprez prilikom primjene lijeka Erlotinib Pharmascience kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ako se pojave ozbiljna neželjena dejstva, trebalo bi razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije lijekom Erlotinib Pharmascience. Bezbjednost i efikasnost erlotiniba kod pacijenata sa teškim poremećajima funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x gornja granica normale) nije ispitana. Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Pharmascience kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba nije ispitana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija serumskog kreatinina > 1,5 puta od gornje granice normale). Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Pharmascience kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba u odobrenim indikacijama kod pacijenata mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene. Primjena lijeka Erlotinib Pharmascience se ne preporučuje se kod pedijatrijskih pacijenata.

Pušači

Pokazalo se da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50 do 60%. Maksimalna podnošljiva doza lijeka Erlotinib Pharmascience kod pacijenata pušača sa nemikrocelularnim karcinomom pluća iznosi 300 mg. Doza od 300 mg nije povećala efikasnost terapije druge linije nakon neuspjeha hemioterapije u poređenju sa dozom od 150 mg kod pacijenata koji nastave sa pušenjem cigareta. Podaci o bezbjednosti su bili uporedivi među dozama od 300 mg i 150 mg; ipak, postojao je značajan porast incidence osipa, intersticijalne bolesti pluća, i dijereje kod pacijenata koji su primili veće doze erlotiniba. Zbog toga pušačima treba savjetovati da prestanu sa pušenjem (vidjeti djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Preosjetljivost na erlotinib ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Određivanje statusa EGFR mutacije

Kada se razmatra primjena lijeka Erlotinib Pharmascience kao terapije prvog izbora ili terapije održavanja kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, važno je odrediti status EGFR mutacija.

Potrebno je koristiti validiranu, robusnu, pouzdanu i osjetljivu metodu sa prethodno predviđenim pragom pozitivnosti i dokazanom korisnošću za određivanje statusa EGFR mutacija, koristeći ili tumorski DNK iz uzorka tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (cfDNK) dobijenu iz uzorka krvi (plazme), koju je potrebno obaviti u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.

Ukoliko se korišćenjem testa cfDNK iz plazme dobije negativan rezultat na aktivirajuće mutacije, potrebno je sprovesti test sa uzorkom tumorskog tkiva kad god je to moguće, zbog moguće pojave lažno negativnog rezultata testa na uzorku plazme.

Pušači

Aktivnim pušačima treba savjetovati da prestanu sa pušenjem, jer je ustanovljeno da je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u poređenju sa koncentracijom kod nepušača. Stepen smanjenja koncentracije je vjerovatno klinički značajan (vidjeti djelove 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi slični intersticijalnoj bolesti pluća (ILD, engl. Interstitial Lung Desease), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, su povremeno prijavljivani kod pacijenata koji primaju erlotinib za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnoj studiji BR.21 kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća incidenca pojave intersticijalne bolesti pluća (0,8%) bila je ista u grupama koje su primale placebo i grupama koje su primale erlotinib. U metaanalizi kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod nemikrocelularnog karcinoma pluća (isključujući studije faze I i studije faze II sa jednom grupom, usljed nedostatka kontrolne grupe) incidenca slučajeva sličnih intersticijalnoj bolesti pluća iznosila je 0,9 % u grupi koja je primala erlotinib u odnosu na 0,4% kod pacijenata u kontrolnoj grupi. U kliničkoj studiji sa pacijenatima sa karcinomom pankreasa, incidenca slučajeva sličnih ILD iznosila je 2,5 % kod pacijenata koji su primali gemcitabin u kombinaciji sa erlotinibom, u odnosu na 0,4% kod pacijenata koji su primali gemcitabin u kombinaciji sa placebom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da imaju simptome slične ILD, prijavljene su sljedeće dijagnoze: pneumonitis, radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalna pneumonija, intersticijalna bolest pluća, obliterativni bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltracija pluća. Simptomi su započinjali od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka terapije lijekom Erlotinib Pharmascience. Učestali su bili i ometajući faktori (engl. confounding factors) ili doprinoseći faktori (engl. contributing factors), kao što su istovremena ili prethodna hemioterapija, prethodna radijaciona terapija, prethodno postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili plućne infekcije. Veća incidenca ILD (približno 5% sa stopom smrtnosti 1,5%) uočava se među pacijentima u kliničkim studijama koje su se sprovodile u Japanu.

Kod pacijenata kod kojih se razviju akutni novi i/ili progresivni neobjašnjeni plućni simptomi, kao što su dispnea, kašalj ili groznica, potrebno je obustaviti terapiju erlotinibom dok se ne uradi dijagnostička procjena. Pacijente koji su istovremeno liječeni erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti razvoja toksičnih simptoma sličnih intersticijalnoj bolesti pluća. Ako se dijagnostikuje ILD, potrebno je prekinuti terapiju lijekom Erlotinib Pharmascience i započeti odgovarajuće liječenje po potrebi (vidjeti dio 4.8).

Dijareja, dehidratacija, disbalans elektrolita i bubrežna insuficijencija

Dijareja (uključujući veoma rijetke slučajeve sa fatalnim ishodom) zabilježena je kod približno 50% pacijenata na terapiji lijekom Erlotinib Pharmascience, a umjerenu ili tešku dijareju treba liječiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze. U kliničkim studijama doze su smanjivane postepeno, za po 50 mg. Smanjenje doze za po 25 mg nije ispitivano. U slučaju teške ili perzistentne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja praćenih dehidratacijom, terapiju lijekom Erlotinib Pharmascience treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mjere u cilju liječenja dehidratacije (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni su rijetki slučajevi hipokalijemije i bubrežne insuficijencije (uključujući smrtne slučajeve). Neki slučajevi bili su posljedica teške dehidratacije usljed dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok je u drugim slučajevima istovremena hemioterapija bila doprinoseći faktor. U mnogo težim dijarejama ili onim koje traju duže ili dovode do dehidratacije, naročito u grupi pacijenata sa otežavajućim faktorima rizika (istovremena hemioterapija ili primjena drugih ljekova, simptomi ili oboljenja ili druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba), terapiju lijekom Erlotinib Pharmascience treba prekinuti i sprovesti adekvatne mjere, u cilju intenzivne rehidratacije pacijenta intravenskim putem. Dodatno, u cilju prevencije rizika od dehidratacije treba pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalijum.

