HUKYNDRA 40mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Reumatoidni artritis

Lijek Hukyndra je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za:

• liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih osoba, kada odgovor na modifikujuće antireumatske ljekove, uključujući metotreksat, nije bio zadovoljavajući,
• liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa odraslih, koji nisu prethodno liječeni metotreksatom.

Lijek Hukyndra se može primijeniti i kao monoterapija u slučajevima kada pacijenti ne podnose metotreksat ili kada kontinuirana primjena metotreksata nije odgovarajuća.

Radiološki je potvrđeno da lijek Hukyndra u kombinaciji sa metotreksatom smanjuje brzinu progresije oštećenja zglobova i da poboljšava fizičku funkciju.

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Lijek Hukyndra je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kod pacijenata uzrasta od 2 ili više godina, kod kojih odgovor na jedan ili više antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD) nije bio zadovoljavajući. Lijek Hukyndra se može primijeniti kao monoterapija u slučajevima kada pacijenti ne podnose metotreksat ili kada nastavak terapije metotreksatom nije prikladan (za efikasnost monoterapije pogledati dio 5.1). Nije ispitivana primjena adalimumaba kod djece mlađe od 2 godine.

Artritis povezan sa entezitisom

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje aktivnog artritisa povezanog sa entezitisom kod pacijenata uzrasta 6 i više godina, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji ne podnose konvencionalnu terapiju (pogledati dio 5.1).

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje teškog aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih osoba kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje teškog oblika aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza AS, kada su prisutni objektivni znaci inflamacije, povećane vrijednosti C reaktivnog proteina (CRP) i/ili na osnovu nalaza magnetne rezonance (MRI), kod odraslih osoba kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor terapijom nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima ili kod pacijenata koji ne podnose pomenutu konvencionalnu terapiju.

Psorijazni artritis

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje aktivnog i progresivnog psorijaznog artritisa odraslih osoba kod kojih prethodna terapija antireumatskim modifikujućim ljekovima nije dala zadovoljavajući odgovor. Radiološki je potvrđeno da kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (pogledati dio 5.1) adalimumab redukuje stepen progresije oštećenja perifernih zglobova i da poboljšava fizičku funkciju.

Psorijaza

Lijek Hukyndra je indikovan za terapiju umjerene do teške hronične plak psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Plak psorijaza kod djece

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje teške hronične plak psorijaze kod djece i adolescenata uzrasta od 4 ili više godina kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nisu prikladni kandidati za topikalnu terapiju i fototerapije.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa / acne inversa) kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa) (pogledati djelove 5.1 i 5.2).

Crohn-ova bolest

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti, kod odraslih pacijenata kod kojih uprkos prethodnom potpunom i odgovarajućem toku liječenja kortikosteroidima i/ili imunosupresivima nije postignut odgovor ili kod pacijenata kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije za primjenu pomenute konvencionalne terapije.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 ili više godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor konvencionalnom terapijom, uključujući primarnu nutritivnu terapiju, kortikosteroid i/ili imunomodulator, ili kod pacijenata kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije za primjenu pomenute konvencionalne terapije.

Ulcerozni kolitis

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i/ili 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije na pomenutu konvencionalnu terapiju.

Ulcerozni kolitis kod djece

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 ili više godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije na pomenutu konvencionalnu terapiju.

Uveitis

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje neinfektivnog intermedijalnog, posteriornog uveitisa i panuveitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je potrebna smanjena primjena kortikosteroida ili kod kojih liječenje kortikosteroidima nije prikladno.

Pedijatrijski uveitis

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje hroničnog neinfektivnog anteriornog uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, kod kojih postoji intolerancija na konvencionalnu terapiju ili kod kojih konvencionalna terapija nije prikladna.

Terapiju lijekom Hukyndra moraju da započnu i da nadziru ljekari specijalisti sa iskustvom u dijagnostici i liječenju stanja za koja je lijek Hukyndra indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se konsultuju sa odgovarajućim specijalistom prije nego što započnu terapiju lijekom Hukyndra (pogledati dio 4.4). Pacijentima koji se liječe lijekom Hukyndra treba dati Karticu sa podsjetnikom za pacijenta.

Nakon odgovarajuće obuke o načinu primjene injekcija, pacijenti mogu sami sebi da daju injekcije lijeka Hukyndra ako njihov ljekar procjeni da je to moguće sprovesti, uz medicinsko praćenje po potrebi.

Tokom terapije lijekom Hukyndra treba prilagoditi ostalu istovremeno primijenjenu terapiju (npr. kortikosteroide i/ili imunomodulatore).

Lijek Hukyndra je dostupan samo kao napunjeni injekcioni špric od 40 mg, napunjeni injekcioni pen od 40 mg i napunjen injekcioni špric od 80 mg. Stoga, nije moguće davati lijek Hukyndra pacijentima kojima je potrebna manja doza od 40 mg. Ako je potrebna alternativna doza, treba koristiti druge ljekove koji sadrže adalimumab i omogućavaju primjenu odgovarajuće doze.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom preporučena doza lijeka Hukyndra iznosi 40 mg adalimumaba, a primjenjuje se kao jednokratna doza svake dvije nedjelje supkutanom injekcijom. Za vrijeme terapije lijekom Hukyndra treba nastaviti primjenu metotreksata.

Glukokortikoidi, salicilati, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili analgetici mogu se i dalje primjenjivati za vrijeme terapije lijekom Hukyndra. Za informacije o istovremenoj primjeni sa antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti, a nisu metotreksat, vidjeti djelove 4.4 i 5.1.

U slučaju monoterapije, kod nekih pacijenata kod kojih je došlo do slabljenja odgovora na terapiju lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje možda će biti efikasno povećanje doze adalimumaba na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 12 nedjelja od početka terapije. Nastavak terapije treba razmotriti kod onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Privremeni prekid terapije

Možda će biti potrebno privremeno prekinuti terapiju, na primjer prije hirurškog zahvata ili u slučaju ozbiljne infekcije.

Dostupni podaci pokazuju da je ponovno uvođenje adalimumaba nakon prekida od 70 dana ili duže rezultiralo podjednako jakim kliničkim odgovorom i sličnim bezbjednosnim profilom kao i prije prekida terapije.

Ankilozirajući spondilitis, aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS i psorijazni artritis

Kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, kao i kod pacijenata sa psorijaznim artritisom preporučena doza adalimumaba iznosi 40 mg i primjenjuje se kao jednokratna doza svake dvije nedjelje supkutanom injekcijom.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 12 nedjelja od početka terapije. Nastavak terapije treba razmotriti kod onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Psorijaza

Kod odraslih pacijenata preporučena početna doza lijeka Hukyndra je 80 mg supkutano, praćena dozom od 40 mg supkutano svake dvije nedjelje, s tim što se prva doza od 40 mg primjenjuje nedjelju dana nakon inicijalne doze.

Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor tokom perioda od 16 nedjelja, nastavak liječenja nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.

Kod pacijenata kod kojih nije postignut adekvatan odgovor na lijek Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje nakon 16 nedjelja, možda će biti efikasno povećanje doze na 40 mg adalimumaba svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje. Potrebno je pažljivo ponovo procijeniti odnos koristi i rizika kontinuirane terapije lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje kod pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon povećanja doze (pogledati dio 5.1). Ako se sa dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje postigne zadovoljavajući odgovor, doza se potom može smanjiti na 40 mg svake druge nedjelje.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja lijeka Hukyndra za odrasle pacijente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda je početna doza od 160 mg prvog dana (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana), praćena dozom od 80 mg nakon dvije nedjelje, 15. dana (primijenjena u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Dvije nedjelje kasnije (29. dan) liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje (primijenjena u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tokom liječenja lijekom Hukyndra. Preporučuje se da pacijent tokom terapije lijekom Hukyndra svakodnevno koristi topikalni antiseptički rastvor za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda.

Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor tokom perioda od 12 nedjelja, nastavak liječenja nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.

Ukoliko je potrebno privremeno prekinuti terapiju, lijek Hukyndra se kasnije može ponovno uvesti u dozi od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje (pogledati dio 5.1).

Potrebno je periodično procjenjivati odnos koristi i rizika kontinuirane dugotrajne terapije (pogledati dio 5.1).

Crohn-ova bolest

Preporučena indukciona doza lijeka Hukyndra kod odraslih pacijenata sa umjerenom do teškom aktivnom Crohn-ovom bolešću je 80 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), praćena dozom od 40 mg nakon dvije nedjelje. U slučaju da postoji potreba za bržim terapijskim odgovorom, liječenje se može započeti dozom od 160 mg u prvoj nedjelji (primijenjenom u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao dvije injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana) praćena dozom od 80 mg nakon dvije nedjelje (primijenjenom u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu), uz napomenu da je rizik od razvoja neželjenih dejstava veći tokom indukcione terapije.

Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svake druge nedjelje supkutanom injekcijom. Alternativno, ako je pacijent prestao da uzima lijek Hukyndra, a znakovi i simptomi bolesti su se opet pojavili, lijek Hukyndra se može ponovno primijeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj primjeni lijeka Hukyndra kada je prekid terapije trajao duže od 8 nedjelja.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postepeno smanjivati u skladu sa smjernicama iz kliničke prakse.

Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje možda će biti efikasno povećanje doze na 40 mg lijeka Hukyndra svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.

Kod nekih pacijenata koji ne reaguju na terapiju do 4. nedjelje, terapijski odgovor se može postići produženjem terapije održavanja do 12. nedjelje. Nastavak terapije treba razmotriti kod onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Ulcerozni kolitis

Preporučena indukciona doza lijeka Hukyndra kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0) (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao dvije injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana) praćena dozom od 80 mg nakon dvije nedjelje (primijenjena u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Nakon indukcione terapije, preporučena doza je 40 mg svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postepeno smanjivati u skladu sa smjernicama iz kliničke prakse.

Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje može biti efikasno povećanje doze na 40 mg lijeka Hukyndra svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 2-8 nedjelja od početka terapije. Kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju, terapiju lijekom Hukyndra ne treba nastaviti.

Uveitis

Preporučena doza lijeka Hukyndra kod odraslih pacijenata sa uveitisom je inicijalna doza od 80 mg, praćena dozom od 40 mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Iskustvo sa započinjanjem terapije samo adalimumabom je ograničeno. Terapija lijekom Hukyndra može da se započne u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim nebiološkim imunomodulatorima. Doza istovremeno primijenjenih kortikosteroida može da se postepeno smanjuje u skladu sa kliničkom praksom, počevši dvije nedjelje nakon započinjanja terapije lijekom Hukyndra.

Preporučuje se da se svake godine procjeni odnos koristi i rizika kontinuirane dugotrajne terapije (pogledati dio 5.1).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Adalimumab nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Lijek Hukyndra je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg, napunjen injekcioni pen od 40 mg i napunjen injekcioni špric od 80 mg. Zato se lijek Hukyndra ne može primijeniti kod pedijatrijskih pacijenata kojima je potrebna manja doza od cijele doze od 40 mg. Ako je potrebna alternativna doza, potrebno je primijeniti druge ljekove koji sadrže adalimumab i koji omogućavaju primjenu odgovarajuće doze.

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis u uzrastu od 2 i više godina

Preporučena doza lijeka Hukyndra kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta 2 i više godina određuje se na osnovu tjelesne mase (Tabela 1). Lijek Hukyndra se primjenjuje svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa i oportunističke infekcije (pogledati dio 4.4).
• Umjerena do teška srčana insuficijencija (NYHA klasa III/IV) (pogledati dio 4.4).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka u zdravstvenom kartonu pacijenta.

Infekcije

Pacijenti koji primaju TNF antagoniste su podložniji ozbiljnim infekcijama. Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od nastanka infekcija. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente prije, za vrijeme i nakon završetka terapije lijekom Hukyndra zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija adalimumaba može da traje i do četiri mjeseca, praćenje je potrebno nastaviti za vrijeme cijelog tog perioda.

Terapija lijekom Hukyndra ne smije da se započne kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije, sve dok se te infekcije ne stave pod kontrolu. Kod pacijenata koji su bili izloženi tuberkulozi ili pacijenata koji su putovali u područja visokog rizika od tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, prije započinjanja terapije treba razmotriti rizike i prednosti liječenja lijekom Hukyndra (vidjeti Druge oportunističke infekcije).

Pacijente kod kojih se za vreijme liječenja lijekom Hukyndra razviju nove infekcije potrebno je pažljivo pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj procjeni. Primjena lijeka Hukyndra mora da se obustavi ako pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu i potrebno je započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Ljekari treba oprezno da razmotre terapiju lijekom Hukyndra kod pacijenata sa ponavljajućim infekcijama u anamnezi ili postojećim oboljenjima koja pogoduju razvoju infekcija kod pacijenata, uključujući istovremenu primjenu imunosupresivnih ljekova.

Ozbiljne infekcije

Kod pacijenata koji su primali adalimumab zabilježene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama, invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.

Ostale ozbiljne infekcije primijećene u kliničkim ispitivanjima uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani sa infekcijama.

Tuberkuloza

Kod pacijenata liječenih adalimumabom prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući reaktivaciju i razvoj tuberkuloze. Prijave su obuhvatale slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne (tj. disemenovane) tuberkuloze.

Prije početka terapije lijekom Hukyndra sve pacijente treba ispitati u pogledu postojanja aktivnog i neaktivnog („latentnog“) oblika tuberkuloze. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu medicinsku procjenu pacijentove anamneze o tuberkulozi ili eventualnoj prethodnoj izloženosti osobama sa aktivnom tuberkulozom, kao i prethodnoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Kod svih pacijenata treba sprovesti odgovarajuće skrining testove (tj. tuberkulinski kožni test i rendgen pluća, uz pridržavanje lokalnih preporuka). Preporučuje se da se sprovođenje i rezultati tih analiza upišu u Karticu sa podsjetnikom za pacijenta. Pri tome ljekari koji propisuju lijek treba da imaju na umu da tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate, pogotovo kod teško bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata.

Ako se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne smije da se započne liječenje lijekom Hukyndra (pogledati dio 4.3).

U svim dolje opisanim situacijama potrebno je da se vrlo pažljivo procijeni odnos koristi i rizika terapije.

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je da se konsultuje ljekar sa iskustvom u liječenju tuberkuloze.

Ako se dijagnostikuje latentna tuberkuloza, prije početka terapije lijekom Hukyndra mora da se započne odgovarajuća profilaksa tuberkuloze, u skladu s lokalnim preporukama.

Primjena profilakse tuberkuloze takođe treba da se razmotri prije početka terapije lijekom Hukyndra kod pacijenata sa nekoliko faktora rizika ili sa značajnim faktorima rizika od tuberkuloze uprkos negativnom nalazu na tuberkulozu i kod pacijenata sa latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi kod kojih se ne može utvrditi adekvatan tok liječenja.

Uprkos profilaksi tuberkuloze, zabilježeni su slučajevi reaktivacije tuberkuloze kod pacijenata liječenih adalimumabom. Kod nekih pacijenata koji su bili uspješno liječeni zbog aktivne tuberkuloze, za vrijeme liječenja adalimumabom ponovo se razvila tuberkuloza.

Pacijente treba uputiti da potraže medicinski savjet ako se za vrijeme ili nakon terapije lijekom Hukyndra pojave znakovi/simptomi koji upućuju na tuberkuloznu infekciju (npr. perzistentan kašalj, progresivno propadanje/gubitak tjelesne mase, blago povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).

Druge oportunističke infekcije

Kod pacijenata koji primaju adalimumab zabilježene su oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije. Ove infekcije nisu uvijek bile prepoznate kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF-a, što je rezultiralo kašnjenjem sa odgovarajućim liječenjem i ponekad dovelo do smrtnog ishoda.

Ako se kod pacijenata pojave znakovi i simptomi kao što su povišena tjelesna temperatura, malaksalost, gubitak tjelesne mase, znojenje, kašalj, dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske bolesti s istovremenim šokom ili bez njega, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju i odmah prekinuti primjenu lijeka Hukyndra. Kod ovih pacijenata dijagnozu i primjenu empirijske antifungalne terapije potrebno je sprovesti uz savjetovanje sa ljekarom koji ima iskustva u liječenju pacijenata sa invazivnim gljivičnim infekcijama.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B kod pacijenata koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući adalimumab i koji su bili hronični nosioci tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom. Pacijente je potrebno prije početka terapije lijekom Hukyndra testirati na infekciju virusom hepatitisa B (HBV). Kod pacijenata koji su pozitivni na infekciju virusom hepatitisa B, preporuka je da se potraži savjet ljekara sa iskustvom u liječenju hepatitisa B.

Nosioce HBV-a kod kojih je nužna primjena lijeka Hukyndra treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tokom cijelog trajanja terapije, kao i nekoliko mjeseci nakon njenog prekida. Nisu dostupni odgovarajući podaci o kombinovanom liječenju antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u svrhu prevencije reaktivacije HBV-a kod pacijenata koji su nosioci HBV-a. Kod pacijenata kod kojih se javi reaktivacija HBV infekcije mora da se obustavi terapija lijekom Hukyndra i započne efektivna antivirusna terapija uz odgovarajuće suportivne mjere.

Neurološki događaji

U rijetkim slučajevima su antagonisti TNF-a, uključujući adalimumab, bili povezani sa pojavom novih ili pogoršanjem postojećih kliničkih simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i periferne demijelinizirajuće bolesti, uključujući Guillain-Barré-ov sindrom. Ljekari koji propisuju lijek treba da budu oprezni prilikom razmatranja terapije lijekom Hukyndra kod pacijenata sa ranije postojećim ili nedavno nastalim demijelinizirajućim poremećajima centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid terapije lijekom Hukyndra. Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba sprovesti neurološku procjenu prije početka terapije lijekom Hukyndra i redovno tokom liječenja kako bi se utvrdili od ranije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.

Alergijske reakcije

Tokom kliničkih ispitivanja rijetko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije povezane sa primjenom adalimumaba. Povremeno su u kliničkim ispitivanjima zabilježene alergijske reakcije povezane sa adalimumabom koje nisu bile ozbiljne. Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, prijavljivane su nakon primjene adalimumaba. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu lijeka Hukyndra treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U ispitivanju 64 pacijenta sa reumatoidnim artritisom liječena adalimumabom nije zabilježeno smanjenje odložene preosjetljivosti, sniženje nivoa imunoglobulina, kao ni promjene broja efektorskih T i B ćelija, NK ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontrolisanim djelovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a zabilježeno je više slučajeva malignih bolesti, uključujući i limfome, kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj grupi. Međutim, učestalost je bila rijetka. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a. Procjenu rizika otežava i inače povećani rizik od razvoja limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dugotrajnom, izrazito aktivnom zapaljenjskom bolešću. Prema postojećim saznanjima, mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija i ostalih malignih bolesti kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a se ne može se isključiti.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, kod djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (uzrasta do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući adalimumab. Otprilike polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljali su mnoštvo različitih malignih bolesti, uključujući i rijetke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik od pojave malignih bolesti kod djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Kod pacijenata liječenih adalimumabom prijavljeni su rijetki slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma nakon stavljanja lijeka u promet. Ovaj rijedak oblik T-ćelijskog limfoma ima izrazito agresivan tok bolesti i uglavnom je smrtonosan. Neki od tih hepatospleničnih T-ćelijskih limfoma povezanih sa primjenom adalimumaba javili su se kod mladih odraslih pacijenata koji su istovremeno bili liječeni azatioprinom ili 6-merkaptopurinom zbog inflamatorne bolesti crijeva. Potrebno je pažljivo razmotriti mogući rizik kod primjene kombinacije azatioprina ili 6-merkaptopurina i lijeka Hukyndra. Rizik od pojave hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata liječenih lijekom Hukyndra ne može se isključiti (pogledati dio 4.8).

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa malignim bolestima u anamnezi ili kod pacijenata koji su nastavili liječenje adalimumabom nakon oboljevanja od maligne bolesti. Zbog toga je potreban dodatni oprez prilikom razmatranja liječenja lijekom Hukyndra kod takvih pacijenata (pogledati dio 4.8).

Sve pacijente, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korišćenje imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom i PUVA liječenjem u anamnezi, potrebno je prije i za vrijeme terapije lijekom Hukyndra pregledati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su takođe prijavljeni kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (pogledati dio 4.8).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju kojim se procjenjivala primjena drugog antagonista TNF-a, infliksimaba, kod pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), prijavljen je veći broj malignih bolesti, uglavnom na plućima ili glavi i vratu, kod pacijenata liječenih infliksimabom nego kod pacijenata u kontrolnoj grupi. Svi pacijenti bili su teški pušači. Zbog toga je potreban oprez kod primjene antagonista TNF-a kod pacijenata sa HOBP, kao i kod pacijenata koji imaju povećan rizik od razvoja malignih bolesti zbog teškog pušenja.

Prema trenutnim podacima nije poznato da li liječenje adalimumabom utiče na rizik od pojave displazije ili raka debelog crijeva. Sve pacijente sa ulceroznim kolitisom kod kojih je povećan rizik od displazije ili karcinoma debelog crijeva (na primjer, pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim holangitisom) ili pacijente koji su imali displaziju ili karcinom debelog crijeva treba kontrolisati zbog mogućeg razvoja displazije u redovnim intervalima prije početka liječenja i tokom čitavog trajanja bolesti. Ti pregledi bi trebalo da uključuju kolonoskopiju i biopsije u skladu sa lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

U rijetkim slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a zabilježena je pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju. Kod pacijenata liječenih adalimumabom prijavljeni su neželjeni događaji u hematološkom sistemu, uključujući medicinski značajne citopenije (npr. trombocitopenija, leukopenija). Sve pacijente treba posavjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako se za vreijme terapije lijekom Hukyndra pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije (npr. stalna povišena temperatura, stvaranje modrica, krvarenje, bledilo). Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Hukyndra kod takvih pacijenata.

