HYRIMOZ 40mg/0.8ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Reumatoidni artritis

Lijek Hyrimoz je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za:

• liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih osoba, kada odgovor na antireumatske ljekove koji modifikuju tok bolesti, uključujući metotreksat, nije bio zadovoljavajući;
• liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa odraslih, koji nisu prethodno liječeni metotreksatom.

Lijek Hyrimoz se može primijeniti i kao monoterapija u slučajevima kada pacijenti ne podnose metotreksat ili kada kontinuirana primjena metotreksata nije odgovarajuća.

Dokazano je da adalimumab, u kombinaciji sa metotreksatom, smanjuje brzinu progresije oštećenja zglobova, što je radiološki potvrđeno, i da poboljšava fizičku funkciju.

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Lijek Hyrimoz je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kod djece uzrasta od 2 godine, kod kojih odgovor na jedan ili više antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB), nije bio zadovoljavajući. Lijek Hyrimoz se može primijeniti kao monoterapija u slučajevima kada pacijenti ne podnose metotreksat ili kada se kontinuiranom primjenom metotreksata ne postiže zadovoljavajući terapijski odgovor (za efikasnost u monoterapiji vidjeti dio 5.1). Nije proučavana upotreba adalimumaba kod djece mlađe od 2 godine.

Artritis povezan sa entezitisom

Lijek Hyrimoz je indikovan za liječenje aktivnog artritisa povezanog sa entezitisom kod pacijenata uzrasta od 6 i više godina, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji ne podnose konvencionalnu terapiju (vidjeti dio 5.1).

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Lijek Hyrimoz je indikovan za liječenje teškog aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih osoba kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS

Lijek Hyrimoz je indikovan za liječenje teškog oblika aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza AS, kada su prisutni objektivni znaci inflamacije, povišeni CRP i/ili MRI, kod odraslih osoba kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor terapijom nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima ili kod kojih postoji nepodnošljivost na pomenutu terapiju.

Psorijazni artritis

Lijek Hyrimoz je indikovan za liječenje aktivnog i progresivnog psorijaznog artritisa odraslih osoba kod kojih prethodna terapija antireumatskim ljekovima koji modifikuju bolest nije dala zadovoljavajući odgovor. Pokazano je da kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (vidjeti dio 5.1) adalimumab redukuje stepen progresije oštećenja perifernih zglobova, što je potvrđeno radiografski, i da poboljšava fizičku funkciju.

Psorijaza

Lijek Hyrimoz je indikovan za terapiju umjerene do teške hronične plak psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Plak psorijaza kod djece

Lijek Hyrimoz je indikovan za liječenje teške hronične plak psorijaze kod djece i adolescenata uzrasta od 4 ili više godina kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nisu prikladni kandidati za topikalnu terapiju i fototerapije.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Lijek Hyrimoz je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa/acne inversa) kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa) (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Crohn-ova bolest

Lijek Hyrimoz je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti, kod odraslih pacijenata kod kojih prethodno liječenje kortikosteroidima i/ili imunosupresivima nije dalo zadovoljavajući odgovor ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije na pomenutu terapiju.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Lijek Hyrimoz je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 ili više godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor konvencionalnom terapijom, uključujući prvenstveno nutricionu terapiju, kortikosteroid i/ili imunomodulator, ili kod pacijenata kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije za primjenu pomenute terapije.

Ulcerozni kolitis

Lijek Hyrimoz je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije na pomenutu terapiju.

Uveitis

Lijek Hyrimoz je indikovan za liječenje neinfektivnog intermedijarnog, posteriornog i panuveitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je potrebna poštedna primjena kortikosteroida ili kod kojih liječenje kortikosteroidima nije prikladno.

Pedijatrijski uveitis

Lijek Hyrimoz je indikovan za liječenje hroničnog neinfektivnog anteriornog uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, koji ne podnose konvencionalnu terapiju ili kod kojih konvencionalna terapija nije prikladna.

Liječenje lijekom Hyrimoz treba da započne i sprovodi ljekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostici i liječenju stanja za koje je lijek Hyrimoz indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se konsultuju sa odgovarajućim specijalistom prije započinjanja liječenja lijekom Hyrimoz (vidjeti dio 4.4). Pacijentima koji se liječe lijekom Hyrimoz potrebno je dati posebnu Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Nakon odgovarajuće obuke o načinu davanja injekcije, pacijenti mogu sami sebi davati lijek Hyrimoz, ukoliko njihov ljekar odluči da je to prikladno, i uz odgovarajuće medicinsko praćenje.

Tokom terapije lijekom Hyrimoz, ostalu prateću terapiju (npr. kortikosteroidi i/ili imunomodulatorni agensi) treba prilagoditi.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza lijeka Hyrimoz za odrasle pacijente sa reumatoidnim artritisom je 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje, kao jednokratna supkutana injekcija. Za vrijeme liječenja lijekom Hyrimoz treba nastaviti primjenu metotreksata.

Glukokortikoidi, salicilati, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili analgetici mogu se i dalje primjenjivati za vrijeme liječenja lijekom Hyrimoz. Za informacije o istovremenoj primjeni lijeka Hyrimoz sa drugim antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti, a nisu metotreksat, vidjeti djelove 4.4 i 5.1.

Za neke pacijente kod kojih je tokom primjene lijeka Hyrimozu dozi od 40 mg svake druge nedjelje kao monoterapije dolazilo do slabljenja odgovora na lijek Hyrimoz može biti korisno povećati doziranje adalimumaba na 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 12-nedjeljnog liječenja. Nastavak liječenja treba pažljivo razmotriti kod onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Prekid terapije

Može se dogoditi da je potrebno da se prekine terapija, na primjer prije hirurškog zahvata ili u slučaju teške infekcije.

Dostupni podaci ukazuju na to da pri ponovnom uvođenju adalimumaba nakon prekida terapije tokom 70 dana ili duže dolazi do istovjetnog kliničkog odgovora i sličnog bezbjednosnog profila kao i prije prekida terapije.

Ankilozirajući spondilitis, aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS i psorijazni artritis

Preporučena doza lijeka Hyrimoz za odrasle pacijente sa ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS i pacijente sa psorijaznim artritisom je 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje, koja se daje kao jednokratna supkutana injekcija.

Dostupni podaci sugerišu da se klinički odgovor obično postiže tokom 12-nedjeljnog liječenja. Nastavak liječenja treba pažljivo razmotriti kod onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Psorijaza

Preporučeno doziranje lijeka Hyrimoz za odrasle pacijente je: inicijalna doza od 80 mg supkutano, a zatim 40 mg supkutano svake druge nedjelje, s tim što se prva doza od 40 mg daje nedjelju dana poslije inicijalne doze.

Produženje terapije duže od 16 nedjelja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji ne postignu odgovor unutar 16 nedjelja.

Poslije 16 nedjelja, pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na lijek Hyrimoz u dozi od 40 mg svake druge nedjelje mogu imati koristi ako im se doziranje poveća na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje. Koristi i rizici kontinuirane terapije lijekom Hyrimoz u dozi od 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje treba da budu pažljivo razmotreni kod pacijenata sa neodgovarajućim terapijskim odgovorom nakon povećanja učestalosti doziranja (vidjeti dio 5.1). Ako se postigne odgovarajući terapijski odgovor sa dozom od 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje, naknadno se doziranje može redukovati na 40 mg svake druge nedjelje.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja lijeka Hyrimoz za odrasle pacijente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) je početna doza od 160 mg prvog dana (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana), nakon koje slijedi doza od 80 mg dvije nedjelje kasnije, 15. dana (primijenjena u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Dvije nedjelje kasnije (29. dan), liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje (primijenjena u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tokom liječenja lijekom Hyrimoz. Preporučuje se da pacijent tokom liječenja lijekom Hyrimoz svakodnevno koristi lokalni antiseptički rastvor za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda.

U slučaju da ni nakon 12 nedjelja nema poboljšanja, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, lijek Hyrimoz se kasnije može ponovo uvesti u dozi od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje (vidjeti dio 5.1).

Potrebno je periodično ocjenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).

Crohn-ova bolest

Preporučena indukciona doza lijeka Hyrimoz kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohn-ove bolesti je 80 mg na početku liječenja (označenom - nedjelja 0), a zatim poslije dvije nedjelje slijedi doza od 40 mg (nedjelja 2). U slučaju da postoji potreba za bržim terapijskim odgovorom, liječenje se može započeti dozom od 160 mg u nedjelji 0 (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao dvije injekcije od 40 mg dnevno tokom dva uzastopna dana), a zatim poslije 2 nedjelje (nedjelja 2) treba dati dozu od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu), pri čemu treba imati u vidu veći rizik od pojave neželjenih dejstava tokom indukcionog liječenja.