Hepatitis, insuficijencija jetre

Prijavljeni su rijetki slučajevi insuficijencije jetre (uključujući smrtne slučajeve) tokom primjene lijeka Erlotinib Pharmascience. Doprinoseći faktori koji otežavaju tumačenje uključivali su prethodno postojeća oboljenja jetre ili istovremenu primjenu hepatotoksičnih ljekova. Stoga, kod ovakvih pacijenata, treba razmotriti periodično testiranje funkcije jetre. Terapiju lijekom Erlotinib Pharmascience treba prekinuti ukoliko su promjene funkcije jetre teške (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Pharmascience kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Pacijenti koji primaju lijek Erlotinib Pharmascience imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je uočena povremeno (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom). Povećan rizik imaju pacijenti koji istovremeno primaju neki od antiangiogenih ljekova, kortikosteroide, NSAIL i/ili hemioterapiju taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptički ulkus ili divertikularnu bolest. Primjenu lijeka Erlotinib Pharmascience treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna perforacija (vidjeti dio 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promjene na koži

Prijavljene su bulozne, eksfolijativne i vezikularne promjene na koži, uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Erlotinib Pharmascience treba trajno ili privremeno prekinuti ukoliko pacijent razvije teške bulozne, eksfolijativne ili vezikularne promjene na koži. Pacijente sa buloznim ili eksfolijativnim promjenama na koži treba testirati na kožne infekcije i liječiti u skladu sa lokalnim terapijskim smjernicama.

Poremećaji oka

Pacijente sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutnog ili pogoršanja postojećeg: zapaljenja oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamagljenog vida, bola u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju lijekom Erlotinib Pharmascience treba prekinuti/obustaviti. U slučaju dijagnoze keratitisa, treba dobro procijeniti odnos između koristi i rizika od dalje primjene lijeka Erlotinib Pharmascience. Potreban je oprez pri primjeni lijeka Erlotinib Pharmascience kod pacijenata koji su imali keratitis, ulcerozni keratitis ili teži oblik suvog oka u istoriji bolesti. Primjena kontaktnih sočiva takođe je faktor rizika za pojavu keratitisa ili ulceracija. Tokom primjene lijeka Erlotinib Pharmascience, prijavljeni su veoma rijetki slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače (vidjeti dio 4.8).

Interakcije sa drugim ljekovima

Snažni induktori CYP3A4 mogu da smanje efikasnost erlotiniba, a snažni inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećane toksičnosti. Istovremenu primjenu ovakvih agenasa i erlotiniba treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Druge vrste interakcija

Erlotinib karakteriše smanjena rastvorljivost pri pH vrijednostima iznad 5. Ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost gornjih djelova gastrointestinalnog trakta, kao što su inhibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i antacidi, mogu promijeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Povećanje doze lijeka Erlotinib Pharmascience pri istovremenoj primjeni sa ovim ljekovima, neće kompenzovati smanjenu izloženost erlotinibu. Kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe treba izbjegavati. Iako efekti istovremene primjene erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nijesu sasvim poznati, smanjenje biološke raspoloživosti je moguće. Stoga, ovakve kombinacije takođe treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Ukoliko je tokom terapije lijekom Erlotinib Pharmascience neophodna i primjena antacida, tada ih treba uzimati najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon primjene dnevne doze lijeka Erlotinib Pharmascience.

Lijek Erlotinib Pharmascience sadrži laktozu.

Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Erlotinib i drugi CYP supstrati

Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umjereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukuronidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološki značaj snažne inhibicije CYP1A1 nije poznat, zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čovjeka.

Kada se erlotinib primjenjuje istovremeno sa ciprofloksacinom, umjerenim CYP1A2 inhibitorom, izloženost erlotinibu [PIK] značajno se poveća za 39%, dok nije uočena statistički značajna promjena Cmax. Slično, izloženost aktivnim metabolitima se povećala za oko 60% i 48% za PIK, odnosno Cmax. Nije utvrđen klinički značaj ovih povećanja. Potreban je oprez kada se ciprofloksacin ili snažni CYP1A2 inibitori (npr. fluvoksamin) primjenjuju u kombinaciji sa erlotinibom. Ukoliko se primijete neželjena dejstva povezana sa erlotinibom, doza erlotiniba se može smanjiti.

Prethodna ili istovremena primjena lijeka Erlotinib Pharmascience nije mijenjala klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali se dešavalo da snižava oralnu biorasploživost midazolama do 24%. U drugoj kliničkoj studiji, erlotinib nije pokazao uticaj na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog supstrata CYP3A4/2C8 paklitaksela. Stoga nije vjerovatan značajan uticaj na klirens drugih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može da izazove interakcije sa ljekovima koji su supstrati UGT1A1, i njihova eliminacija se odvija isključivo ovim putem. Kod pacijenata sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukorinidacije (npr. Gilbert-ova bolest) može doći do povišene koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri liječenju.

Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri posredstvom hepatičkih citohroma, prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam preko CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu takođe potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba. Potencijalne interakcije mogu nastati sa aktivnim supstancama koje se metabolišu preko ovih enzima ili su njihovi inhibitori ili ih indukuju.

Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg oralno, dva puta na dan tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4, dovela je do povećane izloženosti erlotinibu (86% PIK i 69% Cmax). Prema tome, potreban je oprez kada se erlotinib kombinuje sa snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. azolnim antimikoticima (tj. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Ako je neophodno, dozu erlotiniba treba smanjiti, posebno ako se primijete znaci toksičnosti.

Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pojačavaju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba i rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno tokom 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, dovelo je do 69% smanjenja medijane vrijednosti PIK erlotiniba. Istovremena primjena rifampicina sa pojedinačnom dozom od 450 mg erlotiniba dovela je do srednje izloženosti erlotinibu (PIK) od 57,5% izloženosti nakon pojedinačne doze od 150 mg erlotiniba bez rifampicina. Stoga je potrebno izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Erlotinib Pharmascience sa CYP3A4 induktorima. Za pacijente kojima je neophodno istovremeno liječenje lijekom Erlotinib Pharmascience i snažnim CYP3A4 induktorima, kao što je rifampicin, treba razmotriti povećanje doze na 300 mg, pritom pažljivo pratiti bezbjednost pacijenta (uključujući funkcije bubrega i jetre i elektrolite u serumu), i ukoliko se dobro podnosi u periodu dužem od dvije nedjelje, treba razmotriti dalje povećanje na 450 mg uz pažljivo praćenje bezbjednosti terapije. Do smanjene izloženosti erlotinibu može doći i pri istovremenoj upotrebi drugih induktora, npr. fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili kantariona (Hypericum perforatum). Treba biti oprezan i kada se ove aktivne supstance kombinuju sa erlotinibom. Treba uzeti u obzir i druge terapijske opcije koje nemaju snažnu CYP3A4 indukcionu aktivnost, kad god je to moguće.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

Kod pacijenata na terapiji erlotinibom prijavljeni su slučajevi interakcije sa kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koji su doveli do povećanja INR vrijednost i (engl. International Normalized Ratio) i pojave krvarenja, koja su u nekim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima treba redovno pratiti u cilju uočavanja eventualnih promjena u vrijednostima protrombinskog vremena ili INR.

Erlotinib i statini

Kombinacija lijeka Erlotinib Pharmascience i statina može da poveća mogućnost razvoja miopatije indukovane statinima, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko zabilježeno.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika pokazali su značajno smanjenje PIKinf, Cmax i koncentracije u plazmi nakon 24 sata (2,8, 1,5 odnosno 9 puta), respektivno, nakon primjene erlotiniba kod pušača u poređenju sa primjenom kod nepušača. Stoga pacijente koji puše treba podstaknuti da prestanu da puše, što je prije moguće, prije početka terapije lijekom Erlotinib Pharmascience, jer u suprotnom može doći do smanjenja koncentracija erlotiniba u plazmi. Prema podacima iz studije CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja kod aktivnih pušača veća prilikom primjene veće doze erlotiniba (300 mg) nego prilikom primjene preporučene doze od 150 mg. Podaci o bezbjednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi, međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijareje (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat za P-glikoprotein, nosač za aktivne supstance. Istovremena primjena inhibitora Pgp, npr. ciklosporina i verapamila, može da dovede do izmijenjene distribucije i/ili izmijenjene eliminacije erlotiniba. Posljedice ove interakcije za npr. CNS toksičnost nijesu utvrđene. U svim ovim situacijama potreban je oprez.

Erlotinib i ljekovi koji mijenjaju pH

Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri vrijednostima pH iznad 5. Stoga, ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta (GIT) mogu promijeniti rastvorljivost erlotiniba i time njegovu biološku raspoloživost. Istovremena primjena erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe (PPI), smanjuje izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [Cmax] za 46% odnosno za 61%. Nije bilo promjene u Tmax ili poluvremenu eliminacije. Istovremena primjena erlotiniba sa 300 mg ranitidina, antagoniste H2 receptora, smanjila je izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [Cmax] za 33% odnosno za 54%. Povećanje doze lijeka Erlotinib Pharmascience prilikom istovremene primjene sa ovim ljekovima vjerovatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Međutim, kada su doze bile raspoređene tako da se erlotinib primjenjuje 2 sata prije ili 10 sati nakon ranitidina, koji se davao dva puta dnevno u dozi do 150 mg, izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalna koncentracija [Cmax] smanjene su samo za 15% odnosno za 17%. Efekat antacida na resorpciju erlotiniba nije ispitivan, ali resorpcija može biti narušena, što dovodi do nižih nivoa u plazmi. Kombinacija erlotiniba i inhibitora protonske pumpe treba da se izbjegava. Ukoliko je primjena antacida neophodna tokom terapije lijekom Erlotinib Pharmascience, treba ih uzeti najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon dnevne doze lijeka Erlotinib Pharmascience. Ukoliko se razmatra upotreba ranitidina, treba rasporediti doziranje; lijek Erlotinib Pharmascience mora da se uzme najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon doze ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U jednoj studiji faze Ib, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je do povećanja ukupnog PIK0-48 platine za 10,6%. Iako statistički značajna, ova razlika nije smatrana klinički značajnom. U kliničkoj praksi, moguće je da postoje drugi kofaktori koji dovode do povećanja izloženosti karboplatinu, kao što je oštećenje funkcije bubrega. Nije bilo značajnih efekata karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može da poveća koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib dat u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja PIK-a erlotiniba i graničnog povećanja u Cmax u poređenju sa vrijednostima uočenim u drugoj studiji gdje je erlotinib primjenjivan samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteazoma

Može se očekivati da inhibitori proteazoma, uključujući bortezomib, zbog svog mehanizma dejstva utiču na efekte inhibitora EGFR, uključujući erlotinib. Ovakav uticaj podržavaju ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koja pokazuju degradaciju EGFR preko proteazoma.

Plodnost

Studije na životinjama nijesu pokazale štetan uticaj na plodnost. Međutim, štetno dejstvo na plodnost se ne može isključiti, jer su studije na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni erlotiniba kod trudnica Studije na životinjama pokazale su da nema dokaza o teratogenosti i abnormalnosti porođaja. Međutim, štetan uticaj na trudnoću ne može se isključiti, pošto su studije na pacovima i kunićima pokazale povećani embriofetalni letalitet (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme primjene erlotiniba. Tokom trajanja terapije treba koristiti odgovarajuću kontracepciju i sa njom nastaviti još najmanje 2 nedjelje nakon završetka ove terapije. Terapiju kod trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u majčino mlijeko. Nisu sprovedene studije koje bi ocijenile uticaj erlotiniba na proizvodnju mlijeka ili njegovu prisutnost u majčinom mlijeku. Budući da potencijalna opasnost po odojče nije poznata, majke je potrebno savjetovati da ne doje za vrijeme primjene lijeka Erlotinib Pharmascience i još najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze lijeka.