Vakcinacije

U studiji na 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom sličan odgovor antitijela na 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trovalentnu vakcinu protiv influence je zabilježen kod pacijenata liječenih adalimumabom ili placebom. Nema dostupnih podataka o sekundarnoj transmisiji živim vakcinama kod pacijenata liječenih adalimumabom.

Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti, ukoliko je to moguće, prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija prije početka terapije lijekom Hukyndra.

Pacijenti koji primaju lijek Hukyndra mogu istovremeno primiti vakcine, ali ne žive. Primjena živih vakcina (npr. vakcina BCG) kod djece koja su bila izložena adalimumabu in utero se ne preporučuje 5 mjeseci nakon posljednje injekcije adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabilježeno je pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećana smrtnost zbog kongestivne srčane insuficijencije. Slučajevi pogoršanja kongestivne srčane insuficijencije takođe su prijavljeni i kod pacijenata liječenih adalimumabom. Zato se pacijentima sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II) lijek Hukyndra mora davati oprezno. Primjena lijeka Hukyndra je kontraindikovana kod pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom insuficijencijom (pogledati dio 4.3). Ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi kongestivne srčane insuficijencije, mora da se obustavi terapija lijekom Hukyndra.

Autoimunski procesi

Za vrijeme primjene lijeka Hukyndra mogu da se razviju autoimunska antitijela. Uticaj dugotrajnog liječenja adalimumabom na razvoj autoimunskih bolesti nije poznat. Ako pacijent nakon primjene lijeka Hukyndra razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i pozitivan je na antitijela usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Hukyndra se ne smije nastaviti (pogledati dio 4.8)

Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD) ili TNF-antagonista

U kliničkim ispitivanjima istovremene primjene anakinre i drugog TNF-antagonista, etanercepta, zabilježene su ozbiljne infekcije, a pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju etanerceptom. S obzirom na prirodu neželjenih događaja primijećenih pri istovremenoj primjeni anakinre i etanercepta, slične toksičnosti se takođe mogu pojaviti i za vrijeme liječenja anakinrom u kombinaciji sa drugim TNF-antagonistima. Stoga se istovremena primjena adalimumaba i anakinre ne preporučuje (pogledati dio 4.5).

Istovremena primjena adalimumaba i drugih bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (npr. anakinra i abatacept) ili drugih TNF-antagonista se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od razvoja infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija (pogledati dio 4.5).

Hirurške intervencije

Raspoloživi podaci o bezbjednosti hirurških zahvata kod pacijenata liječenih adalimumabom su ograničeni. Pri planiranju operacije treba voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije adalimumaba. Pacijenta kome je za vrijeme terapije lijekom Hukyndra potreban operativni zahvat potrebno je pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija i preduzeti odgovarajuće mjere. Raspoloživi podaci o bezbjednosti pacijenata koji se podvrgnu artroplastici liječenih adalimumabom su ograničeni.

Opstrukcija tankog crijeva

Neuspješan odgovor na terapiju za Crohn-ovu bolest može biti znak fiksne fibrozne strikture koju je možda potrebno hirurški liječiti. Dostupni podaci pokazuju da adalimumab ne uzrokuje i ne pogoršava strikture.

Starije osobe

Učestalost ozbiljnih infekcija među pacijentima liječenim adalimumabom veća je kod osoba starijih od 65 godina (3,7%) nego kod osoba mlađih od 65 godina (1,5%). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Stoga se tokom liječenja starijih osoba mora obratiti posebna pažnja na mogući rizik od infekcije.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti prethodno naveden dio „Vakcinacije“.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 0,4 ml, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Adalimumab je ispitivan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim artritisom koji su dobijali adalimumab kao monoterapiju i kod onih koji su istovremeno uzimali i metotreksat. Stvaranje antitijela bilo je manje kada se adalimumab davao zajedno sa metotreksatom nego kada se primjenjivao kao monoterapija. Primjena adalimumaba bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem antitijela, povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću adalimumaba (pogledati dio 5.1).

Kombinovana terapija adalimumabom i anakinrom se ne preporučuje (pogledati dio 4.4 „Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD) ili TNF-antagonista“).

Kombinovana terapija adalimumabom i abataceptom se ne preporučuje (pogledati dio 4.4 „Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD) ili TNF-antagonista“).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da razmotre korišćenje odgovarajuće kontracepcije kako bi spriječile trudnoću i trebalo bi da nastave da je koriste još najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka Hukyndra.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih adalimumabu (približno 2100) sa živorođenom djecom sa poznatim ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom prvog tromjesečja, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija kod novorođenčeta.

U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje su se liječile adalimumabom najmanje tokom prvog tromjesečja, kao i 120 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje se nisu liječile adalimumabom. Primarni parametar praćenja bio je prevalenca velikih (major) urođenih mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su završile najmanje jednim živorođenim djetetom sa velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama liječenim adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i 5/74 (6,8%) među ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu primale terapiju (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) i 16/152 (10,5%) među ženama liječenim adalimumabom koje su imale Crohn-ovu bolest i 3/32 (9,4%) među ženama sa Crohn-ovom bolešću koje nisu primale terapiju (neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod kojeg su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73) za reumatoidni artritis i Crohn-ovu bolest zajedno. Nije bilo velikih razlika između žena liječenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale s obzirom na sekundarne mjere ishoda – spontane pobačaje, male urođene mane, prijevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođeno dijete ni maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji nije uključivao randomizaciju.

U studiji razvojne toksičnosti sprovedenoj kod majmuna nisu zabilježeni znakovi toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti. Nisu dostupni pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba (pogledati dio 5.3).

Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα), adalimumab primijenjen u trudnoći mogao bi da utiče na normalne imune odgovore novorođenčeta. Adalimumab se tokom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to zaista neophodno.

Adalimumab može preći preko posteljice u serum djece čije su majke tokom trudnoće liječene adalimumabom. Zbog toga ta djeca mogu imati povećan rizik od infekcija. Djeci koja su in utero bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davanje živih vakcina (npr. vakcina BCG) najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila posljednju injekciju adalimumaba.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se adalimumab izlučuje u majčino mlijeko u vrlo maloj koncentraciji, kao i da koncentracije adalimumaba u majčinom mlijeku iznose 0,1% do 1% nivoa u serumu majke. Kada se primjenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini prolaze proteolizu u crijevima pa imaju malu bioraspoloživost. Ne očekuju se efekti na dojenu novorođenčad/dojenčad. Zato se lijek Hukyndra može primjenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na plodnost.

Lijek Hukyndra može da ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primjene lijeka Hukyndra mogu da se pojave vertigo i poremećaji vida (pogledati dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Adalimumab je ispitivan kod 9506 pacijenata u pivotalnim kontrolisanim i otvorenim ispitivanjima tokom perioda do 60 mjeseci ili duže. Ispitivanjima su obuhvaćeni pacijenti sa nedavnom pojavom reumatoidnog artritisa i oni sa dugotrajnom bolešću, kao i pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), kao i oni sa aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajućim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS-a), psorijaznim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda i uveitisom. Pivotalna kontrolisana ispitivanja uključivala su 6089 pacijenata liječenih adalimumabom i 3801 pacijenta koji je primao placebo ili neki aktivni uporedni lijek tokom kontrolisanog perioda.

U dvostruko slijepim, kontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja, liječenje je zbog neželjenih događaja prekinuto kod 5,9% pacijenata koji su dobijali adalimumab, odnosno 5,4% pacijenata iz kontrolne grupe.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (kao nazofaringitis, infekcija gornjih disajnih puteva i sinuzitis), reakcije na mjestu primjene injekcije (eritem, svrab, krvarenje, bol ili oticanje), glavobolja i mišićno-skeletni bol.

Uz adalimumab su prijavljena ozbiljna neželjena dejstva. Antagonisti TNF-a, kao što je adalimumab, deluju na imunski sistem pa njihova primjena može da utiče na odbranu tijela od infekcija i raka.

Prilikom primjene adalimumaba takođe su prijavljene infekcije sa smrtnim ishodom i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i razne maligne bolesti (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-ćelijski limfom).

Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimunske reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične anemije, demijelinizirajućih događaja u centralnom i perifernom nervnom sistemu, kao i prijave lupusa, stanja povezanih sa lupusom i Stevens-Johnson-ovog sindroma.

Pedijatrijska populacija

Generalno su neželjeni događaji kod pedijatrijskih pacijenata prema učestalosti i tipu bili slični onima kod odraslih pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeća lista neželjenih reakcija bazirana je na iskustvu iz kliničkih studija i na postmarketinškom iskustvu, a prikazane su u tabeli 7 po klasi sistema organa i učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe za određenu učestalost, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Obuhvaćena su neželjena dejstva koja su se najčešće javljala prilikom terapije različitih indikacija. Zvjezdica (*) se pojavljuje u koloni „Klasa sistema organa“ ukoliko se dodatne informacije nalaze u djelovima 4.3, 4.4 i 4.8.

Tabela 7: Neželjena dejstva

Klasa sistema organa	Učestalost	Neželjena reakcija
Infekcije i infestacije*	Veoma često	Infekcije respiratornog trakta (uključujući infekcije donjeg i gornjeg respiratornog trakta, pneumoniju, sinuzitis, faringitis, nazofaringitis i pneumoniju uzrokovanu herpes virusom)
	Često	Sistemske infekcije (uključujući sepsu, kandidijazu i influencu),
	Povremeno	Neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis),
Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)*	Često	Kancer kože izuzimajući melanom (uključujući karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija),
	Povremeno	Limfom**,
	Rijetko	Leukemija1)
	Nepoznato	Hepatosplenični T-ćelijski limfom1) ,
Poremećaji krvi i limfnog sistema*	Veoma često	Leukopenija (uključujući neutropeniju i agranulocitozu),
	Često	Leukocitoza,
	Povremeno	Idiopatska trombocitopenijska purpura
	Rijetko	Pancitopenija
Poremećaji imunskog sistema*	Često	Hipersenzitivnost,
	Povremeno	Sarkoidoza1),
	Rijetko	Anafilaksa1)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Veoma često	Povećan nivo lipida
	Često	Hipokalemija,
Psihijatrijski poremećaji	Često	Poremećaji raspoloženja (uključujući depresiju),
Poremećaji nervnog sistema*	Veoma često	Glavobolja
	Često	Parestezije (uključujući hipoestezije),
	Povremeno	Cerebrovaskularni događaj1),
	Rijetko	Multipla skleroza,
Poremećaji oka	Često	Poremećaj vida,
	Povremeno	Diplopija
Poremećaji uha i labirinta	Često	Vertigo
	Povremeno	Gubitak sluha,
Kardiološki poremećaji*	Često	Tahikardija
	Povremeno	Infarkt miokarda1),
	Rijetko	Srčani zastoj
Vaskularni poremećaji	Često	Hipertenzija,
	Povremeno	Aortna aneurizma,
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji*	Često	Astma,
	Povremeno	Plućna embolija1) ,
	Rijetko	Plućna fibroza1)
Gastrointestinalni poremećaji	Veoma često	Abdominalni bol,
	Često	GI hemoragija,
	Povremeno	Pankreatitis,
	Rijetko	Intestinalna perforacija1)
Hepatobilijarni poremećaji*	Veoma često	Povećani enzimi jetre
	Povremeno	Holecistitis i holelitijaza,
	Rijetko	Hepatitis,
	Nepoznato	Insuficijencija jetre1)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Veoma često	Osip (uključujući eksfolijativni osip)
	Često	Pogoršanje i nova pojava psorijaze (uključujući palmoplantarnu pustularnu psorijazu)1),
	Povremeno	Noćno znojenje,
	Rijetko	Multiformni eritem1),
	Nepoznato	Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa¹)
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Veoma često	Mišićno-skeletni bol
	Često	Spazmi mišića (uključujući povećanje koncentracije kreatin fosfokinaze u krvi)
	Povremeno	Rabdomioliza,
	Rijetko	Sindrom sličan lupusu1)
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Često	Oslabljena funkcija bubrega,
	Povremeno	Nokturija
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Povremeno	Erektilna disfunkcija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene*	Veoma često	Reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući eritem na mjestu primjene injekcije)
	Često	Bol u grudnom košu,
	Povremeno	Inflamacija
Ispitivanja*	Često	Poremećaji koagulacije i krvarenja (uključujući produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme),
	Nepoznato	Povećanje tjelesne mase2)
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije	Često	Otežano zarastanje rana

* dodatne informacije se nalaze u daljem tekstu, u djelovima 4.3, 4.4 i 4.8

** uključujući otvorene produžene studije

1) uključujući spontane izvještaje

2) prosječna promjena tjelesne mase u odnosu na početnu vrijednost za adalimumab kretala se od 0,3 kg do 1,0 kg za indikacije kod odraslih u poređenju sa (minus) -0,4 kg do 0,4 kg za placebo tokom perioda liječenja od 4-6 mjeseci. Povećanje tjelesne mase od 5-6 kg je takođe primijećeno u dugoročnim produženim studijama sa srednjom izloženošću od približno 1-2 godine bez kontrolne grupe, posebno kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom. Mehanizam iza ovog efekta je nejasan, ali bi mogao biti povezan sa antiinflamatornim efektom adalimumaba.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda liječenih jednom nedjeljno bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom adalimumaba.

Uveitis

Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa uveitisom liječenih svake druge nedjelje bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom adalimumaba.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata i djece liječenih adalimumabom pojavile su se reakcije na mjestu primjene injekcije kod 12,9% pacijenata (eritem i/ili svrab, krvarenje, bol ili otok), u poređenju sa 7,2% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Obično nije bilo potrebno da se obustavi davanje lijeka zbog reakcije na mjestu primjene injekcije.

Infekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih i djece, stopa infekcija je bila 1,51 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih adalimumabom i 1,46 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta i sinuzitis. Nakon saniranja infekcije većina pacijenata je nastavila liječenje adalimumabom.

Učestalost ozbiljnih infekcija je bila 0,04 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih adalimumabom i 0,03 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu.

U kontrolisanim, otvorenim studijama sa adalimumabom kod odraslih i djece, prijavljivane su ozbiljne infekcije (uključujući infekcije sa smrtnim ishodom, koje su se rijetko javljale), uključujući izvještaje o tuberkulozi (uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu lokalizaciju) i invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminovana ili ekstrapulmonarna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkuloze se javila u prvih osam mjeseci od započete terapije i može predstavljati aktiviranje latentne bolesti.

Maligne i limfoproliferativne bolesti

U studijama sa adalimumabom kod 249 pedijatrijskih pacijenata, sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), nisu prijavljivani maligniteti tokom 655,6 pacijent-godina. Takođe, nisu prijavljivani maligniteti u studiji sa adalimumabom sa 192 pedijatrijska pacijenta sa Crohn-ovom bolešću, tokom 498,1 pacijent-godina. Maligne bolesti nisu primijećene ni kod 77 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 80,0 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa hroničnom plak psorijazom. Maligne bolesti nisu primijećene ni kod 93 pedijatrijska pacijenta sa izloženošću od 65,3 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa ulceroznim kolitisom. Nije primijećena pojava malignih bolesti kod 60 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 58,4 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom.

U kontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja, kod odraslih, koje su trajale bar 12 nedjelja kod pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa), Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primijećena je pojava malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacijent-godina terapije među 5291 pacijenta liječenih adalimumabom, odnosno 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacijent-godina među 3444 pacijenta iz kontrolne grupe (medijana trajanja terapije je bila 4,0 mjeseca kod pacijenata koji su primali adalimumab i 3,8 mjeseci u kontrolnoj grupi). Učestalost (interval pouzdanosti 95%) nemelanomskog kancera kože je bila 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacijent godina među pacijentima liječenim adalimumabom i 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima. Od ovih kancera kože, karcinom skvamoznih ćelija je bio prisutan u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata liječenih adalimumabom i kod 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina kod kontrolnih pacijenata. Učestalost (interval pouzdanosti 95%) limfoma je bila 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacijent-godina među pacijentima liječenim adalimumabom i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima.

Kada se kombinuju kontrolisani djelovi tih studija i tekućih i završenih produženih studija otvorenog tipa sa medijanom trajanja od približno 3,3 godine na 6427 pacijenata i preko 26439 pacijent-godina terapije, zabilježena stopa malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomski kancer kože, je približno 8,5 na 1000 pacijent-godina. Zabilježena stopa nemelanomskih kancera kože je približno 9,6 na 1000 pacijent-godina, a limfoma 1,3 na 1000 pacijent-godina.

U postmarketinškim iskustvima od januara 2003. godine do decembra 2010. godine, prevashodno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, spontano prijavljena stopa maligniteta je približno 2,7 na 1000 pacijent-godina terapije. Spontano prijavljene stope nemelanomskih kancera kože i limfoma bile su približno 0,2 odnosno 0,3 na 1000 pacijent-godina terapije (pogledati dio 4.4).

Rijetki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma su prijavljivani kod pacijenata liječenih adalimumabom (pogledati dio 4.4).

Autoantitijela

U studijama I-V reumatoidnog artritisa u više navrata su uzimani uzorci seruma pacijenata za testiranje autoantitijela. U ovim studijama, 11,9% pacijenata liječenih adalimumabom i 8,1% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu, koji su imali negativna antinuklearna antitijela na početku, u 24. nedjelji pokazali su pozitivan titar. Dva pacijenta od 3441 liječenih adalimumabom u svim studijama sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom razvili su kliničke znake koji ukazuju na novonastali sindrom sličan lupusu. Stanje pacijenata se poboljšalo nakon prekida terapije. Nijedan pacijent nije razvio lupusni nefritis ili simptome centralnog nervnog sistema.

Hepatobilijarni događaji

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 adalimumaba u kojima su učestvovali pacijenti sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 104 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN (gornja granica normalnog raspona) javilo se kod 3,7% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,6% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanoj studiji faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 4 do 17 godina, i artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN je primijećeno kod 6,1% pacijenata liječenih adalimumabom i 1,3% pacijenata iz kontrolne grupe. U najvećem broju slučajeva povećanje vrijednosti ALT-a se desilo prilikom istovremene upotrebe metotreksata. Nije se javilo povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN kod pacijenata u studiji faze 3 sa adalimumabom, sprovedenoj kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do < 4 godine.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 52 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN javilo se kod 0,9% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 0,9% pacijenata iz kontrolne grupe.

U studijama faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, u kojima su procjenjivani efikasnost i bezbjednost dva režima doze održavanja prilagođenih tjelesnoj masi posle indukcione terapije prilagođene tjelesnoj masi tokom 52 nedjelje liječenja, povećane vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN su primijećene kod 2,6% (5/192) pacijenata od kojih su 4 pacijenta bila na početku terapije izložena istovremenoj terapiji imunosupresivima.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod pacijenata sa plak psorijazom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 12 do 24 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN javilo se kod 1,8% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,8% pacijenata u kontrolnoj grupi.

U ispitivanju faze 3 u kojem se adalimumab primjenjivao kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom, nije primijećeno povećanje vrijednosti ALT-a ≥ 3 x GGN.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 160 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), praćena dozom od 80 mg nakon dvije nedjelje, a zatim dozama od 40 mg svake nedjelje, počevši od 4. nedjelje) kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa), uz kontrolni period u trajanju od 12 do 16 nedjelja, povećane vrijednosti ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježeni su kod 0,3% pacijenata liječenih adalimumabom i 0,6% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 80 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), nakon kojih slijede doze od 40 mg svake druge nedjelje, počevši od 1. nedjelje) kod odraslih pacijenata sa uveitisom u trajanju do 80 nedjelja, sa medijanom izloženosti od 166,5 dana kod pacijenata liječenih adalimumabom i 105,0 dana kod pacijenata iz kontrolne grupe, povećanje vrijednosti ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježene su kod 2,4% pacijenata liječenih adalimumabom i 2,4% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanom ispitivanju faze 3 adalimumaba kod pacijenata sa pedijatrijskim ulceroznim kolitisom (N=93) u kojima su procjenjivani efikasnost i bezbjednost doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje (N=31) i doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje (N=32), nakon indukcione doze prilagođene tjelesnoj masi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0) i 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji (N=63), ili nakon indukcione doze od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u 0. nedjelji, placebo u 1. nedjelji i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji (N=30), povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN javilo se kod 1,1% (1/93) pacijenata.

U svim ispitivanjima, u svim indikacijama, pacijenti sa povećanim vrijednostima ALT su bili asimptomatični i u većini slučajeva povećanje vrijednosti je bilo prolazno i riješilo se tokom samog liječenja. Međutim, postoje postmarketinški izvještaji insuficijencije jetre, kao i manje ozbiljnih reakcija koje mogu prethoditi otkazivanju funkcije jetre kao što su hepatitis, uključujući autoimunski hepatitis, kod pacijenata koji su primali adalimumab.

Istovremena primjena sa azatioprinom ili 6-merkaptopurinom

U ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, uočena je veća učestalost malignih i ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa infekcijama prilikom istovremene upotrebe adalimumaba i azatioprina/6-merkaptopurina u poređenju sa monoterapijom adalimumabom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer objezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene toksične reakcije koje bi ograničavale dozu. Najveća ispitivana doza bila je višestruka intravenska doza od 10 mg/kg, koja je oko 15 puta veća od preporučene doze.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α).