Poslije indukcione terapije, preporučena doza za terapiju održavanja je 40 mg svake druge nedjelje kao supkutana injekcija. Ukoliko je pacijent prestao sa primjenom lijeka Hyrimoz, a znaci i simptomi bolesti su se ponovo vratili, lijek Hyrimoz se opet može primijeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj primjeni lijeka Hyrimoz ako je prekid terapije trajao duže od 8 nedjelja.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida se može smanjiti u skladu sa vodičima kliničke prakse.

Kod pacijenata kod kojih dođe do slabljenja kliničkog odgovora na terapiju lijekom Hyrimoz u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, klinički odgovor se može poboljšati povećanjem doziranja lijeka Hyrimoz na 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje.

Kod nekih pacijenata koji ne reaguju na terapiju do nedjelje 4, terapijski odgovor se može postići produženjem terapije održavanja do nedjelje 12. Nastavak terapije trebalo bi pažljivo razmotriti kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u okviru ovog perioda.

Ulcerozni kolitis

Preporučena indukciona doza lijeka Hyrimoz kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg na početku liječenja - nedjelja 0 (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao dvije injekcije od 40 mg dnevno tokom dva uzastopna dana), a zatim poslije dvije nedjelje slijedi doza od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu) (nedjelja 2). Poslije indukcione terapije, preporučena doza za terapiju održavanja je 40 mg svake druge nedjelje kao supkutana injekcija.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida se može smanjiti u skladu sa vodičima kliničke prakse.

Kod pacijenata kod kojih dođe do slabljenja kliničkog odgovora na terapiju lijekom Hyrimoz u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, klinički odgovor se može poboljšati povećanjem doziranja lijeka Hyrimoz na 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje.

Na osnovu raspoloživih podataka se zaključuje da se klinički odgovor obično postiže tokom 2-8 nedjelja terapije. U slučaju da nakon ovog perioda nema kliničkog odgovora, liječenje lijekom Hyrimoz ne treba nastaviti.

Uveitis

Preporučena doza lijeka Hyrimoz kod odraslih pacijenata sa uveitisom je početna doza od 80 mg, nakon koje slijedi doza od 40 mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Iskustvo sa započinjanjem liječenja samo lijekom Hyrimoz je ograničeno. Liječenje lijekom Hyrimoz može se započeti u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim nebiološkim imunomodulatornim ljekovima.

Doza istovremeno primijenjenih kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu sa kliničkom praksom, počevši dvije nedjelje nakon započinjanja liječenja lijekom Hyrimoz.

Preporučuje se da se svake godine procijeni odnos koristi i rizika kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećena funkcija jetre i/ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan kod ove populacije pacijenata. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis, pacijenti uzrasta od 2 godine i stariji

Preporučena doza lijeka Hyrimoz kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 godine i starijih određuje se na osnovu tjelesne mase (Tabela 1). Lijek Hyrimoz se primjenjuje svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije, kao što su sepsa i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

Umjerena do teška srčana insuficijencija (NYHA klasa III/IV) (vidjeti dio 4.4).

Praćenje

U cilju što boljeg praćenja bioloških ljekova, naziv lijeka i broj serije treba evidentirati.

Infekcije

Pacijenti koji primaju TNF-antagoniste podložniji su razvoju teških infekcija. Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od razvoja infekcija. Prije, za vrijeme i nakon liječenja lijekom Hyrimoz stanje pacijenata se mora pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Zbog toga što eliminacija adalimumaba može trajati i do četiri mjeseca, potrebno je nastaviti praćenje i u ovom periodu.

Liječenje lijekom Hyrimoz ne smije se započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama uključujući hronične ili lokalizovane infekcije sve dok te infekcije ne budu pod kontrolom. Kod pacijenata koji su bili izloženi tuberkulozi i kod pacijenata koji su putovali u visokorizične oblasti za pojavu tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, odnos koristi i rizika treba razmotriti prije započinjanja terapije lijekom Hyrimoz (vidjeti Ostale oportunističke infekcije).

Potrebno je pažljivo pratiti i kompletno dijagnostički evaluirati stanje pacijenata koji razviju novu infekciju tokom liječenja lijekom Hyrimoz. Ukoliko kod pacijenta dođe do razvoja nove teške infekcije ili sepse, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Hyrimoz i započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antigljivičnu terapiju, sve dok ta infekcija ne bude pod kontrolom. Potrebno je da ljekar bude na oprezu kada razmatra upotrebu lijeka Hyrimoz kod pacijenata sa rekurentnim infekcijama u istoriji bolesti ili kod pacijenata koji imaju oboljenje koje može predisponirati nastanak infekcija, uključujući i istovremenu primjenu imunosupresiva.

Ozbiljne infekcije

Kod pacijenata koji su primali adalimumab prijavljene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, usljed bakterijskih, mikobakterijskih, invazivnih fungalnih, parazitarnih, virusnih i drugih oportunističkih infekcija, kao što su listerioza, legioneloza i pneumocistis.

Druge ozbiljne infekcije uočene u kliničkim studijama uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septični artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani sa infekcijama.

Tuberkuloza

Kod pacijenata liječenih adalimumabom su prijavljeni slučajevi tuberkuloze, uključujući i reaktivaciju i novu pojavu tuberkuloze. Prijave uključuju slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne, tj. diseminovane tuberkuloze.

Prije započinjanja liječenja lijekom Hyrimoz potrebno je svakog pacijenta ispitati u smislu postojanja eventualne aktivne ili neaktivne (latentne) tuberkulozne infekcije. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu medicinsku istoriju sa ličnom anamnezom o tuberkulozi ili mogućoj prethodnoj izloženosti pacijentima sa aktivnom tuberkulozom i prethodnoj i/ili trenutnoj imunosupresivnoj terapiji. Potrebno je svim pacijentima uraditi odgovarajuće skrining testove, npr. kožne tuberkulinske probe i rentgenski snimak grudnog koša (u skladu sa lokalnim preporukama). Preporučuje se bilježenje sprovođenja, kao i rezultata ovih testova u Karticu upozorenja za pacijenta. Ljekar koji propisuje lijek treba da ima na umu rizik od lažno negativnih rezultata tuberkulinskih kožnih proba, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunološki kompromitovani.

Ukoliko se postavi dijagnoza aktivne tuberkuloze, terapija lijekom Hyrimoz se ne smije započeti (vidjeti dio 4.3).

U svim slučajevima opisanim u nastavku, potrebno je veoma pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika od primjene terapije.

Ako postoji sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati ljekara koji ima iskustvo u liječenju tuberkuloze.

Ako je postavljena dijagnoza latentne tuberkuloze, potrebno je započeti odgovarajuću terapiju antituberkuloznom profilaktičkom terapijom, prije započinjanja terapije lijekom Hyrimoz, u skladu sa lokalnim preporukama.

Primjenu antituberkulozne profilaktičke terapije, takođe, treba razmotriti prije početka primjene lijeka Hyrimoz kod pacijenata koji imaju nekoliko faktora rizika ili imaju značajne faktore rizika za tuberkulozu, a negativan test na tuberkulozu, kao i kod pacijenata koji su u prošlosti imali latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a kod kojih ne može biti utvrđeno da su sproveli adekvatnu antituberkuloznu terapiju.

Uprkos primijenjenoj profilaktičkoj terapiji tuberkuloze, javili su se slučajevi reaktivacije tuberkuloze kod pacijenata liječenih adalimumabom. Neki pacijenti koji su prethodno uspješno liječeni od aktivne tuberkuloze razvili su ponovo tuberkulozu dok su bili na terapiji adalimumabom.

Potrebno je informisati pacijente da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se za vrijeme ili nakon liječenja lijekom Hyrimoz jave znaci ili simptomi (npr. perzistentan kašalj, naglo mršavljenje/gubitak tjelesne mase, subfebrilna temperatura, mlitavost) koji ukazuju na tuberkuloznu infekciju.

Ostale oportunističke infekcije

Prilikom primjene adalimumaba, bilo je izvještaja o oportunističkim infekcijama, uključujući invazivne gljivične infekcije. Budući da ove infekcije nisu uvijek bile prepoznate kod pacijenata koji su bili na terapiji TNF-blokatorima, dolazilo je do kašnjenja u primjeni odgovarajuće terapije, što je ponekad dovodilo do smrtnog ishoda.