Nijesu spovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama, ali se erlotinib ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

Procjena bezbjednosti erlotiniba se zasniva na podacima prikupljenim od više od 1500 pacijenata koji su bili na tretmanu najmanje jednom dozom od 150 mg erlotiniba kao monoterapija, i više od 3000 pacijenata koji su primali 100 mg ili 150 mg erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom.

Incidenca neželjenih dejstava iz kliničkih studija koja su prijavljena kod primjene erlotiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom prema gradusu toksičnosti u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za karcinom ((engl. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) sažeto je prikazana u Tabeli 1. Navedena neželjena dejstva su bila ona koje su češće primijećena (≥3%) kod pacijenata u grupi koja je primala erlotinib nego u grupi koja je primala placebo, i kod najmanje 10% pacijenata koji su primali erlotinib. Ostala neželjena dejstva, uključujući i ona iz drugih studija, sumirana su u Tabeli 2.

Neželjena dejstva iz kliničkih studija (Tabela 1) su navedena prema MEdDRA klasama sistema organa. Sljedeći termini su korišćeni za rangiranje neželjenih dejstava prema učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000).

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća (primjena erlotiniba kao monoterapija)

Terapija prve linije kod pacijenata sa EGFR mutacijama

U otvorenoj, randomizovanoj studiji faze III, ML20650, u kojoj je učestvovalo 154 pacijenta, bezbjednost erlotiniba kao prve linije terapije pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća sa EGFR aktivirajućim mutacijama je ispitivana kod 75 pacijenata. Nijesu uočeni novi bezbjednosni signali kod ovih pacijenata.

Najčešće primijećena neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali erlotinib u studiji ML20650 su bila osip i dijareja (bilo kog gradusa kod 80%, odnosno 57% pacijenata). Najčešće su bila gradusa težine 1/2, i ova neželjena dejstva su prolazila bez posebnog liječenja. Osip i dijareja gradusa 3 javili su se kod 9% odnosno kod 4% pacijenata koji su primali erlotinib. Osip i dijareja gradusa 4 nijesu primijećeni. Prekid terapije zbog osipa i dijareje bio je potreban kod 1% pacijenata. Modifikacije doze (privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje bile su potrebne kod 11% odnosno 7% pacijenata.

Terapija održavanja

U druge dvije dvostruko slijepe, randomizovane, placebom kontrolisane studije faze III - BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO), erlotinib je primijenjen kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije. Ove studije su sprovedene kod ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća poslije primjene prve linije standardne hemioterapije na bazi platine, i nijesu uočeni novi bezbjednosni signali.

Najčešća neželjena dejstva kod pacijenata liječenih erlotinibom u studijama BO18192 i BO25460 bila su osip (BO18192 - bilo kog gradusa: 49,2%; gradusa 3: 6,0%; BO25460 - bilo kojeg gradusa: 39,4%; gradusa 3: 5,0%) i dijareja (BO18192 - bilo kog gradusa: 20,3%; gradusa 3: 1,8%; BO25460 - bilo kog gradusa: 24,2%, gradusa 3: 2,5%).). Nijesu zabilježeni slučajevi osipa i dijareje gradusa 4 ni u jednoj od ove dvije studije. Osip i dijareja su bili uzrok obustavljanja terapije erlotinibom kod 1% i <1% pacijenata, redom, u studiji BO18192, dok u studiji BO25460 nijednom pacijentu terapija nije bila obustavljena zbog osipa ili dijareje. Modifikacija doze (prekid ili smanjenje) zbog osipa i dijareje bila je neophodna kod 8,3% i 3% pacijenata, redom, u studiji BO18192 i kod 5,6% i 2,8% pacijenata, redom, u studiji BO25460.

Druga i sljedeće linije treapije

U randomizovanoj dvostruko-slijepoj studiji (BR.21; erlotinib primijenjen kao druga linija terapije), osip (75%) i dijareja (54%) su bile najčešće prijavljena neželjena dejstva na ovaj lijek (engl. adverse drug reaction, ADR). Najčešće su bila gradusa težine 1/2, i ova neželjena dejstva su prolazila bez posebnog liječenja. Osip i dijareja gradusa 3/4 javili su se kod 9% odnosno 6% pacijenata koji su primali lijek i kod oba slučaja do obustavljanja terapije došlo je kod 1% pacijenata. Smanjenje doze zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod 6% odnosno 1% pacijenata. U studiji BR.21 medijana vremena do pojave osipa iznosila je 8 dana, a medijana vremena do pojave dijareje iznosila je 12 dana.

Uopšteno, osip na koži se manifestuje kao blag do umjeren eritematozni ili papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na djelovima izloženim suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu, može se preporučiti zaštitna odjeća, i/ili zaštitne kreme (npr. mineralnog sastava).

Karcinom pankreasa (primjena erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom):

Najčešća neželjena dejstva u pivotalnoj studiji PA.3 kod pacijenata oboljelih od karcinoma pankreasa koji su primali erlotinib 100 mg u kombinaciji sa gemcitabinom bila su zamor, kožni osip i dijareja. U grupi koja je primala erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom, kod 5% pacijenata zabilježeni su osip i dijareja gradusa 3/4. Medijana vremena do pojave osipa i dijareje bila je 10 dana, odnosno 15 dana. Kod 2% pacijenata koji su primali erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom, zbog osipa i dijareje se morala smanjiti doza, dok je kod 1% pacijenata ispitivanje prekinuto.

Simptomi

Pojedinačna oralna doza erlotiniba do 1000 mg kod zdravih osoba, i do 1600 mg kod pacijenata oboljelih od karcinoma dobro se podnosila. Zdrave osobe su loše podnosile ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200 mg poslije samo nekoliko dana doziranja. Na osnovu podataka iz ovih ispitivanja, teške neželjene reakcije kao što su dijareja, osip i moguća povećana aktivnost aminotransferaza jetre mogu da se pojave pri primjeni doze veće od preporučene.

