PREXANIL® COMBI LD 2.5mg + 0.625mg film tableta

Esencijalna hipertenzija.

Doziranje:

Uobičajena doza je jedna PREXANIL®COMBI LD film tableta dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, prije doručka. Ukoliko krvni pritisak nije dobro kontrolisan, poslije mjesec dana terapije doza se može duplirati.

Starije osobe (vidjeti odjeljak 4.4)

Terapiju bi trebalo započeti uobičajenom dozom, odnosno jednom tabletom lijeka Prexanil Combi LD dnevno.

Pacijenti sa renalnim oštećenjem (vidjeti odjeljak 4.4)

Kod teškog renalnog oštećenja (klirens kreatinina ispod 30 mL/min), primjena lijeka Prexanil Combi LD je kontraindikovana. Kod pacijenata sa umjerenim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina 30 – 60 mL/min), maksimalna dnevna doza je jedna tableta lijeka Prexanil Combi LD dnevno.

Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina veći ili jednak 60 mL/min, nije potrebno mijenjati dozu. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i kalijuma.

Pacijenti sa oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.3,4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja jetre, terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre nije neophodno podešavanje doze.

Djeca i adolescenti:

Bezbjednost i efikasnost perindopril arginin/indapamida nije utvrđena u pedijatrijskoj populaciji, pa se lijek Prexanil Combi LD u ovoj populaciji ne preporučuje.

Način primjene

Oralna primjena.

Za perindopril:

• Preosjetljivost na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor;
• Anamnestički podaci o postojanju angioedema (Qiuncke-ov edem) udruženog sa prethodnom primjenom ACE inhibitora;
• Hereditarni / idiopatski angioedem;
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4. i 4.6);
• Istovremena primjena lijeka Prexanil Combi LD sa ljekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).

Za indapamid:

• Preosjetljivost na indapamid ili bilo koji drugi sulfonamid;
• Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 mL/min);
• Hepatička encefalopatija;
• Teška insuficijencija jetre;
• Hipokalijemija;
• Kao generalno pravilo, ne preporučuje se upotreba ovog lijeka sa neantiaritmijskim ljekovima koji izazivaju torsades de pointes (vidjeti odjeljak 4.5);
• Laktacija (vidjeti odjeljak 4.6).

Za Prexanil Combi LD

• Preosjetljivost na bilo koji ekscipijens;

Usljed nedovoljnog terapijskog iskustva, Prexanil Combi LD ne treba koristiti kod:

• Pacijenata na dijalizi;
• Pacijenata sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.

Posebna upozorenja

Zajednička za perindopril i inadapamid:

Osim hipokalijemije, pri upotrebi kombinacije sa manjim dozama u poređenju sa najmanjim preporučenim dozama pojedinačnih komponenti, nije pokazano značajno smanjenje neželjenih reakcija (vidjeti odjeljak 4.8). Povećana frekvenca idiosinkratskih reakcija se ne može isključiti kod pacijenata koji su simultano izloženi antihipertenzivnim ljekovima koje do tada nijesu koristili. Da bi se smanjio ovaj rizik, pacijente treba pažljivo pratiti.

Litijum:

Upotreba litiijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).

Za perindopril:

Neutropenija / agranulocitoza:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, i bez drugih komplikujućih faktora, neutropenija se rijetko javlja. Perindopril treba davati sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim bolestima, na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih komplikujućih faktora, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije.

Neki od ovih pacijenata razviju ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nijesu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita putem laboratorijskih analiza krvi, i pacijentima treba savjetovati da prijave svaki znak infekcije (npr. upalu grla, groznicu).

Hipersenzitivnost/ Angioneurotski edem (Quincke-ov edem):

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je rijetko opisan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. Ovo se može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku liječenja. U ovim slučajevima, terapiju perindoprilom treba momentalno prekinuti i pacijenta pratiti na odgovarajući način, kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma prije otpuštanja pacijenta. U onim slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada su se antihistaminici pokazali kao korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem u kombinaciji sa edemom larinksa može biti fatalan. Ako se javi otok jezika, glotisa ili larinksa koji može dovesti do opstrukcije disajnih puteva, odmah treba primijeniti odgovarajuću prvu pomoć. Ona obuhvata supkutanu injekciju adrenalina 1:1000 (0,3 mL-0,5 mL) i/ili preduzeti druge potrebne mjere da bi se obezbijedila prohodnost disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema pri upotrebi ACE inhibitora veća kod populacije crne rase u odnosu na ostatak populacije.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti, koji nije povezan sa uzimanjem inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, imaju povećan rizik za pojavu angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (vidjeti odjeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata su se javili bol u stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); ponekad se javlja bez edema lica i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Angioedem se dijagnostikuje CT snimanjem abdomena, ultrazvukom, pri

operativnom zahvatu i prema simptomima koji su se povukli nakon prekida terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku, a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije:

Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali životno-ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije dok su tokom terapije ACE inhibitorima bili podvrgnuti tretmanu desenzitizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod desenzitizovanih pacijenata, kao i kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem ACE inhibitora najmanje 24 h prije tretmana desenzitizacije kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima.

Anafilaktoidne reakcije tokom izlaganja aferezi

Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima u toku LDL afereze dekstran sulfatom, su rijetko doživljavali životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbjeći privremenim isključenjem ACE inhibitora prije svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi:

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na dijalizi visokopropusnim membranama (pr. AN69) na konkomitantnoj terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili druge klase antihipertenziva.

Diuretici koji štede kalijim, kalijumove soli:

Upotreba perindoprila sa diureticima koji štede kalijum i proizvodima sa kalijumovim solima se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena zato se ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.

Trudnoća:

Tearapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Ukoliko se terapija perindoprilom smatra neophodnom u daljem liječenju, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da pređu na alternativnu terapiju antihipertenzivima koji imaju utvrđen bezbjednosni profil tokom trudnoće. Terapiju ACE inhibitorom bi odmah po utvrđivanju trudnoće trebalo obustaviti, i ukoliko je neophodno, uvesti alternativnu terapiju (vidjeti odjeljke 4.3. i 4.6).

Za indapamid:

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu izazvati hepatičku encefalopatiju. Ako se ona pojavi, primjena diuretika se mora odmah prekinuti.

