ERLOTINIB ACTAVIS 100mg film tableta

Nemikrocelularni karcinom pluća

Lijek Erlotinib Actavis je indikovan kao terapija prvog izbora kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) sa EGFR aktivirajućim mutacijama.

Lijek Erlotinib Actavis je takođe indikovan kao terapija održavanja kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om sa EGFR aktivirajućim mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije hemioterapije (engl. switch maintenance).

Lijek Erlotinib Actavis je takođe indikovan kao terapija pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon neuspjeha najmanje jednog prethodnog hemioterapijskog režima. Kod pacijenata sa tumorima bez aktivirajućih mutacija EGFR-a, lijek Erlotinib Actavis je indikovan kada se druge opcije liječenja ne smatraju prikladnim.

Prilikom propisivanja lijeka Erlotinib Actavis treba uzeti u obzir faktore povezane sa produženim preživljavanjem.

Kod pacijenata sa EGFR-IHC negativnim tumorima (EGFR - receptor za epidermalni faktor rasta) nije dokazano produženje preživljavanja ni drugi klinički relevantni efekti liječenja (vidjeti dio 5.1).

Karcinom pankreasa

Lijek Erlotinib Actavis je u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan za liječenje pacijenata sa metastatskim karcinomom pankreasa.

Prilikom propisivanja lijeka Erlotinib Actavis trebalo bi uzeti u obzir faktore povezane sa produženim preživljavanjem (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazano produženje preživljavanja.

Terapiju lijekom Erlotinib Actavis trebalo bi da nadzire ljekar sa iskustvom u primjeni antikarcinomske terapije.

Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća

Potrebno je uraditi testiranje na EGFR mutaciju u skladu sa odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.1).

Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Actavis iznosi 150 mg, a uzima se najmanje sat vremena prije ili dva sata nakon unošenja hrane.

Pacijenti sa karcinomom pankreasa

Preporučena dnevna doza lijeka Erlotinib Actavis iznosi 100 mg primijenjena najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka, u kombinaciji sa gemcitabinom (pogledajte Sažetak karakteristika lijeka gemcitabina za indikaciju karcinom pankreasa). Kod pacijenata kod kojih se ne razvije osip u prvih 4 do 8 nedjelja terapije, dalje liječenje lijekom Erlotinib Actavis je potrebno ponovo procijeniti (vidjeti dio 5.1).

Kada je potrebno prilagođavanje doze, treba je postupno smanjivati za 50 mg (vidjeti dio 4.4).

Lijek Erlotinib Actavis je dostupan u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg.

Pri istovremenoj primjeni supstrata i modulatora CYP3A4 možda će biti potrebno prilagođavanje doze

(vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Erlotinib se eliminiše metaboliziranjem u jetri i bilijarnom ekskrecijom. Iako je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) bila slična onoj kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, potreban je oprez prilikom primjene lijeka Erlotinib Actavis kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ako se pojave teška neželjena dejstva trebalo bi razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije lijekom Erlotinib Actavis. Bezbjednost i efikasnost erlotiniba kod pacijenata sa teškim poremećajima funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x gornja granica normale) nije ispitana. Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim poremećajima funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Bezbjednost i efikasnost erlotiniba nije ispitana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija serumskog kreatinina > 1,5 puta od gornje granice normale). Na osnovu farmakokinetičkih podataka nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Actavis kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost erlotiniba u odobrenim indikacijama kod pacijenata mlađih od 18 godina nijesu dokazane. Primjena lijeka Erlotinib Actavis se ne preporučuje se kod pedijatrijskih pacijenata.

Pušači

Pokazalo se da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50 do 60%. Maksimalna podnošljiva doza lijeka Erlotinib Actavis kod pacijenata pušača sa nemikrocelularnim karcinomom pluća iznosi 300 mg. Doza od 300 mg nije povećala efikasnost terapije druge linije nakon neuspjeha hemioterapije u poređenju sa dozom od 150 mg kod pacijenata koji nastave sa pušenjem cigareta. Podaci o bezbjednosti su bili uporedivi među dozama od 300 mg i 150 mg; ipak, postojao je značajan porast incidence osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijereje kod pacijenata koji su primili veće doze erlotiniba. Pušačima treba savjetovati da prestanu sa pušenjem (vidjeti djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

Preosjetljivost na erlotinib ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Procjena statusa EGFR mutacija

Kada se razmatra primjena lijeka Erlotinib Actavis kao terapije prvog izbora ili terapije održavanja kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, važno je odrediti status EGFR mutacija.

Potrebno je koristiti validiranu, robusnu, pouzdanu i osjetljivu metodu sa prethodno predviđenim pragom pozitivnosti i dokazanom korisnošću za određivanje statusa EGFR mutacija koristeći ili tumorski DNK iz uzorka tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (cfDNK) dobijenu iz uzorka krvi (plazme), koju je potrebno obaviti u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.

Ako se koristi cfDNK test na osnovu plazmatskog uzorka i rezultat je negativan na aktivirajuće mutacije, sprovesti test na osnovu uzorka tkiva kada god je to moguće, zbog potencijalno lažnih negativnih rezultata iz testa na osnovu uzorka plazme.

Pušači

Pušačima treba savjetovati da prestanu sa pušenjem jer je ustanovljeno da je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u poređenju sa koncentracijom kod nepušača. Stepen smanjenja je vjerovatno klinički značajan (vidjeti djelove 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi slični intersticijalnoj bolesti pluća (ILD, engl. Interstitial Lung Desease), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, su povremeno prijavljivani kod pacijenata koji primaju erlotinib za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnoj studiji BR.21 kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća incidenca pojave intersticijalne bolesti pluća (0,8%) bila je ista u grupama koje su primale placebo i grupama koje su primale erlotinib. U meta-analizi kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod nemikrocelularnog karcinoma pluća (isključujući studije faze I i studije faze II sa jednom grupom, usljed nedostatka kontrolne grupe) incidenca slučajeva sličnih intersticijalnoj bolesti pluća iznosila je 0,9 % u grupi koja je primala erlotinib u odnosu na 0,4% kod pacijenata u kontrolnoj grupi. U kliničkoj studiji sa pacijenatima sa karcinomom pankreasa incidenca slučajeva sličnih ILD iznosila je 2,5 % kod pacijenata koji su primali gemcitabin u kombinaciji sa erlotinibom, u odnosu na 0,4% kod pacijenata koji su primali gemcitabin u kombinaciji sa placebom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da imaju simptome slične ILD, prijavljene su sljedeće dijagnoze: pneumonitis, radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalna pneumonija, intersticijalna bolest pluća, obliterativni bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltracija pluća. Simptomi su započinjali od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka terapije erlotinibom. Učestali su bili i ometajući faktori (engl. confounding factors) ili doprinoseći faktori (engl. contributing factors), kao što su istovremena ili prethodna hemioterapija, prethodna radijaciona terapija, prethodno postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili plućne infekcije. Veća incidenca ILD (približno 5% sa stopom smrtnosti 1,5%) uočava se među pacijentima u kliničkim studijama koje su se sprovodile u Japanu.