Terapija

U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu lijeka Erlotinib Pharmascience i započeti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EB02

Mehanizam dejstva

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tip 1 (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR koji je poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira intracelularnu fosforilaciju EGFR. EGFR je eksprimiran na površini normalnih ćelija i karcinomskih ćelija. U pretkliničkim modelima, inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu ćelija i/ili njihove smrti.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije anti-apoptotskih i proliferativnih signalnih puteva. Snažna efikasnost erlotiniba u blokiranju EGFR posredovanih signala, u tumorima pozitivnim na EGFR mutacije, je posljedica čvrstog vezivanja erlotiniba za ATP vezujuće mjesto u mutiranom domenu EGFR kinaze. Usljed blokade nishodnog signala, proliferacija ćelija se zaustavlja i indukuje se ćelijska smrt aktivacijom intrinzičkog puta apoptoze. Primijećena je regresija tumora na mišjim modelima sa pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR.

Klinička efikasnost

- Prva linija terapije nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama (erlotinib primijenjen kao monoterapija):

Efikasnost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama kod NSCLC pokazana je u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (ML20650, EURTAC). Ova studija je sprovedena na pacijentima bijele rase sa metastatskim ili lokalno uznapedovalim NSCLC-om (stadijum IIIB i IV) koji prethodno nijesu primali hemioterapiju ili drugu sistemsku antitumorsku terapiju za svoju uznapredovalu bolest, i koji ispoljavaju mutacije u domenu tirozin kinaze na EGF receptoru (deleciju egzona 19 ili mutaciju egzona 21). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili erlotinib u dozi 150 mg dnevno ili 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine.

Primarni parametar praćenja ishoda je bio preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procijenjen od strane istraživača. Rezultati efikasnosti su sumirani u Tabeli 3.

Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), procijenjena od strane istraživača u kliničkoj studiji ML20650 (EURTAC) (april 2012. - datum presjeka (engl. cut-off))

Resorpcija

Nakon oralne primjene, erlotinib postiže maksimalne koncentracije u plazmi otprilike 4 sata nakon oralnog uzimanja lijeka. U studiji na zdravim dobrovoljcima, apsolutna bioraspoloživost procijenjena je na 59%. Izloženost lijeku poslije oralne primjene se može povećati ako se lijek uzima sa hranom.

Distribucija

Erlotinib ima prosječan prividni volumen distribucije od 232 l i distribuira se i u tumorsko tkivo kod ljudi. U jednoj studiji na 4 pacijenta (3 sa nemikrocelularnim karcinomom pluća /NSCLC/ i 1 sa karcinomom larinksa) koji su primali dnevne oralne doze od 150 mg erlotiniba, uzorci tumora uzeti hirurškom ekscizijom 9. dana terapije pokazali su da je u prosjeku koncentracija erlotiniba u tumorskom tkivu iznosila 1185 nanograma/g tkiva. Ovo odgovara ukupnom prosjeku od 63% (raspon 5-161%) maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti bili su prisutni u tumoru u koncentracijama koje su u prosjeku iznosile 160 nanograma/g tkiva, što odgovara ukupnom prosjeku od 113% (raspon 88-130%) maksimalnih izmjerenih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Metabolizam

Kod ljudi erlotinib se metaboliše u jetri posredstvom enzima citohroma, i to prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam putem CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima, i 1B1 u tumorskom tkivu potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba. Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija bilo jednog ili oba bočna lanca poslije čega slijedi oksidacija do karboksilne kiseline; 2) oksidacija acetilenskog dijela poslije čega slijedi hidroliza do aril karboksilne kiseline; i 3) aromatična hidroksilacija fenil-acetilenskog dijela. Primarni metaboliti OSI-420 i OSI-413 erlotiniba dobijeni su putem O-demetilacije bilo kojeg bočnog lanca i imaju aktivnost uporedivu sa erlotinibom u pretkliničkim in vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Oni su u plazmi prisutni u nivoima koji su <10% erlotiniba i imaju sličnu farmakokinetiku kao i erlotinib.

Eliminacija

Erlotinib se najvećim dijelom eliminiše u vidu metabolita putem fecesa (>90%), dok renalna eliminacija čini samo mali dio (približno 9%) oralno primijenjene doze. Manje od 2% oralno primijenjene doze eliminiše se u nepromijenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena na 591 pacijentu koji je primao samo erlotinib pokazuje srednji prividni klirens od 4,47 l/sat i medijanu poluvremena eliminacije od 36,2 sata. Prema tome, očekivano vrijeme do postizanja ravnotežnih koncentracija u plazmi iznosi približno 7-8 dana.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nije utvrđen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i starosti pacijenta, tjelesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori vezani za pacijenta, koji su u korelaciji sa farmakokinetikom erlotiniba su: ukupni bilirubin u serumu, AAG (alfa kiseli glikoprotein) i pušenje. Povećane koncetracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinički značaj ovih razlika nije razjašnjen. Međutim, pušači imaju ubrzani klirens erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji, na zdravim ispitanicima, nepušačima i pušačima cigareta koji su dobili jednokratnu dozu od 150 mg erlotiniba.

Geometrijska sredina Cmax je bila 1056 nanograma/ml u grupi nepušača i 689 nanograma/ml u grupi pušača sa prosječnim odnosom pušači - nepušači 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p=0,031). Geometrijska sredina PIK0-inf je bila 18726 nanograma·h/ml u grupi nepušača i 6718 nanograma·h/ml u grupi pušača sa prosječnim odnosom od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p<0,0001). Geometrijska sredina Cmax je bila 288 nanograma/ml u grupi nepušača i 34,8 nanograma/ml kod pušača sa odnosom 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p= 0,0001).