Ako se kod pacijenta pojave znaci i simptomi, kao što su povišena tjelesna temperatura, malaksalost, gubitak tjelesne mase, znojenje, kašalj, dispneja, i/ili plućni infiltrati ili druge teške sistemske bolesti sa ili bez istovremene pojave šoka, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju, a primjenu lijeka Hyrimoz treba odmah prekinuti. Dijagnoza i primjena empirijske antifungalne terapije kod ovih pacijenata mora biti urađena u konsultaciji sa ljekarom sa iskustvom u liječenju invazivnih gljivičnih infekcija.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući i adalimumab, može doći do pojave reaktivacije hepatitisa B, ukoliko su bili hronični nosioci virusa (tj. pozitivni na površinski Ag). Neki slučajevi su imali smrtni ishod. Prije početka terapije lijekom Hyrimoz potrebno je pacijente testirati, kako bi se isključilo postojanje HBV infekcije. Ukoliko ispitivanje pokaže pozitivan test na HBV infekciju, preporučuje se konsultacija sa ljekarom specijalistom u liječenju HBV infekcije.

Nosioci virusa hepatitisa B kod kojih je neophodna primjena lijeka Hyrimoz moraju biti pažljivo kontrolisani na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom cijelog trajanja terapije i nekoliko mjeseci nakon prekida terapije. Ne postoje podaci o primjeni antivirusne terapije kod pacijenata koji su nosioci virusa hepatitisa B u kombinaciji sa anti-TNF terapijom u cilju prevencije HBV reaktivacije. Kod pacijenata kod kojih se javi reaktivacija HBV infekcije, treba prekinuti sa primjenom lijeka Hyrimoz i započeti efektivnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuću suportivnu terapiju.

Neurološke pojave

Antagonisti TNF-a, uključujući adalimumab, u rijetkim slučajevima udruženi su sa pojavom novih ili egzacerbacijom kliničkih simptoma i/ili radiografskim dokazima demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i perifernih demijelinizirajućih bolesti, uključujući Guillain–Barre sindrom. Potrebno je da ljekari sa oprezom razmatraju primjenu lijeka Hyrimoz kod pacijenata sa već postojećim ili skoro nastalim demijelinizirajućim oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Hyrimoz. Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba uraditi neurološku procjenu prije započinjanja liječenja lijekom Hyrimoz i redovno tokom liječenja kako bi se utvrdili od ranije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.

Alergijske reakcije

Tokom kliničkih istraživanja, ozbiljne alergijske neželjene reakcije pri primjeni adalimumaba bile su rijetke. Alergijske reakcije blažeg oblika udružene sa upotrebom adalimumaba su bile povremene učestalosti tokom kliničkih istraživanja. U postmarketinškim istraživanjima, zabilježene su ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, nakon primjene adalimumaba. Ukoliko dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili neke druge ozbiljne alergijske reakcije, potrebno je odmah zaustaviti primjenu lijeka Hyrimoz i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U studiji na 64 pacijenta sa reumatoidnim artritisom na terapiji adalimumabom, nije bilo pojave smanjenja reakcija preosjetljivosti kasnog tipa, sniženja nivoa imunoglobulina ili promjene broja efektornih T- i B-ćelija, NK-ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontrolisanim djelovima kliničkih istraživanja sa TNF-antagonistima, više slučajeva maligniteta, uključujući limfome, primijećeno je među pacijentima koji su primali TNF-antagoniste nego kod pacijenata iz kontrolne grupe. Učestalost maligniteta je bila rijetka. U postmarketinškom praćenju, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata koji su liječeni TNF-antagonistima. Postoji povećan rizik za nastanak limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji dugo boluju od visoko aktivne, inflamatorne bolesti, što dodatno komplikuje procjenu rizika. Sa trenutnim saznanjima, ne može se isključiti mogući rizik za razvoj limfoma, leukemije ili drugih maligniteta kod pacijenata liječenih antagonistom TNF-a.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, kod djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (starosti do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući i adalimumab. Otprilike polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi su predstavljali mnoštvo različitih malignih bolesti, uključujući rijetke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik od pojave malignih bolesti kod djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a se ne može isključiti.

Kod pacijenata liječenih adalimumabom je u postmarketinškom praćenju rijetko primjećivan hepatosplenični T-ćelijski limfom. Ovaj rijedak tip T-ćelijskog limfoma ima jako agresivan tok bolesti i obično je sa smrtnim ishodom. Pojedini od hepatospleničnih T-ćelijskih limfoma javili su se kod mlađih, odraslih pacijenata koji su tokom liječenja adalimumabom bili istovremeno na terapiji azatioprinom ili 6-merkaptopurinom, koji su korišćeni za terapiju inflamatornih bolesti crijeva. Potencijalni rizik od istovremene primjene azatioprina ili 6-merkaptopurina i adalimumaba treba pažljivo razmotriti. Ne može se isključiti rizik od nastanka hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata liječenih lijekom Hyrimoz (vidjeti dio 4.8).

Do sada nisu sprovođene studije koje bi uključile pacijente sa malignitetom u istoriji bolesti niti studije u kojima bi se nastavilo liječenje pacijenata koji su razvili malignitet dok su primali adalimumab. Dodatne mjere opreza treba preduzeti kada se razmatra liječenje ovakvih pacijenata adalimumabom (vidjeti dio 4.8).

Sve pacijente, a naročito one sa medicinskom istorijom ekstenzivne imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom koji su liječeni PUVA terapijom, treba pregledati na prisustvo nemelanomskog karcinoma kože prije i tokom terapije lijekom Hyrimoz. Takođe su prijavljeni slučajevi melanoma i karcinoma Merkelovih ćelija kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (vidjeti dio 4.8).

U eksplorativnoj kliničkoj studiji koja je ispitivala primjenu drugog anti-TNF lijeka, infliksimaba, kod pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), zabilježena je pojava maligniteta, naročito pluća ili glave i vrata, kod pacijenata liječenih infliksimabom u poređenju sa kontrolnim pacijentima. Anamnestički podaci pokazuju da su svi pacijenti bili teški pušači. Prema tome, potreban je oprez kada se koristi bilo koji TNF-antagonist kod pacijenata sa HOBP, kao i kod pacijenata sa povećanim rizikom od pojave maligniteta zbog istorije teškog pušenja.

Nije poznato da li terapija adalimumabom povećava rizik od razvoja displazije ili karcinoma kolona, prema trenutnim podacima. Svi pacijenti oboljeli od ulceroznog kolitisa sa povećanim rizikom od razvoja displazije ili karcinoma kolona (npr. pacijenti sa dugogodišnjim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim holangitisom) ili pacijenti koji su prethodno bili oboljeli od displazije ili karcinoma kolona, treba da budu testirani u propisanim intervalima, prije započinjanja i tokom liječenja. Ovo testiranje treba da uključi kolonoskopiju i biopsije, prema lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

Prijavljeni su rijetki slučajevi pancitopenije, uključujući aplastičnu anemiju, vezano za primjenu ljekova koji blokiraju TNF. Neželjeni događaji hematološkog sistema, uključujući medicinski značajnu citopeniju (npr. trombocitopenija, leukopenija) su prijavljivani pri primjeni adalimumaba. Potrebno je posavjetovati sve pacijente koji se liječe lijekom Hyrimoz da potraže neodložnu medicinsku pomoć ukoliko razviju znake i simptome koji ukazuju na poremećaj u broju ćelija krvi - diskraziju (npr. dugotrajna temperatura, pojava modrica, krvarenje, bljedilo). Prekid terapije lijekom Hyrimoz treba razmotriti kod onih pacijenata kod kojih se utvrde značajne hematološke abnormalnosti.

Vakcinacije

U studiji na 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom sličan odgovor antitijela na 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trovalentnu vakcinu protiv influence je zabilježen kod pacijenata liječenih adalimumabom ili placebom. Ne postoje podaci o sekundarnoj transmisiji živim vakcinama kod pacijenata liječenih adalimumabom.

Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti, ukoliko je to moguće, prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija prije početka terapije adalimumabom.

Pacijenti koji primaju adalimumab mogu primiti vakcine, ali ne žive. Primjena živih vakcina (npr. BCG vakcina) kod djece koja su bila izložena adalimumabu in utero nije preporučena 5 mjeseci nakon posljednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkom ispitivanju sa drugim antagonistom TNF-a primijećeno je pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećanje smrtnosti usljed kongestivne srčane insuficijencije. Slučajevi pogoršanja kongestivne srčane insuficijencije su takođe zabilježeni kod pacijenata koji su primali adalimumab. Potrebna je obazriva primjena lijeka Hyrimoz kod pacijenata sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Lijek Hyrimoz je kontraindikovan kod umjerene do teške srčane insuficijencije (vidjeti dio 4.3). Liječenje lijekom Hyrimoz se mora prekinuti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili pogoršaju simptomi kongestivne srčane insuficijencije.