Fotosenzitivnost:

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su primali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti odjeljak 4.8). Ukoliko se reakcija fotosenzitivnosti javi tokom primjene lijeka, preporučuje se prekid liječenja. Ukoliko je neophodno nastaviti upotrebu diuretika, preporuka je zaštititi djelove kože izložene suncu ili vještačkim UV- zracima.

Posebne predostrožnosti za primjenu

Zajedničke za perindopril i inadapamid:

Renalna insuficijencija:

U slučajevima teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 30 mL/min) terapija je kontraindikovana.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodnih jasnih renalnih lezija i za koje renalni testovi krvi pokažu funkcionalnu renalnu insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i moguće obnoviti sa niskom početnom dozom ili samo sa jednim konstituentom.

Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi čestu kontrolu kalijuma i kreatinina nakon 2 nedjelje terapije, a zatim na svaka 2 mjeseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Oštećenje funkcije bubrega je uglavnom zabilježeno kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili prikrivenim oštećenjem bubrega, uključujući stenozu renalne arterije.

Lijek se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

Hipotenzija i gubitak vode i elektrolita

Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u slučaju prethodnog smanjenja natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Zato treba ispitati sve potencijalne uzroke nastanka elektrolitnog disbalansa i dehidratacije, koji mogu nastati kao posljedica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti nivo elektrolita u plazmi.

Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora.

Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak liječenja.

Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti redukovanom dozom ili samo jednim od konstituenata.

Nivo kalijuma

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprječava pojavu hipokalijemije, naročito kod dijabetičnih pacijenata ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao kod bilo kog antihipertenziva koji se kombinuje sa diuretikom, treba sprovoditi redovnu kontrolu nivoa kalijuma u plazmi.

Pomoćne supstance:

Prexanil Combi LD ne treba davati pacijentima sa rijetkim nasljednim problemom intolerancije na galaktozu, deficita Lapp-laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

Za perindopril:

Kašalj:

Suvi kašalj je zabilježen kod primjene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Nastavak terapije se može razmotriti ukoliko propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i dalje ima prednost.

Djeca i adolescenti:

Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod djece, samog ili u kombinaciji, nije utvrđena.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u slučaju srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd..):

Značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema je posebno zapažena za vrijeme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma, produžena terapija diureticima) kod pacijenata koji su inicijalno imali nizak pritisak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitom.

Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima može zato izazvati, naročito u vrijeme prve doze i tokom prve dvije nedjelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje nivoa kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu renalnu insuficijenciju. Povremeno, mada rijetko, ovaj događaj može biti akutan, i sa varijabilnim vremenom nastanka.

U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti nižim dozama i postepeno ih povećavati.

Starije osobe:

Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i nivo kalijuma u krvi. Inicijalna doza se postepeno podešava prema postignutom rezultatu sniženja krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, kako bi se izbjegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Pacijenti sa poznatom aterosklerozom:

Rizik od hipertenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih se terapija započinje nižim dozama.

Renovaskularna hipertenzija:

Pored toga, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom, koji čekaju korektivni operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Ako je Prexanil Combi LD propisan pacijentima sa potvrđenom ili suspektnom stenozom renalne arterije, terapiju treba započeti u bolničkim uslovima, malom dozom i uz praćenje renalne funkcije i nivoa kalijuma, budući da se kod nekih pacijenata razvila funkcijska bubrežna insuficijencija, koja se povukla nakon prekida terapije.

Druge rizične populacije:

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen) ili kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija za povećanjem kalijuma), terapija se započinje pod medicinskim nadzorom redukovanom inicijalnom dozom. Terapiju beta blokatorima kod hipertenzivnih pacijenata sa koronarnom insuficijencijom ne treba prekidati: ACE inhibitor treba dodati beta blokatoru.

Dijabetični pacijenti:

U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba redovno pratiti nivoe glikemije.

Etničke razlike:

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika ostalih rasa, vjerovatno zbog niskog nivoa renina u populaciji crne rase sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurški zahvati/Anestezija:

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju u slučaju anestezije, posebno kada je primijenjen anestetik sa hipotenzivnim potencijalom.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kakav je perindopril, prekine jedan dan prije hirurške intervencije, kada je to moguće.

Stenoza aortnog ili mitralnog zalistka / hipertofična kardiomiopatija:

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u lijevoj komori.

Oštećenje jetre:

Rijetko, upotreba ACE inhibitora je udružena sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do značajnog povišenja hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti upotrebu ACE inhibitora, i te pacijente treba pratiti na odgovarajući način (vidjeti odjeljak 4.8).

Hiperkalijemija:

Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, je uočen povišen nivo kalijuma u serumu. Faktori rizika koji dovode do hiperkalijemije uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i konkomitantnu primjenu diuretika koji štede kalijum (pr. sipirnolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili supstituentima soli koji sadrže kalijum; ili one pacijente koji uzimaju druge ljekove koji podižu nivo kalijuma u serumu (pr. heparin). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili supstituenata soli koji sadrže kalijum kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom može doveti do značajnog povećanja kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške, ponekad fatalne aritmije. Ukoliko je konkomitantna upotreba gore navedenih proizvoda neophodna, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje kalijuma u serumu (vidjeti odjeljak 4.5).

Za indapamid:

Balans vode i elektrolita:

Nivo natrijuma:

Nivo natrijuma treba ispitati prije početka terapije, a zatim u odgovarajućim vremenskim intervalima. Svi diuretici mogu izazvati smanjenje nivoa natrijuma, što može imati ozbiljne posljedice. Smanjenje nivoa natrijuma u početku može biti asimptomatsko, pa je neophodno redovno praćenje. Kontrolisanje i praćenje nivoa natrijuma kod starijih i pacijenata sa cirozom treba da bude češće (vidjeti odjeljke 4.8. i 4.9).

Nivo kalijuma:

Smanjenje nivoa kalijuma sa hipokalijemijom je glavni rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika-sličnih tiazidima. Rizik od smanjenja nivoa kalijuma (< 3,4 mmol/L ) treba spriječiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kao što su starije i/ili loše uhranjene osobe, bilo da uzimaju više ljekova ili ne, cirotični pacijenti sa razvijenim edemom i ascitom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.