U pivotalnoj NSCLC studiji faze III, pušači su ostvarili koncentraciju erlotiniba u plazmi neposredno pred primjenu naredne doze, u stanju ravnoteže, od 0,65 mikrograma/ml (n=16), što je bilo približno 2 puta manje u odnosu na bivše pušače ili pacijente koji nikada nijesu pušili (1,28 mikrograma/ml, n=108). Ovaj efekat je bio udružen sa povećanjem od 24% u prividnom plazma klirensu erlotiniba. U studiji faze I, povećanje doze kod NSCLC pacijenata, pušača, farmakokinetička analiza, u stanju ravnoteže, je ukazala na dozno proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza erlotiniba povećana sa 150 mg do maksimalne podnošljive doze od 300 mg. Koncentracija u plazmi neposredno pred primjenu naredene doze u stanju ravnoteže pri dozi od 300 mg kod pušača, u ovoj studiji, iznosila je 1,22 mikrograma/ml (n=17). Vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše treba savjetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji erlotinibom, budući da pušenje smanjuje koncentracije erlotiniba u plazmi.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izgleda da prisustvo opioida pojačava izloženost za oko 11%.

Jedna druga populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je da bi se uključili podaci o erlotinibu

dobijeni na 204 pacijenta sa karcinomom pankreasa koji su primali erlotinib plus gemcitabin. Ova analiza je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod pacijenata sa karcinomom pankreasa veoma slične onima koje su već zabilježene u prethodnim farmakokinetičkim analizama monoterapije. Nijesu utvrđeni bilo kakvi novi efekti kovarijansi. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo nikakav efekat na plazma klirens erlotiniba.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedene posebne studije kod pedijatrijskih pacijenata.

Starije osobe

Nisu sprovedene posebne studije kod starijih pacijenata.

Oštećena funkcija jetre

Erlotinib se primarno eliminiše putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7-9), geometrijska sredina PIK0-t i Cmax erlotiniba je bila 27000 nanograma·h/ml i 805 nanograma/ml, redom, u poređenju sa 29300 nanograma·h/ml i 1090 nanograma/ml kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, uključujući i pacijente sa primarnim karcinomom jetre ili metastazama u jetri. Iako je Cmax bila statistički značajno niža kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema podataka o uticaju teške disfunkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacionim farmakokinetičkim analizama, povišene koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bile su povezane sa smanjenim klirensom erlotiniba.

Oštećena funkcija bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj mjeri putem bubrega, pošto se manje od 9% pojedinačne doze izluči urinom. U populacionim farmakokinetičkim analizama nije uočen klinički značajan odnos između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema dostupnih podataka za pacijente sa klirensom kreatinina manjim od 15 ml/min.

Efekti hronične primjene zabilježeni kod najmanje jedne životinjske vrste ili u studiji, uključuju promjene na rožnjači (atrofija, ulceracije), koži (degeneracija i inflamacija folikula, crvenilo, i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i gastrointestinalnom traktu (usporeno pražnjenje želuca i dijareja). Parametri eritrocita bili su sniženi, dok su leukociti, prvenstveno neutrofili, bili povišeni. Zabilježeno je povećanje ALT, AST i bilirubina povezano sa terapijom. Ovi nalazi su zabilježeni pri izloženostima značajno nižim od relevantnih kliničkih izloženosti.

Na osnovu mehanizma dejstva, erlotinib bi mogao biti teratogen. Podaci iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića u dozama koje su blizu maksimalne podnošljive doze i/ili dozama toksičnim za majku, pokazali su reproduktivnu toksičnost (embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod kunića) i razvojnu toksičnost (smanjenje rasta mladunaca i preživljavanje kod pacova), ali nijesu pokazali teratogenost niti smanjenje plodnosti. Ovi nalazi su zabilježeni pri klinički relevantnim koncentracijama lijeka.

Konvencionalna ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba su dala negativan rezultat. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba sprovedena na pacovima i miševima su dala negativan rezultat sve do izloženosti koje prevazilaze terapijsku izloženost kod ljudi (do 2 odnosno 10 puta više, redom, bazirano na Cmax i/ili PIK).

Zabilježena je blaga fototoksična reakcija na koži pacova nakon izlaganja UV zračenju.

Jezgro tablete:

laktoza, monohidrat

celuloza, mikrokristalna (E460)

natrijum skroboglikolat, tip A

magnezijum stearat (E470b)

Film (obloga) tablete:

polivinil alkohol (E1203)

titan dioksid (E171)

makrogol 3350 (E1521)

talk (E553b)

metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1), tip A

natrijum hidrogenkarbonat

Nije primjenljivo.

4 godine

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je aluminijum - OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nema posebnih zahtjeva za odlaganje.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Erlotinib Pharmascience sadrži aktivnu supstancu erlotinib. Lijek Erlotinib Pharmascinece je namijenjen za liječenje raka (karcinoma), tako što sprječava aktivnost proteina koji se naziva receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR). Poznato je da ovaj protein učestvuje u rastu i širenju ćelija raka.

Lijek Erlotinib Pharmascience je namijenjen liječenju odraslih osoba. Ovaj lijek Vam može biti propisan ukoliko imate nemikroćelijski (nemikrocelularni) karcinom pluća u uznapredovalom stadijumu. Lijek Vam može biti propisan kao početna terapija ili kao terapija nakon početne hemioterapije (terapija tumora ljekovima) ukoliko je bolest nakon nje ostala uglavnom nepromijenjena, a pod uslovom da Vaše tumorske ćelije imaju specifične EGFR mutacije. Takođe, ovaj lijek Vam može biti propisan ukoliko prethodna hemioterapija nije uspjela da zaustavi Vašu bolest.

Ovaj lijek Vam takođe može biti propisan istovremeno sa drugim lijekom koji se zove gemcitabin, ukoliko imate rak pankreasa u metastatskom stadijumu.