Autoimuni procesi

Za vrijeme primjene lijeka Hyrimoz mogu se razviti autoimuna antitijela. Uticaj dugotrajnog liječenja adalimumabom na razvoj autoimunih bolesti nije poznat. Ako pacijent nakon primjene lijeka Hyrimoz razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i pozitivan je na antitijela usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Hyrimoz se ne smije nastaviti (vidjeti dio 4.8).

Istovremena primjena bioloških antireumatika koji modifikuju bolest (ARMB) ili TNF-antagonista

U kliničkim studijama su pri istovremenoj upotrebi anakinre i drugog antagoniste TNF-a, etanercepta, primijećene ozbiljne infekcije, a da nije bilo dodatne kliničke koristi u poređenju sa monoterapijom etanerceptom. Usljed prirode neželjenih dejstava primijećenih pri kombinaciji etanercepta i anakinre, slične toksičnosti mogu nastati i kada se kombinuju anakinra i drugi antagonisti TNF-a. Iz tih razloga, ne preporučuje se kombinacija adalimumaba i anakinre (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena adalimumaba sa drugim biološkim ARMB (npr. anakinra, abatacept) ili drugim antagonistom TNF-a se ne preporučuje, usljed povećanog rizika od nastanka infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija (vidjeti dio 4.5).

Hirurške intervencije

Ograničeno je iskustvo o bezbjednosti hirurških intervencija kod pacijenata na terapiji adalimumabom. Potrebno je uzeti u obzir dugo poluvrijeme eliminacije adalimumaba prije nego što se planira hirurška intervencija. Stanje pacijenta koji je na terapiji lijekom Hyrimoz, a potrebno ga je operisati, treba pažljivo pratiti zbog infekcija i preduzeti odgovarajuće mjere. Ograničeni su podaci o bezbjednosti pacijenata koji se podvrgnu artroplastici dok su na terapiji adalimumabom.

Opstrukcija tankog crijeva

U Crohn-ovoj bolesti, odsustvo odgovora na terapiju može ukazati na prisustvo fiksiranih fibroznih striktura koje mogu zahtijevati hirurško liječenje. Dostupni podaci pokazuju da adalimumab ne izaziva i ne pogoršava ove strikture.

Primjena kod starijih pacijenata

Učestalost ozbiljnih infekcija kod pacijenata starijih od 65 godina koji su primali adalimumab (3,7%), bila je veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (1,5%). Neki od prijavljenih slučajeva su imali smrtni ishod. Prilikom liječenja starijih pacijenata, posebnu pažnju treba obratiti na povećan rizik od nastanka infekcija.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti prethodno naveden dio “Vakcinacije”.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi u 0,8 ml tj. suštinski je bez natrijuma.

Adalimumab je ispitivan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim artritisom, koji su uzimali adalimumab kao monoterapiju, i kod pacijenata koji su ga uzimali istovremeno sa metotreksatom. Stvaranje antitijela je bilo niže kada se adalimumab davao zajedno sa metotreksatom u poređenju sa monoterapijom. Primjena adalimumaba bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem antitijela i povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću adalimumaba (vidjeti dio 5.1).

Kombinacija adalimumaba i anakinre se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB) ili TNF-antagonista”).

Kombinacija adalimumaba i abatacepta se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB) ili TNF-antagonista”).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene koje se nalaze u reproduktivnom periodu trebalo bi da razmotre korišćenje odgovarajuće kontraceptivne zaštite da bi izbjegle trudnoću i da nastave sa zaštitom još najmanje pet mjeseci nakon posljednje terapije lijekom Hyrimoz.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih adalimumabu (približno 2100) koje su se završile rođenjem živog djeteta sa poznatim ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom prvog trimestra, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija kod novorođenčeta.

U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim artritisom (RA) ili Crohn-ovom bolešću (CD) koje su se liječile adalimumabom najmanje tokom prvog trimestra, i 120 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje se nisu liječile adalimumabom. Primarni parametar praćenja bio je prevalenca velikih (major) urođenih mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su se završile najmanje jednim rođenjem živog djeteta sa velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama liječenim adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i 5/74 (6,8%) među ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu bile liječene (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) i 16/152 (10,5%) među ženama liječenim adalimumabom koje su imale Crohn-ovu bolest i 3/32 (9,4%) među ženama sa Crohn-ovom bolešću koje nisu bile liječene (neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod koga su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73) za reumatoidni artritis i Crohn-ovu bolest zajedno. Nije bilo velikih razlika između žena liječenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale, uzimajući u obzir sekundarne parametre praćenja – spontane pobačaje, male (minor) urođene mane, prevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođenje ni maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji nije uključivao randomizaciju.

Studije toksičnosti koje su rađene u razvojnoj fazi lijeka na majmunima nisu ukazale na toksičnost za majku, embriotoksičnost ili teratogenost. Pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba nisu dostupni (vidjeti dio 5.3).

Zbog inhibicije TNFα, adalimumab primijenjen tokom trudnoće mogao bi uticati na normalan imuni odgovor novorođenčeta. Adalimumab se tokom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to neophodno.

Adalimumab može preći putem placente u serum djece čije su majke primale adalimumab tokom trudnoće. Zbog toga, ova djeca mogu imati povećan rizik od infekcija. Kod djece koja su bila izložena adalimumabu u materici nije preporučena primjena živih vakcina (npr. BCG vakcina) 5 mjeseci nakon posljednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se adalimumab izlučuje u majčino mlijeko u vrlo maloj koncentraciji i da koncentracije adalimumaba u majčinom mlijeku iznose 0,1% do 1% nivoa u serumu majke. Kada se primjenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini prolaze proteolizu u crijevima i imaju malu bioraspoloživost. Ne očekuju se efekti na dojenu novorođenčad/odojčad. Zbog toga se adalimumab može primjenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na plodnost nisu dostupni.

Lijek Hyrimoz može blago uticati na sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Vrtoglavica i smetnje u vidu se mogu javiti tokom primjene lijeka Hyrimoz (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Adalimumab je ispitivan na 9506 pacijenata u pivotalnim kontrolisanim i otvorenim studijama u trajanju do 60 mjeseci ili duže. Ove studije su uključile pacijente koji kraće ili duže vrijeme boluju od reumatoidnog artritisa, pacijente oboljele od juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i artritisa povezanog sa entezitisom), kao i pacijente sa aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajućim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS), psorijaznim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa) i uveitisom. Pivotalne kontrolisane studije uključivale su 6089 pacijenata koji su primali adalimumab i 3801 pacijenta koji su primali placebo ili aktivni komparator za vrijeme kontrolisanog perioda.

Odnos pacijenata koji su prekinuli liječenje zbog pojave neželjenih dejstava u dvostruko-slijepim, kontrolisanim pivotalnim studijama iznosio je 5,9% za pacijente koji su uzimali adalimumab i 5,4% za pacijente kontrolne grupe.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (nazofaringitis, infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta i sinuzitis), reakcije na mjestu primjene injekcije (eritem, svrab, hemoragija, bol ili otok), glavobolja i mišićno-skeletni bol.

Tokom primjene adalimumaba prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva. Antagonisti TNF-a, kao što je adalimumab, utiču na imuni sistem i njihova primjena može uticati na odbranu organizma od infekcija i kancera.

Infekcije sa smrtnim ishodom i infekcije koje ugrožavaju život (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), HBV reaktivacija i različiti maligniteti (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-ćelijski limfom (HSTCL)) prijavljeni su tokom primjene adalimumaba.

Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije koje uključuju rijetke izvještaje o pancitopeniji, aplastičnoj anemiji, demijelinizirajućim oboljenjima centralnog i perifernog nervnog sistema i izvještaje o lupusu, stanjima povezanim sa lupusom i Stevens-Johnson-ov sindrom.

Pedijatrijska populacija

Uopšteno, neželjena dejstva kod djece su po učestalosti i tipu bila slična neželjenim dejstvima zabilježenim kod odraslih.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Sljedeća lista neželjenih dejstava bazirana je na iskustvu iz kliničkih studija i na postmarketinškom iskustvu, a neželjena dejstva su prikazana po sistemima organa i učestalosti u Tabeli 6:

veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000);i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe za određenu učestalost, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti. Obuhvaćena su neželjena dejstva koja su se najčešće javljala prilikom terapije različitih indikacija. Zvjezdica (*) se pojavljuje u koloni “Sistem organa“ ukoliko se dodatne informacije nalaze u odjeljcima 4.3, 4.4 i 4.8.