ATC kod: L04AB04

Lijek Hukyndra je biološki sličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na veb stranici Evropske agencije za ljekove

Mehanizam dejstva

Adalimumab se specifično vezuje za TNF i neutrališe biološke funkcije TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa p55 i p75 površinskim ćelijskim TNF receptorima.

Adalimumab, takođe, mijenja biološke odgovore koje indukuje ili reguliše TNF, uključujući promjene u nivou adhezije molekula odgovornih za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 sa IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamsko dejstvo

Nakon liječenja adalimumabom brz pad u vrijednostima reaktanata akutne faze zapaljenja (C-reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije eritrocita (ESR)) i serumskih citokina (IL-6) je primjećen kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u poređenju sa početnim vrijednostima. Serumske vrijednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice takođe su se smanjili nakon primjene adalimumaba. Pacijenti liječeni adalimumabom obično ispoljavaju poboljšanje hematoloških znakova hronične inflamacije.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda primijećeno je naglo smanjenje vrijednosti CRP-a nakon liječenja adalimumabom. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primijećeno je smanjenje broja ćelija u debelom crijevu koji eksprimiraju markere zapaljenja uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zaceljivanja sluzokože kod pacijenata koji su liječeni adalimumabom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Reumatoidni artritis

Adalimumab je ispitivan u preko 3000 pacijenata u svim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa. Efikasnost i bezbjednost adalimumaba u liječenju reumatoidnog artritisa je procijenjena u pet randomizovanih, dvostruko slijepih i dobro kontrolisanih studija. Neki pacijenti su liječeni u periodu i do 120 mjeseci. Bol na mjestu primjene nakon injekcije adalimumaba u dozi od 40 mg/0,4 ml je procijenjen u dvije randomizovane, aktivne, kontrolisane, jednostruko slijepe, dvoperiodične unakrsne studije.

RA studija I je ispitivala 271 pacijenta sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti i koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg (10 mg ukoliko postoji intolerancija na metotreksat) svake nedjelje i kojima je doza metotreksata ostala konstantna od 10 do 25 mg, svake nedjelje. Doze adalimumaba od 20, 40 ili 80 mg ili placebo su davani svake druge nedjelje tokom 24 nedjelje.

RA studija II je ispitivala 544 pacijenta sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti. Doze od 20 ili 40 mg adalimumaba su date u vidu supkutanih injekcija ili svake druge nedjelje naizmjenično sa placebom (jedne nedjelje adalimumab, druge nedjelje placebo) ili svake druge nedjelje ili svake nedjelje tokom 26 nedjelja; placebo je primjenjivan svake nedjelje u istom trajanju. Nije bila dozvoljena upotreba drugih antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti.

RA studija III je ispitivala 619 pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg ili je postojala netolerancija na 10 mg metotreksata svake nedjelje. U studiji su postojale tri grupe. Prva grupa je primala placebo injekcije svake nedjelje tokom 52 nedjelje. Druga grupa je primala 20 mg adalimumaba svake nedjelje tokom 52 nedjelje. Treća grupa je primala 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje sa placebo injekcijama svake druge nedjelje, naizmjenično. Po završetku prve 52 nedjelje terapije, 457 pacijenata je uključeno u otvorenu, produženu fazu u kojoj su 40 mg adalimumaba/metotreksat (MTX) primali svake druge nedjelje tokom 10 godina.

RA studija IV je primarno procijenila bezbjednost kod 636 pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina. Pacijentima je bilo dozvoljeno da budu ili na antireumatskoj terapiji koja modifikuje tok bolesti, koju primaju prvi put ili da ostanu na prethodnoj antireumatskoj terapiji, pod uslovom da je ta terapija stabilna najmanje 28 dana. Ova terapija uključuje metotreksat, leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti su randomizovani na 40 mg adalimumaba ili placeba svake druge nedjelje tokom 24 nedjelje.

RA studija V je ispitivala 799 odraslih pacijenata koji prvi put primaju metotreksat, sa umjerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim artritisom (prosječno trajanje bolesti manje od 9 mjeseci). Studija procjenjuje efikasnost kombinovane terapije adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje/metotreksat, monoterapije adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, i monoterapije metotreksatom, u smanjenju znakova, simptoma i brzine progresije oštećenja zglobova u reumatoidnom artritisu tokom 104 nedjelje. Po završetku prve 104 nedjelje, 497 pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se adalimumab u dozi od 40 mg primjenjivao svake dvije nedjelje tokom perioda do 10 godina.

RA studije VI i VII su procjenjivale 60 pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom uzrasta ≥ 18 godina. Uključeni pacijenti su bili ili trenutni korisnici adalimumaba u dozi od 40 mg/0,8 ml koji su ocjenili svoj prosječni bol na mjestu primjene injekcije kao najmanje 3 cm (na vizuelno analognoj skali (VAS) od 0-10 cm) ili su bili subjekti koji su prvi put uzimali adalimumab u dozi od 40 mg/0,8 ml. Pacijenti su randomizovani da primaju jednu dozu adalimumaba u dozi od 40 mg/0,8 ml ili adalimumab u dozi od 40 mg/0,4 ml, nakon čega je usljedila jedna injekcija suprotnog tretmana u sljedećoj dozi.

Primarni parametar praćenja u RA studijama I, II i III i sekundarni parametar praćenja u RA studiji IV je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor u 24. ili 26. nedjelji. Primarni parametar praćenja u RA studiji V je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 50 odgovor u nedjelji 52. RA studije III i V su imale dodatni parametar praćenja u nedjelji 52 u zaustavljanju progresije bolesti (kao što je primijećeno na rentgenskim snimcima). RA studija III je takođe imala primarni parametar praćenja u promjeni kvaliteta života. Primarni parametar praćenja u RA studijama VI i VII bio je bol na mjestu injekcije neposredno nakon injekcije, mjereno vizuelnom analognom skalom (VAS) od 0-10 cm.

ACR odgovor

Procenat pacijenata liječenih adalimumabom koji su postigli ACR 20, 50 i 70 odgovor je bio stalan tokom RA studija I, II i III. Rezultati primjene doze od 40 mg svake druge nedjelje su prikazani u Tabeli 8.

Tabela 8. ACR odgovori u placebo-kontrolisanim studijama (procenat pacijenata)

Odgovor	Studija RA Ia **	Studija RA IIa **	Studija RA IIIa **
	Placebo/ MTXc n=60	adalimumabb / MTXc	Placebo	adalimumabb n=113	Placebo/ MTXc n=200	adalimumabb / MTXc
ACR 20	13,3 %	65,1%	19,1%	46,0%	29,5%	63,3%
ACR 50	6,7%	52,4%	8,2%	22,1%	9,5%	39,1%
ACR 70	3,3%	23,8%	1,8%	12,4%	2,5%	20,8%

a. RA Studija I nakon nedjelje 24, RA Studija II nakon nedjelje 26, RA Studija III nakon nedjelje 24 i nakon nedjelje 52

b. 40 mg lijeka adalimumab primijenjenog svake druge nedjelje

c. MTX=metotreksat

**p0,01, adalimumab vs. placebo

U RA studijama I-IV sve pojedinačne komponente za kriterijum ACR odgovora (broj osjetljivih i otečenih zglobova, procjena ljekara i pacijenta o aktivnosti bolesti i bolu, skor indeksa onesposobljenosti (engl. Health Assessement Questionnaire, HAQ) i nivo CRP-a (mg/dL) su bili poboljšani nakon 24 ili 26 nedjelja primjene adalimumaba u odnosu na placebo. U RA studiji III ova poboljšanja su se zadržala tokom 52 nedjelje.

U otvorenom produžetku RA III studije, većina pacijenata sa postignutim ACR odgovorom održala je odgovor i tokom 10 godina. Od ukupno 207 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala adalimumab 40 mg svake druge nedjelje, 114 pacijenata nastavilo je da prima adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje tokom 5 godina. Među ovim pacijentima, 86 (75,4%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 72 (63,2%) pacijenta imalo je ACR 50 odgovor i 41 (36%) pacijent imao je ACR 70 odgovor. Od ukupno 207, 81 pacijent je nastavio da prima adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje tokom 10 godina. Među ovim pacijentima, 64 (79%) pacijenata imalo je ACR 20 odgovor; 56 (69,1%) pacijenata imalo je ACR 50 odgovor i 43 (53,1%) pacijenta imalo je ACR 70 odgovor.

U RA studiji IV ACR 20 odgovor pacijenata liječenih adalimumabom uz standardnu terapiju je bio statistički značajno bolji od pacijenata liječenih placebom plus standardna terapija (p 0,001).

U RA studiji I-IV pacijenti liječeni adalimumabom postigli su statistički značajan ACR 20 i ACR 50 odgovor u poređenju sa placebom već jednu do dvije nedjelje nakon započete terapije.

U RA studiji V sa pacijentima koji su imali reumatoidni artritis u ranoj fazi, a prethodno nisu primali metotreksat, kombinovana terapija adalimumaba i metotreksata dovela je do bržeg i značajno većeg ACR odgovora u nedjelji 52, nego monoterapija metotreksatom i monoterapija adalimumabom, i odgovor se održao do 104. nedjelje (vidjeti Tabelu 9).

Tabela 9. ACR odgovori u studiji RA V (procenat pacijenata)

Odgovor	MTX	adalimumab	adalimumab/ MTX	p-vrijednosta	p-vrijednostb	p-vrijednostc
ACR 20
nedjelja 52	62,6%	54,4%	72,8%	0,013	<0,001	0,043
nedjelja 104	56,0%	49,3%	69,4%	0,002	<0,001	0,140
ACR 50
nedjelja 52	45,9%	41,2%	61,6%	<0,001	<0,001	0,317
nedjelja 104	42,8%	36,9%	59,0%	<0,001	<0,001	0,162
ACR 70
nedjelja 52	27,2%	25,9%	45,5%	<0,001	<0,001	0,656
nedjelja 104	28,4%	28,1%	46,6%	<0,001	<0,001	0,864

a p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U testa.

b p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat upotrebom Mann-Whitney U testa.

c p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i monoterapije metotreksatom upotrebom Mann-Whitney U testa.

U otvorenom produžetku RA studije V, stope ACR odgovora održale su se tokom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 pacijenta randomizovana za primanje adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, njih 170 je nastavilo liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedjelje tokom 10 godina. Među njima, 154 pacijenata (90,6%) je imalo odgovor ACR 20, 127 pacijenata (74,7%) je imalo odgovor ACR 50, a 102 pacijenta (60,0%) je imalo odgovor ACR 70.

Nakon 52. nedjelje, 42,9% pacijenata koji su primali adalimumab/metotreksat kombinovanu terapiju postiglo je kliničku remisiju (DAS28 (CRP) < 2,6) u poređenju sa 20,6% pacijenata koji su primali monoterapiju metotreksatom i 23,4% pacijenata koji su primali monoterapiju adalimumabom. Adalimumab/metotreksat kombinovana terapija je bila klinički i statistički superiornija u odnosu na metotreksat (p0,001) i monoterapiju adalimumabom (p0,001) u postizanju niske aktivnosti bolesti kod pacijenata sa nedavno dijagnostikovanim umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Ovaj odgovor je u obije grupe pacijenata koje su primale monoterapiju bio sličan (p=0,447). Od 342 ispitanika, inicijalno randomizovanih za monoterapiju adalimumabom ili za liječenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata, koji su ušli u otvoreni produžetak studije, njih 171 je završilo desetogodišnje liječenje adalimumabom. Među njima, kod 109 ispitanika (63,7%) stopa kliničke remisije je zadržana tokom 10 godina.

Radiografski odgovor

U RA studiji III, u kojoj su pacijenti koji su primali adalimumab bili sa prosječnim trajanjem reumatoidnog artritisa od približno 11 godina, strukturna oštećenja zglobova su procijenjena radiografski i izražena kao promjena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (engl. Total Sharp Score - TSS) i njegovim komponentama, skoru erozija i skoru suženja zglobnog prostora. Pacijenti koji su primali adalimumab/metotreksat pokazali su značajno manju radiografsku progresiju nego pacijenti koji su primali samo metotreksat tokom 6 i 12 mjeseci (vidjeti Tabelu 10).

Podaci iz otvorenog produžetka RA kliničke studije faze III ukazuju da se smanjenje u brzini progresije strukturnih oštećenja održalo tokom 8 i 10 godina u podgrupi pacijenata. Nakon 8 godina, kod 81 od 207 pacijenata liječenih adalimumabom 40 mg svake druge nedjelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 48 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promjena mTSS od 0,5 ili manje. Nakon 10 godina, kod 79 od 207 pacijenata liječenih adalimumabom 40 mg svake druge nedjelje rađena je radiografska evaluacija. Među njima, 40 pacijenata je bilo bez progresije strukturnog oštećenja, definisano kao promjena mTSS od 0,5 ili manje.

Tabela 10. Srednje radiografske promjene tokom 12 mjeseci u RA studiji III

	Placebo/ MTXa	adalimumab/MTX 40 mg svake druge nedjelje	Placebo/MTX adalimumab/MTX (95% Interval pouzdanostib )	p-vrijednost
Ukupni Sharp skor	2,7	0,1	2,6 (1,4; 3,8)	<0,001c
Skor erozija	1,6	0,0	1,6 (0,9; 2,2)	<0,001
JSNd skor	1,0	0,1	0,9 (0,3; 1,4)	0,002

a metotreksat

b 95% interval pouzdanosti za razlike u promjeni skorova između metotreksata i adalimumaba.

c Zasnovano na analizi poretka

d Suženje zglobnog prostora

U RA studiji V, strukturna oštećenja zgloba su procijenjena radiografski i izražena kao promjena u modifikovanom ukupnom Sharp skoru (vidjeti Tabelu 11).

Tabela 11. Srednje radiografske promjene nakon 52 nedjelje u RA studiji V

	MTX	adalimumab	adalimumab/MTX	p-vrijednosta	p-vrijednostb	p-vrijednostc
Ukupni Sharp skor	5,7 (4,2-7,3)	3,0 (1,7-4,3)	1,3 (0,5-2,1)	0,001	0,0020	0,001
Skor erozija	3,7 (2,7-4,7)	1,7 (1,0-2,4)	0,8 (0,4-1,2)	0,001	0,0082	0,001
JSN skor	2,0 (1,2-2,8)	1,3 (0,5-2,1)	0,5 (0-1,0)	0,001	0,0037	0,151

a p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U testa.

b p-vrijednost je iz uporednog poređenja monoterapije adalimumabom i kombinovane terapije adalimumab/metotreksat korišćenjem Mann-Whitney U testa.

c p-vrijednost je iz uporednog poređenja adalimumab monoterapije i metotreksat monoterapije korišćenjem Mann-Whitney U testa.

Nakon 52 nedjelje i 104 nedjelje terapije, procenat pacijenata bez progresije (promjena od početne vrijednosti u modifikovanom ukupnom Sharp skoru ≤ 0,5) je bio značajno veći sa kombinovanom terapijom adalimumab/metotreksat (63,8% odnosno 61,2%) u poređenju sa monoterapijom metotreksatom (37,4% odnosno 33,5%, p 0,001) i monoterapijom adalimumabom (50,7%, p 0,002 odnosno 44,5%, p 0,001).

U otvorenom produžetku RA studije V, srednja vrijednost promjene ukupnog zbira bodova prema modifikovanoj Sharp-ovoj skali od početka ispitivanja do godine 10 iznosila je 10,8 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju adalimumabom i 3,9 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za liječenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata. Odgovarajući udio pacijenata bez radiološke progresije iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.

Kvalitet života i fizička funkcija

Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizička funkcija su procijenjeni upotrebom indeksa onesposobljenosti iz Upitnika procjene zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire-HAQ) u četiri originalna, adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja, koja su imala prethodno određen parametar praćenja u 52. nedjelji u RA studiji III. Sve doze/režimi doziranja adalimumaba u sve četiri studije pokazuju statistički značajno veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti iz HAQ od početka do mjeseca 6 u poređenju sa placebom, a i u RA studiji III je isto primijećeno u 52. nedjelji. Rezultati Kratke ankete zdravlja (engl. Short Form Health Survey-SF 36) za sve doze/režime doziranja adalimumaba u sve četiri studije podržavaju ove nalaze, sa statistički značajnim skorovima rezimea fizičkih komponenti (engl. Physical Component Summary-PCS), kao i statistički značajnim skorovima bola i vitalnosti za dozu od 40 mg svake druge nedjelje. Statistički značajno smanjenje malaksalosti mjereno funkcionalnom procjenom skorova terapije hroničnih bolesti (engl. Functional Assessment of Crohnic Illness Therapy-FACIT) primijećeno je u sve tri studije u kojima je i procjenjivano (RA studije I, III, IV).

U RA studiji III kod većine pacijenata kod kojih je postignuto poboljšanje fizičke funkcije i koji su nastavili liječenje, poboljšanje se zadržalo do nedjelje 520 (120 mjeseci) otvorenog liječenja. Poboljšanje kvaliteta života je mjereno do nedjelje 156 (36 mjeseci) i poboljšanje je održavano do tog vremena.

U RA studiji V, poboljšanje HAQ indeksa onesposobljenosti i fizičkih komponenti SF 36 pokazalo je značajno poboljšanje (p 0,001) u kombinovanoj terapiji adalimumab/metotreksat naspram monoterapije metotreksatom i monoterapije adalimumabom nakon 52 nedjelje, što se održalo do kraja 104. nedjelje. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije su se održala tokom 10 godina liječenja.

Bol na mjestu primjene injekcije

Za objedinjene unakrsne studije RA VI i VII, uočena je statistički značajna razlika za bol na mjestu primjene injekcije neposredno nakon doziranja 40 mg/0,8 ml adalimumaba i 40 mg/0,4 ml adalimumaba (srednji VAS od 3,7 cm u poređenju sa 1,2 cm, na skali od 0 -10 cm, p < 0,001). Ovo je predstavljalo srednje smanjenje bola na mjestu primjene injekcije za 84%.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Djelovanje adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedjelje je ispitivano u dvije randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije u trajanju od 24 nedjelje, kod 393 pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] je bila 6,3 u svim grupama) koji su imali neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju. 79 (20,1%) pacijenata primalo je prateću terapiju antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti, a 37 (9,4%) pacijenata je primalo prateću terapiju glukokortikoidima. Posle perioda maskiranja sledio je period otvorenog ispitivanja u kome su pacijenti primali adalimumab 40 mg svake druge nedjelje supkutano u sljedećih 28 nedjelja. Pacijenti (n=215; 54,7%) koji nisu postigli ASAS 20 u 12. ili 16. ili 20. nedjelji, ranije su prebačeni u otvoreni dio ispitivanja i dobijali su adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje supkutano i bili su zatim liječeni u dvostruko slijepoj statističkoj analizi kao pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju.

U većoj AS studiji I sa 315 pacijenata, rezultati su pokazali statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma ankilozirajućeg spondilitisa kod pacijenata liječenih adalimumabom u poređenju sa placebom. Značajan odgovor je prvo zapažen u drugoj nedjelji i zadržao se do kraja 24. nedjelje (Tabela 12).

Tabela 12. Efikasnost u placebo-kontrolisanoj AS studiji – Studija I

Smanjenje znakova i simptoma

Odgovor	Placebo	Adalimumab
ASASa 20
Nedjelja 2	16%	42%***
Nedjelja 12	21%	58%***
Nedjelja 24	19%	51%***
ASAS 50
Nedjelja 2	3%	16%***
Nedjelja 12	10%	38%***
Nedjelja 24	11%	35%***
ASAS 70
Nedjelja 2	0%	7%**
Nedjelja 12	5%	23%***
Nedjelja 24	8%	24%***
BASDAIb 50
Nedjelja 2	4%	20%***
Nedjelja 12	16%	45%***
Nedjelja 24	15%	42%***

***, ** Statistički značajan pri p 0,001, 0,01 za sva poređenja adalimumaba i placeba u nedjelji 2, 12 i 24

a procjena u ankilozirajućem spondilitisu (engl. Assessments in Ankylosing Spondylitis, ASAS)

b Bath indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

Pacijenti liječeni adalimumabom su imali značajno poboljšanje kvaliteta života u 12. nedjelji, koje se zadržalo do kraja 24. nedjelje prema upitniku SF36 i Upitniku o kvalitetu života sa ankilozirajućim spondilitisom (Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire-ASQoL).

Slični trendovi (nisu svi statistički značajni) viđeni su i u manjoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji (AS studija II) kod 82 odrasla pacijenta sa aktivnim ankilozrajućim spondilitisom.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procjenjivane su u dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja, sprovedena kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS (nr-axSpA). U ispitivanju nr-axSpA I procjenjivani su pacijenti koji su imali aktivan nr-axSpA. U ispitivanju nr-axSpA II procjenjivalo se ukidanje terapije kod pacijenata sa aktivnim nr-axSpA koji su postigli remisiju tokom otvorenog liječenja adalimumabom.

Ispitivanje nr-axSpA I

Adalimumab 40 mg svake druge nedjelje ispitivan je u jednoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji nr-axSpA I, u trajanju od 12 nedjelja, kod 185 pacijenata sa aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [engl. Bath Ankylosing Spondilylitis Disease Activity Index (BASDAI)] je bila 6,4 za pacijente koji su primali adalimumab i 6,5 za pacijente koji su primali placebo), a koji su imali neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili su intolerantni na ≥1 NSAIL ili kod kojih je upotreba NSAIL kontraindikovana.