Lijek Erlotinib Pharmascience ne smijete koristiti:

ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

• Ukoliko uzimate druge ljekove koji mogu povećati ili smanjiti količinu erlotiniba u krvi ili uticati na njegovo dejstvo (na primjer ljekovi u terapiji gljivičnih infekcija kao što je ketokonazol, inhibitori proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, preparati kantariona ili inhibitori proteazoma), razgovarajte sa Vašim ljekarom. U nekim slučajevima, ovi ljekovi mogu smanjiti efikasnost ili povećati pojavu neželjenih dejstava lijeka Erlotinib Pharmascience, pa će Vaš ljekar možda morati da prilagodi terapiju. Vaš ljekar će možda izbjegavati liječenje ovim ljekovima dok ste na terapiji lijekom Erlotinib Pharmascience.
• Ukoliko ste na terapiji antikoagulansima (ljekovi koji pomažu u sprječavanju nastanka tromboze ili krvnih ugrušaka, kakav je na primjer varfarin), lijek Erlotinib Pharmascience može povećati sklonost ka krvarenju. Razgovarajte sa Vašim ljekarom, koji će redovno da prati Vaše stanje putem analiza krvi.
• Ukoliko ste na terapiji statinima (ljekovi koji se upotrebljavaju za snižavanje nivoa holesterola), razgovarajte sa Vašim ljekarom, jer lijek Erlotinib Pharmascience može povećati rizik od nastanka problema sa mišićima povezanih sa primenom statina, koji u rijetkim slučajevima mogu dovesti do ozbiljnog oštećenja mišića (rabdomioliza) i posljedičnog oštećenja bubrega.
• Ukoliko koristite kontaktna sočiva i/ili ste ranije imali probleme sa očima, kao što su izuzetno suve oči, zapaljenje prednjeg dijela oka (rožnjača) ili ulceracije na prednjem dijelu oka, recite to Vašem ljekaru.

Vidjeti takođe dio “ Primjena drugih ljekova“ u nastavku.

Potrebno je da obavijestite Vašeg ljekara:

ukoliko imate iznenadane poteškoće sa disanjem udružene sa kašljem ili povišenom tjelesnom temperaturom, jer će možda biti potrebno da Vam ljekar propiše druge ljekove i da obustavi terapiju lijekom Erlotinib Pharmascience;

ukoliko imate dijareju, zato što će možda biti potrebno da Vaš ljekar uvede ljekove za liječenje dijareje (kao što je loperamid);

odmah, ukoliko imate tešku ili upornu dijareju, mučninu, gubitak apetita ili povraćanje, zato što će možda biti potrebno da Vaš ljekar obustavi liječenje lijekom Erlotinib Pharmascience i uputi Vas da nastavite liječenje u bolnici;

ukoliko imate jak bol u stomaku, izraženu pojavu plikova ili ljuštenje kože. Vaš ljekar će možda morati da privremeno ili trajno obustavi liječenje;

ukoliko Vam se naglo razvije ili pogorša crvenilo i bol u oku, pojačano suzenje oka, zamagljen vid i/ili osjetljivost na svjetlost, recite to odmah Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri, jer će Vam možda biti potrebno hitno liječenje (vidjeti dio u nastavku – “Moguća neželjena dejstva”);

ukoliko ste istovremeno na terapiji lijekom iz grupe statina i osjetite neobjašnjivi bol u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve, možda će biti potrebno da Vaš ljekar privremeno ili trajno obustavi Vašu terapiju.

Vidjeti takođe dio 4. – “Moguća neželjena dejstva”.

Bolest jetre ili bubrega

Nije poznato da li lijek Erlotinib Pharmascience ima drugačije dejstvo ukoliko Vaša jetra ili bubrezi ne rade normalno. Terapija ovim lijekom se ne preporučuje ukoliko imate teško oboljenje jetre ili bubrega.

Poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbert-ov sindrom

Vaš ljekar mora da Vas liječi sa posebnim oprezom ako imate poremećaj glukuronidacije, kao što je Gilbert-ov sindrom.

Pušenje

Savjetuje se da prestanete sa pušenjem ukoliko ste na terapiji lijekom Erlotinib Pharmascience, zato što pušenje može smanjiti količinu lijeka u krvi.

Djeca i adolescenti

Lijek Erlotinib Pharmascience nije ispitivan na pacijentima mlađim od 18 godina. Terapija ovim lijekom se ne preporučuje djeci i adolescenatima.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Uzimanje lijeka Erlotinib Pharmascience sa hranom ili pićem

Ne uzimajte lijek Erlotinib Pharmascience sa hranom. Vidjeti takođe dio 3 „Kako se upotrebljava lijek Erlotinib Pharmascience”.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Izbjegavajte trudnoću tokom terapije lijekom Erlotinib Pharmascience. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite odgovarajuću kontracepciju za vrijeme i najmanje 2 nedjelje nakon završetka terapije ovim lijekom.

Ukoliko ostanete u drugom stanju tokom terapije ovim lijekom, odmah obavijestite Vašeg ljekara koji će procijeniti da li treba da nastavite sa terapijom lijekom Erlotinob Pharmascience.

Ne smijete da dojite za vrijeme i najmanje 2 nedjelje nakon završetka terapije lijekom Erlotinib Pharmascience.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Erlotinib Pharmascience na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nisu ispitivana moguća dejstva lijeka Erlotinib Pharmascience na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali je malo vjerovatno da će terapija ovim lijekom imati uticaja na ovu sposobnost.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Erlotinib Pharmascience

Lijek Erlotinib Pharmascience sadrži šećer laktozu monohidrat. U slučaju da Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Tabletu treba uzeti najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije unosa hrane.

Ukoliko bolujete od nemikrocelularnog raka pluća, uobičajena doza je jedna tableta lijeka Erlotinib Pharmascience od 150 mg svakog dana.

Ukoliko imate rak pankreasa u metastatskom stadijumu, uobičajena doza je jedna tableta lijeka Erlotinib Pharmascience od 100 mg svakog dana. Lijek Erlotinib Pharmascience se primjenjuje u kombinaciji sa lijekom gemcitabin.

Vaš ljekar Vam može postepeno prilagoditi dozu u koracima od po 50 mg.

Za različite terapijske režime, lijek Erlotinib Pharmascience dostupan je u jačinama od 100 mg i 150 mg. Lijek Erlotinib Pharmascience nije dostupan u jačinama od 25 mg i 50 mg. Za ove jačine, treba uzeti drugi lijek koji je dostupan na tržištu. Pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Za oralnu primjenu.