Kod pacijenata kod kojih se razviju akutni novi i/ili progresivni neobjašnjeni plućni simptomi, kao što su dispnea, kašalj ili groznica, potrebno je obustaviti terapiju erlotinibom dok se ne uradi dijagnostička procjena. Pacijente koji su istovremeno liječeni erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti razvoja toksičnih simptoma sličnih intersticijalnoj bolesti pluća. Ako se dijagnostikuje ILD, potrebno je prekinuti terapiju lijekom Erlotinib Actavis i započeti odgovarajuće liječenje po potrebi (vidjeti dio 4.8).

Dijareja, dehidracija, disbalans elektrolita i bubrežna insuficijencija

Dijareja (uključujući veoma rijetke slučajeve sa fatalnim ishodom) zabilježena je kod približno 50% pacijenata na terapiji erlotinibom, a umjerenu ili tešku dijareju treba liječiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze. U kliničkim studijama doze su smanjivane postepeno, za po 50 mg. Smanjenje doze za po 25 mg nije ispitivano. U slučaju teške ili perzistentne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja praćenih dehidratacijom, terapiju erlotinibom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mjere u cilju liječenja dehidratacije (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni su rijetki slučajevi hipokalijemije i bubrežne insuficijencije (uključujući smrtne slučajeve). Neki slučajevi bili su posljedica teške dehidratacije usljed dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok je u drugim slučajevima istovremena hemioterapija bila doprinoseći faktor. U mnogo težim dijarejama ili koje traju duže ili dovode do dehidratacije, naročito u grupi pacijenata sa otežavajućim faktorima rizika (istovremena hemioterapija ili primjena drugih ljekova, simptomi ili oboljenja ili druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba) terapiju lijekom Erlotinib Actavis treba prekinuti i sprovesti adekvatne mjere, u cilju intenzivne rehidratacije pacijenta intravenskim putem. Dodatno, u cilju prevencije rizika od dehidratacije treba pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalijum.

Hepatitis, insuficijencija jetre

Prijavljeni su rijetki slučajevi insuficijencije jetre (uključujući smrtne slučajeve) tokom primjene erlotiniba. Doprinoseći faktori koji otežavaju tumačenje uključivali su prethodno postojeća oboljenja jetre ili istovremenu primjenu hepatotoksičnih ljekova. Stoga, kod ovakvih pacijenata, treba razmotriti periodično testiranje funkcije jetre. Terapiju lijekom Erlotinib Actavis treba prekinuti ukoliko su promjene funkcije jetre teške (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena lijeka Erlotinib Actavis kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Pacijenti koji primaju erlotinib imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je uočena povremeno (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom). Povećan rizik imaju pacijenti koji istovremeno primaju neki od antiangiogenih ljekova, kortikosteroide, NSAIL i/ili hemioterapiju taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptički ulkus ili divertikularnu bolest. Primjenu lijeka Erlotinib Actavis treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna perforacija (vidjeti dio 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promjene na koži

Prijavljene su bulozne, eksfolijativne i vezikularne promjene na koži, uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Erlotinib Actavis treba trajno ili privremeno prekinuti ukoliko pacijent razvije teške bulozne, eksfolijativne kao i vezikularne promjene na koži. Pacijente sa buloznim ili eksfolijativnim promjenama na koži treba testirati na kožne infekcije i liječiti u skladu sa lokalnim smjernicama.

Poremećaji oka

Pacijente sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutnog ili pogoršanja postojećeg: zapaljenja oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamagljenog vida, bola u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju lijekom Erlotinib Atcavis treba prekinuti/obustaviti. U slučaju dijagnoze keratitisa, treba dobro procijeniti odnos između koristi i rizika od dalje primjene lijeka Erlotinib Actavis. Potreban je oprez pri primjeni lijeka Erlotinib Actavis kod pacijenata koji su imali keratitis, ulcerozni keratitis ili teži oblik suvog oka u istoriji bolesti. Primjena kontaktnih sočiva takođe je faktor rizika za pojavu keratitisa ili ulceracija. Tokom primjene lijeka Erlotinib Actavis, prijavljeni su veoma rijetki slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače (vidjeti dio 4.8).

Interakcije sa drugim ljekovima

Snažni induktori CYP3A4 mogu da smanje efikasnost erlotiniba, a snažni inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećane toksičnosti. Potrebno izbjegavati istovremenu primjenu ovih agenasa (vidjeti dio 4.5).

Druge vrste interakcija

Osobina erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri vrijednostima pH iznad 5. Ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjim djelovima gastrointestinalnog trakta, kao ihibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i antacidi, mogu promijeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Povećanje doze lijeka Erlotinib Actavis pri istovremenoj primjeni sa ovim ljekovima, vjerovatno neće kompenzovati smanjenu izloženost erlotinibu. Kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe treba izbjegavati. Iako efekti istovremene primjene erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nijesu sasvim poznati, smanjenje biološke raspoloživosti je moguće. Stoga, ovakve kombinacije takođe treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Ukoliko je tokom terapije lijekom Erlotinib Actavis, neophodna i primjena antacida, tada ih treba uzimati najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon primjene dnevne doze lijeka Erlotinib Actavis.

Pomoćne supstance

Laktoza

Tablete lijeka Erlotinib Actavis sadrže laktozu i ne smiju se primjenjivati kod pacijenata sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Erlotinib i drugi CYP supstrati

Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umjereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukorinidacije UGT1A1 in vitro. Fiziološki značaj snažne inhibicije CYP1A1 nije poznat zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čovjeka.