U ovim slučajevima, hipokalijemija povećava kardijalnu toksičnost srčanih glikozida i rizik pojave poremećaja srčanog ritma.

Kod pacijenata sa produženim QT intervalom takođe postoji rizik tih pojava, bez obzira na uzrok koji može biti kongenitalan ili jatrogen.

Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje početak teških poremećaja ritma, posebno torsade de pointes, koji može biti i fatalan.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje nivoa kalijuma. Prvo mjerenje nivoa kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedjelje od početka terapije.

Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, potrebna je korekcija.

Nivo kalcijuma:

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje nivoa kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje nivoa kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatiroidizmom. U ovim slučajevima, terapiju treba prekinuti do ispitivanja paratiroidne funkcije.

Glukoza u krvi:

Kontrola glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je nivo kalijuma nizak.

Mokraćna kiselina:

Tendencija ka napadu gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Renalna funkcija i diuretici:

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici su potpuno efektivni kada je renalna funkcija normalna ili blago oštećena (nivo kreatinina niži od približno 25 mg/L, odnosno 220 umol/L za odrasle).

Kod starijih osoba, vrijednost kreatinina u plazmi treba da bude regulisana, uzimajući u obzir starost, tjelesnu masu i pol pacijenta prema Cockroft-ovoj formuli: clcr = (140 – godine) x tjelesna masa / 0,814 x nivo kreatinina u plazmi.

Parametri: starost u godinama

tjelesna masa u kg

nivo kreatinina u plazmi u mikromol/L

Ova formula je pogodna za starije muškarce, i treba je adaptirati za žene množenjem rezultata sa 0,85.

Hipovolemija koja je rezultat gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima na početku terapije, izaziva redukciju glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje nivoa ureje i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija ne predstavlja neželjenu posljedicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeću renalnu insuficijenciju.

Sportisti:

Sportisti treba da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu koja može da izazove pozitivnu reakciju na doping testu.

Zajedničke za perindopril i indapamid:

Kombinacije koje se ne preporučuju

Litijum: Reverzibilno povećanje nivoa litijuma u serumu i pojava toksičnosti su prijavljeni tokom uporedne uporebe litijuma sa ACE inhibitorima. Uporedna upotreba sa tiazidnim diureticima može dodatno povećati nivo litijuma i povećati rizik od toksičnosti litijuma pri upotrebi sa ACE inhibitorima. Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže neophodnom, potrebno je pažljivo pratititi nivoe litijuma u serumu (vidjeti odjeljak 4.4).

Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju:

• Baklofen: Potenciranje antihipertenzivnog efekta.

Kontrola krvnog pritiska i renalne funkcije, i prilagođavanje doze antihipertenziva ako je neophodno.

• Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući aspirin u višim dozama: Upotreba NSAIL (pr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorni efekat, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora. Konkomitantna primjena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja renalne funkcije, uključujući i akutnu renalnu insuficijenciju i povećanja serumskog kalijuma, naročito kod pacijenta sa prethodno oštećenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom, naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati i pratiti bubrežnu funkciju nakon započinjanja konkomitantne terapije i periodično, nakon toga.

Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju

• Antidepresivi imipraminskog tipa (triciklični), neuroleptici: Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske hipotenzije (aditivni efekt).
• Kortikosteroidi, tetrakozaktid: Redukcija antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje soli i vode izazvana kortikosteroidima).
• Drugi antihipertenzivni ljekovi: upotreba drugih antihipertenziva sa kombinacijom perindopril/indapamid može dovesti do dodatnog sniženja krvnog pritiska.

Za perindopril:

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Kombinacije koje se ne preporučuju:

• Diuretici koji štede kalijum (spironolakton, triamteren, u monoterapiji ili u kombinaciji), kalijum (soli): ACE inhibitori umanjuju gubitak kalijuma izazvan diureticima. Diuretici koji štede kalijum npr. spironolakton, triamteren ili amilorid, suplementi kalijuma, ili soli koje sadrže kalijum, mogu

dovesti do značajnog (potencijalno letalnog) povišenja nivoa kalijuma u serumu. Ukoliko je konkomitantna upotreba indikovana zbog dokumentovane hipokalijemije, ljekove treba uzimati sa povećanim oprezom i čestim kontrolisanjem serumskog kalijuma i EKG-a.

Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju:

• Antidijabetička sredstva (insulin, hipoglikemijski sulfonamidi): Prijavljeno sa kaptoprilom i enalaprilom.

Primjena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima može povećati hipoglikemički efekat kod dijabetičara koji primaju insulin ili hipoglikemijske sulfonamide. Nastanak hipoglikemijskih epizoda je veoma rijedak (poboljšanje tolerancije na glukozu sa rezultujućom redukcijom potrebe za insulinom).

Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju:

• Alopurinol, citostatska i imunosupresivna sredstva, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid: Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može povećati rizik od nastanka leukopenije.
• Anestetici: ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivni efekat nekih anestetika.
• Diuretici (tiazidni diuretici ili diuretici Henleove petlje): Tekuća terapija diureticima može dovesti do smanjenja volumena tečnosti i rizika od hipotenzije na početku terapije perindoprilom.
• Soli zlata: Nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su rijetko prijavljivane kod pacijenata na terapiji injektibilnim zlatom (nartijum aurotiomalat) i udruženom sa terapijom ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.

Za indapamid

Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju:

• Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes : Zbog rizika od hipokalijemije, indapamid treba davati uz oprez u kombinaciji sa ljekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (hinidin, hidrohinidin, disopiramid); antiaritmici klasse III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki neuroleptici (hlorpomazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); benzamidi (amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), ostali antipsihotici (pimozid); druge supstance kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin. Prevencija niskog nivoa kalijuma i korekcija ako je potrebno: praćenje QT intervala.
• Ljekovi koji smanjuju nivo kalijuma: amfotericin B (i.v. primjena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put), tetrakosaktid, stimulantni laksativi: Povećan rizik od niskog nivoa kalijuma (aditivni efekat). Pratiti nivo kalijuma i korigovati ako je nophodno; naročito je potrebno obratiti pažnju pri upotrebi sa kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulantne laksative.
• Kardiotonični glikozidi: Nizak nivo kalijuma potencira toksični efekat kardiotoničnih glikozida. Treba pratiti nivo kalijuma i EKG, i ako je neophodno, ponovo razmotriti terapiju.

Kombinacije koje zahtijevaju izvjesnu pažnju

• Metformin: Laktatna acidoza usljed primjene metformina izazvana mogućom renalnom insuficijencijom vezanom za upotrebu diuretika i posebno za diuretike Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada je nivo kreatinina u plazmi iznad 15 mg/L (135 micromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 micromol/L) kod žena.
• Jodirana kontrastna sredstva: U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik od akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze jodiranih kontrastnih sredstava. Treba izvršiti rehidrataciju prije primjene jodiranih jedinjenja.
• Kalcijum (soli): Rizik povećanja nivoa kalcijuma zbog redukovane eliminacije kalcijuma urinom.
• Ciklosporin: Rizik od povećanja nivoa kreatinina bez promjena nivoa cirkulišućeg ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode i soli.

Na osnovu efekata pojedinačnih komponenti ovog lijeka na trudnoću i laktaciju, upotreba lijeka Prexanil Combi LD se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće, dok je tokom drugog i trećeg trimestra kontraindikovana.

Upotreba lijeka Prexanil Combi LD je kontraindikovana tokom dojenja, pa je na osnovu neophodnosti terapije za majku potrebno odlučiti da li da se prekine dojenje ili terapija lijekom Prexanil Combi LD .

Trudnoća:

U vezi sa perindoprilom:

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4.). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana u drugom i trećem trimestru trudnoće (vidjeti odjeljke 4.3. i 4.4)

Epidemiološki pokazatelji teratogenog rizika zbog izlaganja ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu bili konačni, međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu terapiju, čiji bezbjednosni profil omogućava upotrebu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i ako je moguće, preći na alternativnu terapiju.

Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, usporeno okoštavanje kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti kod ljudi (oštećenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti odjeljak 5.3).

Ukoliko su se ACE inhibitori upotrebljavali u drugom trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje.

Novorođenčad, čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pratiti zbog moguće hipotenzije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

U vezi sa indapamidom:

Produženo izlaganje tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.

Štaviše, prijavljeni su rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi nakon izlaganja neposredno pred porođaj.

Laktacija:

Prexanil Combi LD je kontraindikovan u toku laktacije.

U vezi sa perindoprilom:

S obzirom da nema raspoloživih podataka o upotrebi perindoprila tokom dojenja, upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi trebalo izabrati drugu terapiju sa utvrđenim bezbjednosnim profilom tokom dojenja, naročito pri dojenju novorođenčeta ili prijevremeno rođene bebe.

U vezi sa indapamidom:

Indapamid se izlučuje u majčino mlijeko. Indapamid je blisko povezan sa tiazidnim diureticima koji su udruženi sa smanjenjem i čak supresijom laktacije. Može doći do preosjetljivosti na sulfonamidske derivate, hipokalijemije i nuklearnog ikterusa.

U vezi sa perindoprilom, indapamidom i lijekom Prexanil Combi LD

Dvije aktivne supstance, pojedinačno ili kombinovane u lijeku Prexanil Combi LD, ne utiču na sposobnost prilikom vožnje i upravljanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do pojave niskog krvnog pritiska, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.

Kao posljedica toga, sposobnost za vožnju ili upravljanje mašinama može biti smanjena.

Upotreba perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osovinu i teži da redukuje gubitak kalijuma izazvan indapamidom. Dva posto pacijenata na terapiji lijekom Prexanil Combi LD, iskusilo je hipokalemiju (nivo kalijuma < 3,4 mmol/L).

Sljedeća neželjena dejstva su uočena tokom terapije i klasifikovana prema učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, < 1/10), povremena (≥1/1 000, <1/100); rijetka (≥1/10 000, <1/1000), veoma rijetka (<1/10 000), nepoznata (ne mogu biti procijenjena na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:

Veoma rijetka:

- Trombocitopenija, leukopenija/neutropenija, agranulocitoza, aplastična anemija, hemolitička anemija.

- Anemija (vidjeti odjeljak 4.4) je zabilježena kod inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima u specifičnim okolnostima (pacijenti sa transplantiranim bubregom, pacijenti na hemodijalizi).

Psihijatrijski poremećaji:

Povremena: poremećaji raspoloženja i spavanja.

Poremećaji nervnog sistema:

Česta: Parestezija, glavobolja, astenija, nesvjestica, vrtoglavica.

Veoma rijetka: Konfuzija.

Nepoznata: Sinkopa.

Poremećaji na nivou oka:

Česta: Poremećaji vida.

Poremećaji uha i centra za ravnotežu:

Česta: Tinitus.

Kardiološki poremećaji:

Veoma rijetka: Aritmija, uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju, angina pektoris i infarkt miokarda, najvjerovatnije kao posljedica izražene hipotenzije kod pacijenata sa visokim rizikom (vidjeti odjeljak 4.4).

Nepoznata: Torsade de pointes (potencijalno fatalne) (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Vaskularni poremećaji:

Česta: Hipotenzija, bilo ortostatska ili ne (vidjeti odjeljak 4.4).

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Česta: Kod upotrebe ACE inhibitora prijavljen je suvi kašalj. Karakteriše se održavanjem u toku terapije i prekidom sa ukidanjem terapije. Ukoliko postoji ovaj simptom, treba razmotriti jatrogenu etiologija. Dispneja.

Povremena: Brohnospazam.

Veoma rijetka: Eozinofilna pneumonija, rinitis.

Gastrointestinalni poremećaji:

Česta: Konstipacija, suva usta, mučnina, povraćanje, bol u epigastrumu, anoreksija, bol u abdomenu, poremećaj ukusa, dispepsija, dijarea.

Veoma rijetka: Pankreatitis.

Hepatobilijarni poremećaji:

Veoma rijetka: Citolitički ili holestatski hepatitis (vidjeti odjeljak 4.4).

Nepoznata: U slučaju hepatičke insuficijencije, postoji mogućnost nastanka hepatičke encefalopatije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:

Česta: Osip, pruritus, makulopapularne erupcije.

Povremena:

- Angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa, urtikarija (vidjeti odjeljak 4.4).

- Hipersenzitivne reakcije, uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije.

- Purpura.