Ako ste uzeli više lijeka Erlotinib Pharmascience nego što je trebalo

Odmah se obratite Vašem ljekaru ili farmaceutu. Neželjene reakcije se mogu pojačati, a ljekar Vam može obustaviti terapiju.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Erlotinib Pharmascience

Ukoliko ste propustili da uzmete jednu ili više doza lijeka Erlotinib Pharmascience, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu što je prije moguće. Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Erlotinib Pharmascience

Važno je da lijek Erlotinib Pharmascience nastavite da uzimate svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je Vaš ljekar to propisao. Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Erlotinib Pharmascience može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Obratite se Vašem ljekaru što je prije moguće ako Vam se javi bilo koje od neželjenih dejstava opisanih ispod.

U nekim slučajevima, možda će biti potrebno da Vam ljekar smanji dozu ili obustavi terapiju lijekom Erlotinib Pharmascience:

• Dijareja i povraćanje (veoma često - neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek). Uporna i teška dijareja može dovesti do niske koncentracije kalijuma u krvi i oštećenja funkcije bubrega, pogotovo ako ste istovremeno na nekom drugom režimu hemioterapije. Ukoliko Vam se javi teža ili upornija dijareja, odmah se javite Vašem ljekaru, jer može biti potrebno da se Vaše liječenje nastavi u bolnici.
• Iritacija oka zbog pojave konjunktivitisa/keratokonjunktivitisa (veoma često - mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) i keratitis (često - neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Oblik iritacije pluća koji se naziva intersticijalna bolest pluća, kod evropskih pacijenata ispoljava se povremeno (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek), a kod japanskih pacijenata ispoljava se često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek). Ovo oboljenje takođe može biti povezano sa prirodnim tokom Vaše bolesti, a u nekim slučajevima može imati i smrtni ishod.

Ukoliko Vam se jave simptomi kao što je iznenadno teško disanje udruženo sa kašljem ili povišenom tjelesnom temperaturom, odmah se obratite Vašem ljekaru, jer se kod Vas možda razvila ova bolest.

Vaš ljekar može odlučiti da trajno obustavi terapiju lijekom Erlotinib Pharmascience.

• Prijavljeni su slučajevi gastrointestinalnih perforacija (povremeno - mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek). Recite Vašem ljekaru ukoliko osjećate jak bol u stomaku. Takođe, recite Vašem ljekaru ukoliko ste imali peptički ulkus (čir) ili divertikularnu bolest u prošlosti, jer to može povećati rizik od pojave gastrointestinalnih perforacija.
• Rijetko je zabilježena insuficijencija (slabost) jetre (rijetko - mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek). Ukoliko laboratorijski testovi krvi ukažu na teške promjene funkcije jetre, Vaš ljekar će možda morati da obustavi liječenje.

Veoma često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

osip koji se može pojaviti ili pogoršati na djelovima tijela izloženim sunčevom zračenju. Ukoliko ste izloženi suncu, preporučuje se da nosite zaštitnu odjeću i/ili upotrebljavate preparate sa zaštitnim faktorom (na primjer mineralnog sastava);

infekcija;

gubitak apetita, smanjenje tjelesne mase;

depresija;

glavobolja, izmijenjena osjetljivost kože ili utrnulost ekstremiteta;

poteškoće sa disanjem, kašalj;

mučnina;

iritacija usta;

bol u stomaku, otežano varenje i naduvenost (gasovi);

promjene rezultata laboratorijskih funkcionalnih testova jetre izvan normalnih opsega;

svrab, suva koža i gubitak kose;

umor, povišena tjelesna temperatura, ukočenost.

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

krvarenje iz nosa;

krvarenje u želucu ili crijevima;

zapaljenje oko noktiju;

infekcija folikula dlake kose;

akne;

ispucala koža (fisure na koži);

smanjena funkcija bubrega (kada se lijek upotrebljava van odobrenih indikacija u kombinaciji sa hemioterapijom).

Povremena neželjena dejstva (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata):

promjene na trepavicama;

pojačana maljavost tijela i lica, muškog tipa;

promjene na obrvama;

krti i lomljivi nokti;

blage kožne reakcije, kao što je hiperpigmentacija (promjena boje kože).

Rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

crveni ili bolni dlanovi ili tabani (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

slučajevi oštećenja oka (perforacije ili ulceracije rožnjače);

veoma izraženo stvaranje plikova ili ljuštenje kože (ukazuje na Stevens-Johnson-ov sindrom);

zapaljenje obojenog dijela oka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na nakon kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Erlotinib Pharmascience

• Aktivna supstanca je erlotinib.

Erlotinib Pharmascience, 100 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 100 mg erlotiniba (u obliku erlotinib hidrohlorida).

Erlotinib Pharmascience, 150 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib hidrohlorida).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna (E460); natrijum skrobglikolat

(tip A); magnezijum stearat (E470 b).

Film obloga tablete: polivinil alkohol (E1203); titan dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b); metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1) (tip A); natrijum hidrogenkarbonat.

Kako izgleda lijek Erlotinib Pharmascience i sadržaj pakovanja

Erlotinib Pharmascience, 100 mg, film tablete: Bijele do žućkaste, okrugle, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “100” na jednoj strani tablete. Prečnik tablete je 8,9 mm.

Erlotinib Pharmascience, 150 mg, film tablete: Bijele do žućkaste, okrugle, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “150” na jednoj strani tablete. Prečnik tablete je 10,5 mm.

Unutrašnje pakovanje je aluminijum - OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1

81000 Podgorica

Proizvođač:

Remedica Ltd

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate,

Limassol 3056, Kipar

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept

Broj i datum dozvole

Erlotinib Pharmascience, film tableta, 100mg, blister, 30 film tableta: 2030/22/2557 – 1097 od 10.10.2022. godine

Erlotinib Pharmascience, film tableta, 150mg, blister, 30 film tableta: 2030/22/2558 – 1098 od 10.10.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2022. godine