Kada se erlotinib primjenjuje istovremeno sa ciprofloksacinom, umjerenim CYP1A2 inhibitorom, izloženost erlotinibu [PIK] značajno se poveća za 39%, dok nije uočena statistički značajna promjena Cmax. Slično, izloženost aktivnim metabolitima se povećala za oko 60% i 48% za PIK, odnosno Cmax. Nije utvrđen klinički značaj ovih povećanja. Potreban je oprez kada se ciprofloksacin ili snažni CYP1A2 inibitori (npr. fluvoksamin) primjenjuju u kombinaciji sa erlotinibom. Ukoliko se primijete neželjena dejstva povezana sa erlotinibom, doza erlotiniba se može smanjiti.

Prethodna ili istovremena primjena erlotiniba nije mijenjala klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali se dešavalo da snižava oralnu biorasploživost midazolama do 24%. U drugoj kliničkoj studiji, erlotinib nije pokazao uticaj na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog supstrata CYP3A4/2C8 paklitaksela. Stoga nije vjerovatan značajan uticaj na klirens drugih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može da izazove interakcije sa ljekovima koji su supstrati UGT1A1 i njihova eliminacija se odvija isključivo ovim putem. Kod pacijenata sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukorinidacije (npr. Gilbert-ova bolest) može doći do povišene koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri liječenju.

Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri posredstvom hepatičkih citohroma, prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam preko CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu takođe potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba. Potencijalne interakcije mogu nastati sa aktivnim supstancama koje se metabolišu preko ovih enzima ili su njihovi inhibitori ili ih indukuju.

Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg oralno, dva puta na dan tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4, dovela je do povećane izloženosti erlotinibu (86% PIK i 69% Cmax). Prema tome, potreban je oprez kada se erlotinib kombinuje sa snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. azolnim antimikoticima (tj. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Ako je neophodno, dozu erlotiniba treba smanjiti, posebno ako se primijete znaci toksičnosti.

Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pojačavaju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba i rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno tokom 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, dovelo je do 69% smanjenja medijane vrijednosti PIK erlotiniba. Istovremena primjena rifampicina sa pojedinačnom dozom od 450 mg erlotiniba dovela je do srednje izloženosti erlotinibu (PIK) od 57,5% izloženosti nakon pojedinačne doze od 150 mg erlotiniba bez rifampicina. Stoga je potrebno izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Erlotinib Actavis sa CYP3A4 induktorima. Za pacijente koji zahtijevaju istovremeno liječenje lijekom Erlotinib Actavis i snažnim CYP3A4 induktorima, kao što je rifampicin, treba razmotriti povećanje doze na 300 mg, i pritom pažljivo pratiti bezbjednost pacijenta (uključujući funkcije bubrega i jetre i elektrolite u serumu), i ukoliko se dobro podnosi u periodu dužem od dvije nedjelje, treba razmotriti dalje povećanje na 450 mg uz pažljivo praćenje bezbjednosti terapije. Do smanjene izloženosti erlotinibu može doći i pri istovremenoj upotrebi drugih induktora, npr. fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili kantariona (Hypericum perforatum). Treba biti oprezan i kada se ove aktivne supstance kombinuju sa erlotinibom. Treba uzeti u obzir i druge terapijske opcije koje nemaju snažnu CYP3A4 indukcionu aktivnost, kad god je to moguće.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

Kod pacijenata koji su primali erlotinib prijavljene su interakcije sa kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koje su dovele do povećanja INR-a i pojave krvarenja, koja su u nekim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse treba pažljivo pratiti kako bi se uočile bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR.

Erlotinib i statini

Kombinacija erlotiniba i statina može da poveća mogućnost razvoja miopatije indukovane statinima, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko zabilježeno.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika pokazali su značajno smanjenje PIKinf, Cmax i koncentracije u plazmi nakon 24 sata (2,8, 1,5 odnosno 9 puta), respektivno, nakon primjene erlotiniba kod pušača u poređenju sa primjenom kod nepušača. Stoga pacijente koji puše treba podstaknuti da prestanu da puše, što je prije moguće, prije početka terapije lijekom Erlotinib Actavis, jer u suprotnom može doći do smanjenja koncentracija erlotiniba u plazmi.

Prema podacima iz studije CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist liječenja kod aktivnih pušača veća prilikom primjene veće doze erlotiniba (300 mg) nego prilikom primjene preporučene doze od 150 mg. Podaci o bezbjednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi, međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i dijareje (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat za P-glikoprotein, nosač za aktivne supstance. Istovremena primjena inhibitora Pgp, npr. ciklosporina i verapamila, može da dovede do izmijenjene distribucije i/ili izmijenjene eliminacije erlotiniba. Posljedice ove interakcije za npr. CNS toksičnost nijesu utvrđene. U svim ovim situacijama potreban je oprez.

Erlotinib i ljekovi koji mijenjaju pH

Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri vrijednostima pH iznad 5. Stoga, ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta (GIT) mogu promijeniti rastvorljivost erlotiniba i time njegovu biološku raspoloživost. Istovremena primjena erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe (PPI), smanjuje izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [Cmax] za 46% odnosno za 61%. Nije bilo promjene u Tmax ili poluvremenu eliminacije. Istovremena primjena erlotiniba sa 300 mg ranitidina, antagoniste H2 receptora, smanjila je izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [Cmax] za 33% odnosno za 54%. Povećanje doze lijeka Erlotinib Actavis prilikom istovremene primjene sa ovim ljekovima vjerovatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Međutim, kada se doze rasporede tako da se erlotinib primjenjuje 2 sata prije ili 10 sati nakon ranitidina, koji se daje dva puta dnevno u dozi do 150 mg, izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [Cmax] smanjene su samo za 15% odnosno za 17%. Efekat antacida i H2 antagonista na resorpciju erlotiniba nije ispitivan ali resorpcija može biti narušena, što dovodi do nižih nivoa u plazmi. Kombinacija erlotiniba i inhibitora protonske pumpe bi trebalo da se izbjegava. Ukoliko je primjena antacida neophodna tokom terapije lijekom Erlotinib Actavis, trebalo bi ih uzeti najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon dnevne doze lijeka Erlotinib Actavis. Ukoliko se razmatra upotreba ranitidina, trebalo bi rasporediti doziranje tako da lijek Erlotinib Actavis treba uzeti najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon doze ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U jednoj studiji faze Ib, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je do povećanja ukupnog PIK0-48 platine za 10,6%. Iako statistički značajna, ova razlika nije smatrana klinički značajnom. U kliničkoj praksi, moguće je da postoje drugi kofaktori koji dovode do povećanja izloženosti karboplatinu, kao što je oštećenje funkcije bubrega. Nije bilo značajnih efekata karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može da poveća koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib dat u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja PIK-a erlotiniba i graničnog povećanja u Cmax u poređenju sa vrijednostima uočenim u drugoj studiji gdje je erlotinib primjenjivan samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteazoma

Usljed mehanizma djelovanja, može se očekivati da inhibitori proteazoma, uključujući bortezomib, utiču na efekte inhibitora EGFR (engl. epidermal growth factor receptor), uključujući erlotinib. Ovakav uticaj podržavaju ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koja pokazuju degradaciju EGFR preko proteazoma.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni erlotiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da nema dokaza o teratogenosti i abnormalnosti porođaja. Međutim, štetan uticaj na trudnoću ne može se isključiti, pošto su studije na pacovima i kunićima pokazale povećani embriofetalni letalitet (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme primjene erlotiniba. Tokom trajanja terapije treba koristiti odgovarajuću kontracepciju i sa njom nastaviti još najmanje 2 nedjelje nakon završetka ove terapije. Terapiju kod trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u majčino mlijeko. Nisu sprovedene studije koje bi ocijenile uticaj erlotiniba na proizvodnju mlijeka ili njegovu prisutnost u majčinom mlijeku. Budući da potencijalna opasnost po odojče nije poznata, majkama je potrebno savjetovati da ne doje za vrijeme primjene erlotiniba i još najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze lijeka.

Plodnost

Studije na životinjama nijesu pokazale znake smanjene plodnosti. Međutim, štetan uticaj na plodnost se ne može isključiti, jer su studije na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Nijesu spovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama, ali se erlotinib ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

Procjena bezbjednosti erlotiniba se zasniva na podacima prikupljenim od više od 1500 pacijenata koji su bili na tretmanu najmanje jednom dozom od 150 mg erlotiniba kao monoterapije i više od 3000 pacijenata koji su primali 100 mg ili 150 mg erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom.

Incidenca neželjenih dejstava iz kliničkih studija koja su prijavljena kod primjene erlotiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom prema gradusu toksičnosti u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak ((engl. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) sažeto je prikazana u Tabeli 1. Nevedena neželjena dejstva su bila ona koje su češće primijećena (≥3%) kod pacijenata u grupi koja je primala erlotinib nego u grupi koja je primala placebo i kod najmanje 10% pacijenata koji su primali erlotinib. Ostala neželjena dejstva, uključujući i ona iz drugih studija, sumirana su u Tabeli 2.

Neželjena dejstva iz kliničkih studija (Tabela 1) su navedena prema MEdDRA klasama sistema organa. Sljedeći termini su korišćeni za rangiranje neželjenih dejstava prema učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetka (<1/10000).

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća (primjena erlotiniba kao monoterapije)

Terapija prve linije kod pacijenata sa EGFR mutacijama

U otvorenoj, randomizovanoj studiji faze III, ML20650 u kojoj je učestvovalo 154 pacijenta; bezbjednost erlotiniba kao prve linije terapije pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća sa EGFR aktivirajućim mutacijama je ispitivana kod 75 pacijenata. Nijesu uočeni novi bezbjednosni signali kod ovih pacijenata.

Najčešće primijećena neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali erlotinib u studiji ML20650 su bila osip i dijareja (bilo kod gradusa kod 80% , odnosno 57% pacijenata). Najčešća su bila gradusa 1/2, i ova neželjena dejstva su prolazila bez posebnog liječenja. Osip i dijareja gradusa 3 javili su se kod 9% odnosno kod 4% pacijenata koji su primali erlotinib. Osip i dijareja gradusa 4 nijesu primjećeni. Prekid terapije zbog osipa i dijareje bio je potreban kod 1% pacijenata. Modifikacije doze (privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje bile su potrebne kod 11% odnosno 7% pacijenata.

Terapija održavanja

U druge dvije dvostruko slijepe, randomizovane, placebom kontrolisane studije faze III- BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) erlotinib je primijenjen kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije. Ove studije su sprovedene na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća poslije primjene prve linije standardne hemioterapije na bazi platine i nijesu uočeni novi bezbjednosni signali.

Najčešća neželjena dejstva kod pacijenata liječenih erlotinibom u studijama BO18192 i BO25460 bila su osip (BO18192 - bilo kog gradusa: 49,2%; gradusa 3: 6,0%; BO25460 - bilo kojeg gradusa: 39,4%; gradusa 3: 5,0%) i dijareja (BO18192 - bilo kog gradusa: 20,3%; gradusa 3: 1,8%; BO25460 - bilo kog gradusa: 24,2%, gradusa 3: 2,5%).). Nijesu zabilježeni slučajevi osipa i dijareje gradusa 4 ni u jednoj od ove dvije studije. Osip i dijareja su bili uzrok obustavljanja terapije erlotinibom kod 1% i <1% pacijenata, redom, u studiji BO18192, dok u studiji BO25460 nijednom pacijentu terapija nije bila obustavljena zbog osipa ili dijareje. Modifikacija doze (prekid ili smanjenje) zbog osipa i dijareje bila je neophodna kod 8,3% i 3% pacijenata, redom, u studiji BO18192 i kod 5,6% i 2,8% pacijenata, redom, u studiji BO25460.

U randomizovanoj dvostruko-slijepoj studiji (BR.21; erlotinib primjenjen kao druga linija terapije), osip (75%) i dijareja (54%) su bile najčešće prijavljena neželjena dejstva na ovaj lijek. (engl. adverse drug reaction, ADR). Najčešće su bila gradusa 1/2, i ova neželjena dejstva su prolazila bez posebnog liječenja. Osip i dijareja gradusa 3/4 javili su se kod 9% odnosno 6% pacijenata koji su primali lijek i kod oba slučaja do obustavljanja terapije došlo je kod 1% pacijenata. Smanjenje doze zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod 6% odnosno 1% pacijenata. U studiji BR.21 medijana vremena do pojave osipa iznosila je 8 dana, a medijana vremena do pojave dijareje iznosila je 12 dana.

Uopšteno, osip na koži se manifestuje kao blag do umjeren eritematozni ili papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na djelovima izloženim suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu, može se preporučiti zaštitna odjeća, i/ili zaštitne kreme (npr. mineralnog sastava).

Karcinom pankreasa (primjena erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom):

Najčešća neželjena dejstva u pivotalnoj studiji PA.3 kod pacijenata oboljelih od karcinoma pankreasa koji su primali erlotinib 100 mg u kombinaciji sa gemcitabinom bila su zamor, kožni osip i dijareja. U grupi koja je primala erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom kod 5% pacijenata zabilježeni su osip i dijareja gradusa 3/4. Medijana vremena do pojave osipa i dijareje bila je 10 dana, odnosno 15 dana. Kod 2% pacijenata koji su primali erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom, zbog osipa i dijareje se morala smanjiti doza, dok je kod 1% pacijenata ispitivanje prekinuto.

Simptomi

Pojedinačna oralna doza erlotiniba do 1000 mg kod zdravih osoba, i do 1600 mg kod pacijenata oboljelih od karcinoma dobro se podnosila. Zdrave osobe su loše podnosile ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200 mg poslije samo nekoliko dana doziranja. Na osnovu podataka iz ovih ispitivanja, teške neželjene reakcije kao što su dijareja, osip i moguća povećana aktivnost aminotransferaza jetre mogu da se pojave pri primjeni doze veće od preporučene.

Terapija

U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu lijeka Erlotinib Actavis i započeti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EBO2

Mehanizam dejstva

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tip 1 (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR koji je poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira intracelularnu fosforilaciju EGFR. EGFR je eksprimiran na površini normalnih ćelija i karcinomskih ćelija. U pretkliničkim modelima, inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu ćelija i/ili njihove smrti.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije anti-apoptotskih i proliferativnih signalnih puteva. Snažna efikasnost erlotiniba u blokiranju EGFR posredovanih signala, u tumorima pozitivnim na EGFR mutacije, je posljedica čvrstog vezivanja erlotiniba za ATP vezujuće mjesto u mutiranom domenu EGFR kinaze. Usljed blokade nishodnog signala, proliferacija ćelija se zaustavlja i indukuje se ćelijska smrt aktivacijom intrinzičkog puta apoptoze. Primijećena je regresija tumora na mišjim modelima sa pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR.

Klinička efiksanost

Prva linija terapije nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama (erlotinib primijenjen kao monoterapija):

Efikasnost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama kod NSCLC pokazana je u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (ML20650, EURTAC). Ova studija je sprovedena na pacijentima bijele rase sa metastatskim ili lokalno uznapedovalim NSCLC-om (stadijum IIIB i IV) koji prethodno nijesu primali hemioterapiju ili drugu sistemsku antitumorsku terapiju za svoju uznapredovalu bolest, i koji ispoljavaju mutacije u domenu tirozin kinaze na EGF receptoru (deleciju egzona 19 ili mutaciju egzona 21). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili erlotinib u dozi 150 mg dnevno ili 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine.

Primarni parametar praćenja ishoda je bio preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procijenjen od strane istraživača. Rezultati efikasnosti su sumirani u Tabeli 3.

Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), procijenjena od strane istraživača u kliničkoj studiji ML20650 (EURTAC) (april 2012., datum presjeka (engl. cut-off))

Resorpcija

Nakon oralne primjene, erlotinib postiže maksimalne koncentracije u plazmi otprilike 4 sata nakon oralnog uzimanja lijeka. U studiji na zdravim dobrovoljcima, apsolutna bioraspoloživost procijenjena je na 59%. Izloženost lijeku poslije oralne primjene se može povećati ako se lijek uzima sa hranom.

Distribucija

Erlotinib ima prosječan prividni volumen distribucije od 232 l i distribuira se i u tumorsko tkivo kod ljudi. U jednoj studiji na 4 pacijenta (3 sa nemikrocelularnim karcinomom pluća /NSCLC/ i 1 sa karcinomom larinksa) koji su primali dnevne oralne doze od 150 mg erlotiniba, uzorci tumora uzeti hirurškom ekscizijom 9. dana terapije pokazali su da je u prosjeku koncentracija erlotiniba u tumorskom tkivu iznosila 1185 nanograma/g tkiva. Ovo odgovara ukupnom prosjeku od 63% (raspon 5-161%) maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti bili su prisutni u tumoru u koncentracijama koje su u prosjeku iznosile 160 nanograma/g tkiva, što odgovara ukupnom prosjeku od 113% (raspon 88-130%) maksimalnih izmjerenih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Metabolizam

Kod ljudi, erlotinib se metaboliše u jetri posredstvom enzima citohroma, i to prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam putem CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima, i 1B1 u tumorskom tkivu potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba. Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija bilo jednog ili oba bočna lanca, poslije čega slijedi oksidacija do karboksilne kiseline; 2) oksidacija acetilenskog dijela, poslije čega slijedi hidroliza do aril karboksilne kiseline; i 3) aromatična hidroksilacija fenil-acetilenskog dijela. Primarni metaboliti OSI-420 i OSI-413 erlotiniba dobijeni su putem O-demetilacije bilo kojeg bočnog lanca i imaju aktivnost uporedivu sa erlotinibom u pretkliničkim in vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Oni su u plazmi prisutni u nivoima koji su <10% erlotiniba i imaju sličnu farmakokinetiku kao i erlotinib.

Eliminacija

Erlotinib se najvećim dijelom eliminiše u vidu metabolita putem fecesa (>90%), dok renalna eliminacija čini samo mali dio (približno 9%) oralno primijenjene doze. Manje od 2% oralno primijenjene doze eliminiše se u nepromijenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena na 591 pacijentu koji je primao samo erlotinib pokazuje srednji prividni klirens od 4,47 l/sat i medijanu poluvremena eliminacije od 36,2 sata. Prema tome, očekivano vrijeme do postizanja ravnotežnih koncentracija u plazmi iznosi približno 7-8 dana.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nije utvrđen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i starosti pacijenta, tjelesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori vezani za pacijenta, koji su u korelaciji sa farmakokinetikom erlotiniba su: ukupni bilirubin u serumu, AAG (alfa kiseli glikoprotein) i pušenje. Povećane koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinički značaj ovih razlika nije razjašnjen. Međutim, pušači imaju ubrzani klirens erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji, na zdravim ispitanicima, nepušačima i pušačima cigareta koji su dobili jednokratnu dozu od 150 mg erlotiniba.