- Moguće pogoršanje postojećeg akutnog diseminovanog lupusa eritematozusa.

Veoma rijetka: Eritema multiforme, toksična epidermična nekroliza, Steven Johnson sindrom.

Prijavljeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaji mišićno skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva:

Česta: Grčevi mišića.

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema:

Povremena: Renalna insuficijencija.

Veoma rijetka: Akutna renalna insuficijencija.

Poremećaji na nivou reproduktivnog sistema i na nivou dojki:

Povremena: Impotencija.

Opšti poremećaji i poremećaji na mjestu primjene:

Česta: Astenija.

Povremena: Znojenje.

Poremećaji u laboratorijskim parametrima:

• Nepoznata: Prolongirani QT period na elektrokardiogramu (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
• Povišenje nivoa mokraćne kiseline kao i nivoa glukoze u toku terapije.
• Blago povišenje nivoa uree i kreatinina, koje se povlači po prekidu terapije. Ovo povišenje je češće kod pacijenata sa stenozom renalne arterije, arterijske hipertenzije liječene diureticima, renalne insuficijencije.
• Povišeni nivoi enzima jetre.

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Rijetka: Hiperkalcemija.

Nepoznata:

• Smanjenje nivoa kalijuma, posebno kod određenih populacija koje su pod većim rizikom (vidjeti odjeljak 4.4).
• Povišen nivo kalijuma, obično prolazan.
• Hiponatremija sa hipovolemijom koja uzrokuje dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, nesvjesticom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može progredirati do

anurije (izazvana hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (nizak nivo natrijuma, nizak nivo kalijuma).

Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka (ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim uspostaviti balans vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate u normalu.

Ako se javi izražena hipotenzija, ovo stanje treba tretirati stavljanjem pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se i.v. dati fiziološki rastvor, ili se može primijeniti neka od drugih metoda za povećanje volumena.

Perindoprilat, aktivna forma perindoprila, može biti dijaliziran (vidjeti odjeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: inhibitori ACE i diuretici

ATC kod: C09BA04

Prexanil Combi LD je kombinacija perindoprila u obliku soli arginina, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, i indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika. Njegove farmakološke osobine potiču od svake komponente uzete ponaosob, sa dodatkom onih koje su nastale aditivnim sinergističkim dejstvom dvije komponente u kombinaciji.

Mehanizam dejstva

Vezano za Prexanil Combi LD

Prexanil Combi LD dovodi do aditivnog sinergizma u antihipertenzivnom dejstvu dvije komponente.

Vezano za perindopril:

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu; dodatno, enzim stimuliše sekreciju aldosterona preko adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.

Ovo rezultira:

• redukcijom sekrecije aldosterona,
• povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne utiče na negativnu povratnu spregu,
• smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prvenstvenim dejstvom na krvne sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i vode, ili refleksnom tahikardijom pri dugotrajnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe ispoljava kod pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.

Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni.

Perindopril redukuje srčani rad:

• preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno izazvanog promjenama u metabolizmu prostaglandina: redukcija prethodnog opterećenja (pre-load),
• preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: redukcija naknadnog opterećenja (after-load).

Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:

• redukciju pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
• redukciju ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
• povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Rezultati testova opterećenja su takođe pokazali poboljšanje.

Vezano za indapamid:

Indapamid je sulfonamidski derivat sa indolskim prstenom, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma i magnezijuma, čime se povećava ukupno izlučivanje urina praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

Farmakodinamski efekti

Vezano za Prexanil Combi LD:

Bez obzira na godine starosti, Prexanil Combi LD kod hipertenzivnih pacijenata ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni efekat na dijastolni i sistolni arterijski pritisak, i u ležećem i uspravnom položaju. Ovaj antihipertenzivni efekat traje 24 h. Redukcija krvnog prtiska se postiže za manje od 1 mjeseca, bez tahifilakse; prekid terapije nema povratni efekat. Tokom kliničkih studija, istovremena primjena perindoprila i indapamida je izazvala antihipertenzivno dejstvo sinergističke prirode, u odnosu na svaku komponentu primijenjenu pojedinačno.

Dejstvo niske doze lijeka Prexanil Combi LD na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nije ispitivano.

PICXEL, multicentrična, randomizovana, duplo-slijepa aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala efekat kombinacije perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju lijeve komore) u odnosu na monotrapiju enalaprilom.

U ovoj studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisanom kao indeks mase lijeve komore (LVMI)>120g/m² kod muškaraca i >100g/m² kod žena) su randomizovani na terapiju perindopril terc butilaminom/ indapamidom u dozi od 2 mg/0,625mg (što odgovara 2,5 mg perindopril arginina i 0,625 mg indapamida) ili enalaprilom u dozi od 10 mg jednom dnevno, za liječenje tokom godinu dana. Doza je prilagođena vrijednostima krvnog pritiska na kontrolama, do 8 mg perindopril terc butilamina (što odgovara 10 mg perindopril arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je ostalo na terapiji sa 2 mg perindopril terc butilamina (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina) i 0,626 mg indapamida (u odnosu na 20% sa 10 mg enalaprila).

Na kraju liječenja, LVMI je značajno više smanjen u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1g/m²) nego u grupi na enalaprilu (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji randomizovanih pacijenata. Razlika među grupama u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p<0,0001).

Bolji efekat na LVMI je postignut čak većim dozama kombinacije perindopril/indapamid od već predviđenih za Prexanil Combi i Prexanil Combi LD.

U pogledu krvnog pritiska, procijenjena međugrupna razlika u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6, -0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

Vezano za perindopril:

Pedindopril je efikasan u svim stepenima hipertenzije: blage do umjerene ili teške. Redukcija sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska je uočena i u ležećem i u uspravnom položaju.

Antihipertenzivna aktivnost poslije pojedinačne doze je maksimalna između 4 i 6 h i održava se tokom 24 h.

Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima poslije 24 h, približno 80%.

Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog pritiska se postiže poslije 1 mjeseca i održava se bez tahifilaksije. Prekid terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promjene u rezistentnim arterijama i dovodi do redukcije hipertrofije lijeve komore.

Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika vodi aditivnom sinergizmu.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod primjene samog diuretika.

Vezano za indapamid:

Indapamid primijenjen kao monoterapija ima antihipertenzivni efekat koji traje 24 h. Ovaj efekat se javlja u dozama u kojima su diuretičke osobine minimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne vaskularne rezistencije.

Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.

Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekomjerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se nastavlja povećanje neželjenih dejstava. Ako je terapija neefektivna, dozu ne treba povećavati.

Takođe, pokazano je da, kod hipertenzivnih pacijenata, tokom kratkog, srednjeg i dugog perioda indapamid:

• nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, -holesterola i - holesterola,
• nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak i kod dijabetičnih hipertenzivnih pacijenata.

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ove studije nijesu pokazale nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se zato ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za ispitivanje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i/ili hroničnom bolešću bubrega. Studija je okončana ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni, značajni neželjeni događaji (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Vezano za Prexanil Combi LD

Istovremena primjena perindoprila i indapamida ne mijenja njihove farmakokinetske osobine u poređenju sa zasebnom primjenom.

Vezano za perindopril:

Primijenjen oralno, perindopril se brzo resorbuje i najviša koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata. Poluvrijeme eliminacije iz plazme je 1 sat.

Perindopril je prolijek. 27% ukupno unijetog perindoprila u cirkulaciju pretvara se u aktivni metabolit perindoprilat. Pored perindoprilata, perindopril ima još 5 neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže poslije 3-4 h.

Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, kao i njegovu bioraspoloživost, pa perindopril-arginin treba uzimati oralno, u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ujutru prije obroka.

Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegove koncentracije u plazmi.

Volumen distribucije je otprilike 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije je u prosjeku 17 sati, dovodeći do stanja mirovanja u roku od 4 dana.

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih, kao i kod pacijenata sa oštećenjem srca ili bubrega.

Podešavanje doze u renalnoj insuficijenciji je poželjno, zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).

Dijalizni klirens perindoprilata je 70 mL/min.

Kod pacijenata sa cirozom, kinetika perindoprila je izmijenjena: hepatički klirens početnog molekula je smanjen za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije redukovana i zato nije potrebno podešavanje doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Vezano za indapamid:

Indapamid se kompletno i brzo resorbuje iz digestivnog trakta.

Maksimalni nivo u plazmi ljudi se postiže 1h poslije oralne primjene lijeka. Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 h (prosječno 18 h). Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija je uglavnom urinom (70% unijete doze) i fecesom (22%), u obliku inaktivnih metabolita.

Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika je nepromijenjena.

Prexanil Combi LD ima slabo pojačanu toksičnost u odnosu na njegove komponente. Izgleda da renalne promjene nijesu značajne kod pacova. Medjutim, kombinacija izaziva gastrointestinalnu toksičnost kod pasa i izgleda da toksični efekti na majkama mogu biti pojačani kod pacova (u poređenju sa perindoprilom). Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana u doznim nivoima koji odgovaraju veoma visokoj granici bezbjednosti, u poređenju sa dozama koje se koriste u terapiji.

Pretkliničke studije odvojeno sprovedene sa perindoprilom i indapamidom nijesu pokazale genotoksični, karcinogeni ili teratogeni potencijal.

Jezgro:

laktoza, monohidrat;

magnezijum stearat (E470B);

maltodekstrin;

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);

nartijum skrob glikolat (tip A).

Film obloga:

glicerol (E422);

hipromeloza (E464);

makrogol 6000;

magnezijum stearat (E470B);

titan dioksid (E171).

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek čuvati van domašaja djece.

Lijek čuvati u dobro zatvorenom kontejneru, radi zaštite od vlage.

Primarno pakovanje lijeka: bijeli polipropilenski kontejner za tablete sa 30 tableta, polietilenski regulator izlaska tableta niske gustine i polietilenski neprozirni zatvarač niske gustine koji sadrži gel sa desikantom.

Sekundarno pakovanje: Složiva kartonska kutija sa kontejnerom za tablete i Uputstvom za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Prexanil Combi LD je kombinacija dvije aktivne supstance, perindoprila i indapamida. Radi se o antihipertenzivnom lijeku, koji se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska (hipertenziji).

Perindopril pripada klasi ljekova koji se zovu ACE inhibitori. Oni djeluju tako što šire krvne sudove i na taj način olakšavaju srcu da pumpa krv kroz njih. Indapamid je diuretik. Diuretici su ljekovi koji se koriste za pojačano izbacivanje tečnosti. Međutim, indapamid je drugačiji od ostalih diuretika, jer samo malo povećava količinu izbačene tečnosti. Svaka od aktivnih supstanci smanjuje krvni pritisak, a obije komponente zajedno kontrolišu Vaš krvni pritisak.

Lijek PREXANIL® COMBI LD ne smijete koristiti u sljedećim slučajevima:

• ako ste alergični na perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor, ili na indapamid ili bilo koji drugi sulfonamid, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka Prexanil Combi LD,
• ako ste imali simptome kao što su šištanje u grudima, oticanje lica ili jezika, intenzivan svrab ili ozbiljan osip poslije upotrebe drugih ACE inhibitora, ili ste Vi ili bilo ko iz Vaše porodice imali ove simptome u drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),
• ako imate dijabetes ili oštećenu bubrežnu funkciju i uzimate lijek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako imate ozbiljnu bolest jetre ili patite od stanja koje se zove hepatička encefaloptija (degenerativno oboljenje mozga),
• ako imate ozbiljnu bolest bubrega ili ste na dijalizi,
• ako imate nizak ili povišen nivo kalijuma u krvi,
• ako se sumnja ili je dokazano da imate dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (značajno zadržavanje vode u organizmu, otežano disanje),
• ako ste duže od tri mjeseca trudni, tj. u drugom ili trećem trimestru trudnoće (takođe je bolje izbjegavati upotrebu lijeka Prexanil Combi LD u ranoj trudnoći – vidjeti odjeljak „Primjena lijeka Prexanil Combi LD u periodu trudnoće i dojenja“),
• ako dojite.