Trideset tri (18%) pacijenta primalo je prateću terapiju antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti, a 146 (79%) pacijenata je primalo prateću terapiju NSAIL. Nakon dvostruko-slijepog dela ispitivanja sledio je period otvorenog ispitivanja u kome su pacijenti primali adalimumab 40 mg svake druge nedjelje supkutano tokom sljedeće 144 nedjelje. Rezultati izmjereni u 12 nedjelji pokazali su statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma aktivnog nr-axSpA kod pacijenata koji su primali adalimumab, u odnosu na pacijente koji su primali placebo (Tabela 13).

Tabela 13. Rezultati efikasnosti u placebo kontrolisanom ispitivanju nr-axSpA I

Dvostruko slijepo	Placebo	Adalimumab
ASASª 40	15%	36%***
ASAS 20	31%	52%**
ASAS 5/6	6%	31%***
ASAS parcijalna remisija	5%	16%*
BASDAIb 50	15%	35%**
ASDASc,d,e	-0,3	-1,0***
ASDAS inaktivna bolest	4%	24%***
Hs-CRPd,f,g	-0,3	-4,7***
SPARCCh MR sakroilijačni zglobovid,i	-0,6	-3,2**
SPARCC MR kičmed,j	-0,2	-1,8**

a Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessments in Spondyloarthritis International Society)

b Bath indeks aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

c Rezultati za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score)

d srednja promjena od početne vrijednosti

e n=91 placebo i n=87 adalimumab

f C reaktivni protein visoke osjetljivosti (engl. high sensitivity C-Reactive Protein) (mg/L)

g n=73 placebo i n=70 adalimumab

h Kanadski konzorcijum za istraživanje spondiloartritisa (engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

i. n=84 placebo i adalimumab

j. n=82 placebo i n=85 adalimumab

***,**,* = statistički značajan pri p < 0,001, odnosno < 0,01, odnosno < 0,05, za sva poređenja između adalimumaba i placeba

U otvorenom produžetku studije, poboljšanje znakova i simptoma je zadržano uz terapiju adalimumabom sve do 156. nedjelje.

Inhibicija inflamacije

Značajno poboljšanje simptoma inflamacije, određeno mjerenjem vrijednosti C-reaktivnog proteina visoke osjetljivosti (hs-CRP) i MRI sakroilijačnih zglobova i kičme zadržano je kod pacijenata liječenih adalimumabom sve do 156. i 104. nedjelje.

Kvalitet života i fizička funkcija

Kvalitet života povezan sa zdravljem i fizičkom funkcijom bio je procijenjen korišćenjem HAQ-S i SF-36 upitnika. Adalimumab je pokazao statistički značajno poboljšanje HAQ-S skora i SF-36, skora fizičke komponente (PCS=Physical Component Score), u periodu od početka studije do 12 nedjelje, u poređenju sa placebom. Poboljšanje fizičke funkcije u kvalitetu života je zadržano i tokom otvorenog produžetka studije do 156. nedjelje.

Ispitivanje nr-axSpA II

673 pacijenta sa aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [BASDAI] iznosila je 7,0) koji nisu imali zadovoljavajući odgovor na 2 NSAIL-a, nisu podnosili NSAIL-ove ili su imali kontraindikaciju za primjenu NSAIL-ova uključena su u otvoreni period ispitivanja nr-axSpA II, u kom su primali adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje tokom 28 nedjelja.

Ovi pacijenti su takođe imali i objektivne dokaze zapaljenja sakroilijačnih zglobova ili kičme na MR snimcima (engl. Magnetic Resonance Imaging, MRI) ili povećane nivoe hs-CRP-a. Pacijenti koji su tokom otvorenog perioda ispitivanja postigli remisiju koja se održala najmanje 12 nedjelja (N=305) (ASDAS rezultat < 1,3 u nedjeljama 16, 20, 24 i 28) su zatim bili randomizovani za nastavak liječenja adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedjelje (N=152) ili za primanje placeba (N=153) tokom dodatnih 40 nedjelja u dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom periodu (ukupno trajanje ispitivanja: 68 nedjelja). Ispitanicima kojima se bolest pogoršala tokom dvostruko slijepog perioda bila je dopuštena primjena terapije spašavanja (engl. rescue therapy) adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedjelje tokom najmanje 12 nedjelja.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio pacijenata kojima se bolest nije pogoršala u ispitivanju do 68. nedjelje. Pogoršanje bolesti definisalo se kao ASDAS rezultat ≥ 2,1 pri dvije uzastopne posjete u razmaku od četiri nedjelje. Pogoršanje bolesti tokom dvostruko slijepog perioda izostalo je kod većeg udela pacijenata liječenih adalimumabom nego kod onih koji su primali placebo (70,4% u odnosu na 47,1%, p 0,001) (Slika 1).

Slika 1: Kaplan-Meier-ove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do pogoršanja bolesti u ispitivanju nr-axSpA II

Napomena: P = Placebo (broj pacijenata pod rizikom [pacijenti kojima se bolest pogoršala]); A = Adalimumab (broj pacijenata pod rizikom [pacijenti kojima se bolest pogoršala]).

Među 68 pacijenata kojima se bolest pogoršala u grupi u kojoj je terapija ukinuta, 65 pacijenata je primilo terapiju spašavanja adalimumabom u trajanju od 12 nedjelja, pri čemu je njih 37 (56,9%) ponovo postiglo remisiju bolesti (ASDAS rezultat < 1,3) 12 nedjelja nakon ponovnog započinjanja otvorene terapije.

Pacijenti koji su neprekidno primali adalimumab su do 68. nedjelje pokazali statistički značajno veće poboljšanje znakova i simptoma aktivnog nr-axSpA u poređenju sa pacijentima kojima je terapija obustavljena tokom dvostruko slijepog perioda ispitivanja (Tabela 14).

Tabela 14. Efikasnost u placebo kontrolisanom periodu ispitivanja nr-axSpA II

Dvostruko slijepo	Placebo	Adalimumab
ASASa,b 20	47,1%	70,4%***
ASASa,b 20	45,8%	65,8%***
ASASa djelimična remisija	26,8%	42,1%**
ASASc neaktivna bolest	33,3%	57,2%***
Djelimično pogoršanje bolestid	64,1%	40,8%***

a Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa

b Početna vrijednost definisana je kao vrijednost na početku perioda otvorenog liječenja kada pacijenti imaju aktivnu bolest.

c Rezultati za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa

d Djelimično pogoršanje bolesti definisano kao ASDAS rezultat ≥ 1,3, ali < 2,1 pri dvije uzastopne posjete.

***, ** Statistički značajno kod p < 0,001 odnosno p < 0,01 za sva poređenja adalimumaba sa placebom.

Psorijazni artritis

Adalimumab 40 mg svake druge nedjelje je ispitivan kod pacijenata sa umjereno teškim do teškim aktivnim psorijaznim artritisom u dvije placebo kontrolisane studije, PsA studije I i II. U PsA studiji I tokom 24 nedjelje tretirano je 313 odraslih pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor na nesteroidnu antiinflamatornu terapiju, a od njih je približno 50% uzimalo metotreksat. U PsA studiji II tokom 12 nedjelja tretirano je 100 pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor na ARMB (antireumatski ljekovi koji modifikuju tok bolesti) terapiju. Nakon završetka obije studije, 383 pacijenta je uključeno u otvoreno produženo ispitivanje u kome je 40 mg adalimumaba primjenjivano svake druge nedjelje.

Ne postoji dovoljno dokaza o efikasnosti adalimumaba kod pacijenata sa psorijaznom artropatijom sličnoj ankilozirajućem spondilitisu, zbog malog broja ispitivanih pacijenata.

Tabela 15. ACR odgovor u placebo-kontrolisanoj studiji psorijaznog artritisa (procenat pacijenata)

	PsA studija I	PsA studija II
Odgovor	Placebo	Adalimumab	Placebo	Adalimumab
ACR 20	14%	58%***	16%	39%*
ACR 50	4%	36%***	2%	25%***
ACR 70	1%	20%***	0%	14%*

*** p < 0,001 za sva poređenja adalimumaba i placeba

* p < 0,05 za sva poređenja adalimumaba i placeba

N/A - nije primjenjivo

ACR odgovori u PsA studiji i bili su slični sa i bez prateće terapije metotreksatom. ACR odgovori su održavani u otvorenoj ekstenzivnoj studiji do 136 nedjelja.

Radiografske promjene su praćene u studijama sa psorijaznim artritisom. Radiografija šake, ručnog zgloba i stopala rađena je prije terapije i posle 24 nedjelje tokom dvostruko-slijepe terapije kada su pacijenti bili na adalimumabu ili placebu i posle 48 nedjelja, kada su svi pacijenti u okviru otvorenog dizajna primali adalimumab. Korišćen je modifikovan ukupni Sharp skor (mTSS), koji je uključio distalne interfalangealne zglobove (tj. nije isti kao TSS korišćen za reumatoidni artritis).

Terapija adalimumabom je smanjila učestalost progresije oštećenja perifernih zglobova, u poređenju sa placebom, mjereno promjenom mTSS skora u odnosu na stanje prije početka terapije (srednja vrijednost ± SD): 0,8 ± 2,5 u placebo grupi (nedjelja 24) u poređenju sa 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) u adalimumab grupi (nedjelja 48).

Kod pacijenata liječenih adalimumabom koji nisu imali radiografsku progresiju tokom 48 nedjelja terapije (n=102), 84% je i dalje imalo odsustvo radiografske progresije do kraja 144 nedjelje terapije. U poređenju sa placebom, pacijenti liječeni adalimumabom pokazali su statistički značajno poboljšanje fizičke funkcije, mjereno HAQ i SF 36 (Short Form Health Survey) upitnicima u 24. nedjelji. Poboljšana fizička funkcija nastavljena je i tokom otvorenog ekstenzivnog perioda studije do kraja 136. nedjelje.

Psorijaza

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba ispitivani su kod odraslih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tela i rezultat prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index (PASI)] ≥ 12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomizovanim, dvostruko-slijepim studijama. 73% pacijenata uključenih u studije psorijaze I i II prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Bezbjednost i efikasnost adalimumaba su takođe ispitivane kod odraslih pacijenata sa srednjim do teškim oblikom hronične plak psorijaze sa udruženom psorijazom na šakama i/ili stopalima, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (studija psorijaze III).

Studija psorijaze I (REVEAL) ispitivala je 1212 pacijenata unutar tri terapijska perioda. U periodu A, pacijenti su primali placebo ili adalimumab u inicijalnoj dozi od 80 mg praćeno dozom od 40 mg svake druge nedjelje sa početkom nedjelju dana posle inicijalne doze. Posle 16 nedjelja terapije, pacijenti koji su postigli PASI 75 odgovor (poboljšanje PASI skora od najmanje 75% u odnosu na preterapijsko stanje), ušli su u period B tokom koga su, u okviru otvorenog dizajna studije primali 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje. Pacijenti koji su održali odgovor ≥ PASI 75 u 33. nedjelji, a primarno su randomizovani na aktivnu terapiju u periodu A, re-randomizovani su u periodu C da prime adalimumab 40 mg svake druge nedjelje ili placebo tokom dodatnih 19 nedjelja. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 18,9, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global Assessment) je bio od „umjerenogˮ (53% uključenih pacijenata) do „teškogˮ (41%) i „veoma teškogˮ (6%).

Studija psorijaze II (CHAMPION) poredila je efikasnost i bezbjednost adalimumaba vs. metotreksat (MTX) i placebo kod 271 pacijenta. Pacijenti su primili placebo, inicijalnu dozu MTX 7,5 mg, a zatim u rastućoj dozi do 12. nedjelje sa maksimalnom dozom 25 mg ili adalimumab, inicijalna doza 80 mg, a zatim 40 mg svake druge nedjelje (početak nedjelju dana posle inicijalne doze) tokom 16 nedjelja. Nema podataka o primjeni adalimumaba i metotreksata duže od 16 nedjelja. Pacijentima na MTX koji su postigli ≥ PASI 50 odgovor posle 8 nedjelja i/ili 12 nedjelja nije dalje povećavana doza MTX. U svim terapijskim grupama, srednji preterapijski PASI skor je bio 19,7, a preterapijski PGA skor (engl. Physician's Global Assessment) je bio od „blagogˮ (< 1%), „umjerenogˮ (48%) do „teškogˮ (46%) i „veoma teškogˮ (6%).

Pacijenti koji su učestvovali u svim studijama psorijaze faze 2 i faze 3 mogli su biti izabrani da učestvuju u otvorenoj produženoj studiji, u kojoj je adalimumab primjenjivan još najmanje 108 nedjelja.

U studijama psorijaze I i II primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor posle 16 nedjelja u odnosu na početak terapije (vidjeti Tabele 16 i 17).

Tabela 16. Studija psorijaze I (REVEAL) - rezultati efikasnosti nakon 16. nedjelja terapije

	Placebo	Adalimumab 40 mg svake druge nedjelje
≥ PASI 75a	26 (6,5)	578 (70,9)b
PASI 100	3 (0,8)	163 (20,0)b
PGA: bez bolesti/minimalno	17 (4,3)	506 (62,2)b
a. Procenat pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor, izražen kao stopa prilagođena istraživačkom centru

Tabela 17. Studija psorijaze II (CHAMPION) - rezultati efikasnosti nakon 16. nedjelja terapije

	Placebo	MTX	Adalimumab 40 mg svake druge nedjelje
≥ PASI 75	10 (18,9)	39 (35,5)	86 (79,6)a, b
PASI 100	1 (1,9)	8 (7,3)	18 (16,7)c, d
PGA: bez bolesti/minimalno	6 (11,3)	33 (30,0)	79 (73,1)a, b
a. p<0,001, adalimumab vs. placebo

U ispitivanju Psoriasis Study I, 28% pacijenata koji su postigli PASI 75 odgovor i bili re-randomizovani na placebo u 33. nedjelji u poređenju sa 5% u grupi koja je nastavila terapiju adalimumabom (p< 0,001) imalo je tzv. “gubitak adekvatnog odgovoraˮ (PASI skor posle 33. nedjelje i tokom ili prije 52. nedjelje: < PASI 50 odgovor u odnosu na preterapijsko stanje sa minimum 6 jedinica povećanja PASI skora u odnosu na 33. nedjelju). U grupi pacijenata koji su izgubili adekvatan odgovor nakon re-randomizacije na placebo, a koji su zatim uključeni u otvoreni produžetak studije i primali adalimumab, 38% (25/66) i 55% (36/66) su ponovo postigli PASI 75 odgovor posle 12, odnosno 24 nedjelje terapije.

Ukupno 233 pacijenta koji su postigli PASI 75 odgovor u nedjelji 16 i nedjelji 33 primalo je kontinuiranu terapiju adalimumabom tokom 52 nedjelje u studiji psorijaze I, i nastavilo je da prima adalimumab u produžetku studije otvorenog dizajna. Stopa odgovora „bez bolesti” ili „minimalno” na PASI 75 i PGA kod ovih pacijenata bila je 74,7% odnosno 59,0%, nakon dodatnih 108 nedjelja terapije sa otvorenim dizajnom (ukupno 160 nedjelja). Svi pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog neželjenih dejstava, nedostatka efikasnosti, ili kojima je doza povećavana, smatrani su pacijentima kod kojih nije bilo odgovora na terapiju. Za njih je analiza PASI 75 i PGA za stopu odgovora „bez bolesti” ili „minimalno” nakon dodatnih 108 nedjelja otvorene terapije (ukupno 160 nedjelja) dala rezultate 69,6%, odnosno 55,7%.

Ukupno 347 pacijenata sa stabilnim odgovorom učestvovalo je u procjeni prekida i ponovnog liječenja u produžetku studije otvorenog dizajna. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se vremenom vratili uz medijanu vremena do relapsa oko 5 mjeseci (smanjenje do umjerenog ili lošeg PGA). Ni kod jednog pacijenta se nije javilo povratno dejstvo tokom prekida terapije. Ukupno 76,5% (218/285) pacijenata koji su započeli sa ponovnim liječenjem imalo je „bez bolesti” ili „minimalan” PGA odgovor nakon 16 nedjelja ponovnog liječenja, bez obzira na to da li su imali recidiv tokom prekida terapije (69,1% [123/178] i 88,8% [95/107] kod pacijenata koji su imali, odnosno koji nisu imali recidiv tokom prekida terapije). Uočen je sličan bezbjednosni profil tokom ponovnog liječenja i liječenja prije prekida terapije.

Značajno poboljšanje u 16. nedjelji u odnosu na početno stanje, kada se poredi sa placebom (studija I i II) i MTX (studija II) je pokazano u DLQI (engl. Dermatology Life Quality Index). U studiji I takođe je zabilježeno značajno poboljšanje, u odnosu na placebo, fizičkih i mentalnih komponenti ukupnog skora SF-36 upitnika.

U produžetku studije otvorenog dizajna, za pacijente čija je doza povećana sa 40 mg svake druge nedjelje na 40 mg svake nedjelje zbog PASI odgovora ispod 50%, odgovor PASI 75 je postignut u 12. nedjelji kod 26,4% (92/349) pacijenata i u 24. nedjelji kod 37,8% (132/349) pacijenata.

U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) upoređivale su se efikasnost i bezbjednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 72 pacijenta sa umjerenim do teškim oblikom hronične plak psorijaze i psorijazom na šakama i/ili stopalima. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedjelje (počevši nedjelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 16 nedjelja. U 16. nedjelji, statistički značajno veći udio pacijenata koji su primali adalimumab postigao je PGA rezultat „bez bolesti” ili „gotovo bez bolesti” za šake i/ili stopala u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3%, [P=0,014]).

U ispitivanju Psoriasis Study IV upoređivale su se efikasnost i bezbjednost adalimumaba u odnosu na placebo kod 217 odraslih pacijenata sa umjerenom do teškom psorijazom noktiju. Pacijenti su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a zatim po 40 mg svake druge nedjelje (počevši nedjelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 26 nedjelja, nakon čega je sledilo otvoreno liječenje adalimumabom tokom dodatnih 26 nedjelja. Ocjena psorijaze noktiju uključivala je modifikovani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), opštu procjenu psorijaze noktiju na rukama od strane ljekara (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) i indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vidjeti Tabelu 18).

Adalimumab je ostvario povoljan terapijski efekat kod pacijenata sa psorijazom noktiju i različitim stepenima zahvaćenosti kože (≥ 10% tjelesne površine [60% pacijenata] i < 10% i ≥ 5% tjelesne površine [40% pacijenata]).

Tabela 18. Ispitivanje Ps IV - Rezultati efikasnosti u 16., 26. i 52. nedjelji

Parametar praćenja	16. nedjelja	26. nedjelja	52. nedjelja
	Placebo	Adalimumab 40 mg svake druge nedjelje	Placebo	Adalimumab 40 mg svake druge nedjelje	Adalimumab 40 mg svake druge nedjelje
≥ mNAPSI 75 (%)	2,9	26,0a	3,4	46,6a	65,0
PGA-F: bez bolesti/minimalno i poboljšanje za ≥ 2 stepena (%)	2,9	29,7a	6,9	48,9a	61,3
Promjena ukupnog NAPSI rezultata za psorijazu noktiju na rukama (%)	-7,8	-44,2a	-11,5	-56,2a	-72,2
a p < 0,001, adalimumab vs. placebo

Pacijenti liječeni adalimumabom pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u nedjelji 26 u odnosu na placebo.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procjenjivale su se u randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima i jednom otvorenom produžetku ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa, HS) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primjenu ili nisu postigli zadovoljavajući odgovor na liječenje sistemskim antibioticima tokom najmanje 3 mjeseca. Pacijenti u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su bolest stadijuma II ili III prema Hurley-evoj klasifikaciji i najmanje 3 apscesa ili zapaljenska nodusa.

Ispitivanje HS-I (PIONEER I) ocjenjivalo je 307 pacijenata tokom 2 perioda liječenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u 2. nedjelji, a zatim u dozi od 40 mg svake nedjelje, počevši od 4. nedjelje, pa sve do 11. nedjelje. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena primjena antibiotika. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedjelje, adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ili placebo od nedjelje 12. do 35. nedjelje). Pacijentima koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba je u periodu B dodijeljeno liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje.

Ispitivanje HS-II (PIONEER II) procjenjivalo je 326 pacijenata tokom 2 perioda liječenja. Tokom perioda A pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u 2. nedjelji, a zatim u dozi od 40 mg svake nedjelje, počevši od nedjelje 4, pa sve do nedjelje 11. Tokom ispitivanja, 19,3% pacijenata nastavilo je terapiju oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali adalimumab ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (adalimumab u dozi od 40 mg svake nedjelje, adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ili placebo od nedjelje 12 do nedjelje 35). Pacijenti koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba nastavili su da primaju placebo i u periodu B.

Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su učestvovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se adalimumab primjenjivao svake nedjelje u dozi od 40 mg. Srednja vrijednost izloženosti u celokupnoj populaciji liječenoj adalimumabom iznosila je 762 dana. Tokom sva 3 ispitivanja pacijenti su svakodnevno koristili antiseptični rastvor za lokalnu upotrebu.

Klinički odgovor

Smanjenje zapaljenjskih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocjenjivali su se na osnovu kliničkog odgovora gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i zapaljenjskih nodusa za 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrijednost). Smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda ocjenjivalo se uz pomoć numeričke skale kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na skali od 11 bodova.