Tabela 6: Neželjena dejstva

* dodatne informacije se nalaze u daljem tekstu, u odjeljcima 4.3, 4.4 i 4.8

** uključujući otvorene produžene studije

1) uključujući spontane izvještaje

2) Srednja vrijednost promjene tjelesne težine od početne vrijednosti za adalimumab bila je u rasponu od 0.3 kg do 1,0 kg u indikacijama za odrasle osobe u poređenju sa (minus) -0,4 kg do 0,4 kg za placebo tokom razdoblja liječenja od 4 do 6 mjeseci. Porast težine za 5 do 6 kg takođe je primijećeno u dugoročnim produženim ispitivanja sa srednjim vrijednostima izloženosti od otprilike 1-2 godine bez kontrolne grupe, naročito kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom. Mehanizam ovakvog efekta nije jasan ali bi mogao biti povezan sa antiinflamatornim dejstvom adalimumaba.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda liječenih jednom nedjeljno bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom adalimumaba.

Uveitis

Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa uveitisom liječenih svake druge nedjelje bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom adalimumaba.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije na mjestu primjene

U pivotalnim kontrolisanim studijama odraslih pacijenata i djece liječenih adalimumabom pojavile su se reakcije na mjestu primjene injekcije kod 12,9% pacijenata (eritem i/ili svrab, krvarenje, bol ili otok), u poređenju sa 7,2% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Liječenje obično nije trebalo prekidati zbog reakcije na mjestu primjene.

Infekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih i djece, stopa infekcija je bila 1,51 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih adalimumabom i 1,46 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta i sinuzitis. Nakon saniranja infekcije većina pacijenata je nastavila liječenje adalimumabom.

Incidenca težih infekcija je bila 0,04 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih adalimumabom i 0,03 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu.

U kontrolisanim, otvorenim studijama sa adalimumabom kod odraslih i djece, prijavljivane su teške infekcije (uključujući infekcije sa smrtnim ishodom, koje su se rijetko javljale), uključujući izvještaje o tuberkulozi (uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu lokalizaciju) i invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminovana ili ekstrapulmonarna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkuloze se javila u prvih osam mjeseci od započete terapije i može predstavljati aktiviranje latentne bolesti.

Maligne i limfoproliferativne bolesti

U studijama sa adalimumabom kod 249 pedijatrijskih pacijenata, sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), nisu prijavljivani maligniteti tokom 655,6 pacijent-godina. Takođe, nisu prijavljivani maligniteti u studiji sa adalimumabom sa 192 pedijatrijska pacijenta sa Crohn-ovom bolešću, tokom 498,1 pacijent-godina. Maligne bolesti nisu primjećene ni kod 77 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 80,0 pacijentgodina u ispitivanju adalimumaba sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa hroničnom plak psorijazom. Nije primjećena pojava malignih bolesti kod 93 pedijatrijska pacijenata sa izloženošću od 65,3 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba (Humira) sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom.

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih, koje su trajale bar 12 nedjelja kod pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa), Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primjećena je pojava malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacijent-godina terapije među 5291 pacijenta liječenih adalimumabom, odnosno 6,3 (3,4;11,8) na 1000 pacijent-godina u 3444 pacijenta iz kontrolne grupe (medijana trajanja terapije je bila 4,0 mjeseci kod pacijenata koji su primali adalimumab i 3,8 mjeseci u kontrolnoj grupi). Učestalost (interval pouzdanosti 95%) nemelanomskog kancera kože je bila 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacijent-godina među pacijentima liječenim adalimumabom i 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima. Od ovih kancera kože, karcinom skvamoznih ćelija je bio prisutan u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata liječenih adalimumabom i kod 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina kod kontrolnih pacijenata. Učestalost (interval pouzdanosti 95%) limfoma je bila 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacijent-godina među pacijentima liječenim adalimumabom i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima.

Analizom zbirnih rezultata ovih studija i tekućih i završenih produženih studija otvorenog tipa prosječnog trajanja 3,3 godina na 6427 pacijenata i preko 26439 pacijent-godina terapije, zabilježena stopa malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, je približno 8,5 na 1000 pacijent-godina terapije. Zabilježena stopa nemelanomskih kancera kože je približno 9,6 na 1000 pacijent-godina terapije, a limfoma približno 1,3 na 1000 pacijent-godina terapije.

U postmarketinškim iskustvima od januara 2003. godine do decembra 2010. godine, prevashodno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, saopštavana stopa maligniteta, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, je oko 2,7 na 1000 pacijent-godina. Stopa nemelanomskih kancera kože i limfoma bila je približno 0,2 i 0,3 na 1000 pacijent-godina terapije (vidjeti dio 4.4).

Rijetki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma su prijavljivani kod pacijenata liječenih adalimumabom (vidjeti dio 4.4).

Autoantitijela

U studijama I-V reumatoidnog artritisa u više navrata su uzimani uzorci seruma pacijenata za testiranje autoantitijela. U ovim studijama, 11,9% pacijenata liječenih adalimumabom i 8,1% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu, koji su imali negativna antinuklearna antitijela na početku, u nedjelji 24 pokazali su pozitivan titar. Dva pacijenta od 3441 liječenih adalimumabom u svim studijama sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom razvili su kliničke znake koji ukazuju na novonastali sindrom sličan lupusu. Stanje pacijenata se poboljšalo nakon prekida terapije. Nijedan pacijent nije razvio lupusni nefritis ili simptome centralnog nervnog sistema.

Hepatobilijarni događaji

U kontrolisanim ispitivanjima faze III u kojima su učestvovali pacijenti sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 104 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 3,7% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo.

U kontrolisanoj studiji faze III u kojima se adalimumab primjenjivao na pacijentima sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 4 do 17 godina, i artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, promjena vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN je primjećena kod 6,1% pacijenata liječenih adalimumabom i 1,3% pacijenata iz kontrolne grupe. Većina ALT promjena vrijednosti se desila prilikom istovremene upotrebe metotreksata. Promjene vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN nisu primjećene kod pacijenata u studiji faze III sa adalimumabom, sprovedenoj na pacijentima sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do <4 godine.

U kontrolisanim ispitivanjima faze III u kojima se adalimumab primjenjivao kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 52 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 0,9% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo.

U studijama faze III kod pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, u kojima su procjenjivani efikasnost i bezbjednost dva režima doziranja adalimumaba prilagođena tjelesnoj masi poslije primjene inicijalne doze prilagođene tjelesnoj masi tokom 52 nedjelje liječenja, povećane vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN su primjećene kod 2,6% (5/192) pacijenata od kojih su 4 pacijenta bila na početku terapije izložena istovremenoj terapiji imunosupresivima.

U kontrolisanim ispitivanjima faze III u kojima se adalimumab primjenjivao kod pacijenata sa plak psorijazom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 12 do 24 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 1,8% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

U ispitivanju faze III u kojem se adalimumab primjenjivao kod djece sa plak psorijazom, nije primjećeno povećanje vrijednosti ALT-a ≥ 3 x ULN.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2, a zatim 40 mg svake nedjelje, počevši od 4. nedjelje) kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa), uz kontrolni period u trajanju od 12 do 16 nedjelja, povećane vrijednosti ALT-a ≥ 3 x ULN zabilježene su kod 0,3% pacijenata liječenih adalimumabom i 0,6% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 80 mg u nedjelji 0, nakon kojih slijede doze od 40 mg svake druge nedjelje, počevši od nedjelje 1) kod odraslih pacijenata sa uveitisom u trajanju do 80 nedjelja, sa prosječnom izloženošću od 166,5 dana kod pacijenata liječenih adalimumabom i 105,0 dana kod pacijenata iz kontrolne grupe, povećanje vrijednosti ALT-a ≥ 3 x ULN zabilježena su kod 2,4% pacijenata liječenih adalimumab i 2,4% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanim studijama za adalimumab, faze 3, kod pacijenata sa pedijatrijskim ulcerativnim kolitisom (N=93) koja je procjenjivala efikasnost i bezbjednost doze od 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) svake druge nedjelje (N=31) i doze održavanja 0,6 mg/kg (maksimum od 40 mg) svake nedjelje (N=32), koju je pratilo podešavanje indukcionog doziranja na osnovu tjelesne težine od 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) u nedjelji 0 i nedjelji 1, i 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) u nedjelji 2 (N=63), ili indukcione doze od 2,4 mg/kg (maksimum od 160 mg) u nedjelji 0, palcebu i nedjelji 1, i 1,2 mg/kg (maksimum od 80 mg) u nedjelji 2 (N=30), rast ALT ≥ 3 X ULN se dogodio kod 1,1% (1/93) pacijenta.

U svim ispitivanjima, u svim indikacijama, pacijenti sa povećanim vrijednostima ALT su bili asimptomatični i u većini slučajeva povećanje vrijednosti je bilo prolazno i riješilo se tokom samog liječenja. Međutim, postoje postmarketinški izvještaji insuficijencije jetre, kao i manje ozbiljnih reakcija koje mogu prethoditi otkazivanju funkcije jetre (hepatitis, uključujući autoimuni hepatitis), kod pacijenata koji su primali adalimumab.

Istovremena primjena sa azatioprinom/6-merkaptopurinom

U ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, uočena je veća incidenca malignih i ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih sa infekcijama prilikom istovremene upotrebe adalimumaba i azatioprina/6-merkaptopurina u poređenju sa monoterapijom adalimumabom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Tokom kliničkih studija nije zapažena toksičnost koja bi ograničavala dozu. Najveća procijenjena doza je bila multipla intravenska doza od 10 mg/kg, što je približno 15 puta veće od preporučene doze.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α).

ATC kod: L04AB04

Lijek Hyrimoz je biosličan lijek. Detaljnije informacije su dostupne na internet stranici Evropske agencije za ljekove: .

Mehanizam dejstva

Adalimumab se specifično vezuje za TNF i neutrališe biološke funkcije TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa p55 i p75 površinskim ćelijskim TNF receptorima.

Adalimumab, takođe, mijenja biološki odgovor koji indukuje ili reguliše TNF, uključujući promjene u nivou adhezije molekula odgovornih za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 sa IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamski podaci

Nakon liječenja adalimumabom, brz pad u vrijednostima reaktanata akutne faze zapaljenja (C-reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije eritrocita (ESR)) i serumskih citokina (IL-6) je primijećen kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u poređenju sa početnim vrijednostima. Serumske vrijednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice takođe su se smanjili nakon uzimanja adalimumaba. Pacijenti liječeni adalimumabom obično ispoljavaju poboljšanje hematoloških znakova hronične inflamacije.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda primijećeno je naglo smanjenje vrijednosti CRP-a nakon liječenja adalimumabom. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primijećeno je smanjenje broja ćelija u debelom crijevu koje eksprimiraju markere zapaljenja, uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zacjeljivanja sluzokože kod pacijenata koji su liječeni adalimumabom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Reumatoidni artritis

Adalimumab je ispitivan kod preko 3000 pacijenata u svim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa (RA). Efikasnost i bezbjednost adalimumaba u liječenju reumatoidnog artritisa je procijenjena u 5 randomizovanih, dvostruko slijepih i dobro kontrolisanih studija. Neki pacijenti su liječeni kroz razdoblje i do 120 mjeseci.

RA studija I je ispitivala 271 pacijenta sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti i koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg (10 mg ukoliko postoji intolerancija na metotreksat) svake nedjelje i kojima je doza metotreksata ostala konstantna od 10 do 25 mg, svake nedjelje. Doze adalimumaba od 20, 40 ili 80 mg ili placebo su davani svake druge nedjelje tokom 24 nedjelje.

RA studija II je ispitivala 544 pacijenta sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti. Doze od 20 ili 40 mg adalimumaba su date u vidu supkutanih injekcija svake druge nedjelje naizmjenično sa placebom svake druge nedjelje, ili svake nedjelje tokom 26 nedjelja; placebo je primjenjivan svake nedjelje u istom trajanju. Nije bila dozvoljena upotreba drugih antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti.

RA studija III je ispitivala 619 pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg ili je postojala netolerancija na 10 mg metotreksata svake nedjelje. U studiji su postojale tri grupe. Prva grupa je primala placebo injekcije svake nedjelje tokom 52 nedjelje. Druga grupa je primala 20 mg adalimumaba svake nedjelje tokom 52 nedjelje. Treća grupa je primala 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje sa placebo injekcijama svake druge nedjelje, naizmjenično. Po završetku prve 52 nedjelje terapije, 457 pacijenata je uključeno u otvorenu, produženu fazu, u kojoj su 40 mg adalimumaba/MTX primali svake druge nedjelje tokom 10 godina.

RA studija IV je primarno procijenila bezbjednost kod 636 pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina. Pacijentima je bilo dozvoljeno da budu ili na antireumatskoj terapiji koja modifikuje tok bolesti, koju primaju prvi put ili da ostanu na prethodnoj antireumatskoj terapiji, pod uslovom da je ta terapija stabilna najmanje 28 dana. Ova terapija uključuje metotreksat, leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti su randomizovani na 40 mg adalimumaba ili placeba svake druge nedjelje tokom 24 nedjelje.

RA studija V je ispitivala 799 odraslih pacijenata koji prvi put primaju metotreksat, sa umjerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim artritisom (prosječno trajanje bolesti manje od 9 mjeseci). Studija procjenjuje efikasnost kombinovane terapije adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedjelje/metotreksat, monoterapiju adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, i monoterapiju metotreksatom u smanjenju znakova, simptoma i brzine progresije oštećenja zglobova u reumatoidnom artritisu tokom 104 nedjelje. Po završetku prve 104 nedjelje, 497 pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se adalimumab u dozi od 40 mg primjenjivala svake dvije nedjelje tokom razdoblja do 10 godina.

Primarni parametar praćenja u RA studijama I, II i III i sekundarni parametar praćenja u RA studiji IV je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor u nedjelji 24 ili nedjelji 26. Primarni parametar praćenja u RA studiji V je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 50 odgovor u nedjelji 52. RA studije III i V su imale dodatni parametar praćenja u nedjelji 52 u zaustavljanju progresije bolesti (kao što je primijećeno na rentgenskim snimcima). RA studija III je takođe imala primarni parametar praćenja u promjeni kvaliteta života.

ACR odgovor

Procenat pacijenata liječenih adalimumabom koji su postigli ACR 20, 50 i 70 odgovor je bio stalan tokom RA studija I, II i III. Rezultati primjene doze od 40 mg svake druge nedjelje su prikazani u Tabeli 7.

Tabela 7: ACR odgovori u placebo-kontrolisanim studijama (procenat pacijenata)

U ispitivanju UV I su primijećene statistički značajne razlike u korist adalimumaba u odnosu na placebo za svaku komponentu neuspeha liječenja. U ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primijećene su samo za oštrinu vida, ali su druge komponente brojčano bile u korist adalimumaba.

Od ukupno 424 ispitanika uključenih u nekontrolisani dugoročni produžetak studija UV I i UV II, 60 ispitanika nije zadovoljavalo kriterijume (npr. kod njih su se razvile komplikacije kao posljedica dijabetesne retinopatije, zbog operacije katarakte ili vitrektomije) i stoga su bili isključeni iz primarne analize efikasnosti. Od preostalih 364 pacijenata, 269 ocjenjivih pacijenata (74%) je učestvovalo u otvorenom liječenju adalimumabom tokom 78 nedjelja. Na osnovu pristupa zasnovanog na dobijenim podacima, kod 216 (80,3%) pacijenata bolest je bila u fazi mirovanja (bez aktivnih zapaljenskih lezija, stepen u odnosu na broj ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. Anterior chamber [AC] cell grade) ≤ 0,5+, stepen zamućenja staklastog tijela (engl. Vitreous haze [VH] grade) ≤ 0,5+) uz istovremenu primjenu steroida u dozi od ≤ 7,5 mg na dan, dok je kod njih 178 (66,2%) bolest bila u fazi mirovanja bez primjene steroida. U nedjelji 78, BCVA se ili poboljšao ili održao (pogoršanje za < 5 slova) u 88,6% očiju. Podaci dobijeni nakon ove nedjelje su uglavnom bili konzistentni iako se broj uključenih ispitanika smanjivao tokom vremena. Među pacijentima koji su se povukli iz daljeg toka ispitivanja prije nedjelje 78, 18% se povuklo usljed pojave neželjenih dejstava, i 8% usljed nedovoljno dobrog odgovora na terapiju adalimumabom.

Kvalitet života

U oba klinička ispitivanja, upitnikom NEI VFQ-25 su se određivali ishodi u odnosu na funkcionisanje povezano sa vidom koje su prijavljivali pacijenti. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog adalimumabu, a srednje vrijednosti razlike bile su statistički značajne za opšti vid, bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u ispitivanju UV I, i za opšti vid i mentalno zdravlje u ispitivanju UV II. Efekti povezani sa vidom koji nisu brojčano išli u prilog adalimumabu bili su efekti na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno efekti na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.

Pedijatrijski uveitis

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procjenjivane su u randomizovanom, dvostruko slijepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 90 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina koji su imali aktivan neinfektivni anteriorni uveitis povezan sa JIA i koji su bili refraktorni na najmanje 12 nedjelja liječenja metotreksatom. Pacijenti su primali ili placebo ili 20 mg adalimumaba (ukoliko im je tjelesna masa bila manja od 30 kg), odnosno 40 mg adalimumaba (ukoliko im je tjelesna masa bila ≥ 30 kg) svake druge nedjelje u kombinaciji sa metotreksatom u dozi koju su primali na početku ispitivanja.

Primarni parametar praćenja bio je “vrijeme do neuspjeha liječenjaˮ. Kriterijumi koji su određivali neuspjeh liječenja bili su pogoršanje ili dugotrajan izostanak poboljšanja zapaljenja oka, djelimično poboljšanje uz razvoj dugotrajnih propratnih bolesti oka ili pogoršanje propratnih očnih bolesti, nedopuštena istovremena primjena drugih ljekova i prekid liječenja na duži period.

Klinički odgovor

Adalimumab je značajno odložio vrijeme do neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 3, P<0,0001 iz log-rank testa). Medijana vremena do neuspjeha liječenja iznosila je 24,1 nedjelju kod ispitanika koji su primali placebo, dok se kod ispitanika liječenih adalimumabom medijana vremena do neuspjeha liječenja nije mogla procijeniti, jer je do neuspjeha liječenja došlo kod manje od polovine pomenutih ispitanika. Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspjeha liječenja za 75% u odnosu na placebo, što pokazuje opseg hazarda (engl. hazard ratio, HR) (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Slika 3: Kaplan-Meier-ove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanju liječenja pedijatrijskog uveitisa

-58420151765VJEROVATNOĆA NEUSPJEHA LIJEČENJAVJEROVATNOĆA NEUSPJEHA LIJEČENJA

VRIJEME (NEDJELJE)

Liječenje Placebo Adalimumab

Napomena: P = Placebo (broj pacijenata pod rizikom); H = Adalimumab (broj pacijenata pod rizikom).

Imunogenost

Antitijela na adalimumab se mogu razviti tokom liječenja adalimumabom.

Stvaranje antitijela na adalimumab povezano je sa bržim klirensom i slabijim terapijskim dejstvom adalimumaba. Ne postoji očigledna povezanost između prisustva antitijela na adalimumab i pojave neželjenih događaja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži adalimumab u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u indikaciji ulceroznog kolitisa, vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji.

Resorpcija i distribucija

Nakon supkutane primjene pojedinačne doze od 40 mg, resorpcija i raspodjela adalimumaba je bila spora sa pikom serumske koncentracije dostignutim 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba je procijenjena u tri studije nakon pojedinačne supkutane doze od 40 mg, i iznosila je 64%. Nakon pojedinačne intravenske doze u rasponu od 0,25 do 10 mg/kg koncentracije su bile dozno proporcionalne. Nakon doze od 0,5 mg/kg (~40 mg), raspon klirensa je iznosio od 11 do 15 ml/h, volumen distribucije (Vss) u opsegu od 5 do 6 litara, i srednje poluvrijeme eliminacije u terminalnoj fazi iznosilo je približno dvije nedjelje. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti kod nekoliko pacijenata sa reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracije u serumu.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedjelje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, srednja vrijednost najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže je bila približno 5 mikrograma/ml (bez istovremene primjene metotreksata) i 8 do 9 mikrograma/ml (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom srazmjerno dozi nakon supkutane primjene 20, 40 i 80 mg svake dvije nedjelje, odnosno svake nedjelje.

Nakon primjene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutano svake druge nedjelje kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 4 do 17 godina, srednja minimalna koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene između nedjelja 20 i 48) je bila 5,6 ± 5,6 mikrograma/ml (102% CV) za adalimumab bez istovremene primjene metotreksata, i 10,9 ± 5,2 mikrograma/ml (47,7% CV) pri istovremenoj primjeni metotreksata.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 2 do < 4 godine ili uzrasta 4 i više godina sa tjelesnom masom < 15 kg, nakon primjene 24 mg/m2 adalimumaba je srednja vrijednost minimalne koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila 6,0 ± 6,1 mikrograma/ml (101% CV) za adalimumab bez istovremene primjene metotreksata i 7,9 ± 5,6 mikrograma/ml (71,2% CV) pri istovremenoj primjeni metotreksata.

Nakon primjene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutanom injekcijom svake druge nedjelje kod pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, srednja vrijednost minimalne koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene u nedjelji 24) bila je 8,8 ± 6,6 mikrograma/ml za adalimumab bez istovremene primjene metotreksata, i 11,8 ± 4,3 mikrograma/ml uz istovremenu primjenu metotreksata.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedjelje kod odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, srednja vrijednost (± SD) najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u nedjelji 68 iznosila je 8,0 ± 4,6 mikrograma/ml.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrijednost minimalne koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 mikrograma/ml tokom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svake druge nedjelje.

Nakon supkutano primijenjene doze od 0,8 mg/kg (do maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,4 ± 5,8 mikrograma/ml (79% CV).

Nakon primjene adalimumaba u dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2 kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, najniže koncentracije adalimumaba u serumu u nedjelji 2 i nedjelji 4 iznosile su približno 7 do 8 mikrograma/ml. Kada se adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svake nedjelje, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od nedjelje 12 do nedjelje 36 iznosila je približno 8 do 10 mikrograma/ml.

Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u ostalim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan sa entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda je 40 mg svake druge nedjelje. Budući da veličina tijela može uticati na izloženost adalimumabu, adolescenti sa većom tjelesnom masom kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake nedjelje.

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću nakon početne doze adalimumaba od 80 mg u nedjelji 0 i druge doze od 40 mg nakon dvije nedjelje postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba oko 5,5 mikrograma/ml, odnosno 12 mikrograma/ml ukoliko je prva doza bila 160 mg u nedjelji 0, a druga 80 mg u nedjelji 2. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji primaju terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge nedjelje prosječna najniža koncentracija adalimumaba u serumu bila je oko 7 mikrograma/ml.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nedjelji 0 i nedjelji 2, u zavisnosti od tjelesne mase (granična vrijednost od 40 kg). Nakon 4 nedjelje, pacijenti su randomizovani 1:1, da bi primali ili standardnu dozu održavanja (40/20 mg svake druge nedjelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedjelje), na osnovu tjelesne mase, kao terapiju održavanja. Srednja vrijednost (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedjelje bila je 15,7 ± 6,6 mikrograma/ml kod ispitanika sa tjelesnom masom ≥40 kg (160/80 mg), i 10,6 ± 6,1 mikrograma/ml kod ispitanika sa tjelesnom masom <40 kg (80/40 mg).

Kod ispitanika koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji, srednje vrijednosti (±SD) koncentracije adalimumaba u serumu u nedjelji 52 bile su 9,5 ± 5,6 mikrograma/ml u grupi koja je primala standardnu dozu, i 3,5 ± 2,2 mikrograma/ml u grupi koja je primala nisku dozu. Prosječne koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab terapiju svake druge nedjelje tokom 52 nedjelje. Kod ispitanika kod kojih je doza povećana sa svake dvije nedjelje na svaku nedjelju, srednje vrijednosti (±SD) koncentracija adalimumaba u serumu u nedjelji 52 bile su 15,3 ± 11,4 mikrograma/ml (40/20 mg nedjeljno) i 6,7 ± 3,5 mikrograma/ml (20/10 mg nedjeljno).

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom nakon početne doze adalimumaba od 160 mg u nedjelji 0 i druge doze od 80 mg nakon dvije nedjelje postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 12 mikrograma/ml. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge nedjelje, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je oko 8 mikrograma/ml.

Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, inicijalna doza adalimumaba od 80 mg u nedjelji 0 nakon čega slijedi 40 mg svake druge nedjelje, počevši od nedjelje 1, dovela je do srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 do 10 mikrograma/ml.

Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u ostalim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan sa entezitisom). Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primjene inicijalne doze kod djece uzrasta ispod 6 godina. Predviđene izloženosti ukazuju na to da u odsutnosti metotreksata inicijalna doza može dovesti do početnog povećanja sistemske izloženosti.

Populacionim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim modelovanjem i simulacijom predviđena je uporediva izloženost adalimumabu i efikasnost kod pacijenata liječenih adalimumabom u dozi od 80 mg svake druge nedjelje i onih koji su liječeni dozom od 40 mg svake nedjelje (uključujući odrasle pacijente sa reumatoidnim artritisom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, ulceroznim kolitisom, Crohn-ovom bolešću ili psorijazom, pacijente sa adolescentnim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda i pedijatrijske pacijente ≥40 kg sa Crohn-ovom bolešću).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje u pedijatrijskoj populaciji

Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), utvrđena je veza između plazmatskih koncentracija i PedACR 50 odgovora. Prividna plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovina maksimalne vjerovatnoće postizanja PedACR 50 odgovora (EC50) bila je 3 mikrograma/ml (95% CI: 1-6 mikrograma/ml).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje, odnosno između koncentracije adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oblikom hronične plak psorijaze utvrđena je za PASI 75 odgovor i PGA rezultat “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ. Sa povećanjem koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ, u oba slučaja uz prividan EC50 od približno 4,5 mikrograma/ml (95% CI: 0,4-47,6 odnosno 1,9-10,5).

Eliminacija

Populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod više od 1300 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava sa tjelesnom masom pacijenta. Nakon prilagođavanja doze prema tjelesnoj masi, čini se da pol i starost pacijenata imaju minimalno dejstvo na klirens adalimumaba. Primijećeno je da su koncentracije slobodnog adalimumaba u serumu (onog koji nije vezan za antitijela na adalimumab) niže kod pacijenata sa mjerljivim koncentracijama antitijela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Pretklinički podaci otkrivaju da ne postoji poseban rizik za ljude na osnovu studija toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponavljane doze i genotoksičnosti.

Studije embrio-fetalne razvojne toksičnosti/razvojne perinatalne studije su obavljene na makaki majmunima sa 0, 30 i 100 mg/kg (9-17 majmuna/grupa) i ukazuju da ne postoje dokazi o štetnosti adalimumaba za fetus. Studije karcinogenosti i sve standardne procjene postnatalne toksičnosti i toksičnosti na reproduktivni sistem nisu obavljene sa adalimumabom, usljed nedostatka odgovarajućeg modela za antitijela sa ograničenom ukrštenom reaktivnošću sa TNF-om glodara, i razvoju neutrališućih antitijela glodara.

adipinska kisjelina

limunska kisjelina, monohidrat

natrijum hlorid

manitol

polisorbat 80

hlorovodonična kisjelina (za podešavanje pH)

natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

30 mjeseci.

Lijek čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek se može čuvati van frižidera, na temperaturi do 25°C tokom perioda do najviše 21 dan, zaštićen od svjetlosti.

Ukoliko se u periodu od 21 dan ne upotrijebi, napunjeni injekcioni špric ili napunjeni injekcioni pen se mora baciti.

Hyrimoz, 40 mg/0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu za jednokratnu upotrebu se nalazi u providnom napunjenom injekcionom špricu (staklo tip I) sa gumenim čepom i iglom od nerđajućeg čelika sa automatskim štitnikom za iglu, osloncem za prste, gumenim zatvaračem za iglu i plastičnim klipom, a koji sadrži 0,8 ml rastvora.

Veličina pakovanja: 2 napunjena injekciona šprica u blisteru u kartonskoj kutiji.

Hyrimoz, 40 mg/0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Napunjeni injekcioni špric za jednokratnu upotrebu uložen u pen trouglastog oblika sa prozirnim prozorčićem i naljepnicom (SensoReady). Špric unutar pena je od stakla tip I sa iglom od nerđajućeg čelika, unutrašnjim gumenim zatvaračem za iglu i gumenim čepom, a sadrži 0,8 ml rastvora.

Veličina pakovanja: 2 napunjena injekciona pena u kartonskoj kutiji.

(i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Detaljna uputstva za primjenu se nalaze u Uputstvu za lijek, dijelu 7 “Uputstvo za upotrebu”.

Slika K: polako otpustite klip

U slučaju bilo kakvih pitanja, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri koji su

upoznati sa lijekom Hyrimoz.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na naljepnici/blisteru/kutiji iza „Rok upotrebe“ ili „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjeni injekcioni špric čuvati u spoljašnjem pakovanju zaštićeno od svjetlosti.

Alternativni način čuvanja:

Kada je to potrebno (npr. kada putujete), lijek Hyrimoz se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) najviše 21 dan – pri čemu pazite da ga zaštitite od svjetlosti. Nakon što ste napunjeni injekcioni špric izvadili iz frižidera i čuvali na sobnoj temperaturi, morate ga iskoristiti u roku od 21 dan ili baciti, čak i ako ste ga kasnije vratili u frižider. Zabilježite datum kada ste napunjeni injekcioni špric prvi put izvadili iz frižidera i datum nakon koga ga morate baciti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek HYRIMOZ

• Aktivna supstanca je adalimumab. Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 40 mg adalimumaba u 0,8 ml rastvora.
• Pomoćne supstance su: adipinska kisjelina, limunska kisjelina, monohidrat, natrijum hlorid, manitol, polisorbat 80, hlorovodonična kisjelina, natrijum hidroksid i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek HYRIMOZ i sadržaj pakovanja

Hyrimoz 40 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu sadrži 0,8 ml, bistrog do blago opalescentnog, bezbojnog do blago žućkastog rastvora.

Hyrimoz se isporučuje u providnom, napunjenom injekcionom špricu, za jednokratnu primjenu, od stakla tip I, sa iglom od nerđajućeg čelika, sa štitnikom za iglu i osloncem za prste, gumenim zatvaračem igle i plastičnim klipom, koji sadrži 0,8 ml rastvora.

Kutije sadrže 2 napunjena injekciona šprica lijeka Hyrimoz (u blisteru).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Sandoz GmbH Schaftenau,

Biochemiestrasse 10,

6336 Langkampfen, Austrija

Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH,

Biochemiestrasse 10,

6336 Langkampfen, Austrija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Hyrimoz, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 40 mg/0,8 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,8 ml: 2030/21/1154 – 5864 od 16.12.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2024. godine

Uputstvo za upotrebu

Važno je pridržavati se ovih uputstava kako bi se spriječile moguće infekcije i obezbijedilo ispravno korišćenje lijeka.

Prije ubrizgavanja lijeka Hyrimoz morate pročitati, razumjeti i pridržavati se ovog Uputstva za upotrebu. Vaš zdravstveni radnik treba da Vam pokaže kako da ispravno pripremite i ubrizgate lijek Hyrimoz napunjeni injekcioni špric prije prve upotrebe. Posavjetujte se sa svojim zdravstvenim radnikom ako imate bilo kakvih pitanja.

Vaš napunjeni injekcioni špric za jednokratnu upotrebu lijeka Hyrimoz sa štitnikom igle i dodatnim osloncem za prste

Važno je da:

• ne otvarate spoljašnju kutiju dok ne budete spremni za korišćenje šprica;
• ne koristite špric ako je zaštitna naljepnica blistera pocijepana, jer možda nije bezbjedan za korišćenje;
• nikada ne ostavljate špric bez nadzora, zbog zaštite od nestručnog rukovanja;
• ako Vam špric padne, ne koristite ga ako izgleda oštećen, ili ako Vam je pao nakon što ste skinuli zatvarač igle;
• ne skidate zatvarač sa igle sve do neposredno pred davanje injekcije;
• pazite da ne dirate krilca štitnika za iglu prije korišćenja. Ako ih dodirnete, štitnik igle može se aktivirati prerano. Ne skidajte oslonac za prste prije injekcije.
• ubrizgate lijek Hyrimoz 15-30 minuta nakon vađenja iz frižidera radi ugodnije primjene injekcije;

bacite korišćeni špric odmah nakon upotrebe. Nemojte ponovno koristiti isti špric. Vidjeti “4. Odlaganje korišćenih špriceva” na kraju ovog Uputstva za upotrebu.

Kako čuvati lijek Hyrimoz?

• Čuvajte kutiju sa špricevima u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.
• Kad je to potrebno (na primjer kad putujete), lijek Hyrimoz se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tokom perioda do najviše 21 dan – pazite da ga zaštitite od svjetlosti. Kad izvadite napunjeni špric iz frižidera radi čuvanja na sobnoj temperaturi, morate ga iskoristiti u roku od 21 dan ili baciti, čak i ako ga kasnije vratite u frižider. Treba da zabilježite datum kada ste napunjeni špric prvi put izvadili iz frižidera i datum nakon kojeg treba da ga bacite.
• Špriceve čuvati u originalnoj kutiji dok ne budete spremni za primjenu, radi zaštite od svjetlosti.
• Ne čuvati špriceve na suviše toplom ili hladnom.
• Ne zamrzavati špric.

Čuvati lijek Hyrimoz i sve ljekove izvan dohvata djece.

Šta Vam je potrebno za injekciju?

Stavite sljedeći pribor na čistu, ravnu površinu.

U kutiji se nalazi:

• Hyrimoz napunjeni injekcioni špric/evi (vidjeti Sliku A). Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 40 mg/0,8 ml lijeka Hyrimoz.

U kutiji se ne nalazi (vidjeti Sliku B):

• Alkoholni tufer
• Pamučna vata ili gaza
• Kontejner za odlaganje oštrih predmeta

Slika B: pribor koji se ne nalazi u kutiji