Geometrijska sredina Cmax je bila 1056 nanograma/ml u grupi nepušača i 689 nanograma/ml u grupi pušača sa prosječnim odnosom pušači - nepušači 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p=0,031). Geometrijska sredina PIK0-inf je bila 18726 nanograma·h/ml u grupi nepušača i 6718 nanograma·h/ml u grupi pušača sa prosječnim odnosom od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p<0,0001). Geometrijska sredina C24h je bila 288 nanograma/ml u grupi nepušača i 34,8 nanograma/ml kod pušača sa odnosom 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p= 0,0001).

U pivotalnoj NSCLC studiji faze III, pušači su ostvarili koncentraciju erlotiniba u plazmi neposredno pred primjenu naredne doze, u stanju ravnoteže, od 0,65 mikrograma/ml (n=16), što je bilo približno 2 puta manje u odnosu na bivše pušače ili pacijente koji nikada nijesu pušili (1,28 mikrograma/ml, n=108). Ovaj efekat je bio udružen sa povećanjem od 24% u prividnom plazma klirensu erlotiniba. U studiji faze I, povećanje doze kod NSCLC pacijenata, pušača, farmakokinetička analiza, u stanju ravnoteže, je ukazala na dozno proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza erlotiniba povećana sa 150 mg do maksimalne podnošljive doze od 300 mg. Koncentracija u plazmi neposredno pred primjenu naredene doze u stanju ravnoteže pri dozi od 300 mg kod pušača, u ovoj studiji, iznosila je 1,22 mikrograma/ml (n=17). Vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše treba savjetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji erlotinibom, budući da pušenje smanjuje koncentracije erlotiniba u plazmi.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izgleda da prisustvo opioida pojačava izloženost za oko 11%.

Jedna druga populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je da bi se uključili podaci o erlotinibu dobijeni na 204 pacijenta sa karcinomom pankreasa koji su primali erlotinib plus gemcitabin. Ova analiza je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod pacijenata sa karcinomom pankreasa veoma slične onima koje su već zabilježene u prethodnim farmakokinetičkim analizama monoterapije. Nijesu utvrđeni bilo kakvi novi efekti kovarijansi. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo nikakav efekat na plazma klirens erlotiniba.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedene posebne studije na pedijatrijskim pacijentima.

Starije osobe

Nisu sprovedene posebne studije na starijim pacijentima.

Oštećena funkcija jetre

Erlotinib se primarno eliminiše putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7-9), geometrijska sredina PIK0-t i Cmax erlotiniba je bila 27000 nanograma·h/ml i 805 nanograma/ml, redom, u poređenju sa 29300 nanograma·h/ml i 1090 nanograma/ml kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, uključujući i pacijente sa primarnim karcinomom jetre ili metastazama u jetri. Iako je Cmax bila statistički značajno niža kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema podataka o uticaju teške disfunkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacionim farmakokinetičkim analizama, povišene koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bile su povezane sa smanjenim klirensom erlotiniba.

Oštećena funkcija bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj mjeri putem bubrega, pošto se manje od 9% pojedinačne doze izluči urinom. U populacionim farmakokinetičkim analizama nije uočen klinički značajan odnos između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema dostupnih podataka za pacijente sa klirensom kreatinina manjim od 15 ml/min.

Efekti hronične primjene zabilježeni kod najmanje jedne životinjske vrste ili u studiji, uključuju promjene na rožnjači (atrofija, ulceracije), koži (degeneracija i inflamacija folikula, crvenilo, i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i gastrointestinalnom traktu (usporeno pražnjenje želuca i dijareja). Parametri eritrocita bili su sniženi, dok su leukociti, prvenstveno neutrofili, bili povišeni. Zabiježeno je povećanje ALT, AST i bilirubina povezano sa terapijom. Ovi nalazi su zabilježeni pri izloženostima značajno nižim od relevantnih kliničkih izloženosti.

Na osnovu mehanizma dejstva, erlotinib bi mogao biti teratogen. Podaci iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića u dozama koje su blizu maksimalne podnošljive doze i/ili dozama toksičnim za majku, pokazali su reproduktivnu toksičnost (embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod kunića) i razvojnu toksičnost (smanjenje rasta mladunaca i preživljavanje pacova), ali nijesu pokazali teratogenost niti smanjenje plodnosti. Ovi nalazi su zabilježeni pri klinički relevantnim koncentracijama lijeka.

Konvencionalna ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba su dala negativan rezultat. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba sprovedena na pacovima i miševima su dala negativan rezultat sve do izloženosti koje prevazilaze terapijsku izloženost kod ljudi (do 2 odnosno 10 puta više, redom, bazirano na Cmax i/ili PIK).

Zabilježena je blaga fototoksična reakcija na koži pacova nakon izlaganja UV zračenju.

Jezgra tablete:

laktoza, bezvodna

celuloza, mikrokristalna

natrijum skrob glikolat, tip A

natrijum laurilsulfat

natrijum stearil fumarat

silicijum dioksid, hidrofobni, koloidni

Obloga tablete:

Opadry 03F180011 White:

hipromeloza (E464)

titanijum dioksid (E171)

makrogol 8000 (E1521)

Nije primjenljivo.

30 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nema posebnih zahtjeva za odlaganje.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal bi trebalo ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Erlotinib Actavis sadrži aktivnu supstancu erlotinib. Lijek Erlotinib Actavis je lijek koji se koristi za liječenje raka, tako što sprječava aktivnost proteina koji se naziva receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR). Poznato je da je ovaj protein uključen u rast i širenje ćelija raka.

Lijek Erlotinib Actavis je namijenjen liječenju odraslih osoba. Ovaj lijek Vam može biti propisan ako imate nemikroćelijski (nemikrocelularni) karcinom (rak) pluća u uznapredovalom stadijumu. Može Vam biti propisan kao početna terapija ili kao terapija nakon početne hemioterapije ako je bolest nakon nje ostala uglavnom nepromijenjena, pod uslovom da kod Vas ćelije raka imaju specifične mutacije EGFR. Takođe, lijek Erlotinib Actavis Vam može biti propisan ukoliko prethodna hemioterapija nije uspjela da zaustavi Vašu bolest.

Ovaj lijek Vam takođe može biti propisan u kombinaciji sa još jednim lijekom koji se zove gemcitabin, ako imate rak gušterače (pankreasa) u metastatskom stadijumu.

Lijek Erlotinib Actavis ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

• Ako uzimate druge ljekove koji mogu da povećaju ili smanje količinu erlotiniba u Vašoj krvi ili da utiču na njegovo dejstvo (na primjer ljekove za liječenje gljivičnih infekcija poput ketokonazola, inhibitore proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, kantarion ili inhibitori proteazoma), recite to Vašem ljekaru. U nekim slučajevima, ovi ljekovi mogu da smanje efikasnost lijeka Erlotinib Actavis ili da povećaju pojavu njegovih neželjenih dejstava, i Vaš ljekar će možda morati da prilagodi terapiju. Možda će ljekar izbjegavati liječenje ovim ljekovima dok primate lijek Erlotinib Actavis.
• Ako uzimate antikoagulanse (ljekovi koji pomažu u sprječavanju nastanka tromboze ili krvnih ugrušaka, poput varfarina) jer lijek Erlotinib Actavis može da poveća sklonost pojavi krvarenja. Obratite se Vašem ljekaru, koji će redovno da prati parametre u Vašoj krvi.
• Ako uzimate statine (ljekovi koji smanjuju nivo holesterola), lijek Erlotinib Actavis može povećati rizik od nastanka problema sa mišićima povezanih sa statinima, koji u rijetkim slučajevima mogu dovesti do ozbiljnih oštećenja mišića (rabdomioloze), što dovodi do oštećenja bubrega. Recite to Vašem ljekaru.
• Ako koristite kontaktna sočiva i/ili ste ranije imali probleme sa očima kao što su suve oči, zapaljenje prednjeg dijela oka (rožnjače) ili ulceracije (čir) na prednjem dijelu oka, svakako to recite Vašem ljekaru.

Vidjeti takođe dio ,,Primjena drugih ljekova”.

Potrebno je da se obratite svom ljekaru:

• ako osjetite iznenadne poteškoće u disanju koje su povezane sa kašljem ili povišenom tjelesnom temperaturom, jer će ljekar u tom slučaju možda morati da Vas liječi drugim ljekovima i prekine terapiju lijekom Erlotinib Actavis;
• ako imate dijareju (proliv), jer će Vaš ljekar možda morati da Vam da ljekove protiv dijareje (na primjer loperamid);
• odmah, ako imate tešku ili upornu dijareju, mučninu, gubitak apetita ili povraćate, jer će ljekar možda morati da prekine liječenje lijekom Erlotinib Actavis i uputi Vas na bolničko liječenje;
• ako imate jak bol u stomaku, pojavu izraženih plikova ili ljuštenje kože. Vaš ljekar može da privremeno prekine ili da trajno obustavi liječenje.
• ako dođe do razvoja akutnog ili pogoršanja crvenila i bola u oku, pojačanog suzenja, zamagljenog vida i/ili osjetljivosti na svjetlost, odmah se obratite svom ljekaru ili medicinskoj sestri, jer Vam može biti potrebno hitno liječenje (vidjeti dio „Moguća neželjena dejstva”);
• ako takođe uzimate i statine, a osjetite neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost, slabost u mišićima ili grčeve. Vaš ljekar može da privremeno prekine ili da trajno obustavi liječenje.

Vidjeti i dio 4 „Moguća neželjena dejstva”.

Bolesti jetre ili bubrega

Nije poznato da li lijek Erlotinib Actavis pokazuje različita dejstva u slučaju da Vam jetra ili bubrezi ne rade normalno. Terapija ovim lijekom se ne preporučuje, ako imate teško oboljenje jetre ili teško oboljenje bubrega.

Poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbert-ov sindrom

Vaš ljekar Vas mora liječiti sa posebnim oprezom, ako imate poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbert-ov sindrom.

Pušenje

Savjetuje se da prestanete da pušite ako uzimate lijek Erlotinib Actavis, s obzirom na to da pušenje može da smanji količinu lijeka u krvi.

Djeca i adolescenti

Lijek Erlotinib Actavis nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 18 godina. Liječenje ovim lijekom se ne preporučije kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Uzimanje lijeka Erlotinib Actavis sa hranom ili pićem

Ne uzimajte lijek Erlotinib Actavis sa hranom. Vidjeti dio 3. ,,Kako se upotrebljava lijek Erlotinib Actavis”.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Izbjegavajte trudnoću dok uzimate lijek Erlotinib Actavis. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite odgovarajuće metode kontracepcije tokom liječenja i još najmanje 2 nedjelje nakon uzimanja posljednje tablete lijeka Erlotinib Actavis. Ako zatrudnite tokom liječenja lijekom Erlotinib Actavis, odmah o tome obavijestite svog ljekara koji će odlučiti o nastavku terapije.

Ne smijete dojiti bebu ako ste na terapiji lijekom Erlotinib Actavis i još najmanje 2 nedjelje nakon uzimanja posljednje tablete lijeka Erlotinib Actavis.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Erlotinib Actavis na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nijesu ispitivana moguća dejstva lijeka Erlotinib Actavis na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama, ali je malo vjerovatno da će terapija uticati na ove sposobnosti.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Erlotinib Actavis

Lijek Erlotinib Actavis sadrži laktozu.

U slučaju da Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Erlotinib Actavis sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Tabletu treba uzeti najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije obroka.

Uobičajena doza je jedna tableta lijeka Erlotinib Actavis od 150 mg svakog dana ukoliko bolujete od nemikrocelularnog karcinoma pluća.

Uobičajena doza je jedna tableta lijeka Erlotinib Actavis od 100 mg svakog dana ukoliko imate metastatski karcinom pankreasa. Lijek Erlotinib Actavis se primjenjuje u kombinaciji sa lijekom gemcitabin.

Vaš ljekar može prilagođavati dozu postepeno, za po 50 mg. Za primjenu različitih režima doziranja, lijek Erlotinib Actavis je dostupan u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg.

Ako ste uzeli više lijeka Erlotinib Actavis nego što je trebalo

Odmah se obratite svom ljekaru ili farmaceutu.

Neželjena dejstva se mogu pojačati i Vaš ljekar može obustaviti terapiju.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Erlotinib Actavis

Ako propustite da uzmete jednu ili više doza lijeka Erlotinib Actavis, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu što je prije moguće.

Nikada ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Erlotinib Actavis

Veoma je važno da nastavite da uzimate lijek Erlotinib Actavis svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je ljekar propisao. Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Erlotinib Actavis može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se obratite Vašem ljekaru, ukoliko se kod Vas pojavi neko od dole navedenih neželjenih dejstava. U nekim slučajevima Vaš ljekar će morati da Vam smanji dozu lijeka Erlotinib Actavis ili da prekine liječenje.

• Proliv i povraćanje, (veoma često; mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek). Uporan i težak proliv može dovesti do sniženja koncentracije kalijuma u krvi i oštećenja funkcije bubrega, naročito ako istovremeno primate i drugu hemioterapiju. Ukoliko se kod Vas pojavi uporan i težak proliv, odmah se obratite svom ljekaru jer će možda biti potrebno da se Vaše liječenje nastavi u bolnici.
• Iritacija oka zbog pojave konjunktivitisa/keratokonjunktivitisa, (veoma često: može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) i keratitis (često: može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Oblik iritacije pluća poznat pod nazivom intersticijalna bolest pluća, kod evropskih pacijenata ispoljava se povremeno (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek), a kod japanskih pacijenata ispoljava se često (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek). Bolest može biti povezana sa prirodnim pogoršanjem Vaše osnovne bolesti, a u nekim slučajevima može imati i smrtni ishod. Ukoliko se kod Vas jave simptomi poput iznenadnog teškog disanja sa kašljem i povišenom temperaturom, odmah se obratite svom ljekaru, jer se možda kod Vas razvila ova bolest. Vaš ljekar može odlučiti da Vam trajno obustavi terapiju lijekom Erlotinib Actavis.
• Gastointestinalne perforacije (povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek). Recite svom ljekaru ukoliko osjećate jake bolove u stomaku. Takođe, obavijestite ljekara ako ste imali čir na želucu ili divertikulozu, jer mogu povećati rizik.
• Oslabljena funkcija jetre (rijetko: može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek). Ukoliko laboratorijska analiza krvi ukaže na ozbiljne promjene u funkciji jetre, Vaš ljekar će možda morati da obustavi liječenje.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Osip, koji se može pogoršati na djelovima tijela izloženim suncu. Ako se izlažete suncu savjetuje se zaštitna odjeća i/ili upotreba kreme sa zaštitnim faktorom (koja sadrži minerale)
• Infekcija
• Gubitak apetita, smanjenje tjelesne mase
• Depresija
• Glavobolja, izmijenjena osjetljivost kože, utrnulost ekstremiteta
• Poteškoće sa disanjem, kašalj
• Mučnina
• Iritacija usta
• Bol u stomaku, otežano varenje, gasovi
• Promjene u nalazima testova funkcije jetre
• Svrab, suva kože i gubitak kose
• Umor, groznica (povišena tjelesna temperatura), drhtavica

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Krvarenje iz nosa
• Krvaranje iz stomaka ili crijeva
• Zapaljenje regiona oko noktiju
• Infekcija folikula dlake kose
• Akne
• Ispucala koža (fisure na koži)
• Smanjena funkcija bubrega (kada se lijek primjenjuje van odobrenih indikacija u kombinaciji sa hemioterapijom)

Povremena neželjena dejsta (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Promjene na trepavicama
• Pojačana maljavost muškog tipa po tijelu i licu
• Promjene na obrvama
• Krti i lomljivi nokti

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Crvenilo i bolna osjetljivost dlanova ili stopala (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije)

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Slučajevi oštećenja rožnjače oka (perforacije ili ulceracije rožnjače oka)
• Veoma izraženo stvaranje plikova i ljuštenje kože (ukazuje na Stevens-Johnson-ov sindrom)
• Zapaljenje obojenog dijela oka

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru iza oznake “Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Erlotinib Actavis

• Aktivna supstanca lijeka Erlotinib Actavis je erlotinib.

Erlotinib Actavis, 25 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 25 mg erlotiniba (u obliku erlotinib hidrohlorida).

Erlotinib Actavis, 100 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 100 mg erlotiniba (u obliku erlotinib hidrohlorida).

Erlotinib Actavis, 150 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib hidrohlorida).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, bezvodna; natrijum skrob glikolat (tip A); celuloza, mikrokristalna; natrijum laurilsulfat; natrijum stearil fumarat; silicijum dioksid, koloidni, hidrofobni (vidjeti takođe odjeljak 2. za laktozu).

Obloga tablete: Opadry 03F180011 White: hipromeloza, titanijum dioksid; makrogol 8000.

Kako izgleda lijek Erlotinib Actavis i sadržaj pakovanja

Erlotinib Actavis, 25 mg, film tableta

Okrugle, bikonveksne film tablete, bijele boje ujednačenog izgleda sa neoštećenim ivicama i utisnutom oznakom „A105“ na jednoj strani tablete.

Erlotinib Actavis, 100 mg, film tableta

Okrugle, bikonveksne film tablete, bijele boje ujednačenog izgleda sa neoštećenim ivicama i utisnutom oznakom „A116“ na jednoj strani tablete.

Erlotinib Actavis, 150 mg, film tableta

Okrugle, bikonveksne film tablete, bijele boje ujednačenog izgleda sa neoštećenim ivicama i utisnutom oznakom „A127“ na jednoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11th Ion Mihalache Blvd., Sector 1, 011171 Bukurešt, Rumunija

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Erlotinib Actavis, film tableta, 25 mg, blister, 30 film tableta: 2030/22/2041 - 556 od 02.09.2022.

Erlotinib Actavis, film tableta, 100 mg, blister, 30 film tableta: 2030/22/2042 - 557 od 02.09.2022.

Erlotinib Actavis, film tableta, 150 mg, blister, 30 film tableta: 2030/22/2043 - 558 od 02.09.2022.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2022. godine