U nedjelji 12 HiSCR je postigao značajno veći udeo pacijenata liječenih adalimumabom naspram onih koji su primali placebo. U 12. nedjelji je značajno veći udeo pacijenata u ispitivanju HS-II doživeo klinički značajno smanjenje kožnog bola uzrokovanog gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (vidjeti Tabelu 19). Kod pacijenata liječenih adalimumabom rizik od pogoršanja bolesti značajno se smanjio tokom prvih 12 nedjelja liječenja.

Tabela 19: Rezultati efikasnosti nakon 12 nedjelja, ispitivanja HS I i II

	Ispitivanje HS I	Ispitivanje HS II
	placebo	adalimumab	placebo	adalimumab
Klinički odgovor gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (HiSCR)a	N = 154	N = 153	N=163	N=163
Smanjenje kožnog bola za ≥30%b	N = 109	N = 122	N=111	N=105
* p < 0,05, *** p < 0,001 adalimumab naspram placeba

Liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno dvostruko veći udio pacijenata u grupi koja je u prvih 12 nedjelja ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, u odnosu na one koji su liječeni adalimumabom, doživeo je pogoršanje apscesa (23,0% u odnosu na 11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% u odnosu na 13,9%).

Veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. nedjelje u odnosu na placebo zabilježena su za kvalitet života vezan za zdravlje, specifičan za kožne bolesti, koji se određivao indeksom kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI]; ispitivanja HS-I i HS-II), opšte zadovoljstvo pacijenata farmakološkim liječenjem, koje se određivalo upitnikom za procjenu zadovoljstva farmakološkim liječenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire - medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se određivalo na osnovu rezultata za celokupnu fizičku komponentu upitnika SF-36 (ispitivanje HS-I).

Među pacijentima koji su u 12. nedjelji ostvarili bar delimičan odgovor na liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje, stopa HiSCR-a zabilježena u nedjelji 36 bila je veća kod onih pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab svake nedjelje nego kod pacijenata kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svake druge nedjelje ili onih kojima je liječenje ukinuto (vidjeti Tabelu 20).

Tabela 20. Udio pacijenataa koji su postigli HiSCRb u 24. i 36. nedjelji nakon preraspodjele liječenja u 12. nedjelji, do kada su primali adalimumab svake nedjelje

	Placebo	Adalimumab	Adalimumab
Nedjelja 24	24 (32,9%)	36 (51,4%)	40 (57,1%)
Nedjelja 36	22 (30,1%)	28 (40,0%)	39 (55,7%)
a Pacijenti koji su ostvarili bar djelimičan odgovor na liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje nakon 12 nedjelja liječenja.

Među pacijentima koji su u 12. nedjelji ostvarili bar delimičan odgovor i koji su nastavili terapiju adalimumabom svake nedjelje, stopa HiSCR-a u 48. nedjelji iznosila je 68,3%, a u 96. nedjelji 65,1%. Pri dugoročnijem liječenju adalimumabom u dozi od 40 mg svake nedjelje tokom 96 nedjelja nisu otkriveni novi podaci povezani sa bezbjednošću.

Među pacijentima kojima je liječenje adalimumabom ukinuto nakon 12. nedjelje u ispitivanjima HS-I i HS-II, stopa HiSCR-a zabilježena 12 nedjelja nakon ponovnog uvođenja adalimumaba u dozi od 40 mg svake nedjelje vratila se na nivoe slične onima prije prekida liječenja (56,0 %).

Crohn-ova bolest (engl. Crohn’s disease, CD)

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba ispitivane su u randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo kontrolisanim studijama na preko 1500 pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnom Crohn-ovom bolešću (engl. Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 i ≤ 450). Istovremena primjena stabilnih doza aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatornih ljekova bila je dozvoljena, pa je 80% pacijenata nastavilo da uzima bar jedan od ovih ljekova.

Indukcija kliničke remisije (definisana kao CDAI < 150) ispitivana je u dva ispitivanja, CD studija I (CLASSIC I) i CD studija II (GAIN). U CD studiji I, 299 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju TNF antagonistima randomizovano je u 4 terapijske grupe: placebo u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i posle 2 nedjelje, 160 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 80 mg posle 2 nedjelje, 80 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 40 mg posle 2 nedjelje i 40 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 20 mg posle 2 nedjelje. U CD studiji II, 325 pacijenata kod kojih je odgovor prestao ili koji nisu reagovali na terapiju infliksimabom randomizovano je u dvije grupe: jedna grupa koja je primala 160 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 80 mg adalimumaba dvije nedjelje kasnije, i druga grupa koja je primala placebo u istom periodu. Pacijenti kod kojih nije bilo odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljeg toka istraživanja, i stoga nisu bili dalje evaluirani.

Održavanje kliničke remisije ispitivano je u CD studiji III (CHARM), u kojoj je 854 pacijenata primilo 80 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), a 40 mg dvije nedjelje kasnije. U 4. nedjelji pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale 40 mg adalimumaba svake nedjelje, 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje ili placebo tokom 56 nedjelja. Pacijenti sa kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI ≥ 70) u 4. nedjelji stratifikovani su i analizirani odvojeno od pacijenata bez kliničkog odgovora u 4. nedjelji. Dozvoljeno je smanjenje doze kortikosteroida nakon 8 nedjelja.

Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u CD studiji I i CD studiji II prikazani su u Tabeli 21.

Tabela 21. Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

	CD studija I:	CD studija II:
	Placebo	Adalimumab	Adalimumab	Placebo	Adalimumab
Nedjelja 4
Klinička remisija	12%	24%	36%*	7%	21%*
Klinički odgovor (CR-100)	24%	37%	49%**	25%	38%**

Sve p-vrijednosti odnose se na poređenje adalimumaba i placeba

*p < 0,001

** p < 0,01

Slične stope remisije do 8. nedjelje uočene su za grupe koje su primale indukcione režime od 160/80 mg i 80/40 mg, a stopa neželjenih dejstava bila je veća u grupi 160/80 mg.

U CD studiji III, u 4. nedjelji, 58% pacijenata (499/854) imalo je klinički odgovor i uključeno je u primarnu analizu. 48% pacijenata koji su imali klinički odgovor u 4. nedjelji već je ranije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Održanje remisije i stopa kliničkog odgovora nalaze se u Tabeli 22. Klinička remisija se održala relativno konstantnom bez obzira na prethodno liječenje antagonistima TNF-a.

Hospitalizacije i hirurške intervencije povezane sa bolešću bile su statistički značajno smanjenje prilikom terapije adalimumabom u poređenju sa placebom u 56. nedjelji.

Tabela 22. Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

	Placebo	Adalimumab 40 mg svake druge nedjelje	Adalimumab 40 mg svake nedjelje
Nedjelja 26	N=170	N=172	N=157
Klinička remisija	17%	40%*	47%*
Klinički odgovor (CR-100)	27%	52%*	52%*
Pacijenti u remisiji bez upotrebe steroida ≥ 90 danaa	3% (2/66)	19% (11/58)**	15% (11/74)**
Nedjelja 56	N=170	N=172	N=157
Klinička remisija	12%	36%*	41%*
Klinički odgovor (CR-100)	17%	41%*	48%*
Pacijenti u remisiji bez upotrebe steroida ≥ 90 danaa	5% (3/66)	29% (17/58)*	20% (15/74)**

* p < 0,001 poređenje adalimumaba i placeba, upareno poređenje udela

** p < 0,02 poređenje adalimumaba i placeba, upareno poređenje udela

a samo oni koji su na početku uzimali kortikosteroide

Među pacijentima koji u 4. nedjelji nisu imali klinički odgovor, 43% pacijenata koji su primali adalimumab imalo je klinički odgovor do 12. nedjelje u odnosu na 30% u grupi pacijenata koji su uzimali placebo. Ovi rezultati ukazuju na to da neki pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju do 4. nedjelje, imaju koristi ukoliko se terapija nastavi do 12. nedjelje. Produženje terapije duže od 12 nedjelja nije dalo bolji klinički rezultat (pogledati dio 4.2).

117/276 pacijenata u CD studiji I i 272/777 pacijenata u CD studiji II i III su praćeni tokom najmanje 3 godine u otvorenom dijelu terapije adalimumabom. 88, odnosno 189 pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CD-100) je održan kod 102, odnosno 233 pacijenta.

Kvalitet života

U CD studiji I i CD studiji II u 4. nedjelji kod pacijenata koji su randomizovani da primaju adalimumab 80/40 mg i 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o zapaljenskoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory bowel disease questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na grupu pacijenata koji su uzimali placebo. U CD studiji III, grupe pacijenata koje su uzimale adalimumab imale su u nedjeljama 26 i 56 bolje rezultate od grupe koja je uzimala placebo.

Ulcerozni kolitis

Bezbjednost i efikasnost višestrukih doza adalimumaba ispitivana je u randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo-kontrolisanim studijama, kod odraslih pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor od 6-12, uz vrijednost endoskopskog subskora od 2-3).

U studiji UC-I, 390 pacijenata koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizovano da primi ili placebo u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i posle 2 nedjelje, odnosno adalimumab 160 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 80 mg posle 2 nedjelje, ili adalimumab 80 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 40 mg posle 2 nedjelje. Nakon 2. nedjelje, pacijenti iz obije grupe koji su primali adalimumab, nastavili su da primaju dozu od 40 mg adalimumaba na svake dvije nedjelje. Klinička remisija (definisana kao Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1) mjerena je u 8. nedjelji.

U studiji UC-II, 248 pacijenata je primilo 160 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), 80 mg nakon 2 nedjelje, a zatim 40 mg svake druge nedjelje, dok je 246 pacijenata primalo placebo. Klinička remisija je mjerena u 8. nedjelji, a održavanje remisije u 52. nedjelji.

Kod pacijenata koji su primili indukcionu dozu adalimumaba od 160/80 mg postignut je statistički značajno veći procenat kliničke remisije u odnosu na placebo, u 8. nedjelji, u studiji UC-I (18% odnosno 9%, p=0,031) i u studiji UC-II (17% odnosno 9%, p=0,019). U studiji UC-II, 21/41 (51%) pacijenata liječenih adalimumabom koji su bili u remisiji u 8. nedjelji, održalo je remisiju i u 52. nedjelji.

Rezultati za ukupnu populaciju pacijenata u studiji UC-II prikazani su u Tabeli 23.

Tabela 23. Odgovor, remisija i zacjeljenje mukoze u studiji UC-II (procenat pacijenata)

	Placebo	Adalimumab 40 mg svake druge nedjelje
52. nedjelja	N=246	N=248
Klinički odgovor	18%	30%*
Klinička remisija	9%	17%*
Zacjeljenje mukoze	15%	25%*
Remisija bez steroida ≥ 90 danaa	6%	13%*
	(N=140)	(N=150)
8. i 52. nedjelja
Održavan odgovor	12%	24%**
Održavana remisija	4%	8%*
Održavano zacjeljenje mukoze	11%	19%*

Klinička remisija je postignuta ako je Mayo skor ≤ 2 bez subskora > 1;

Klinički odgovor je postignut ukoliko je smanjenje Mayo skora u odnosu na početnu vrijednost ≥3 poena i

≥30% uz smanjenje subskora rektalnog krvarenja (RBS≥1) ili apsolutne vrijednosti RBS od 0 ili 1;

*p < 0,05 za poređenje adalimumab vs. placebo

**p < 0,001 za poređenje adalimumab vs. placebo

a procenat onih ispitanika koji su primali kortikosteroide na početku studije

Kod onih pacijenata koji su imali odgovor u 8. nedjelji, 47% je imalo odgovor, 29% je bilo u remisiji, u 41% slučajeva je došlo do zaceljenja mukoze, dok je u 52. nedjelji 20% bilo u remisiji bez primjene steroida ≥ 90 dana.

Kod približno 40% pacijenata u studiji UC-II prethodna terapija infliksimabom nije bila uspješna. Efikasnost adalimumaba kod ovih pacijenata bila je manja u poređenju sa pacijentima koji prethodno nisu primali antiTNF terapiju. Među pacijentima kod kojih je prethodna primjena anti-TNF terapije bila bezuspješna, remisiju u 52. nedjelji dostiglo je 3% pacijenata koji su primali placebo i 10% pacijenata koji su primali adalimumab.

Pacijenti iz studija UC I i UC II imali su opciju za prelaz u otvoren, dugoročni produžetak studije (UC-III). Nakon trogodišnje primjene adalimumaba, 75% (301/402) pacijenata je i dalje bilo u kliničkoj remisiji prema parcijalnom Mayo-skoru.

Stopa hospitalizacija

Tokom 52 nedjelje studija UC-I i UC-II, primijećene su niže stope hospitalizacija svih uzroka, kao i hospitalizacija uzrokovanih ulceroznim kolitisom, za pacijente liječene adalimumabom u odnosu na placebo grupu. Broj hospitalizacija svih uzroka kod pacijenata liječenih adalimumabom bio je 0,18 po pacijent-godini u odnosu na 0,26 po pacijent-godini u placebo grupi, dok su odgovarajuće vrijednosti kod hospitalizacija uzrokovanih ulceroznim kolitisom iznosile 0,12 po pacijent-godini u odnosu na 0,22 po pacijent-godini.

Kvalitet života

U studiji UC-II, liječenje adalimumabom dovelo je do poboljšanja rezultata u upitniku o zapaljenskoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

Uveitis

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procjenjivani su kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i panuveitisom, isključujući pacijente sa izolovanim anteriornim uveitisom, u dva randomizovana, dvostruko maskirana, placebom kontrolisana ispitivanja (UV I i II). Pacijenti su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je sledila doza od 40 mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Bila je dozvoljena istovremena primjena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva.

Ispitivanje UV I procjenjivalo je 217 pacijenata sa aktivnim uveitisom uprkos liječenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60 mg/dan). Svi pacijenti su pri uključivanju u ispitivanje 2 nedjelje primali standardizovanu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je usljedilo obavezno postepeno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 15. nedjelje.

Ispitivanje UV II evaluiralo je 226 pacijenata sa neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno hronično liječenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 35 mg/dan). Nakon toga je usljedilo obavezno postepeno smanjivanje doze i potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 19. nedjelje.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u oba ispitivanja bio je „vreme do neuspjeha liječenja“. Neuspjeh liječenja definisao se višekomponentnim ishodom zasnovanim na zapaljenjskim horioretinalnim i/ili zapaljenjskim retinalnim vaskularnim lezijama, stepenu u odnosu na broj ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade), stepenu zamućenja staklastog tela (engl. vitreous haze [VH] grade) i najboljoj korigovanoj oštrini vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA).

Pacijenti koji su završili studije UV I i UV II zadovoljavali su kriterijum da budu uključeni u nekontrolisani dugoročni produžetak studije sa prvobitno planiranim trajanjem od 78 nedjelja. Pacijentima je bilo dozvoljeno da nastave sa uzimanjem ispitivanog lijeka nakon 78. nedjelje dok ne dobiju pristup adalimumabu.

Klinički odgovor

Rezultati iz oba ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspjeha liječenja kod pacijenata liječenih adalimumabom u odnosu na one koji su primali placebo (vidjeti Tabelu 24). Oba ispitivanja su pokazala rano i održano dejstvo adalimumaba na stopu neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 2).

Tabela 24. Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanjima UV I i UV II

Analiza	N	Neuspjeh N (%)	Medijana vremena do neuspjeha (mjeseci)	HRa	95% CI za HRa	p-vrijednostb
Vrijeme do neuspjeha liječenja u 6. nedjelji ili nakon toga u ispitivanju UV I
primarna analiza (ITT)
placebo	107	84 (78,5)	3,0	--	--	--
adalimumab	110	60 (54,5)	5,6	0,50	0,36; 0,70	< 0,001
Vrijeme do neuspjeha liječenja u 2. nedjelji ili nakon toga u ispitivanju UV II
primarna analiza (ITT)
placebo	111	61 (55,0)	8,3	--	--	--
adalimumab	115	45 (39,1)	NPc	0,57	0,39; 0,84	0,004

Napomena: Neuspjeh liječenja u 6. nedjelji ili nakon nje (ispitivanje UV I), odnosno u 2. nedjelji ili nakon nje (ispitivanje UV II) smatrao se događajem. Pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji nisu bili neuspjeh liječenja bili su cenzurisani u trenutku izlaska iz ispitivanja.

a HR za adalimumab u odnosu na placebo iz regresije proporcionalnih hazarda, uz liječenje kao faktor.

b Dvostrana p-vrijednost iz log-rank testa.

c NP = ne može se procijeniti. Manje od polovine pacijenata pod rizikom imalo je događaj.

Slika 2: Kaplan-Meier-ove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do neuspjeha liječenja u 6. nedjelji ili nakon toga (ispitivanje UV I) odnosno u 2. nedjelji ili nakon toga (ispitivanje UV II)

Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom); A# = Adalimumab (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom).

U ispitivanju UV I primijećene su statistički značajne razlike u korist adalimumaba naspram placeba za svaku komponentu neuspjeha liječenja. U ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primijećene su samo za oštrinu vida, ali su druge komponente brojčano bile u korist adalimumaba.

Od ukupno 424 ispitanika uključenih u nekontrolisani dugoročni produžetak ispitivanja UV I i UV II, 60 ispitanika je smatrano nepodobnim (npr. kod njih su se razvile komplikacije kao posljedica dijabetične retinopatije, zbog operacije katarakte ili vitrektomije) i zato nisu bili uključeni u primarnu analizu efikasnosti. Od preostalog 364 pacijenta, 269 ocjenjivih pacijenata (74%) učestvovalo je u otvorenom liječenju adalimumabom tokom 78 nedjelja. Prema pristupu zasnovanom na zapaženim podacima, kod 216 (80,3%) pacijenta bolest je bila u mirovanju (bez aktivnih inflamatornih lezija, stepen prema broju ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade) ≤ 0,5 +, stepen zamućenja staklastog tela (engl. vitreous haze [VH] grade) ≤ 0,5+) uz istovremenu primjenu steroida u dozi od ≤ 7,5 mg na dan, dok je kod njih 178 (66,2%) bolest bila u mirovanju bez primjene steroida. U 78. nedjelji najbolja korigovana oštrina vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA) se ili poboljšala ili održala na istom nivou (pogoršanje za < 5 slova) kod 88,6% očiju. Podaci za period posle 78. nedjelje bili su konzistentni sa ovim rezultatima, ali se broj ispitanika smanjio posle ovog perioda. Među pacijentima koji su prekinuli učešće u ispitivanju, njih 18% to je učinilo zbog neželjenih dejstava, a njih 8% zbog nedovoljno dobrog odgovora na liječenje adalimumabom.

Kvalitet života

U oba klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 su se određivali ishodi s obzirom na funkcionisanje povezano sa vidom koje su prijavljivali pacijenti. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog adalimumabu, a srednje vrijednosti razlike bile su statistički značajne za opšti vid, bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u ispitivanju UV I, kao i za opšti vid i mentalno zdravlje u ispitivanju UV II. Efekti povezani sa vidom koji nisu brojčano išli u prilog adalimumabu bili su efekti na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno efekti na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.

Imunogenost

Tokom liječenja adalimumabom mogu se razviti antitijela na adalimumab. Stvaranje antitijela na adalimumab povezano je sa bržim klirensom i smanjenom efikasnošću adalimumaba. Nema očigledne korelacije između prisustva antitijela na adalimumab sa pojavom neželjenih događaja.

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba su procjenjivane u dvije studije (pJIA I i II) kod djece sa aktivnim poliartikularnim ili juvenilnim idiopatskim artritisom poliartikularnog toka, koja su imala različite tipove manifestacija JIA (najčešće reumatoid-negativni ili pozitivni poliartritis i prošireni oligoartritis).

pJIA I

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba su procjenjivane u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju paralelnih grupa sa 171 djetetom (uzrasta od 4-17 godina) sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom. U otvorenoj inicijalnoj fazi (engl. open-label lead in-OL LI), pacijenti su podijeljeni u dvije grupe, liječeni metotreksatom (grupa označena s MTX) i neliječeni metotreksatom (grupa označena s ne-MTX). Pacijenti koji su bili u grupi neliječenih metotreksatom su bili ili pacijenti koji nikada nisu primali metotreksat ili su prestali da primaju metotreksat najmanje 2 nedjelje prije početka ispitivanja. Pacijenti su primali stabilne doze nesteroidnih antiinflamatornih ljekova i/ili prednizona (≤ 0,2 mg/kg/dnevno ili maksimalno 10 mg/dnevno). U OL LI fazi svi pacijenti su tokom 16 nedjelja primali 24 mg/m2 do maksimalnih 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje. Raspodjela pacijenata prema uzrasnim grupama kao i minimalna, srednja i maksimalna doza primljene u OL LI fazi su prikazani u Tabeli 25.

Tabela 25. Raspodjela pacijenata prema uzrasnim grupama i dozi adalimumaba primljenoj u otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja

Uzrasna grupa	Broj pacijenata na početku n (%)	Minimalna, srednja i maksimalna doza
4-7 godina	31 (18,1)	10, 20 i 25 mg
8-12 godina	71 (41,5)	20, 25 i 40 mg
13-17 godina	69 (40,4)	25, 40 i 40 mg

Pacijenti sa pedijatrijskim ACR 30 odgovorom u 16. nedjelji su randomizovani u dvostruko slijepoj fazi i primali su ili 24 mg/m2 do maksimalnih 40 mg adalimumaba ili placebo svake druge nedjelje tokom dodatne 32 nedjelje ili do ponovnog aktiviranja bolesti. Reaktivacija bolesti je definisana kao pogoršanje ≥ 30% od početnog stanja u ≥ 3 od 6 pedijatrijskih ACR glavnih kriterijuma, ≥ 2 aktivna zgloba, i poboljšanje > 30% u ne više od 1 od 6 kriterijuma. Nakon 32 nedjelje ili usljed reaktivacije bolesti, pacijenti su uključivani u otvorenu produženu fazu kliničkog ispitivanja.