Kada uzimate lijek PREXANIL® COMBI LD, posebno vodite računa:

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, molimo Vas sa se obratite svom ljekaru prije uzimanja lijeka Prexanil Combi LD:

• ako imate stenozu aorte (suženje glavnog krvnog suda koji vodi krv iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu renalne arterije (suženje krvnog suda koji snabdijeva bubreg krvlju),
• ako imate bilo kakve druge probleme sa bubrezima ili srcem,
• ako imate problema sa jetrom,
• ako patite od kolagenoza (kožnih bolesti) kao što su sistemski lupus eritematozus ili sklerodermija,
• ako imate aterosklerozu (oštećenje arterija),
• ako imate hiperparatireoidizam (poremećaj funkcije paratireoidne žlijezde),
• ako imate giht,
• ako imate dijabetes,
• ako ste na dijeti sa restrikcijom soli ili koristirte kalijumovu so kao zamjenu,
• ako ste na terapiji diureticima koji štede litijum ili kalijum (spironolakton, triamteren), pošto upotrebu ovih ljekova sa lijekom Prexanil Combi LD treba izbjegavati (vidjeti odjeljak “Primjena drugih ljekova“)
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova, koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:
• blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – pr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom,
• aliskiren.

Ljekar će Vam možda provjeravati bubrežnu funkciju, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima.

Pogledajte i informacije navedene u odjeljku “Lijek Prexanil Combi LD ne smijete koristiti u sljedećim slučajevima”.

Obavezno obavijestite svog ljekara ukoliko mislite da ste trudni (ili da biste mogli biti trudni). Upotreba lijeka Prexanil Combi LD se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smije se uzimati u drugom i trećem trimestu jer može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ako se uzima u ovom periodu (vidjeti odjeljak „Trudnoća i dojenje“).

Potrebno je da se obratite ljekaru ili drugom medicinskom osoblju i u sljedećim slučajevima:

• ako treba da se podvrgnete anesteziji i/ili bilo kakvoj hirurškoj intervenciji,
• ako ste u posljedenje vrijeme patili od proliva ili povraćanja, ili ste dehidrirali,
• ako treba da se podvrgnete aferezi (uklanjanje holesterola iz krvi pomoću aparata),
• ako ćete se podvrgnuti tretmanu desenzitacije na ujed pčele ili ose,
• ako treba da se podvrgnete medicinskim testovima koji zahtijevaju primjenu jodiranih kontrastnih sredstava (supstance koje omogućavaju vidljivost organa kao što su bubrezi ili želudac, na rendgenskom snimku).

Sportisti treba da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu (indapamid) koja može dati pozitivnu reakciju na doping testu.

Prexanil Combi LD ne treba davati djeci.

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas da obavijestite svog ljekara, ukoliko uzimate ili ste do skoro uzimali neke ljekove, uključujući i ljekove koji se uzimaju bez ljekarskog recepta.

Treba izbjegavati upotrebu lijeka Prexanil Combi LD u kombinaciji sa:

• litijumom (koristi se za liječenje depresije),
• diureticima koji štede kalijum (spironolakton, triamteren), solima kalijuma.

Drugi ljekovi mogu uticati na dejstvo lijeka Prexanil Combi LD. Možda će biti potrebno da Vaš ljekar promijeni dozu lijeka koju uzimate i/ili preduzme druge mjere predostrožnosti. Obavijestite svog ljekara ukoliko uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• druge ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska (antihipertenzivi) uključujući blokatore receptora za angiotenzin II (ABR) ili aliskiren (pogledajte odjeljke “Lijek Prexanil Combi LD ne smijete koristiti” i “Kada uzimate lijek Prexanil Combi LD posebno vodite računa”),
• prokainamid (koristi se za liječenje poremećaja srčanog ritma),
• alopurinol (koristi se za liječenje gihta),
• trefenadin ili astemizol (antihistaminici za polensku kijavicu ili alergije),
• kortikosteroide koji se koriste za liječenje različitih stanja kao što su teška astma ili reumatiodni artritis,
• imunosupresive koji se koriste za liječenje autoimunih bolesti ili nakon transplantacije da bi se spriječilo odbacivanje organa, (npr. ciklosporin),
• ljekove za liječenje karcinoma,
• injekcije eritromicina (antibiotik),
• halofantrin (koristi se za liječenje nekih oblika malarije),
• pentamidin (koristi se za liječenje upale pluća),
• injektibilno zlato (koristi se za liječenje reumatoidnog poliartritisa),
• vinkamin (koristi se za liječenje kognitivnih poremećaja kod starije populacije, uključujući gubitak pamćenja),
• bepridil (koristi se za liječenje angine pektoris),
• sultoprid (koristi se za liječenje psihoza),
• ljekove koji se koriste kod problema sa srčanim ritmom (pr. hinidin, hidrohinidin, disopramid, amjodaron, sotalol),
• digoksin ili drugi srčani glikozidi (za liječenje srčanih tegoba),
• baklofen (koristi se za liječenje mišićne ukočenosti koja se javlja kod bolesti kao što je multipla skleroza),
• ljekove za liječenje šećerne bolesti kao što su metformin i insulin,
• kalcijum, uljučujući i suplemente kalcijuma,
• stimulantne laksative (npr. sena),
• nesteroidne antiinflamatorne ljekove (npr. ibuprofen) ili visoke doze salicilata (npr. aspirin),
• injekcije amfotericina B (koristi se za liječenje teških glivičnih infekcija),
• ljekove za terapiju psihičkih oboljenja kao što su depresija, anksioznost, šizofrenija... (npr. triciklične antidepresive, antipsihotike),
• tetrakozaktid (za liječenje Kronove bolesti).

Uzimanje lijeka PREXANIL® COMBI LD sa hranom ili pićima

Preporučuje se uzimanje lijeka prije obroka.

Primjena lijeka PREXANIL® COMBI LD u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Morate obavijestiti svog ljekara ako mislite da ste trudni ili da biste mogli biti trudni.

Vaš ljekar će Vas posavjetovati da prekinete sa upotrebom lijeka Prexanil Combi LD prije nego što zatrudnite, ili čim saznate da ste trudni i uzmete drugi lijek umjesto lijeka Prexanil Combi LD. Upotreba lijeka Prexanil Combi LD se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smije se uzimati poslije prvog trimestra trudnoće, pošto može izazvati ozbiljne posljedice po razvoj Vaše bebe.

Dojenje

Prexanil Combi LD se ne smije uzimati u toku dojenja.

Recite odmah svom ljekaru ukoliko dojite ili ćete početi sa dojenjem.

Uticaj lijeka Prexanil Combi LD na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Prexanil Combi LD obično ne remeti budnost, ali kod pojedinih pacijenta, različite reakcije kao što su nesvjestica ili slabost, mogu nastati kao posljedica sniženja krvnog pritiska. Ukoliko se to dogodi, Vaša sposobnost za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama može biti smanjena.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka PREXANIL® COMBI LD

Prexanil Combi LD sadrži laktozu. Ako Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se svom ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte lijek Prexanil Combi LD onako kako Vam je ljekar preporučio. Ako nijeste sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom. Uobičajena doza je jedna tableta dnevno. Ljekar Vam može povećati dozu na 2 tablete dnevno, ako je potrebno, odnosno može modifikovati način uzimanja lijeka ukoliko imate oštećenje bubrega.

Preporučljivo je da tabletu uzmete ujutru, prije obroka. Tabletu progutajte sa čašom vode.

Podiona crta na tableti nije namijenjena za lomljenje tablete.

Primjena kod djece

Prexanil Combi LD ne treba davati djeci.

Ako ste uzeli više lijeka PREXANIL® COMBI LD nego što je trebalo

Ako ste uzeli više tableta nego što Vam je ljekar propisao, odmah se javite svom ljekaru ili pomoć potražite u najbližoj bolnici. Najčešća posljedica predoziranja je sniženje krvnog pritiska.

Ukoliko se javi značajno smanjenje pritiska (simptomi kao što su omaglica i nesvjestica), može Vam pomoći da legnete sa glavom ispod nivoa tijela i podignete noge.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek PREXANIL® COMBI LD

Važno je da uzimate lijek svakog dana u uobičajeno vrijeme, jer je redovna terapija efektivnija. Međutim, ukoliko ste zaboravili da uzmete lijek Prexanil Combi LD, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek PREXANIL® COMBI LD

Terapija hipertenzije je obično doživotna. Prije prekidanja terapije bi trebalo da porazgovarate sa svojim ljekarom.

Ukoliko imate dodatnih pitanja vezanih za ovaj lijek, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i bilo koji drugi lijek i Prexanil Combi LD može izazvati neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih pacijenata koji uzimaju lijek.

Ukoliko doživite neko od sljedećih neželjenih dejstava, odmah prekinite sa uzimanjem lijeka i obratite se svom ljekaru:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, poteškoće pri disanju,

- ozbiljnu omaglicu i nesvjesticu,

- neuobičajeno brz ili nepravilan rad srca.

Neželjena dejstva, navedena po opadajućoj učestalosti mogu biti sljedeća:

• Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): glavobolja, omaglica, vrtoglavica, trnjenje u nogama, poremećaji vida, zujanje u ušima, malaksalost zbog niskog krvnog pritiska, kašalj, nedostatak daha, stomačne tegobe (mučnina, povraćanje, bol u želucu, anoreksija, bol u stomaku, poremećaji ukusa, suva usta, gorušica ili poremećaji varenja, proliv, zatvor), alergijske reakcije (osip po koži, svrab), grčevi mišića, osjećaj umora.
• Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): poremećaji raspoloženja, poremećaj sna, bronhospazam (stezanje u grudima, šištanje u grudima i nedostatak daha), angioedem (simptomi su šištanje u grudima, oticanje lica i jezika), koprivnjača, purpura (crvene tačkice po koži), problemi sa bubrezima, impotencija, znojenje.
• Veoma rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek): konfuzija, srčani poremećaji (nepravilan rad srca, bol u grudima, srčani udar), eozinofilna pneumonija (rijedak oblik upale pluća), rinitis (zapušen nos ili curenje iz nosa), ozbiljne kožne promjene kao što je eritema multiforme. Ako patite od sistemskog lupusa eritematozusa (vrsta kolagenske bolesti), bolest se može pogoršati. Prijavljeni su i slučajevi fotosenzitivnih reakcija (promjena na koži) poslije izlaganja sunčevoj svjetlosti, ili vještačkom UVA zračenju.
• Nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka): padanje u nesvijest, životno-ugrožavajući nepravilan rad srca (Torsade de pointes), abnormalni EKG, povišeni nivoi enzima jetre.

Mogu nastati i poremećaji krvi, bubrega, jetre ili pankreasa, kao i promjene u laboratorijskim parametrima (testovima krvi). Vaš ljekar može tražiti da se urade analize krvi, da bi pratio Vaše stanje.

U slučaju insuficijencije jetre, postoji mogućnost nastanka hepatičke encefalopatije (degenerativno oštećenje mozga).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Lijek čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

3 godine.

Ne koristiti lijek Prexanil Combi LD nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Lijek čuvati u dobro zatvorenom kontejneru, radi zaštite od vlage.

Ljekove ne odlagati putem otpadnih voda ili otpada iz domaćinstva. Posavjetujte se sa Vašim farmaceutom kako da odložite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Navedene mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lijek PREXANIL® COMBI LD

Aktivne supstance su perindopril arginin i indapamid. Jedna film tableta sadrži 2,5 mg perindopril arginina (što odgovara 1,6975 mg perindoprila) i 0,625 mg indapamida.

Pomoćne supstance:

Jezgro:

laktoza, monohidrat;

magnezijum stearat (E470B);

maltodekstrin;

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);

natrijum skrob glikolat tip A.

Film obloga:

glicerol (E422);

hipromeloza (E464);

makrogol 6000;

magnezijum stearat (E470B);

titan dioksid (E171).

Kako izgleda lijek PREXANIL® COMBI LD i sadržaj pakovanja

Duguljaste film tablete bijele boje sa utisnutom podionom crtom sa obje strane.

Podiona crta nije namijenjena za dijeljenje tablete.

Primarno pakovanje: Kontejner za tablete sa 30 tableta.

Spoljnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa kontejnerom za tablete i Uputstvom za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Les Laboratoires Servier Industrie

905, route de Saran

Gidy, Francuska

i

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Arklow, Co. Wicklow

Gorey Road, Irska

i

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne SA

Annopol 6B

Varšava, Poljska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2016. godine

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

PREXANIL® COMBI LD, film tableta, 2,5 mg + 0,625 mg, kontejner, 30 film tableta: 2030/16/58 – 5907 od 11.01.2016. godine