Tabela 26. Pedijatrijski ACR 30 odgovor u studiji sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom

Raspodjela	MTX	Bez MTX
Faza
Otvorena uvodna faza
Ped ACR 30 odgovor (n/N)	94,1% (80/85)	74,4% (64/86)
Rezultat efikasnosti
Dvostruko slijepo – 32 nedjelje	Adalimumab/ MTX (N=38)	Placebo/MTX (N=37)	Adalimumab (N=30)	Placebo (N=28)
Reaktivacija bolesti pri kraju perioda od 32 nedjelje (n/N)a	36,8% (14/38)	64,9% (24/37)b	43,3% (13/30)	71,4% (20/28)c
Prosječno vrijeme do reaktivacije bolesti	> 32 nedjelje	20 nedjelja	> 32 nedjelje	14 nedjelja

a Ped ACR 30/50/70 odgovori u nedjelji 48 su značajno veći nego kod pacijenata koji su primali placebo

b p = 0,015

c p = 0,031

Među pacijentima koji su u nedjelji 16 odgovorili na terapiju (n=144), pedijatrijski ACR 30/50/70/90 odgovori su održavani i do 6 godina u OLE fazi kod pacijenata koji su primali adalimumab do kraja ispitivanja. Ukupno 19 slučajeva, od kojih je na početku terapije 11 bilo u uzrastu od 4 – 12 godina, a 8 u uzrastu od 13 – 17 godina, primali su terapiju 6 ili više godina.

Ukupni odgovori su bili uopšteno bolji i kod manjeg broja pacijenata su se javila antitijela prilikom kombinovane terapije adalimumabom i metotreksatom u poređenju sa monoterapijom lijekom adalimumab. Uzimajući ove rezultate u obzir, preporučuje se upotreba adalimumaba u kombinaciji sa metotreksatom i upotreba adalimumaba u monoterapiji kod pacijenata kod kojih se primjena metotreksata ne preporučuje (pogledati dio 4.2).

pJIA II

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba su procjenjivane u otvorenoj, multicentričnoj studiji sa 32 djeteta (uzrasta od 2 - < 4 godine i starije, tjelesne mase < 15 kg) sa umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom. Pacijenti su primali adalimumab u dozi od 24 mg/m² do maksimalnih 20 mg svake druge nedjelje kao pojedinačnu dozu, supkutanom injekcijom, najmanje 24 nedjelje. Tokom studije, većina ispitanika je istovremeno primala metotreksat, a manji broj je primao kortikosteroide ili NSAIL.

Nakon 12 nedjelja i nakon 24 nedjelje, Pedijatrijski ACR30 postignut je kod 93,5% i kod 90,0% ispitanika, što je utvrđeno na osnovu zabilježenih podataka. Odnos ispitanika sa Pedijatrijskim ACR50/70/90 nakon 12 nedjelja i nakon 24 nedjelje bio je: 90,3%/61,3%/38,7% i 83,3%/73,3%/36,7%. Kod ispitanika kod kojih je postignut odgovor (Pedijatrijski ACR 30) u nedjelji 24 (n = 27 od 30 ispitanika), Pedijatrijski ACR 30 je zadržan tokom 60 nedjelja u OLE fazi, kod pacijenata koji su primali adalimumab tokom ovog perioda. Ukupno 20 pacijenata je primalo terapiju 60 nedjelja ili duže.

Artritis povezan sa entezitisom

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba su procjenjivane u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, kod 46 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 do 17 godina) sa umjerenim oblikom artritisa povezanog sa entezitisom. Pacijenti su randomizovani tako da su primjenjivali ili 24 mg/m2 tjelesne površine do maksimalne doze od 40 mg adalimumaba ili placebo svake druge nedjelje, u dužini trajanja studije od 12 nedjelja. Dvostruko slijepi period je praćen otvorenim periodom tokom kojeg su pacijenti primjenjivali 24 mg/m2 tjelesne površine do maksimalne doze od 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje supkutanom injekcijom do dodatne 192 nedjelje. Primarni parametar praćenja je procjentualna promjena broja zglobova zahvaćenih artritisom u 12. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost (oteklih zglobova, ali ne usljed deformiteta i zglobova koji su izgubili pokretljivost uz pojavu bola i/ili osjetljivosti), što je postignuto smanjenjem srednje vrijednosti broja zahvaćenih zglobova od -62,6% (medijana promjene broja zahvaćenih zglobova u procjentima -88,9%) kod pacijenata koji su primjenjivali adalimumab u poređenju sa -11,6% (medijana promjene broja zahvaćenih zglobova u procjentima - 50,0%) pacijenata iz placebo grupe. Poboljšanje prema broju aktivnih zglobova sa artritisom održano je u otvorenom periodu studije do 156. nedjelje za 26 od 31 (84%) pacijenata u adalimumab grupi koji su ostali uključeni u studiju. Većina pacijenata pokazala je kliničko poboljšanje u sekundarnim parametrima praćenja, kao što su broj mjesta zahvaćenih entezitisom, broj oteklih zglobova, broj osjetljivih zglobova, Pedijatrijski ACR 50 odgovor i Pedijatrijski ACR 70 odgovor, ali ova poboljšanja nisu bila statistički značajna.

Plak psorijaza kod djece

Efikasnost adalimumaba ocjenjivala se u randomizovanom, dvostruko slijepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 114 pedijatrijskih pacijenata starosti od 4 ili više godina sa teškom hroničnom plak psorijazom (koja se definisala kao PGA rezultat od ≥ 4 ili zahvaćenost površine tela > 20% ili zahvaćenost površine tela > 10% sa vrlo debelim lezijama ili PASI rezultat od ≥ 20 ili ≥ 10 uz klinički značajnu zahvaćenost lica, genitalija ili šaka/stopala) kod kojih bolest nije bila dovoljno dobro kontrolisana topikalnom terapijom i helioterapijom ili fototerapijom.

Pacijenti su primali adalimumab u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedjelje (do najviše 40 mg), 0,4 mg/kg svake druge nedjelje (do najviše 20 mg) ili metotreksat u dozi od 0,1 - 0,4 mg/kg jednom nedjeljno (do najviše 25 mg). U 16. nedjelji, pozitivan odgovor s obzirom na efikasnost (npr. PASI 75) postigao je veći broj pacijenata randomizovanih za liječenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg nego onih randomizovanih za primanje doze od 0,4 mg/kg svake druge nedjelje ili za liječenje metotreksatom.

Tabela 27. Rezultati efikasnosti kod djece sa plak psorijazom u 16. nedjelji

	MTXa	Adalimumab 0,8 mg/kg svake druge nedjelje
PASI 75b	12 (32,4%)	22 (57,9%)
PGA: bez bolesti/minimalnoc	15 (40,5%)	23 (60,5%)
a. MTX = metotreksat

Kod pacijenata koji su postigli PASI 75 ili PGA rezultat „bez bolesti“ ili „minimalno“, liječenje je prekinuto tokom perioda do najviše 36 nedjelja, pa se pratio gubitak kontrole bolesti (tj. pogoršanje PGA rezultata za najmanje 2 stepena). Pacijenti su zatim ponovo započeli liječenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedjelje tokom dodatnih 16 nedjelja, a stope odgovora primijećene tokom ponovnog liječenja bile su slične onima prethodno zabilježenima tokom perioda dvostruko slijepog liječenja: PASI 75 odgovor postiglo je 78,9% (15 od 19 ispitanika), a PGA rezultat „bez bolestiˮ ili „minimalnoˮ njih 52,6% (10 od 19 ispitanika).

U otvorenom periodu ispitivanja, PASI 75 odgovor i PGA rezultat „bez bolesti“ ili „minimalno“ održali su se tokom dodatne 52 nedjelje, bez novih nalaza povezanih sa sigurnošću.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) kod adolescenata

Nisu sprovedena klinička ispitivanja adalimumaba kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda. Efikasnost adalimumaba u liječenju adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda predviđa se na osnovu dokazane efikasnosti i povezanosti izloženosti i odgovora kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, kao i na vjerovatnoći da su tok bolesti, patofiziologija i efekti lijeka u suštini slični kao kod odraslih osoba pri istim nivoima izloženosti. Bezbjednost preporučene doze adalimumaba u adolescentnoj populaciji sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda zasniva se na bezbjednosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata pri sličnoj ili većoj učestalosti doziranja (pogledati dio 5.2).

Crohn-ova bolest kod djece

Adalimumab je ispitivan u multicentričnoj, randomizovanoj, duplo-slijepoj kliničkoj studiji, dizajniranoj za evaluaciju efikasnosti i bezbjednosti indukcione terapije i terapije održavanja, u dozi koja zavisi od tjelesne mase (< 40 kg ili ≥ 40 kg) kod 192 pedijatrijska ispitanika, uzrasta između (i uključujući) 6 i 17 godina, sa umjerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, definisanim rezultatom prema Indeksu aktivnosti Crohn-ove bolesti kod djece (engl. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI) >30. Ispitanici su prethodno morali imati neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju u liječenju Crohn-ove bolesti (uključujući kortikosteroide i/ili imunomodulator). Ispitanici su mogli biti i pacijenti koji su imali slabljenje odgovora na infliksimab ili ga nisu podnosili.

Svi ispitanici su primili otvorenu indukcionu terapiju u dozi u odnosu na svoju tjelesnu masu: pacijenti sa tjelesnom masom ≥ 40 kg primili su 160 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 80 mg nakon dvije nedjelje, a ispitanici sa tjelesnom masom < 40 kg primili su 80 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 40 mg nakon dvije nedjelje.

U 4. nedjelji ispitanici su randomizovani 1:1 u odnosu na tjelesnu masu da bi nastavili da primaju nižu dozu ili standardnu dozu u terapiji održavanja, kao što je prikazano u Tabeli 28.

Tabela 28. Terapija održavanja

Tjelesna masa pacijenta	Niska doza	Standardna doza
< 40 kg	10 mg svake druge nedjelje	20 mg svake druge nedjelje
≥ 40 kg	20 mg svake druge nedjelje	40 mg svake druge nedjelje

Rezultati efikasnosti

Primarni parametar praćenja bio je klinička remisija u 26. nedjelji, definisana kao PCDAI skor ≤ 10.

Klinička remisija i klinički odgovor (definisan kao redukcija PCDAI skora za najmanje 15 bodova od početne vrijednosti) prikazani su u Tabeli 29. Stepen prekida upotrebe kortikosteroida i imunomodulatora prikazan je u Tabeli 30.

Tabela 29. Pedijatrijska CD studija PCDAI klinička remisija i odgovor

	Standardna doza:	Niska doza:	p-vrijednost*
Nedjelja 26
Klinička remisija	38,7%	28,4%	0,075
Klinički odgovor	59,1%	48,4%	0,073
Nedjelja 52
Klinička remisija	33,3%	23,2%	0,100
Klinički odgovor	41,9%	28,4%	0,038

*p vrijednost poređenja standardne doze u odnosu na nisku dozu

Tabela 30. Pedijatrijska CD studija, prekid upotrebe kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula

	Standardna doza:	Niska doza:	p-vrijednost1
Prekid kortikosteroida	N=33	N=38
26. nedjelja	84,8%	65,8%	0,066
52. nedjelja	69,7%	60,5%	0,420
Prekid imunomodulatora2	N=60	N=57
52. nedjelja	30,0%	29,8%	0,983
Remisija fistula3	N=15	N=21
26. nedjelja	46,7%	38,1%	0,608
52. nedjelja	40,0%	23,8%	0,303

¹ p vrijednost za standardnu dozu u odnosu na nisku dozu

² imunosupresivna terapija mogla je biti prekinuta samo u 26. nedjelji ili nakon 26 nedjelje ukoliko je kod ispitanika ispunjen kriterijum za klinički odgovor

³ definisana kao zatvaranje svih fistula koje su bile drenirane na početku studije, tokom najmanje 2 uzastopne posjete nakon početka liječenja

Statistički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa tjelesne mase i rasta, u odnosu na početne vrijednosti, uočeno je u obije grupe ispitanika, u 26. nedjelji i u 52. nedjelji.

Statistički i klinički značajno poboljšanje parametara kvaliteta života (uključujući IMPACT III), u odnosu na početne vrijednosti, takođe je primijećeno u obije ispitivane grupe pacijenata.

Sto pacijenata (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je otvoreni dugotrajan produžetak ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 pacijenata koji su ostali u ispitivanju i dalje je bilo u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) pacijenata nastavilo da ima klinički odgovor prema PCDAI.

Ulcerozni kolitis kod djece

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procijenjena je u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju kod 93 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 5 do 17 godina sa umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom (Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3 poena, potvrđeno centralno očitanim rezultatima endoskopije) koji su imali neadekvatan odgovor ili intoleranciju na konvencionalnu terapiju. Oko 16% bolesnika u ispitivanju nije imalo uspjeha s prethodnim liječenjem antagonistom TNF-a. Onim bolesnicima koji su primali kortikosteroide pri uključivanju u studiju bilo je dozvoljeno postepeno smanjenje doze kortikosteroida nakon 4. nedjelje.

U indukcionom periodu studije, 77 bolesnika je randomizovano u odnosu 3:2 da primaju dvostruko slijepi tretman adalimumabom sa indukcionom dozom od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0) i 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji; ili dozom indukcije od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), placebo u 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji. Obije grupe su primale 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. i 6. nedjelji. Nakon izmene i dopune dizajna studije, preostalih 16 bolesnika koji su se uključili u indukcioni period studije primilo je otvoreno liječenje adalimumabom u induktivnoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 1.nedjelji, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji.

U 8. nedjelji, 62 pacijenta koji su pokazali klinički odgovor prema djelimičnom Mayo rezultatu (engl. partial Mayo Score (PMS); definisan kao smanjenje PMS ≥ 2 poena i ≥ 30% od početne vrijednosti) su podjednako randomizovani da primaju dvostruko slijepi tretman održavanja sa adalimumabom u dozi od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje, ili dozu održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje. Prije izmjene i dopune dizajna studije, 12 dodatnih bolesnika koji su pokazali klinički odgovor prema PMS su randomizovani da primaju placebo, ali nisu uključeni u potvrdnu analizu efikasnosti.

Pogoršanje bolesti je definisano kao povećanje PMS od najmanje 3 poena (za pacijente sa PMS od 0 do 2 u 8. nedjelji), za najmanje 2 poena (za pacijente sa PMS od 3 do 4 u 8. nedjelji) ili za najmanje 1 poen (za pacijente sa PMS- od 5 do 6 u 8. nedjelji).

Pacijenti koji su ispunili kriterijume za pogoršanje bolesti u 12. nedjelji ili posle su randomizovani da primaju reindukcionu dozu od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) ili dozu od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) i nakon toga nastavili su da primaju odgovarajuću dozu održavanja.

Rezultati efikasnosti

Koprimarne mjere ishoda studije bile su klinička remisija prema PMS (definisana kao PMS ≤ 2 i bez pojedinačnih podrezultata > 1) u 8. nedjelji i klinička remisija po FMS (engl. Full Mayo Score) (definisana kao Mayo ocjena ≤ 2 i bez pojedinačnih podrezultata > 1) u 52. nedjelji kod pacijenata koji su postigli klinički odgovor po PMS u 8. nedjelji.

Stope kliničke remisije po PMS u 8. nedjelji za pacijente u svakoj od dvostruko slijepih indukcionih grupa za adalimumab su predstavljene u tabeli 31.

Tabela 31. Klinička remisija po PMS nakon 8 nedjelja

	Adalimumaba	Adalimumabb, c
Klinička remisija	13/30 (43,3%)	28/47 (59,6%)

a Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), placebo u 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji

b Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg (maksimalno od 80 mg) u 2. nedjelji

c Ne uključujući otvorenu indukcionu dozu adalimumaba od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 1. nedjelji i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji

Napomena 1: Obije indukcione grupe su primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. i 6. nedjelji

Napomena 2: Smatralo se da pacijenti sa nedostajućim vrijednostima u 8. nedjelji nisu ispunili cilj

U 52. nedjelji, klinička remisija prema FMS kod bolesnika sa odgovorom u 8. nedjelji, klinički odgovor prema FMS (definisano kao smanjenje Mayo skora ≥ 3 poena i ≥ 30% od početne vrijednosti) kod bolesnika sa odgovorom u 8. nedjelji, zarastanje sluzokože (definisano kao podskor Mayo endoskopije ≤ 1 ) kod bolesnika sa odgovorom u 8. nedjelji, klinička remisija prema FMS kod bolesnika u remisiji u 8. nedjelji i proporcija ispitanika koji su postigli remisiju bez upotrebe kortikosteroida prema FMS u 8. nedjelji su procijenjeni kod pacijenata koji su primali dvostruko slijepe doze održavanja adalimumaba, sa maksimalnom dozom od 40 mg svake druge nedjelje (0,6 mg /kg) i maksimalnom dozom od 40 mg svake nedjelje (0,6 mg/kg) (tabela 32).

Tabela 32: Rezultati efikasnosti u 52. nedjelji

	Adalimumaba	Adalimumabb
Klinička remisija prema PMS kod bolesnika sa odgovorom u 8. nedjelji	9/31 (29,0%)	14/31 (45.2%)
Klinički odgovor prema PMS kod bolesnika sa odgovorom u 8. nedjelji	19/31 (61,3%)	21/31 (67,7%)
Zaliječenje mukoze kod bolesnika sa odgovorom u 8. nedjelji prema PMS	12/31 (38,7%)	16/31 (51,6%)
Klinička remisija kod bolesnika u remisiji u 8. nedjelji prema PMS	9/21 (42,9%)	10/22 (45,5%)
Remisija bez kortikosteroida kod bolesnika sa odgovorom u 8. nedjelji prema PMSx	4/13 (30,8%)	5/16 (31,3%)

a Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje

b Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje

c Kod pacijenata koji su istovremeno primali kortikosteroide na početku

Napomena: Pacijenti sa nedostajućim vrijednostima u 52. nedjelji ili koji su randomizovani na terapiju reindukcije ili terapiju održavanja smatrani su onima koji nisu dostigli odgovor u 52. nedjelji

Dodatne istraživačke mjere efikasnosti uključivale su klinički odgovor prema indeksu aktivnosti pedijatrijskog ulceroznog kolitisa (engl. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index - PUCAI) (definisan kao smanjenje rezultata PUCAI ≥ 20 poena u odnosu na početne vrijednosti) i kliničku remisiju prema PUCAI (definisana kao PUCAI < 10) u 8. i 52. nedjelji (Tabela 33).

Tabela 33: Rezultati istraživačkih mjera ishoda prema PUCAI

	8. nedjelja
	Adalimumaba	Adalimumabb,c
Klinička remisija prema PUCAI	10/30 (33,3%)	22/47 (46,8%)
Klinički odgovor prema PUCAI	15/30 (50,0%)	32,47 (68,1%)
	52. nedjelja
	Adalimumabd	Adalimumabe
Klinička remisija prema PUCAI kod bolesnika sa odgovorom prema PMS u 8. nedjelji	14/31 (45,2%)	18/31 (58,1%)
Klinički odgovor prema PUCAI kod bolesnika sa odgovorom prema PMS u 8. nedjelji	18/31 (58,1%)	16/31 (51,6%)

a Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), placebo u 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji

b Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0) i 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg (maksimalno od 80 mg) u 2. nedjelji

c Ne uključujući indukcionu dozu adalimumaba u otvorenoj studiji od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u 0. i 1. nedjelji i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji

d Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje

e Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje

Napomena 1: Obije indukcione grupe su primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. i 6. nedjelji.

Napomena 2: Smatralo se da pacijenti sa nedostajućim vrijednostima u 8. nedjelji nisu ispunili krajnje ciljeve.

Napomena 3: Pacijenti sa nedostajućim vrijednostima u 52. nedjelji ili koji su randomizovani da primaju terapiju reindukcije ili terapiju održavanja smatrani su onima koji nisu ispunili krajnje ciljeve u 52. nedjelji.

Među bolesnicima koji su liječeni lijekom adalimumab i koji su primili ponovno indukcijsko liječenje tokom perioda održavanja, 2/6 (33%) postiglo je klinički odgovor prema FMS u 52. Nedjelji.

Kvalitet života

Za grupe liječene adalimumabom klinički značajna poboljšanja u odnosu na početnu vrijednost primjećena su u IMPACT III i u rezultatima upitnika o radnoj produktivnosti i smetnjama u radu (engl. Work Productivity and Activity Impairment - WPAI) kojeg su popunjavali njegovatelji.

Klinički značajno povećanje (poboljšanje) brzine rasta u odnosu na početne vrijednosti je primjećeno za grupe liječene adalimumabom, a klinički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa tjelesne mase (BMI) u odnosu na početnu vrijednost je primjećeno za ispitanike na visokoj dozi održavanja od maksimalno 40 mg (0,6 mg/ kg) svake nedjelje.

Pedijatrijski uveitis

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba ocjenjivale su se u randomizovanom, dvostruko maskiranom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 90 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 18 godina koji su imali aktivan neinfektivni anteriorni uveitis povezan sa JIA i koji su bili refraktorni na najmanje 12 nedjelja liječenja metotreksatom. Pacijenti su primali ili placebo ili 20 mg adalimumaba (ako su bili tjelesne mase < 30 kg) odnosno 40 mg adalimumaba (ako su bili tjelesne mase ≥ 30 kg) svake druge nedjelje u kombinaciji sa metotreksatom u dozi koju su primali na početku ispitivanja.

Primarni parametar praćenja bilo je „vreme do neuspjeha liječenja“. Kriterijumi koji su određivali neuspjeh liječenja bili su pogoršanje ili dugotrajan izostanak poboljšanja zapaljenja oka, djelimično poboljšanje uz razvoj dugotrajnih propratnih očnih bolesti ili pogoršanje propratnih očnih bolesti, nedopuštena istovremena primjena drugih ljekova, kao i prekid liječenja na duži period.

Klinički odgovor

Adalimumab je značajno odložio vrijeme do neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 3, P < 0,0001 iz log-rank testa). Medijana vremena do neuspjeha liječenja iznosio je 24,1 nedjelju kod ispitanika koji su primali placebo, dok se kod ispitanika liječenih adalimumabom medijana vremena do neuspjeha liječenja nije mogao procijeniti jer je do neuspjeha liječenja došlo kod manje od polovine tih ispitanika. Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspjeha liječenja za 75% u odnosu na placebo, što pokazuje odnos rizika (engl. Hazard ratio) (HR (= 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Slika 3: Kaplan-Meier-ove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanju liječenja uveitisa kod djece

Napomena: P = Placebo (broj pacijenata pod rizikom); A = Adalimumab (broj pacijenata pod rizikom)

Resorpcija i distribucija

Nakon supkutane primjene pojedinačne doze od 40 mg, adalimumab se sporo resorbuje i raspodijeljuje, a maksimalne koncentracije u serumu postižu se približno 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba je procijenjena u tri studije sprovedene sa referentnim proizvodom nakon pojedinačne supkutane doze od 40 mg, i iznosila je 64%. Nakon pojedinačne intravenske doze u rasponu od 0,25 do 10 mg/kg koncentracije su bile dozno proporcionalne. Nakon doze od 0,5 mg/kg (~40 mg), raspon klirensa je iznosio od 11 do 15 ml/h, volumen distribucije (Vss) u opsegu od 5 do 6 litara i srednje poluvreme eliminacije u terminalnoj fazi iznosilo je približno dvije nedjelje. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti kod nekoliko pacijenata sa reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracije u serumu.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedjelje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), srednja vrijednost najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže je bila približno 5 mikrograma/ml (bez istovremene primjene metotreksata) i 8 do 9 mikrograma/ml (uz istovremenu primjenu metotreksata). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom srazmjerno dozi nakon supkutane primjene 20, 40 i 80 mg svake dvije nedjelje, odnosno svake nedjelje.

Nakon primjene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutano svake druge nedjelje kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA), uzrasta od 4 - 17 godina, srednja minimalna koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene između 20. i 48. nedjelje) je bila 5,6 ± 5,6 mikrograma/ml (102% CV) za adalimumab bez istovremene primjene metotreksata i 10,9 ± 5,2 mikrograma/ml (47,7% CV) pri istovremenoj primjeni metotreksata.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 2 do < 4 godine ili uzrasta 4 i više godina sa tjelesnom masom < 15 kg, nakon primjene 24 mg/m2 adalimumaba srednja vrijednost minimalne koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže je bila 6,0 ± 6,1 mikrograma/ml (101% CV) za adalimumab bez istovremene primjene metotreksata i 7,9 ± 5,6 mikrograma/ml (71.2% CV) pri istovremenoj primjeni metotreksata.

Nakon primjene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutanom injekcijom svake druge nedjelje kod pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, srednja vrijednost minimalne koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene u 24. nedjelji) bila je 8,8 ± 6,6 mikrograma/ml za adalimumab bez istovremene primjene metotreksata i 11,8 ± 4,3 mikrograma/ml uz istovremenu primjenu metotreksata.

Posle subkutane primjene 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje kod odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a, srednja vrijednost (±SD) minimalne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u 68. nedjelji bila je 8,0 ± 4,6 mg/ml.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrijednost minimalne koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 mikrograma/ml tokom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svake druge nedjelje.

Nakon supkutano primijenjene doze od 0,8 mg/kg (do maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,4 ± 5,8 mikrograma/ml (79% CV).

Nakon primjene adalimumaba u dozi od 160 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 80 mg u 2. nedjelji kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa), najniže koncentracije adalimumaba u serumu u 2. i 4. nedjelji iznosile su približno 7 do 8 mikrograma/ml. Kada se adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svake nedjelje, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do 36. nedjelje iznosila je približno 8 do 10 mikrograma/ml.

Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa) predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan sa entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda je 40 mg svake druge nedjelje. Budući da veličina tela može uticati na izloženost adalimumabu, adolescenti sa većom tjelesnom masom kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake nedjelje.

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću nakon udarne doze od 80 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0) i zatim 40 mg adalimumaba u drugoj nedjelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 5,5 mikrograma/ml. Nakon udarne doze od 160 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0) praćene dozom od 80 mg adalimumaba u drugoj nedjelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 12 mikrograma/ml tokom perioda indukcije. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji primaju terapiju održavanja dozom od 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje prosječna najniža koncentracija adalimumaba u serumu bila je oko 7 mikrograma/ml.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i drugoj nedjelji, u zavisnosti od granične vrijednosti za tjelesnu masu od 40 kg. U 4. nedjelji, pacijenti su randomizovani 1:1, da bi primali ili standardnu dozu (40/20 mg svake druge nedjelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedjelje), na osnovu tjelesne mase, kao terapiju održavanja. Srednja vrijednost (± SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedjelje bila je 15,7 ± 6,6 mikrograma/ml kod pacijenata sa tjelesnom masom ≥40 kg (160/80 mg), i 10,6 ± 6,1 mikrograma/ml kod pacijenata sa tjelesnom masom < 40 kg (80/40 mg).

Kod pacijenata koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji, prosječne koncentracije (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52 nedjelje bile su 9,5 ± 5,6 mikrograma/ml u grupi koja je primala standardnu dozu, i 3,5 ± 2,2 mikrograma/ml u grupi koja je primala nisku dozu. Prosječne koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab terapiju svake druge nedjelje tokom 52 nedjelje. Kod pacijenata kod kojih je doza povećana sa svake dvije nedjelje na svaku nedjelju, prosječna koncentracija (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52 nedjelje bila je 15,3 ± 11,4 mikrograma/ml (40/20 mg nedjeljno) i 6,7 ± 3,5 mikrograma/ml (20/10 mg nedjeljno).

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom nakon udarne doze od 160 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0) i druge doze od 80 mg adalimumaba u drugoj nedjelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 12 mikrograma/ml. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge nedjelje, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je oko 8 mikrograma/ml.

Nakon supkutane primjene doze prilagođene tjelesnoj masi od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje pedijatrijskim pacijentima sa ulceroznim kolitisom, srednja minimalna koncentracija adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže u serumu bila je 5,01±3,28 mg/ml u 52. nedjelji. Za pacijente koji su primali 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje, srednja (±SD) minimalna koncentracija adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže u serumu bila je 15,7±5,60 mg/ml u 52. nedjelji.

Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), nakon čega sledi 40 mg svake druge nedjelje, počevši od 1. nedjelje, dovela je do srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 mikrograma/ml.

Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan sa entezitisom). Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primjene udarne doze kod djece uzrasta < 6 godina. Predviđene izloženosti ukazuju na to da u odsutnosti metotreksata udarna doza može dovesti do početnog povećanja sistemske izloženosti.

Populacionim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskim modelovanjem i simulacijom predviđena je uporediva izloženost adalimumabu i efikasnost kod pacijenata liječenih sa 80 mg svake druge nedjelje i onih liječenih sa 40 mg svake nedjelje (uključujući odrasle pacijente s reumatoidnim artritisom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, ulceroznim kolitisom, Crohn-ovom bolešću ili psorijazom, pacijente sa adolescentnim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, i pedijatrijske pacijente ≥ 40 kg sa Crohn-ovom bolešću).

Veza između izloženosti i odgovora na terapiju u pedijatrijskoj populaciji

Na osnovu podataka iz kliničkih studija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), utvrđena je veza između plazmatskih koncentracija i odgovora PedACR 50. Prividna plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovina maksimalne vjerovatnoće za odgovor PedACR 50 (EC50) bila je 3 mikrograma/ml (95% CI: 1 - 6 mikrograma/ml).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje između koncentracije adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom plak psorijazom utvrđena je za odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno'. Sa povećanjem koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata 'bez bolesti' ili 'minimalno' u oba slučaja uz sličan prividan EC50 od približno 4,5 mikrograma/ml (95% CI: 0,4 - 47,6 odnosno 1,9 - 10,5).

Eliminacija

Populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod više od 1300 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava sa tjelesnom masom pacijenta. Nakon prilagođavanja doze prema tjelesnoj masi, čini se da pol i starost pacijenata imaju minimalno dejstvo na klirens adalimumaba. Primijećeno je da su koncentracije slobodnog adalimumaba u serumu (onog koji nije vezan za antitijela na adalimumab) niže kod pacijenata sa mjerljivim koncentracijama antitijela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega.

Pretklinički podaci otkrivaju da ne postoji poseban rizik za ljude na osnovu studija toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponavljane doze i genotoksičnosti.

Studije embrio-fetalne razvojne toksičnosti/razvojne perinatalne studije su obavljene na makaki majmunima sa 0,30 i 100 mg/kg (9-17 majmuna/grupa) i ukazuju da ne postoje dokazi o štetnosti adalimumaba za plod. Studije karcinogenosti i sve standardne procjene postnatalne toksičnosti i toksičnosti na reproduktivni sistem nisu obavljene sa adalimumabom, usljed nedostatka odgovarajućeg modela za antitijela sa ograničenom ukrštenom reaktivnošću TNF glodara, i razvoju neutrališućih antitijela glodara.

Natrijum hlorid;

Saharoza;

Polisorbat 80;

Voda za injekcije;

Hlorovodonična kiselina (za stabilizaciju pH);

Natrijum hidroksid (za stabilizaciju pH).

Usljed nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim proizvodima.

3 godine.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Čuvajte napunjeni injekcioni pen u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Pojedinačni napunjeni injekcioni pen se može čuvati na temperaturi do najviše 25°C tokom perioda do 30 dana. Napunjeni injekcioni pen mora biti odbačen ukoliko se ne iskoristi u periodu od 30 dana.

Unutrašnje pakovanje je 0,4 ml rastvora za injekciju u napunjenom sistemu za injekcije na bazi igle (autoinjektor) koji sadrži napunjeni injekcioni špric od stakla tipa I sa pričvršćenom iglom veličine 29 G i čepom klipa (bromobutil guma). Pen je jednokratni, ručni, mehanički uređaj za ubrizgavanje.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 napunjena injekciona pena upakovana u PVC/PE blister, sa 2 jastučića natopljena alkoholom.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Hukyndra sadrži aktivnu supstancu adalimumab.

Lijek Hukyndra je namijenjen za liječenje:

• reumatoidnog artritisa,
• poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa,
• artritisa povezanog sa entezitisom,
• ankilozirajućeg spondilitisa,
• aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa,
• psorijaznog artritisa,
• plak psorijaze,
• gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa),
• Crohn-ove bolesti,
• ulceroznog kolitisa,
• neinfektivnog uveitisa.

Aktivna supstanca lijeka Hukyndra, adalimumab, je monoklonsko antitijelo. Monoklonska antitijela su proteini koji se vezuju za posebne mete u tijelu.

Meta za adalimumab je drugi protein koji se naziva faktor nekroze tumora (TNFα), koji učestvuje u radu imunskog (odbrambenog) sistema i čije su vrijednosti povećane u prethodno navedenim zapaljenskim bolestima. Vezivanjem za TNFα, lijek Hukyndra blokira njegovo djelovanje i smanjuje zapaljenski proces u ovim bolestima.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je zapaljensko oboljenje zglobova.

Lijek Hukyndra se koristi za liječenje umjerenog do teškog oblika reumatoidnog artritisa kod odraslih. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi koji modifikuju tok bolesti, kao što je metotreksat. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na ovakve ljekove, u svrhu liječenja Vašeg reumatoidnog artritisa biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Lijek Hukyndra se može koristiti i za liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa bez prethodne primjene metotreksata.

Lijek Hukyndra može usporiti oštećenja zglobnih struktura uzrokovana bolešću i poboljšati fizičku funkciju.

Vaš ljekar će odlučiti da li je potrebno primjenjivati lijek Hukyndra u kombinaciji sa metotreksatom ili samostalno.

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis je zapaljensko oboljenje zglobova.

Lijek Hukyndra je i liječenju poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa kod djece i adolescenata uzrasta 2 i više godina. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi koji modifikuju tok bolesti, kao što je metotreksat. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na ovakve ljekove, u svrhu liječenja poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Vaš ljekar će odlučiti da li je potrebno primjenjivati lijek Hukyndra u kombinaciji sa metotreksatom ili samostalno.

Artritis povezan sa entezitisom

Artritis povezan sa entezitisom je zapaljensko oboljenje zglobova i mjesta gdje se tetive pripajaju za kosti.

Lijek Hukyndra je namijenjen liječenju artritisa povezanog sa entezitisom kod djece i adolescenata uzrasta 6 i više godina. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi koji modifikuju tok bolesti, kao što je metotreksat. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na te ljekove, u svrhu liječenja artritisa povezanog sa entezitisom biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Ankilozirajući spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa

Ankilozirajući spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa su zapaljenska oboljenja kičme.

Lijek Hukyndra je namijenjen liječenju ozbiljnog ankilozirajućeg spondilitisa i aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na te ljekove, biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Psorijazni artritis

Psorijazni artritis je zapaljensko oboljenje zglobova povezano sa psorijazom.

Lijek Hukyndra je namijenjen liječenju psorijaznog artritisa kod odraslih. Lijek Hukyndra može da uspori oštećenja zglobnih struktura uzrokovana bolešću i da poboljša fizičku funkciju. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na te ljekove, biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Plak psorijaza

Plak psorijaza je zapaljensko oboljenje kože koje uzrokuje crvene, perutave, krastave mrlje na koži prekrivene srebrnastim ljuspicama. Plak psorijaza može zahvatiti i nokte, uzrokujući njihovo mrvljenje, zadebljanje i odizanje od ležišta nokta, što može biti bolno.

Lijek Hukyndra je namijenjen liječenju:

• umjerene do teške hronične plak psorijaze kod odraslih.
• teške hronične plak psorijaze kod djece i adolescenata uzrasta od 4 do 17 godina kod kojih ljekovi primijenjeni na kožu i liječenje UV zračenjem nisu djelovali jako dobro ili nisu prikladni.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (koje se ponekad naziva inverznim aknama) je dugotrajno i često bolno zapaljensko oboljenje kože. Simptomi mogu uključivati nodule (kvržice) koji su bolni na dodir i apscese (čireve) iz kojih može isticati gnoj. Najčešće zahvata specifične djelove kože, poput područja ispod dojki i pazuha, područja na unutrašnjem dijelu bedara, preponama i zadnjici. Na zahvaćenim mjestima mogu nastati i ožiljci.

Lijek Hukyndra se koristi za liječenje:

• umjerenog do teškog gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda kod odraslih.
• umjerenog do teškog gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina.

Lijek Hukyndra može da smanji broj nodula i apscesa koje imate, kao i da ublaži bol koja često prati ovu bolest. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na te ljekove, biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Crohn-ova (Kronova) bolest

Crohn-ova bolest je zapaljensko oboljenje digestivnog trakta.

Lijek Hukyndra je namijenjen liječenju:

• umjerenog do teškog oblika Crohn-ove bolesti kod odraslih i
• umjerenog do teškog oblika Crohn-ove bolesti kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina.

Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na te ljekove, biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljensko oboljenje debelog crijeva.

Lijek Hukyndra je namijenjen liječenju:

• umjerenog do teškog oblika ulceroznog kolitisa kod odraslih i
• umjerenog do teškog oblika ulceroznog kolitisa kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina.

Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na te ljekove, biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Neinfektivni uveitis

Neinfektivni uveitis je zapaljensko oboljenje koje zahvata određene djelove oka.

Lijek Hukyndra je namijenjen liječenju:

• odraslih osoba s neinfektivnim uveitisom kod kojeg zapaljenje zahvata zadnji dio oka.
• djece uzrasta od 2 i više godina sa hroničnim neinfektivnim uveitisom kod kojeg zapaljenje zahvata prednji dio oka.

Zapaljenje izaziva slabljenje vida i/ili plutajuće čestice u vidnom polju (crne tačke ili tanke crte koje se pomiču kroz vidno polje). Lijek Hukyndra djeluje tako što smanjuje ovo zapaljenje.

Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na te ljekove, biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Lijek Hukyndra ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na adalimumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• Ukoliko bolujete od aktivne tuberkuloze ili druge teške infekcije (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“). Ako imate simptome infekcije, poput povišene tjelesne temperature, rana, osjećaja umora, problema sa zubima, važno je da to kažete svom ljekaru.
• Ukoliko imate umjerenu ili tešku srčanu slabost. Važno je da kažete svom ljekaru ukoliko imate ili ste ranije imali ozbiljne srčane smetnje (Pogledati dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primijenite lijek Hukyndra.

Alergijske reakcije

• Ukoliko osjetite simptome alergijske reakcije kao što su stezanje u grudima, otežano disanje praćeno zviždanjem, vrtoglavicu, otok ili osip, ne smijete više upotrebljavati lijek Hukyndra i odmah se javite Vašem ljekaru, jer, u rijetkim slučajevima, ove reakcije mogu biti životno ugrožavajuće.

Infekcije

• Ukoliko imate infekciju, uključujući dugotrajnu ili lokalizovanu infekciju (na primjer, ulkus na nozi), konsultujte Vašeg ljekara prije nego što počnete terapiju lijekom Hukyndra. Ukoliko niste sigurni da li imate infekciju, obratite se Vašem ljekaru.
• Možete dobiti infekcije mnogo lakše dok ste na terapiji lijekom Hukyndra. Ovaj rizik može biti povećan ako Vam je smanjena plućna funkcija. Ove infekcije mogu biti teške i uključivati:
• tuberkulozu,
• infekcije izazvane virusima, gljivicama, parazitima ili bakterijama,
• sepsu (trovanje krvi).

U rijetkim slučajevima, ove infekcije mogu ugroziti život. Važno je da kažete ljekaru ukoliko dobijete simptome kao što su visoka tjelesna temperatura, pojava rana, osjećaj zamora ili problemi sa zubima. Ljekar Vam može preporučiti privremeni prekid terapije lijekom Hukyndra.

• Obavijestite svog ljekara, ako ste boravili ili putovali u područja u kojima su uobičajene endemske gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza.
• Obavijestite svog ljekara ako ste ranije bolovali od infekcija koje su se ponavljale ili druga stanja koja povećavaju rizik od infekcija.
• Ako ste stariji od 65 godina, možete biti podložniji infekcijama za vrijeme primjene lijeka Hukyndra. Vi i Vaš ljekar morate da obratite posebnu pažnju na znakove infekcije dok se liječite lijekom Hukyndra. Važno je da obavijestite svog ljekara ako razvijete simptome infekcije, kao što su povišena tjelesna temperatura, rane, osjećaj umora i problemi sa zubima.

Tuberkuloza

• Veoma je važno da kažete Vašem ljekaru da li ste nekada bolovali od tuberkuloze, odnosno da li ste bili u bliskom kontaktu sa nekim ko je bolovao od tuberkuloze. Ako imate aktivnu tuberkulozu, nemojte primjenjivati lijek Hukyndra.
• S obzirom na to da su prijavljeni slučajevi tuberkuloze kod pacijenata liječenih adalimumabom, Vaš ljekar će provjeriti da li kod Vas ima simptoma i znakova tuberkuloze prije nego što započnete liječenje lijekom Hukyndra. To uključuje potpunu medicinsku procjenu, uključujući uzimanje istorije bolesti i sprovođenje odgovarajućih testova za otkrivanje bolesti (npr. rendgenski pregled grudnog koša i tuberkulinski test). Sprovođenje, kao i rezultati ovih testova treba da budu zabilježeni na Vašoj Kartici sa podsjetnikom za pacijenta.
• Tuberkuloza se može razviti tokom liječenja, čak iako ste primili terapiju za prevenciju tuberkuloze.
• Ukoliko se simptomi tuberkuloze (npr. uporan kašalj, gubitak tjelesne mase, bezvoljnost, blago povišena tjelesna temperatura) ili neke druge infekcije pojave tokom ili nakon liječenja, odmah obavijestite svog ljekara.

Virus hepatitisa B

• Obavijestite svog ljekara ukoliko ste nosilac hepatitis B virusa (HBV), ukoliko imate aktivni hepatitis B ili mislite da biste se mogli zaraziti virusom hepatitisa B.
• Vaš ljekar će provjeriti da li imate hepatitis B virus. Kod nosilaca virusa, adalimumab može uzrokovati reaktivaciju virusa hepatitisa B.
• U rijetkim slučajevima, naročito ako uzimate druge ljekove koji suprimiraju imunski sistem, reaktivacija hepatitis B virusa može Vam ugroziti život.

Hirurške intervencije ili intervencije na zubima

• Ukoliko je potrebno da se podvrgnete hirurškoj intervenciji ili intervenciji na zubima potrebno je da informišete Vašeg ljekara o tome da uzimate lijek Hukyndra. Ljekar Vam može preporučiti privremeni prekid terapije lijekom Hukyndra.

Demijelinizirajuće bolesti

• Ukoliko imate ili obolite od demijelinizirajuće bolesti (bolesti koja zahvata zaštitni sloj koji obavija nerve, kao što je multipla skleroza), Vaš ljekar će odlučiti da li treba da primite ili da nastavite da primate lijek Hukyndra. Odmah recite svom ljekaru ako se kod Vas pojave simptomi kao što su promjene vida, slabost u rukama ili nogama, ili utrnulost ili trnci u bilo kojem dijelu tela.

Vakcinacije

• Neke vakcine ne smiju da se primaju dok ste na terapiji lijekom Hukyndra, jer mogu da uzrokuju infekcije.
• Posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije nego što primite bilo koju vakcinu.
• Preporučuje se da, ukoliko je moguće, djeca prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija za njihov uzrast prije početka terapije lijekom Hukyndra.
• Ukoliko ste primali lijek Hukyndra tokom trudnoće, Vaše dijete može biti pod većim rizikom od razvoja infekcije tokom približno pet mjeseci nakon što ste primili posljednju dozu lijeka tokom trudnoće. Veoma je važno da informišete ljekara Vašeg dijeteta i druge zdravstvene radnike da ste primali lijek Hukyndra tokom trudnoće, kako bi donijeli odluku kada Vaše dijete smije da primi bilo koju vakcinu.

Srčana slabost

• Ukoliko bolujete od blage srčane slabosti i liječite se lijekom Hukyndra, ljekar će morati pažljivo da prati stanje srčane slabosti. Ako ste bolovali ili bolujete od ozbiljne srčane bolesti, važno je da to kažete svom ljekaru. Ukoliko se pojave ili se pogoršaju simptomi srčane slabosti (npr. gubitak vazduha, oticanje stopala) morate se odmah obratiti Vašem ljekaru. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da primate lijek Hukyndra.

Povišena tjelesna temperatura, nastanak modrica, krvarenje ili bljedilo

• Kod nekih pacijenata postoji mogućnost da organizam ne uspije da proizvede dovoljno krvnih ćelija koje omogućavaju tijelu da se bori protiv infekcija, ili pomažu u zaustavljanju krvarenja. Vaš ljekar će možda odlučiti da prekine liječenje. Ukoliko dobijete visoku tjelesnu temperaturu koja ne prolazi, lako Vam se stvaraju modrice ili krvarite veoma lako, ukoliko ste veoma blijedi, obratite se odmah ljekaru.

Kancer

• Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi određenih vrsta malignih bolesti kod djece i odraslih pacijenata koji su primali lijek Hukyndra ili druge blokatore TNF-a.
• Ljudi sa ozbiljnijim oblikom reumatoidnog artritisa koji dugo vremena boluju od te bolesti, mogu imati rizik veći od prosječnog da dobiju limfom (kancer koji zahvata limfni sistem) i leukemiju (kanceri koji zahvataju krvne ćelije i koštanu srž).
• Ako primate lijek Hukyndra možete imati povećan rizik od dobijanja limfoma, leukemije ili drugih vrsta kancera. Rijetko se kod pacijenata koji su upotrebljavali adalimumab uočavao specifičan i težak oblik limfoma. Neki od ovih pacijenata su, takođe uzimali i ljekove azatioprin ili 6-merkaptopurin.
• Recite svom ljekaru ukoliko uzimate azatioprin ili 6-merkaptopurin istovremeno sa lijekom Hukyndra.
• Pored toga, kod pacijenata koji primaju adalimumab, primijećeni su slučajevi nemelanomskog kancera kože.
• Obavijestite svog ljekara ukoliko se za vrijeme ili nakon terapije pojave nova područja oštećene kože ili ako se postojeći znakovi ili područja oštećenja promjene.
• Osim limfoma, prijavljeni su slučajevi drugih malignih bolesti, kod pacijenata sa specifičnom bolešću pluća koja se zove hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), liječenih drugim blokatorom TNF-a. Ukoliko bolujete od HOBP ili ste težak pušač, posavjetujte se sa Vašim ljekarom da li je liječenje blokatorom TNF-a odgovarajuće za Vas.

Autoimunske bolesti

• U rijetkim slučajevima, terapija lijekom Hukyndra može dovesti do pojave sindroma sličnog lupusu. Obratite se Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas pojave simptomi kao što su dugotrajan osip nepoznatog porijekla, povišena tjelesna temperatura, bol u zglobovima ili umor.

Djeca i adolescenti

• Vakcinacija: preporučuje se da, ukoliko je moguće, djeca prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija za njihov uzrast prije početka terapije lijekom Hukyndra.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Lijek Hukyndra se ne smije primjenjivati sa ljekovima koji sadrže sledeće aktivne supstance zbog povećanog rizika od ozbiljne infekcije:

• anakinra,
• abatacept.

Lijek Hukyndra se može primjenjivati istovremeno sa:

• metotreksatom,
• određenim antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti (na primjer, sulfasalazin, hidroksihlorohin, leflunomid i injekcije preparata zlata),
• kortikosteroidima ili ljekovima za ublažavanje bola, uključujući i nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL).

Ukoliko imate pitanja, obratite se Vašem ljekaru.

Trudnoća i dojenje

• Treba da razmotrite korišćenje odgovarajuće kontracepcije kako biste spriječili trudnoću i da nastavite sa primjenom kontracepcije najmanje 5 mjeseci nakon poslednje doze lijeka Hukyndra.
• Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.
• Lijek Hukyndra se tokom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to neophodno.
• U ispitivanju sprovedenom kod trudnica nije utvrđen povećan rizik od urođenih mana kada su majke primale adalimumab tokom trudnoće u odnosu na majke sa istom bolešću koje nisu primale adalimumab.
• Lijek Hukyndra se može primjenjivati tokom dojenja.
• Ako ste primili lijek Hukyndra tokom trudnoće, Vaše dijete može imati povećan rizik od dobijanja infekcije.
• Važno je da prije bilo koje vakcinacije dijeteta obavijestite ljekara Vašeg dijeteta i druge zdravstvene radnike da ste primali lijek Hukyndra tokom trudnoće (za više informacija o vakcinaciji vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Uticaj lijeka Hukyndra na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Hukyndra može blago uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon uzimanja lijeka Hukyndra mogu se javiti osjećaj da se prostorija vrti i smetnje sa vidom.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Hukyndra

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 0,4 ml, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučeno doziranje lijeka Hukyndra u odobrenim indikacijama nalazi se u sljedećim tabelama. Vaš ljekar Vam može prepisati drugu dozu lijeka Hukyndra ako Vam je potrebna.

Reumatoidni artritis, psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis ili aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa
Uzrast ili tjelesna masa	Koliku dozu i koliko često primijeniti lijek?	Napomene
Odrasli	40 mg svake druge nedjelje	Kod reumatoidnog artritisa, primjena metotreksata se nastavlja za vrijeme primjene lijeka Hukyndra. Ako Vaš ljekar procijeni da primjena metotreksata nije odgovarajuća, lijek Hukyndra se može primjenjivati samostalno.
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
Uzrast ili tjelesna masa	Koliku dozu i koliko često primijeniti lijek?	Napomene
Djeca, adolescenti i odrasli uzrasta od 2 godine i stariji, tjelesne mase 30 kg ili više	40 mg svake druge nedjelje	-
Artritis povezan sa entezitisom
Uzrast ili tjelesna masa	Koliku dozu i koliko često primijeniti lijek?	Napomene
Djeca, adolescenti i odrasli uzrasta od 6 godina i stariji, tjelesne mase 30 kg ili više	40 mg svake druge nedjelje	-
Plak psorijaza
Uzrast ili tjelesna masa	Koliku dozu i koliko često primijeniti lijek?	Napomene
Odrasli	Početna doza od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu), praćena dozom od 40 mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze.	Vaš ljekar Vam može povećati doziranje na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje, ako Vaš odgovor nije bio zadovoljavajući.
Djeca i adolescenti uzrasta od 4 do 17 godina, tjelesne mase 30 kg ili više	Početna doza od 40 mg, praćena dozom od 40 mg nakon nedjelju dana. Nakon toga, uobičajena doza je 40 mg svake druge nedjelje.	-
Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)
Uzrast ili tjelesna masa	Koliku dozu i koliko često primijeniti lijek?	Napomene
Odrasli	Početna doza od 160 mg (u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan, tokom dva uzastopna dana), praćena dozom od 80 mg dvije nedjelje kasnije (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Nakon sljedeće dvije nedjelje nastaviti sa doziranjem od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje, kako je propisao Vaš ljekar.	Preporučuje se da zahvaćena područja svakodnevno ispirate antiseptičnim rastvorom.
Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina, tjelesne mase 30 kg ili više	Početna doza od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu), praćena dozom od 40 mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju dana kasnije.	Vaš ljekar Vam može povećati doziranje na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje, ako Vaš odgovor na terapiju lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje nije bio zadovoljavajući.
Crohn-ova bolest
Uzrast ili tjelesna masa	Koliku dozu i koliko često primijeniti lijek?	Napomene
Djeca, adolescenti i odrasli uzrasta od 6 godina i stariji, tjelesne mase 40 kg ili više	Početna doza od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu), praćena dozom od 40 mg dvije nedjelje kasnije.	Vaš ljekar može da poveća doziranje na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.
Djeca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina, tjelesne mase manje od 40 kg	Početna doza od 40 mg, praćena dozom od 20 mg dvije nedjelje kasnije.	Vaš ljekar Vam može povećati učestalost doziranja na 20 mg svake nedjelje.*

* Lijek Hukyndra je dostupan kao napunjen injekcioni špric u dozi od 40 mg, napunjen injekcioni pen u dozi od 40 mg i napunjen injekcioni špric u dozi od 80 mg. Samim tim, nemoguće je primijeniti lijek Hukyndra pacijentima kojima je potrebna doza manja od 40 mg.

Ulcerozni kolitis
Uzrast ili tjelesna masa	Koliku dozu i koliko često primijeniti lijek?	Napomene
Odrasli	Početna doza je 160 mg (u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana), praćena dozom od 80 mg dvije nedjelje kasnije (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu).	Vaš ljekar može da poveća doziranje na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.
Djeca i adolescenti uzrasta od 6 godina i stariji, tjelesne mase manje od 40 kg	Početna doza od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu), praćena dozom od 40 mg dvije nedjelje kasnije (u obliku jedne injekcije od 40mg).	Potrebno je da uzimate adalimumab u Vašoj uobičajenoj dozi, čak i kada napunite 18 godina.
Djeca, adolescenti uzrasta od 6 godina i stariji, tjelesne mase 40 kg ili više	Početna doza je 160 mg (u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana), praćena dozom od 80 mg dvije nedjelje kasnije (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu).	Potrebno je da uzimate adalimumab u Vašoj uobičajenoj dozi, čak i kada napunite 18 godina.
Neinfektivni uveitis
Uzrast ili tjelesna masa	Koliku dozu i koliko često primijeniti lijek?	Napomene
Odrasli	Početna doza od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg), praćena dozom od 40 mg dvije nedjelje kasnije, počevši nedjelju dana nakon početne doze.	Kortikosteroidi ili drugi ljekovi koji utiču na imunski sistem mogu se i dalje primjenjivati za vrijeme terapije lijekom Hukyndra. Lijek Hukyndra se može primjenjivati i samostalno.
Djeca i adolescenti uzrasta od 2 godine i stariji, tjelesne mase 30 kg ili više	40 mg svake druge nedjelje	Vaš ljekar će možda propisati i početnu dozu od 80 mg, koja se može primijeniti nedjelju dana prije početka primjene uobičajene doze od 40 mg svake druge nedjelje.

Način i put primjene

Lijek Hukyndra se primjenjuje kao supkutana (potkožna) injekcija.

Kao i svi ljekovi i lijek Hukyndra može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Većina neželjenih dejstava su blaga do umjerena. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i zahtijevati liječenje. Neželjena dejstva se mogu javiti i do 4 mjeseca nakon primjene poslednje injekcije lijeka Hukyndra.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite bilo koji od simptoma navedenih u nastavku teksta

• težak osip, koprivnjaču ili drugi znak alergijske reakcije;
• oticanje lica, šaka, stopala;
• otežano disanje, gutanje;
• nedostatak vazduha pri naporu ili pri ležanju ili oticanje stopala.

Obavijestite Vašeg ljekara što prije je moguće ukoliko primijetite bilo šta od sljedećeg

• znake i simptome infekcije kao što su povišena tjelesna temperatura, mučnina, pojava rana, problemi sa zubima, peckanje pri mokrenju;
• osjećaj slabosti ili umora;
• kašalj;
• osjećaj mravinjanja;
• osjećaj utrnulosti,
• duple slike;
• slabost u rukama ili nogama;
• kvržica ili otvorena rana koja ne zarasta;
• znake i simptome koji ukazuju na poremećaje krvi kao što su uporna visoka tjelesna temperatura, pojava modrica, krvarenje, bljedilo.

Prethodno opisani simptomi mogu biti znaci neželjenih dejstava navedenih u nastavku teksta, koja su zapažena pri upotrebi adalimumaba:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, oticanje, crvenilo ili svrab);
• infekcije disajnih puteva (uključujući prehladu, curenje nosa, infekciju sinusa, zapaljenje pluća);
• glavobolja;
• abdominalni (stomačni) bol;
• mučnina i povraćanje;
• osip;
• bol u mišićima i kostima.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• ozbiljne infekcije (uključujući trovanje krvi i grip);
• crijevne infekcije (uključujući gastroenteritis);
• kožne infekcije (uključujući celulitis i herpes zoster);
• infekcije uha;
• infekcije usta (uključujući infekcije zuba i herpesne groznice);
• infekcije reproduktivnih organa;
• infekcije mokraćnih puteva;
• gljivične infekcije;
• infekcije zglobova;
• benigni tumori;
• rak kože;
• alergijske reakcije (uključujući sezonsku alergiju);
• dehidracija;
• promjene raspoloženja (uključujući depresiju);
• osjećaj strepnje;
• teškoće sa spavanjem;
• poremećaj čula kao što su trnci, bockanje ili utrnulost;
• migrena;
• simptomi kompresije korena nerva (uključujući bolove u donjem dijelu leđa i nozi);
• smetnje vida;
• zapaljenje oka;
• zapaljenje očnog kapka i oticanje oka;
• vrtoglavica (osjećaj da se prostorija vrti);
• osjećaj ubrzanog lupanja srca;
• visok krvni pritisak;
• navala crvenila;
• hematom (tvrd otok sa zgrušanom krvlju);
• kašalj;
• astma;
• nedostatak vazduha;
• gastrointestinalno krvarenje;
• dispepsija (poremećaj varenja, nadutost, gorušica);
• bolest vraćanja kiselog sadržaja iz želuca;
• sicca sindrom (uključujući suvoću očiju i usta);
• svrab;
• osip praćen svrabom;
• stvaranje modrica;
• zapaljenje kože (na primjer ekcem);
• lomljenje noktiju na šakama i stopalima;
• pojačano znojenje;
• gubitak kose;
• nova pojava ili pogoršanje psorijaze;
• grčevi u mišićima;
• krv u mokraći;
• problemi sa bubrezima;
• bol u grudnom košu;
• edem (otok);
• povišena tjelesna temperatura;
• smanjen broj trombocita, što povećava rizik od krvarenja i stvaranja modrica;
• otežano zarastanje rana;

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• oportunističke infekcije (uključujući tuberkulozu i druge infekcije do kojih dolazi kada je smanjena otpornost organizma);
• neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis);
• infekcije oka;
• bakterijske infekcije;
• divertikulitis (zapaljenje i infekcija debelog creva);
• rak;
• rak koji zahvata limfni sistem;
• melanom;
• imunski poremećaji koji mogu zahvatiti pluća, kožu i limfne čvorove (najčešće kao bolest koja se naziva sarkoidoza);
• vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova);
• tremor (nevoljno drhtanje);
• neuropatija (oštećenje nerava);
• moždani udar (šlog);
• gubitak sluha, zujanje u ušima;
• osjećaj da srce kuca nepravilno, na primjer preskakanje otkucaja;
• problemi sa srcem koji mogu uzrokovati nedostatak vazduha ili oticanje zglobova;
• srčani udar;
• stvaranje proširenja u zidu velike arterije, zapaljenje ili pojava ugrušaka u venama; zapaljenje krvnog suda;
• bolest pluća koja uzrokuje nedostatak vazduha (uključujući zapaljenje);
• plućna embolija (blokada u plućnoj arteriji);
• pleuralna efuzija (abnormalno nakupljanje tečnosti u pleuralnom prostoru);
• zapaljenje pankreasa, koje uzrokuje jak bol u trbuhu i leđima;
• otežano gutanje;
• edem (oticanje) lica;
• zapaljenje žučne kese, kamen u žuči;
• masna jetra;
• noćno znojenje;
• ožiljci;
• abnormalna razgradnja mišića;
• sistemski eritemski lupus (imunski poremećaj koji uključuje zapaljenje kože, srca, pluća, zglobova i drugih sistema organa);
• isprekidan san;
• impotencija;
• zapaljenja.

Rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• leukemija (rak koji zahvata krv i koštanu srž);
• teška alergijska reakcija praćena šokom;
• multipla skleroza;
• poremećaji nerava (kao što su zapaljenje očnog nerva i Guillain-Barré-ov sindrom, bolest koja može da izazove slabost mišića, abnormalne senzacije, trnjenje u rukama i gornjem dijelu tela);
• zastoj rada srca;
• plućna fibroza (stvaranje ožiljaka na plućima);
• perforacija creva (rupa u zidu creva);
• hepatitis;
• reaktivacija infekcije hepatitisa B;
• autoimunski hepatitis (zapaljenje jetre uzrokovano sopstvenim imunskim sistemom);
• kožni vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova kože);
• Stevens-Johnson-ov sindrom (rani simptomi uključuju malaksalost, povišenu tjelesnu temperaturu, glavobolju i osip);
• edem (oticanje) lica povezan s alergijskim reakcijama;
• multiformni eritem (zapaljenski osip na koži);
• sindrom sličan lupusu;
• angioedem (lokalizovano oticanje kože);
• lihenoidne kožne reakcije (crvenkasto-ljubičasti kožni osip koji svrbi).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• hepatosplenični T-ćelijski limfom (rijetka vrsta raka krvi, često sa smrtnim ishodom);
• karcinom Merkelovih ćelija (vrsta raka kože);
• Kapoši sarkom (rijetki rak koji je povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8, često se prezentuje ljubičastim lezijama na koži);
• oštećenje funkcije jetre;
• pogoršanje stanja koje se naziva dermatomiozitis (zapaženo kao osip na koži praćen mišićnom slabošću);
• povećanje tjelesne mase (kod većine pacijenata povećanje tjelesne mase je bilo malo).

Neka neželjena dejstva zabilježena uz adalimumab mogu biti bez simptoma i mogu da se otkriju samo analizom krvi. To su:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjen broj bijelih krvnih ćelija;
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija;
• povećan nivo lipida u krvi;
• povećane vrijednosti enzima jetre.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• povećan broj belih krvnih ćelija;
• smanjen broj krvnih pločica;
• povećane koncentracije mokraćne kiseline u krvi;
• koncentracije natrijuma u krvi izvan normalnih vrijednosti;
• smanjenje koncentracije kalcijuma u krvi;
• smanjenje koncentracije fosfata u krvi;
• povećanje koncentracije šećera u krvi;
• povećanje vrijednosti laktat-dehidrogenaze u krvi;
• autoantitela prisutna u krvi;
• smanjene koncentracije kalijuma u krvi.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• povećan nivo bilirubina (vidljivo u nalazima analize krvi kojom se provjerava rad jetre).

Rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja bijelih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvajte napunjeni injekcioni pen u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Alternativni način čuvanja:

Kada je to potrebno (npr. kada putujete), lijek Hukyndra možete čuvati na temperaturi od 20°C do 25°C najduže 30 dana – pazite da ga zaštitite od svjetlosti. Kada se izvadi iz frižidera radi čuvanja na temperaturi od 20°C do 25°C, napunjeni injekcioni pen mora da se upotrebi u roku od 30 dana, ili baci, čak iako se vrati u frižider.

Zabilježite datum kada je napunjeni injekcioni pen prvi put izvađen iz frižidera i datum nakon kojeg ga treba baciti.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite da je rastvor mutan, obojen, sadrži pahuljice ili čestice.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Hukyndra

• Aktivna supstanca je adalimumab. Jedan napunjen injekcioni pen od 0,4 ml sadrži 40 mg adalimumaba.
• Pomoćne supstance su: natrijum hlorid, saharoza, polisorbat 80, voda za injekcije, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH), natrijum hidroksid (za podešavanje pH).

Kako izgleda lijek Hukyndra i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je 0,4 ml rastvora za injekciju u napunjenom sistemu za injekcije na bazi igle (autoinjektor) koji sadrži napunjeni injekcioni špric od stakla tipa I sa pričvršćenom iglom veličine 29 G i čepom klipa (bromobutil guma). Pen je jednokratni, ručni, mehanički uređaj za ubrizgavanje.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 napunjena injekciona pena upakovana u PVC/PE blister, sa 2 jastučića natopljena alkoholom.

Nosilac dozvole i proizvođač:

Nosilac dozvole:

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

IL-CSM CLINICAL SUPPLIES MANAGEMENT GmbH,

Marie-Curie-Str. 8, Lorrach, Baden-Wurttemberg, 79539, Njemačka

Alvotech hf,

Sæmundargata 15-19, Reykjavik, 101, Island

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18, 61118 Bad Vilbel, Njemačka

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

2030/24/6576 – 7257 od 09.12.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine