ATORIS 10mg film tableta

Hiperholesterolemija

Lijek Atoris je indikovan kao dodatak dijeti za sniženje povišenog ukupnog holesterola, LDL-holesterola (LDL-H), apolipoproteina B i triglicerida kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta 10 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu hiperholesterolemiju (heterozigotna varijanta) ili kombinovane (mješovite) hiperlipidemije (tip IIa i IIb po Fredrickson klasifikaciji), koji ne reaguju adekvatno na dijetu i druge nefarmakološke mjere.

Lijek Atoris je takođe indikovan za sniženje ukupnog holesterola i LDL-holesterola kod odraslih pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom kao dodatna terapija drugim terapijama za sniženje lipida (kao što je LDL-afereza) ili u situacijama kada te terapije nijesu dostupne.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata sa visokim rizikom od prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti odjeljak 5.1), kao dodatna terapija uz korekciju drugih faktora rizika.

Doziranje

Prije uvođenja terapije lijekom Atoris, treba pokušati sa standardnom dijetom za snižavanje holesterola. Pacijent treba da ostane na dijeti za snižavanje holesterola tokom terapije lijekom Atoris. Dozu treba individualno prilagoditi u skladu sa kontrolnim nivoima LDL-H, ciljevima terapije i odgovorom pacijenta.

Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Podešavanje doze treba izvršiti u intervalima od 4 nedjelje ili duže.

Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mješovita) hiperlipidemija

Za većinu pacijenata je dovoljna doza od 10 mg jednom dnevno. Terapijski odgovor se vidi tokom dvije nedjelje, a maksimalni terapijski odgovor se obično postiže tokom četiri nedjelje. Postignuti odgovor se održava tokom hronične terapije.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija

Preporučena početna doza lijeka Atoris je 10 mg dnevno. Doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno i podešavati na svake 4 nedjelje do 40 mg dnevno. Nakon toga, doze se mogu povišavatii maksimalno do 80 mg dnevno ili se atorvastatin može primijeniti u dozi do 40 mg jednom dnevno u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti odjeljak 5.1).

Doze atorvastatina koje se primijenjuju kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 do 80 mg dnevno (vidjeti odjeljak 5.1). Atorvastatin treba primjenjivati zajedno sa drugim terapijama za sniženje lipida (kao npr. LDL afereza) ili u situacijama kada ove terapije nijesu dostupne.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

U ispitivanjima primarne prevencije, primijenjena doza je bila 10 mg dnevno. Više doze mogu biti potrebne sa ciljem da se postignu vrijednosti LDL-holesterola prema najnovijim preporukama.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Atoris treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Primjena lijeka Atoris je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti odjeljak 4.3).

Istovremena upotreba sa drugim ljekovima

Kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju atorvastatin i antivirusne ljekove protiv hepatitisa C, kao što su elbasvir/grazoprevir, ili letermovir za profilaksu reaktivacije citomegalovirusa, doza atorvastatina ne bi trebala biti viša od 20 mg/dan (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Ne savjetuje se upotreba atorvastatina kod pacijenata koji istovremeno koriste letermovir sa ciklosporinom (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Efikasnost i bezbjednost kod pacijenata starijih od 70 godina koji su primali preporučene doze je slična u odnosu na opštu populaciju.

Pedijatrijska populacija

Hiperholesterolemija

Primjenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo ljekari sa iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem da se procijeni napredak terapije.

Preporučena početna doza za pacijente sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta 10 godina i starije iznosi 10 mg dnevno (vidjeti odjeljak 5.1). Doza se može povišavati do 80 mg dnevno, u skladu sa odgovorom pacijenta i podnošljivošću lijeka. Doziranje treba da bude individualno, u skladu sa preporučenim ciljem terapije. Prilagođavanje doziranja treba vršiti u intervalima od 4 nedjelje ili duže. Podaci dobijeni iz studija na odraslima i ograničeni podaci iz kliničkih studija koje su sprovedene kod djece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom podržavaju titraciju doze do 80 mg dnevno (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Podaci iz otvorenih studija o bezbjednosti i efikasnosti primjene lijeka kod djece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 10 godina su ograničeni. Atorvastatin nije indikovan za liječenje pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju lijeka.

Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primjenu u ovoj populaciji.

Način primjene

Lijek Atoris se primjenjuje oralno. Propisanu dnevnu dozu treba uzeti odjednom, u bilo koje vrijeme tokom dana, sa hranom ili bez nje.

Lijek Atoris je kontraindikovan kod pacijenata koji:

-su preosjetljivi na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1;

-imaju aktivnu bolest jetre ili neobjašnjive trajno povišene vrijednosti serumskih transaminaza iznad trostruke vrijednosti gornje granice normale;

-tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste adekvatne metode kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6);

-se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim ljekovima protiv hepatitisa C.

Oštećenje jetre

Funkciju jetre treba kontrolisati prije početka terapije, a kasnije periodično. Pacijenti kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje jetre, moraju uraditi ispitivanje funkcije jetre. Pacijenti kod kojih se pojave povišene vrijednosti transaminaza, moraju se pratiti dok se vrijednosti ne normalizuju. Ukoliko su povišene vrijednosti transaminaza perzistentne i više nego trostruko veće od gornje granice referentnih vrijednosti, preporučuje se snižavanje doze ili obustavljanje primjene lijeka Atoris (vidjeti odjeljak 4.8).

Lijek Atoris treba propisivati oprezno kod pacijenata koji unose znatne količine alkohola i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Prevencija moždanog udara primjenom agresivne terapije sniženja holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

Post hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarnog oboljenja srca, koji su nedavno imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak), i koji su započeli terapiju atorvastatinom 80 mg, otkrila je veću incidenciju hemoragijskih moždanih udara kod grupe koja je primala atorvastatin 80 mg u odnosu na placebo. Povećan rizik je posebno primijećen kod pacijenata sa hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku studije. Za pacijente sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos između rizika i koristi primjene atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen, pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo procijeniti prije početka terapije (vidjeti odjeljak 5.1).

Dejstva na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim slučajevima imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povišenjem vrijednosti kreatin kinaze (CK) (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, a što može voditi ka bubrežnoj insuficijenciji.

Tokom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakterisana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića, kao i povišenim koncentracijama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače uprkos prekidu liječenja statinom, pozitivnim antitijelima na HMG-CoA reduktazu i poboljšanjem uz imunosupresivne ljekove..

Prije početka liječenja

Atorvastatin treba sa oprezom propisivati kod pacijenata sa predispozicijom za pojavu rabdomiolize. Prije početka terapije statinima treba odrediti vrijednosti kreatin kinaze (CK) u sljedećim slučajevima:

-oštećenje funkcije bubrega,

-hipotiroidizam,

-podaci iz lične ili porodične anamneze o nasljednim poremećajima mišića,

-podaci iz anamneze o toksičnosti na mišiće pri primjeni statina ili fibrata,

-podaci o prethodnom oboljenju jetre i/ili konzumiranju većih količina alkohola,

-kod starijih osoba (starijih od 70 godina), neophodno je razmotriti potrebu za određivanjem CK, s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize,

-situacije u kojima može doći do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti odjeljak 4.5) i primjena kod posebnih populacija, uključujući genetske subpopulacije (vidjeti odjeljak 5.2).

U ovim slučajevima treba pažljivo razmotriti rizik od liječenja u odnosu na moguću korist, pa se preporučuje klinički nadzor pacijenta.

Ukoliko su vrijednosti CK znatno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti) prije početka terapije, liječenje atorvastatinom ne treba započinjati.

Određivanje kreatin kinaze (CK)

Vrijednosti kreatin kinaze (CK) ne treba određivati nakon fizičkog napora ili u prisustvu drugih faktora koji dovode do povišenja CK, što može otežati interpretaciju rezultata. Ukoliko su vrijednosti CK znatno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti) prije početka terapije, ponovno mjerenje treba izvršiti nakon 5 do 7 dana da bi se rezultati potvrdili.

Za vrijeme liječenja

-Pacijentima se mora reći da odmah prijave svaki neobjašnjivi bol u mišićima, grčeve ili slabost, naročito ako su praćeni slabošću ili povišenom tjelesnom temperaturom.

-Ukoliko se ovi simptomi pojave tokom primjene atorvastatina, treba odrediti vrijednosti CK. Ukoliko su ove vrijednosti značajno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), liječenje treba prekinuti.

-Ukoliko su simptomi u mišićima teški i dovode do svakodnevnih tegoba, čak i kad su CK vrijednosti povišene ≤ 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, treba razmotriti prekid liječenja.

-Ukoliko simptomi nestanu i CK vrijednosti se vrate na normalu, može se razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog statina u najmanjoj dozi uz odgovarajući nadzor.

-Atorvastatin se mora ukinuti ako se pojavi klinički značajno povišenje CK (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), kao i u slučaju da se ustanovi rabdomioliza ili se na nju sumnja.

Istovremena terapija sa drugim ljekovima

Rizik od rabdomiolize se povećava kada se atorvastatin primijeni istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su snažni inhibitori CYP 3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir i dr.). Rizik od miopatije može biti povećan kod istovremene upotrebe gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih ljekova za tretman hepatitisa C (HCV) (npr.boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina ili ezetimiba. Ukoliko je moguće, treba razmotriti primjenu terapije drugim ljekovima kod kojih ne dolazi do interakcija.

U slučajevima kada je istovremena primjena atorvastatina sa ovim ljekovima neophodna, treba pažljivo procijeniti potencijalnu korist i rizik od istovremene terapije. Kada se primjenjuju ljekovi koji povišavaju koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuju se niže maksimalne doze atorvastatina. U slučaju istovremene primjene sa snažnim CYP3A4 inhibitorima, treba razmotriti niže početne doze atorvastatina i obezbijediti odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.5).

Atorvastatin se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline, kao ni 7 dana od završetka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti terapiju statinima tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata koji su primjenjivali kombinaciju statina i fusidinske kiseline, prijavljivani su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod) (vidjeti odjeljak 4.5). Pacijente treba savjetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć ukoliko osjete neki od simptoma slabosti, bola ili osjetljivosti mišića.

Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon primjene posljednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna produžena sistemska primjena fusidinske kiseline, npr. za terapiju ozbiljnih infekcija, može se razmotriti istovremena primjena lijeka Atoris i fusidinske kiseline samo pod strogim medisinskim nadzorom.

Pedijatrijska populacija

U trogodišnjoj studiji, na osnovu procjene ukupnog sazrijevanja i razvoja, procjene stadijuma po Tanner-u, kao i mjerenja tjelesne visine i mase, nije primijećen klinički značajan efekat lijeka na rast i seksualno sazrijevanje (vidjeti odjeljak 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su kod primjene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.8). Prisutni simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i poremećaj opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna temperatura). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na razvoj intersticijalne bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki podaci sugerišu da statini kao grupa ljekova povišavaju koncentraciju glukoze kod nekih pacijenata koji imaju veliki rizik od razvoja dijabetesa, što može dovesti do vrijednosti hiperglikemije koja zahtijeva odgovarajuće liječenje. U odnosu na činjenicu da statini smanjuju vaskularni rizik, procijenjeno je da to ne treba da bude razlog za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza natašte 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povišene vrijednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim vodičima.

Miastenia gravis

U nekoliko slučajeva prijavljeno je da statini izazivaju nanovo, ili pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili očnu mijasteniju (vidjeti dio 4.8). Upotrebu lijeka Atoris treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi statin (ponovn) primijenjen.

Pomoćne supstance

Lijek Atoris sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije na galaktozu, potpunom deficijencijom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju lijek Atoris.

Lijek Atoris sadrži natrijum. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni

Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je transportnih proteina jetre, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti crijevnu resorpciju i klirens atorvastatina putem žuči (vidjeti odjeljak 5.2.). Istovremena primjena ljekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može dovesti do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi i posljedičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primjeni atorvastatina sa drugim ljekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (vidjeti odjeljke 4.3. i 4.4).

CYP3A4 inhibitori

Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povišenja koncentracije atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni ljekovi koji se koriste u liječenju HCV (npr. elbasvir/grazoprevir), i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.) treba izbjegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se istovremena primjena ovih ljekova sa atorvastatinom ne može izbjeći, treba razmotriti primjenu nižih početnih i maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor ovih pacijenata (vidjeti Tabelu 1).

Umjereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tabelu 1). Zabilježen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin primjenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom i amjodaronom nijesu rađene. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP3A4 i istovremena primjena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primjenu nižih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon podešavanja doze inhibitora.

CYP3A4 induktori

Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampin, kantarion) može dovesti do varijabilnog sniženja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se istovremena primjena rifampicina i atorvastatina, jer ako je odložena primjena atorvastatina poslije primjene rifampicina, dolazi do značajne redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Efekat rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat, te stoga, ukoliko se istovremena primjena ova dva lijeka ne može izbjeći, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost lijeka.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina mogu dovesti do povećanja sistemske izloženosti atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih proteina koji učestvuju u distribuciji atorvastatina, tj. transportera OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, i dovode do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije hepatocitnog transportera preuzimanja na izloženost atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena primjena ne može izbjeći, preporučuje se sniženje doze i kliničko praćenje efikasnosti lijeka (vidjeti Tabelu 1).

Ne savjetuje se upotreba atorvastatina kod pacijenata koji istovremeno koriste letermovir sa ciklosporinom (vidjeti odjeljak 4.4)

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan kod istovremene primjene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, treba primijeniti najniže doze atorvastatina kojima se postižu terapijski ciljevi i obezbijediti odgovarajuće praćenje stanja pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).

Ezetimib

Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta.

Holestipol

Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi je bila niža (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada je holestipol primijenjen istovremeno sa lijekom Atoris. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada su se lijek Atoris i holestipol primjenjivali istovremeno, nego kada su se primjenjivali pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Istovremena primjena sistemskih oblika fusidinske kiseline i statina može povećati rizik od pojave miopatije, uključujuči i rabdomiolizu. Još uvijek nije poznat tačan mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamski, farmakokinetički ili njihova kombinacija). Kod pacijenata koji su primali kombinaciju ovih ljekova, prijavljivani su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod). Ukoliko je sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti terapiju atorvastatinom u toku trajanja terapije fusidinskom kiselinom (vidjeti odjeljak 4.4).

Kolhicin

Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nijesu sprovedene, zabilježeni su slučajevi miopatije prilikom istovremene primjene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom propisivanja kombinacije ova dva lijeka.

Dejstvo atorvastatina na istovremeno primijenjene ljekove

Digoksin

Kada se primijene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže se neznatno povišavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena lijeka Atoris sa oralnim kontraceptivima povišava koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala neznatno sniženje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva četiri dana primjene, a vrijednosti su se vratile na normalu tokom 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su zabilježeni samo izuzetno rijetki klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, prije započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom terapije, treba odrediti protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima da bi se utvrdilo da ne dolazi do značajnih izmjena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vrijeme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri primjeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i ukoliko se mijenja doza atorvastatina ili se prekida njegova primjena. Primjena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promjenama protrombinskog vremena.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija ljekova sprovedene su samo kod odraslih ispitanika. Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Treba uzeti u obzir prethodno navedene interakcije kod odraslih i upozorenja u odjeljku 4.4.

Interakcije sa drugim ljekovima

Tabela 1: Efekat istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku atorvastatina

&Podaci pokazuju odnos primijenjenih terapija (istovremena primjena određenog lijeka i atorvastatina, u odnosu na atorvastatin primijenjen samostalno).

# Vidjeti odjeljke 4.4. i 4.5. za podatke o kliničkom značaju.

* Sadrži jednu ili više komponenata koje su inhibitori CYP3A4 i može povisiti koncentracije u plazmi ljekova koji se metabolišu putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 mL soka od grejpfruta takođe je doveo do sniženja PIK aktivnih ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno tokom 5 dana) povišavaju PIK atorvastatina 2,5 puta, i PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze (atorvastatin i metaboliti) 1,3 puta.

** Odnos baziran na pojedinačnom uzorku koji je uzet 8-16 h nakon primjene doze lijeka.

OD = jednom dnevno; SD = jednokratna doza; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno

Tabela 2: Efekat atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih ljekova

& Podaci pokazuju odnos primijenjenih terapija (istovremena primjena određenog lijeka i atorvastatina, u odnosu na atorvastatin primijenjen samostalno).

* Istovremena primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nedetektabilan uticaj na klirens fenazona.

OD = jednom dnevno; SD = jednokratna doza; BID = dvaput dnevno.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatne metode kontracepcije tokom terapije (vidjeti odjeljak 4.3).

Plodnost

Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost mužjaka i ženki u studijama na životinjama (vidjeti odjeljak 5.3).

Trudnoća

Lijek Atoris je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3). Bezbjednost primjene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne postoje kontrolisane studije primjene atorvastatina kod trudnica. Prijavljeni su rijetki izvještaji o kongenitalnim anomalijama nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja nivoa mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod fetusa. Pošto je ateroskleroza hroničan proces, prekid primjene ljekova za sniženje holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik koji je u vezi sa primarnim hiperholesterolemijama.

Iz tog razloga lijek Atoris ne smije da se koristi kod žena koje su trudne, pokušavaju da zatrudne ili se sumnja na trudnoću. Terapiju lijekom Atoris treba obustaviti tokom trudnoće ili dok se ne ustanovi da žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Kod pacova, plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je slična onoj u mlijeku (vidjeti odjeljak 5.3).

Zbog mogućnosti pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na terapiji lijekom Atoris ne treba da doje djecu (vidjeti odjeljak 4.3).

Primjena atorvastatina je kontraindikovana tokom perioda dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).

Lijek Atoris ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih studija sa atorvastatinom koje su pratile 16066 pacijenata (8755 koji su primali atorvastatin i 7311 koji su primali placebo) na terapiji koja je prosječno trajala 53 nedjelje, prekid terapije koji je povezan sa pojavom neželjenih dejstava zabilježen je kod 5,2% pacijenata koji su dobijali atorvastatin u odnosu na 4,0% pacijenata koji su dobijali placebo.

U nastavku je prikazan profil neželjenih dejstava, zasnovan na podacima iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva u primjeni lijeka.

Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava definisana je na sljedeći način: često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma rijetko (≤ 1/10000), nepoznato (ušestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Često: nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Rijetko: trombocitopenija

Poremećaji imunog sistema

Često: alergijske reakcije

Veoma rijetko: anafilaksa

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: hiperglikemija

Povremeno: hipoglikemija, povećanje tjelesne mase, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: noćne more, nesanica

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja

Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, dizgeuzija, amnezija

Rijetko: periferna neuropatija

Nepoznato: miastenija gravis

Poremećaji oka

Povremeno: zamagljen vid

Rijetko: poremećaji vida

Nepoznato: okularna miastenija

Poremećaji uha i labirinta

Povremeno: tinitus

Veoma rijetko: gubitak sluha

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: bol u grkljanu i ždrijelu, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, nauzeja, dijareja

Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, podrigivanje, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: hepatitis

Rijetko: holestaza

Veoma rijetko: insuficijencija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremeno: urtikarija, kožni osip, svrab, alopecija

Rijetko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis (uključujući multiformni eritem, Stevens-Jonson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu)

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, spazam mišića, otok zglobova, bol u leđima Povremeno: bol u vratu, slabost mišića

Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendonopatija, ponekad komplikovana rupturom tetiva

Veoma rijetko: sindrom nalik lupusu

Nepoznata učestalost: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (vidjeti odjeljak 4.4)

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Veoma rijetko: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Povremeno: osjećaj slabosti, astenija, bol u grudima, periferni edem, zamor, pireksija

Ispitivanja

Često: funkcionalni testovi koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, povišene vrijednosti kreatin-kinaze u krvi

Povremeno: pozitivan nalaz leukocita u urinu.

Kod pacijenata koji su primali atorvastatin, kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze, javlja se povišen nivo serumskih transaminaza. Ove promjene su obično bile blage, prolazne i nijesu zahtijevale prekid liječenja. Klinički značajno je povećanje transaminaza više od 3 puta u odnosu na normalne vrijednosti i javljalo se kod 0,8% pacijenata koji su primali atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod svih pacijenata.

Povećanje serumske kreatin-kinaze (CK) više od 3 puta u odnosu na normalne vrijednosti javljalo se kod 2,5% pacijenata koji su primali atorvastatin, slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u kliničkim ispitivanjima. Povećanje veće od 10 puta u odnosu na normalne vrijednosti javljalo se kod 0,4% pacijenata koji su primali atorvastatin (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina koji su bili na terapiji atorvastatinom imali su profil neželjenih reakcija koji je sličan kao kod pacijenata koji su primali placebo. Najčešće neželjene reakcije koje su primijećene kod obje grupe, bez obzira na procjenu uzroka, bile su infekcije. U trogodišnjoj studiji, na osnovu procjene ukupnog sazrijevanja i razvoja, procjene stadijuma po Tanneru, kao i mjerenja tjelesne visine i mase, nije primijećen klinički značajan uticaj lijeka na rast i seksualno sazrijevanje. Profili bezbjednosti i podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata bili su slični poznatom bezbjednosnom profilu kod odraslih.

Klinička baza podataka o bezbjednosti sadrži bezbjednosne podatke za 520 pedijatrijskih pacijenata koji su primali atorvastatin, među kojima je 7 pacijenata bilo uzrasta ispod 6 godina, 121 pacijenata uzrasta između 6 i 9 godina i 392 pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina. Na osnovu dostupnih podataka frekvencija, vrsta i težina neželjenih reakcija slična je kod djece i odraslih.

Sljedeći neželjeni događaji prijavljeni su prilikom terapije sa nekim statinima:

• poremećaj seksualne funkcije
• depresija
• rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno prilikom dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.4)
• dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza našte ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema specifične terapije za predoziranje lijekom Atoris. U slučaju predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i po potrebi uvoditi suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i serumski CK. S obzirom na visoki procenat vezivanja lijeka za proteine plazme, od hemodijalize se ne može očekivati da značajno poveća klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji snižavaju nivo holesterola i triglicerida, inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC kod: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, jedan od prekursora sterola, uključujući i holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u VLDL lipoproteine (engl. Very Low-Density Lipoprotein) i oslobađaju se u plazmu kojom dalje odlaze u periferna tkiva. LDL liporotein se stvara iz VLDL i katabolizuje se prvenstveno preko receptora sa vrlo visokim afinitetom za LDL (LDL receptori).

Atorvastatin snižava nivoe holesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu holesterola u jetri, kao i preko povećavanja broja hepatičkih LDL-receptora na površini ćelija, što omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora povezano sa povoljnom promjenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin efikasno snižava LDL kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, kod populacije koja normalno ne reaguje na hipolipemijske ljekove.

Pokazano je da atorvastatin snižava koncentraciju ukupnog holesterola (30%-46%), LDL-H (41%-61%), apolipoproteina B (34%-50%) i triglicerida (14%-33%), dok uslovljava varijabilno povišenje HDL-H i apolipoproteina A1 u studijama odgovora na dozu. Ovi rezultati su isti i kod pacijenata koji boluju od heterozigotne familijarne hiperholesterolemije, nefamilijarnih formi hiperholesterolemije i mješovitih hiperlipidemija, uključujući i pacijente koji boluju od dijabetes melitusa tip 2.

Redukcija ukupnog holesterola, LDL-H i apolipoproteina B je pokazala da smanjuje rizik za nastanak kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Osmonedjeljna multicentrična otvorena compassionate use (saosjećajna upotreba) studija sa opcijom faze produženja varijabilnog trajanja obuhvatila je 335 pacijenata, od kojih je 89 bolovalo od homozigotne familijarne hiperholesterolemije. Kod ovih 89 pacijenata, srednji procenat sniženja LDL holesterola iznosio je približno 20%. Atorvastatin je primjenjivan u dozama do 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U studiji REVERSAL (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), dejstva intenzivne terapije snižavanja lipida primjenom atorvastatina 80 mg i snižavanja lipida standardnog stepena primjenom pravastatina 40 mg na koronarnu aterosklerozu, bili su procjenjivani pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) tokom angiografije, kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca. U ovoj randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji, IVUS je rađen na početku i poslije 18 mjeseci kod 502 pacijenta. U atorvastatin grupi (n=253), nije bilo progresije ateroskleroze.

Srednji procenat promjene ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum studije) u odnosu na kontrolu je bio – 0,4% (p=0,98) u atorvastatin grupi, a +2,7% (p=0,001) u pravastatin grupi (n=249). U poređenju sa pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički signifikantan (p=0,02). Efekat intenzivne terapije snižavanja lipida posmatrajući kardiovaskularne ciljeve (npr. potreba za revaskularizacijom, infarkt miokarada bez smrtnog ishoda, koronarna smrtnost) nije bio proučavan u ovoj studiji.

U atorvastatin grupi, LDL-H je bio snižen do srednje vrijednosti 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) od početne vrijednosti 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), dok je u pravastatin grupi LDL-H bio 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) od početne vrijednosti 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) ( p<0,0001). Atorvastatin je takođe signifikantno snizio ukupni holesterol za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), srednje vrijednosti triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) i srednje vrijednosti apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin je povisio srednje vrijednosti HDL holesterola za 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). U grupi liječenoj atorvastatinom, srednja vrijednost CRP (C reaktivnog proteina) snižena je za prosječno 36,4%, u poređenju sa 5,2% sniženja u grupi liječenoj pravastatinom (p<0,0001).

Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg. Zbog toga se ne mogu ekstrapolirati na niže dozne jačine.

Profili bezbjednosti i podnošljivosti kod dvije terapijske grupe su bili poredivi.

Efekat intenzivne terapije snižavanja lipida posmatrajući glavne kardiovaskularne ciljeve nije bio proučavan u ovoj studiji. Stoga, nije poznato u kojoj mjeri ovi rezultati oslikavaju klinički značaj primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiji (engl. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), ispitivana je primjena atorvastatina 80 mg kod 3086 pacijenata (atorvastatin n=1538, placebo n=1548) sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilnom anginom ili infarktom miokarda bez Q talasa). Liječenje je započeto tokom akutne faze odmah nakon prijema u bolnicu i trajalo je 16 nedjelja. Terapija atorvastatinom od 80 mg/dan je produžila vrijeme do pojave kombinovanih primarnih ciljeva studije, koji su bili definisani kao smrt usljed bilo kojeg uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, ponovni srčani zastoj, ili angina pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda koja zahtijeva hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p= 0,048). Ovo je uglavnom bilo zbog smanjenja rizika od ponovne hospitalizacije za 26% usljed angine pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda (p= 0,018).

Ostali sekundarni ciljevi studije nijesu dostigli statistički značajne vrijednosti (ukupno: placebo 22,2%, atorvastatin 22,4%).

Bezbjedonosni profil atorvastatina u MIRACL studiji je bio sličan onom koji je opisan u odjeljku 4.8.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji ASCOT-LLA (engl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm), evaluiran je efekat atorvastatina na koronarnu bolest srca sa i bez smrtnog ishoda. Pacijenti su imali hipertenziju, bili su starosti 40-79 godina, bez prethodnih infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, i sa nivoima ukupnog holesterola ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Osim toga, svi pacijenti su imali bar još 3 od sljedećih faktora kardiovaskularnog rizika: muški pol, starost ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, anamneza koronarne bolesti srca kod rođaka prvog koljena, odnos ukupni holesterol/HDL-H > 6, bolest perifernih arterija, hipertrofiju lijeve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične abnormalnosti u EKG-u, proteinuriju/albuminuriju. Nijesu svi odabrani pacijenti procijenjeni kao visokorizični za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su liječeni antihipertenzivnom terapijom (ili amlodipinom ili atenololom) i raspoređeni da dobijaju ili 10 mg atorvastatina dnevno (n=5168) ili placebo (n=5137).

Efekat primjene atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika je bio:

1 Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom srednjeg perioda praćenja od 3,3 godine.

KBS = koronarna bolest srca; IM = infarkt miokarda.

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nijesu bili značajno smanjeni (185 prema 212, p=0,17 i 74 prema 82, p=0,51). U podgrupi koja je analizirala pol (81% muškaraca, 19% žena), pozitivan efekat atorvastatina je uočen kod muškaraca ali ne i kod žena, vjerovatno zbog niske frekvencije događaja u ženskoj podgrupi. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je numerički bio viši kod ženskih pacijenata (38 prema 30 i 17 prema 12), ali ovo nije bilo statistički značajno. Postojala je statistički značajna interakcija početne terapije antihipertenzivima. Primarni cilj studije (koronarna bolest srca sa smrtnim ishodom plus infarkt miokarda bez smrtnog ishoda) je značajno bio redukovan atorvastatinom u grupi pacijenata koji su primali amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ali ne i u grupi koja je primala atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Efekat atorvastatina je proučavan i u randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj studiji CARDS (engl. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), gdje je ispitivano dejstvo atorvastatina na kardiovaskularne bolesti sa ili bez smrtnog ishoda kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 starosti 40-75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti, sa LDL-H ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) i TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Pored toga, svi pacijenti su imali bar još jedan od sljedećih faktora rizika: hipertenzija, aktivno pušenje, retinopatija, mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.

U ovoj studiji, pacijenti su bili liječeni ili atorvastatinom 10 mg dnevno (n=1428) ili placebom (n=1410), a prosječna dužina praćenja je bila 3,9 godina.

Efekat primjene atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika je bio:

1 Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom srednjeg perioda praćenja od 3,9 godina.

AIM = akutni infarkt miokarda; CABG (engl. coronary artery bypass graft) = bajpas koronarne arterije graftom; KBS= koronarna bolest srca; IM = infarkt miokarda; PTCA (engl. percutaneous transluminal coronary angioplast) = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije bilo dokaza da na terapijski efekat kod pacijenata utiču pol, starost ili početni nivoi LDL-H. Relativno smanjenje rizika od smrtnog ishoda je uočeno što se tiče stope smrtnosti (82 smrtna slučaja u placebo grupi prema 61 smrtnih slučajeva u atorvastatin grupi, p=0,0592).

Rekurentni moždani udar

U SPARCL (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) studiji prevencije moždanih udara agresivnim smanjenjem nivoa holesterola ispitivan je efekat 80 mg atorvastatina dnevno ili placeba kod 4731 pacijenta, koji su u posljednjih 6 mjeseci imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad, i nijesu bolovali od koronarnih srčanih oboljenja. Pacijenti, 60% muškog pola, uzrasta od 21 do 92 godine (srednji uzrast 63 godine) imali su prosječne osnovne vrijednosti LDL-a 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Tokom terapije atorvastatinom, srednja vrijednost LDL-H iznosila je 73 mg/dL (1,9 mmol/L), a tokom terapije placebom 129 mg/dL (3,3 mmol/L). Medijana praćenja iznosila je 4,9 godina.

Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjuje rizik od moždanih udara sa i bez smrtnog ishoda (primarni cilj) za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 nakon podešavanja za početne faktore) u odnosu na placebo. Stopa smrtnosti usljed svih uzroka je bila 9,1% (216/2365) u atorvastatin grupi, dok je u placebo grupi bila 8,9% (211/2366).

U post hoc analizi, 80 mg atorvastatina snižaa incidenciju ishemijskih udara (218/2365, 9,2% prema 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povišava incidenciju hemoragijskih udara (55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%, p=0,02) u odnosu na placebo.

• Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim hemoragijskim moždanim udarom (7/45 za atorvastatin grupu prema 2/48 za placebo grupu; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a rizik od nastanka ishemijskih moždanih udara je bio sličan između grupa (3/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa preležanim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin grupu prema 4/701 za placebo grupu; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara je takođe bio manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin grupu prema 102/701 za placebo grupu; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguće je da ukupni rizik od pojave moždanog udara raste kod pacijenata sa preležanim lakunarnim infarktom, koji primaju atorvastatin 80 mg dnevno.

Ukupni mortalitet je bio 15,6% (7/45) u atorvastatin grupi, prema 10,4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa već preležanim hemoragijskim moždanim udarom. Ukupna stopa smrtnosti je bila 10,9% (77/708) za atorvastatin grupu, u odnosu na 9,1% (64/701) u podgrupi pacijenata sa već preležanim lakunarnim infarktom.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina

Osmonedjeljno otvoreno ispitivanje u cilju procjene farmakokinetike, farmakodinamike i bezbjednosti i podnošljivosti atorvastatina sprovedeno je kod djece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i kontrolnim vrijednostima LDL holesterola (LDL-H) ≥4 mmol/L. Bilo je uključeno ukupno 39 djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina. Kohortu A činilo je 15 djece, uzrasta od 6 do 12 godina u stadijumu 1 po Tanner-u. Kohortu B činilo je 24 djeteta, uzrasta od 10 do 17 godina u stadijumu ≥2 po Tanner-u.

Početna doza atorvastatina iznosila je 5 mg dnevno u obliku tablete za žvakanje u kohorti A i 10 mg dnevno u obliku tablete u kohorti B. Dupliranje doze atorvastatina bilo je dozvoljeno ukoliko ispitanik ne dostigne ciljnu vrijednost LDL-H od < 3,35 mmol/L u 4. nedjelji i ako se atorvastatin dobro podnosio.

Srednje vrijednosti LDL-H, ukupnog holesterola, VLDL-H i apolipoproteina B snizile su se do druge nedjelje kod svih ispitanika. Kod ispitanika čija je doza duplirana, zabilježena su dodatna sniženjavrijednosti parametara najranije nakon 2 nedjelje, prilikom prvog pregleda nakon povišenja doze. Srednja vrijednost sniženja lipidnih parametara u procentima bila je slična u obje kohorte, nezavisno od toga da li su ispitanici nastavili da primaju svoju početnu dozu ili im je početna doza udvostručena. U prosjeku, 8. nedjelje je promjena LDL-H i ukupnog holesterola u procentima u odnosu na početnu vrijednost iznosila, redom, 40% i 30%, u rasponu doza.

U drugoj otvorenoj studiji sa jednom grupom ispitanika, bilo je uključeno ukupno 271 djece muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 15 godina. Ispitanici su primali atorvastatin u trajanju do tri godine. Za uključivanje u studiju bilo je potrebno da pacijenati imaju potvrđenu heterozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju i vrijednost LDL-H ≥4 mmol/L (približno 152 mg/dL). Studija je uključivala 139 djece u stadijumu 1 po Tanner-u (uzrasta od 6 do 10 godina). Kod djece mlađe od 10 godina, doziranje atorvastatina (jednom dnevno) je otpočeto sa 5 mg (tablete za žvakanje). Kod djece uzrasta 10 godina i starijih, početno doziranje atorvastatina je bilo 10 mg (jednom dnevno). Kod sve djece, dozu je bilo moguće titrirati ka višim dozama, kako bi se dostigle ciljne vrijednosti LDL-H < 3,35 mmol/L. Kod djece uzrasta od 6 do 9 godina procijenjena srednja doza bila je 19,6 mg, a kod djece uzrasta 10 godina i starijih 23,9 mg.

Srednja vrijednost LDL-H (+/- SD) bila je 6,12 (1,26) mmol/L odnosno približno 233 (48) mg/dL (za rezultate vidjeti Tabelu 3 niže) .

Kod pedijatrijskih ispitanika i adolescenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom koji su primali atorvastatin u toku trogodišnje studije, dobijeni podaci su potvrdili odsustvo efekta lijeka na parametre rasta i razvoja (npr. tjelesna visina, tjelesna masa, BMI, stadijum po Tanner-u, procjena istraživača ukupnog sazrijevanja i razvoja). U toku vizite nije bio primijećen efekat lijeka na tjelesnu visinu, tjelesnu masu i BMI, prema uzrastu ili polu na osnovu procjene istraživača.

Tabela 3. Efekat atorvastatina na smanjenje lipida kod adolescenata muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (mmol/l)

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina

U dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju praćenom otvorenom fazom, 187 dječaka i postmenarhalnih djevojčica uzrasta od 10 do 17 godina (srednja vrijednost godina starosti iznosila je 14,1 godinu) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (FH) ili teškom hiperholesterolemijom, randomizovano je u grupu koja je primala atorvastatin (n=140) i grupu koja je primala placebo (n=47) tokom 26 nedjelja, a zatim su svi primali atorvastatin tokom 26 nedjelja. Doza atorvastatina (jednom dnevno) iznosila je 10 mg tokom prve 4 nedjelje, a zatim je povišena do 20 mg ukoliko je nivo LDL-H bio viši od 3,36 mmol/L. Atorvastatin je značajno snizio nivoe ukupnog holesterola, LDL-H, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tokom dvostruko slijepe faze u trajanju od 26 nedjelja. Srednja vrijednost LDL-H koja je postignuta iznosila je 3,38 mmol/L (raspon: 1,81 – 6,26 mmol/L) u grupi koja je primala atorvastatin u poređenju sa 5,91 mmol/L (raspon: 3,93 – 9,96 mmol/L) u placebo grupi tokom dvostruko slijepe faze u trajanju od 26 nedjelja.

Dodatno pedijatrijsko ispitivanje atorvastatina u poređenju sa holestipolom kod pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta od 10 do 18 godina pokazalo je da je atorvastatin (N=25) doveo do značajnog sniženja vrijednosti LDL-H nakon 26 nedjelja (p<0,05) u poređenju sa holestipolom (N=31).

Compassionate use ispitivanje kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperholesterolemiju) sprovedeno je kod 46 pedijatrijskih pacijenata koji su liječeni atorvastatinom u dozi koja je povišavana do odgovora (neki ispitanici dobijali su 80 mg atorvastatina dnevno). Ispitivanje je trajalo 3 godine: LDL-holesterol je snižen za 36%.

Nije utvrđena dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u djetinjstvu u pogledu sniženja morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja atorvastatina kod djece uzrasta od 0 do manje od 6 godina u terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, kao i kod djece uzrasta od 0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne hiperholesterolemije, kombinovane (mješovite) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje poslije oralne primjene; maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže poslije 1-2 sata. Stepen resorpcije i koncentracije atorvastatina u plazmi se povišavaju srazmjerno povišenju doze atorvastatina. Bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za oralnu primjenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu je 30%. Mala sistemska raspoloživost se pripisuje presistemskom klirensu u sluznici gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu u jetri pri prvom prolazu.

Distribucija

Srednji volumen distribucije za atorvastatin je oko 381 litar. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i parahidroksi-derivata i raznih produkata beta-oksidacije. Pored ovih puteva, ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksi-derivatima je ekvivalentna inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se eliminiše primarno preko žuči poslije hepatičkog i/ili ekstrahepatičkog metabolizma; međutim, izgleda da lijek ne podliježe značajno enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije atorvastatina kod čovjeka je oko 14 sati, ali je poluvrijeme inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu oko 20 do 30 sati, zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat transportera jetre, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP), što može ograničiti crijevnu resorpciju i klirens atorvastatina putem žuči.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su više kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba, dok su efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom, osmonedjeljnom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti sa stadijumom 1 po Tanner-u (N=15) i stadijumom ≥2 po Tanner-u (N=24) (uzrasta od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL-H od ≥4 mmol/L liječeni su, redom, tabletama za žvakanje sa 5 ili 10 mg atorvastatina ili film tabletama sa 10 ili 20 mg atorvastatina, jednom dnevno. Tjelesna masa je bila jedina značajna kovarijansa u farmakokinetičkom modelu populacije koja je primala atorvastatin. Prividni oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih, nakon alometrijskog prilagođavanja prema tjelesnoj masi. Dosljedno sniženje vrijednosti LDL-H i ukupnog holesterola zabilježeno je u rasponu izloženosti dozama atorvastatina i o-hidroksiatorvastatina.

Pol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi kod žena se razlikuju (za oko 20% je viša Cmax i za 10% niža PIK) u odnosu na muškarce. Međutim, nije bilo klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolest bubrega nema uticaja na koncentracije atorvastatina ili njegovih aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove efekte na lipide.

Oštećenje funkcije jetre

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povišene (oko 16 puta Cmax i 11 puta PIK) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam

OATP1B1 transportni protein učestvuje u preuzimanju svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre. Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta povećanom sistemskom izloženošću (PIK) atorvastatinu u odnosu na osobe koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina. Moguće posljedice po efikasnost nijesu poznate.

Atorvastatin nije ispoljio mutageni i klastogeni potencijal u četiri testa in vitro, i u jednom in vivo modelu. Atorvastatin nije bio karcinogen kod pacova, ali su visoke doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povišene vrijednosti PIK 0-24h u odnosu na vrijednosti koje se postižu kod ljudi nakon primjene najviše preporučene doze) dovele do pojave hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki.

Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa. Atorvastatin nije imao uticaja na fertilitet i nije bio teratogen kod pacova, kunića i pasa. Ipak, fetalna toksičnost uočena je kod pacova i kunića pri primjeni doza koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca pacova primijećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno preživljavanje pri izlaganju gravidnih ženki visokim dozama atorvastatina. Postoji dokaz o prolasku kroz placentu kod pacova. Koncentracije atorvastatina u plazmi kod pacova slične su koncentracijama u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko kod ljudi.

Jezgro:

povidon

natrijum laurilsulfat

kalcijum karbonat

celuloza, mikrokristalna

laktoza monohidrat

kroskarmeloza natrijum

magnezijum stearat

krospovidon – samo za 40 mg film tablete

Film omotač za 10 mg i 20 mg film tablete:

polivinil alkohol

titan dioksid (E171)

makrogol 3000

talk

Film omotač za 40 mg film tablete:

hipromeloza

titan dioksid (E171)

makrogol 400

Nije primjenljivo.

2 godine.

Lijek čuvajte na temperaturi do 25C.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od vlage.

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta), u kutiji.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Atoris pripada grupi ljekova koji se nazivaju statini i koji normalizuju količine lipida (masnoća) u krvi.

Lijek Atoris se koristi za snižavanje nivoa masnoća (poznatih kao holesterol i trigliceridi) u krvi, kada dijeta sa smanjenim unosom masnoća i promjena načina života nijesu dali očekivane rezultate.. Ukoliko kod Vas postoji povećan rizik od nastanka srčanih bolesti, lijek Atoris se može uzimati u cilju smanjenja tog rizika, čak iako je nivo holesterola u granicama normale. Tokom terapije lijekom Atoris treba nastaviti sa dijetom sa smanjenim unosom masnoće.

Lijek Atoris ne smijete koristiti:

-ako ste alergični (preosjetljivi) na atorvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u odjeljku 6),

-ako imate ili ste ikada imali neko oboljenje jetre,

-ako ste ikada imali neobjašnjive povišene vrijednosti funkcionalnih testova jetre,

-ako ste žena u reproduktivnom periodu, a ne koristite pouzdane metode kontracepcije,

-ako ste trudni ili pokušavate da zatrudnite,

-ako dojite,

-ako uzimate kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir za liječenje hepatitisa C.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Atoris:

• ako imate teške probleme sa disanjem (tešku respiratornu slabost),
• ako uzimate ili ste u posljednjih 7 dana uzimali lijek koji se zove fusidinska kiselina (lijek koji se koristi za liječenje bakterijske infekcije) oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i lijeka Atoris može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).
• ako ste imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu, ili imate male prostore ispunjene tečnošću u mozgu usljed prethodnih moždanih udara,
• ako imate poremećaj funkcije bubrega,
• ako imate smanjenu aktivnost štitaste žlijezde (hipotireoidizam),
• ako imate neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju, ili ukoliko imate oboljenje mišića u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti,
• ako ste tokom prethodne upotrebe ljekova za snižavanje masnoća u krvi imali mišićne tegobe (npr. drugih ljekova iz grupe statina ili fibrata),
• ako redovno konzumirate značajne količine alkohola,
• ako u istoriji bolesti imate oboljenje jetre,
• ako ste stariji od 70 godina,
• ako imate ili ste imali miasteniju (bolest opšte slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste tokom disanja) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, ljekar će Vas uputiti na redovne laboratorijske analize krvi prije, a vjerovatno i tokom terapije lijekom Atoris da bi predvidio rizik od neželjenih reakcija koje su u vezi sa mišićima. Rizik od neželjenih reakcija koje su u vezi sa mišićima (kao što je rabdomioliza) je povećan kada se istovremeno primjenjuju neki drugi ljekovi (vidite odjeljak 2., „Primjena drugih ljekova“).

Takođe, recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko imate slabost mišića koja ne prestaje. Može biti potrebno da uradite dodatna ispitivanja i primijenite dodatne ljekove za postavljanje dijagnoze i liječenje ovog stanja.

Tokom terapije ovim lijekom, ljekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti) ili ste pod rizikom od razvoja ovog oboljenja. Rizik od razvoja dijabetesa je prisutan ukoliko imate visoku koncentraciju šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

Neki ljekovi mogu izmijeniti terapijsko dejstvo lijeka Atoris, odnosno lijek Atoris može izmijeniti terapijsko dejstvo ovih ljekova. Ovakva vrsta međusobne interakcije može dovesti do smanjenja dejstva jednog ili oba lijeka, a takođe može povećati rizik od neželjenih reakcija ili njihovu izraženost, uključujući i ozbiljno stanje u kome dolazi do oštećenja mišića opisano u odjeljku 4., a koje se naziva rabdomioliza:

• ljekovi koji mijenjaju rad Vašeg imunog sistema, npr. ciklosporin,
• neki antibiotici i ljekovi protiv gljivičnih infekcija (eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampin, fusidinska kiselina),
• drugi ljekovi koji normalizuju količinu masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, ostali fibrati, holestipol,
• neki blokatori kalcijumovih kanala, koji se primjenjuju za liječenje angine pektoris ili povišenog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem,
• ljekovi za regulaciju srčanog ritma, npr. digoksin, verapamil, amjodaron,
• letermovir, lijek koji pomaže u sprječavanju da obolite od citomegalovirusa,
• ljekovi koji se koriste u terapiji HIV infekcije, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavir/ritonavir i dr.,
• određeni ljekovi za liječenje hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir,
• drugi ljekovi za koje je poznato da stupaju u interakcije sa lijekom Atoris, uključujući: ezetimib (za snižavanje nivoa holesterola), varfarin (protiv zgrušavanja krvi), oralni kontraceptivi, stiripentol (lijek protiv epilepsije), cimetidin (za gorušicu i čir na želucu), fenazon (lijek protiv bolova), kolhicin (za terapiju gihta), ljekovi za smanjenje kiselosti želuca (koji sadrže aluminijum i magnezijum),
• ljekovi koji se izdaju bez recepta: kantarion,
• potrebno je da privremeno prekinete terapiju ovim lijekom ukoliko treba da primjenjujete oralne preparate fusidinske kiseline za liječenje bakterijske infekcije. Vaš ljekar će Vam reći kada je bezbjedno da ponovo počnete da primjenjujete lijek Atoris. Primjena lijeka Atoris sa fusidinskom kiselinom može rijetko dovesti do slabosti, osjetljivosti ili bola u mišićima (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi, vidite odjeljak 4.

Uzimanje lijeka Atoris sa hranom ili pićem

Vidite odjeljak 3. „Kako se upotrebljava lijek Atoris“ za uputstvo o uzimanju lijeka Atoris. Molimo da obratite pažnju na sljedeće:

Sok od grejpfruta

Nemojte uzimati više od jedne do dvije male čaše soka od grejpfruta na dan, jer sok od grejpfruta u velikim količinama može promijeniti efekte lijeka Atoris.

Alkohol

Izbjegavajte uzimanje alkohola u većim količinama tokom liječenja lijekom Atoris. Za detalje pogledajte odjeljak 2., „Upozorenja i mjere opreza“.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne smijete koristiti lijek Atoris ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću.

Takođe, ne smijete koristiti lijek Atoris ukoliko ste u reproduktivnom periodu, a ne koristite pouzdane metode kontracepcije.

Ne smijete koristiti lijek Atoris ukoliko dojite dijete.

Još uvijek nije dokazana bezbjednost primjene lijeka Atoris u periodu trudnoće i dojenja. Pitajte ljekara za savjet prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Uticaj lijeka Atoris na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Atoris ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, ako osjetite da ovaj lijek utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama, nemojte voziti odnosno nemojte koristiti alate.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Atoris

Lijek Atoris sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Prije nego što započnete s liječenjem, Vaš ljekar će Vam odrediti dijetu za snižavanje holesterola, s kojom morate nastaviti i tokom uzimanja lijeka Atoris.

Uobičajena početna doza lijeka Atoris kod odraslih i djece uzrasta 10 godina i starije je jedna tableta od 10 mg jednom dnevno. Ljekar će Vam, ukoliko je to potrebno, povisiti dnevnu dozu da bi se postigao odgovarajući efekat. Podešavanje doze se vrši u intervalima od 4 nedjelje ili duže. Maksimalna doza lijeka Atoris je 80 mg jednom dnevno.

Lijek Atoris film tablete treba progutati cijele sa malo vode, a mogu se uzimati u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Ipak, pokušajte da svoju film tabletu uzimate u isto vrijeme svakoga dana.

Dužinu trajanja terapije lijekom Atoris odrediće Vaš ljekar.

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko mislite da lijek Atoris suviše slabo ili jako djeluje na Vaš organizam.

Ako ste uzeli više lijeka Atoris nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli višu dozu lijeka Atoris nego što je trebalo (više od svoje uobičajene dnevne doze), odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom ili idite do najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Atoris

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite sljedeću propisanu dozu po utvrđenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Atoris

Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka ili ukoliko želite da prekinete terapiju, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Atoris može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava ili simptoma, prestanite da uzimate lijek Atoris i odmah se obratite ljekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi:

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva oticanje lica, jezika i ždrijela, što dovodi do otežanog disanja (angioedem)
• Ozbiljno oboljenje kože praćeno obimnim ljuštenjem i oticanjem kože i stvaranjem plikova na koži, ustima, očima i genitalijama, kao i groznicom. Osip u obliku crvenih pečata, najčešće na dlanovima i tabanima, koji mogu prerasti u plikove.
• Slabost, osjetljivost, bol i ruptura u mišićima ili crvenkasto-braon prebojenost urina, posebno ukoliko se u isto vrijeme ne osjećate dobro ili imate visoku tjelesnu temperaturu, jer ovi neželjeni efekti mogu biti izazvani značajnim oštećenjem mišića (rabdomioliza). Ovo značajno oštećenje mišića ne prolazi uvijek nakon prestanka uzimanja atorvastatina, i može biti po život ugrožavajuće i dovesti do bubrežnih poremećaja.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Ukoliko se pojavi neočekivano ili neuobičajeno krvarenje ili modrice, to može da ukaže na probleme sa jetrom. Potrebno je da se što prije javite Vašem ljekaru.
• Sindrom nalik lupusnoj bolesti (uključujući osip, poremećaje zglobova i efekte na krvne ćelije).

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti pri primjeni lijeka Atoris:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje nazalnih (nosnih) puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa
• alergijske reakcije
• povećanje koncentracije šećera u krvi (ukoliko ste dijabetičar, treba da nastavite da pažljivo pratite koncentraciju šećera u krvi), povećanje kreatin kinaze u krvi
• glavobolja
• mučnina, zatvor, gasovi, poremećaj varenja, proliv
• bol u zglobovima, bol u mišićima i bol u leđima
• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• anoreksija (gubitak apetita), povećanje tjelesne mase, sniženje koncentracije šećera u krvi (ukoliko ste dijabetičar, treba da nastavite da pažljivo pratite koncentraciju šećera u krvi)
• noćne more, nesanica
• vrtoglavica, osjećaj utrnulosti ili mravinjanja u prstima na rukama i nogama, smanjena osjetljivost za dodir i bol, promjena čula ukusa, gubitak pamćenja
• zamagljen vid
• zujanje u ušima i/ili glavi
• povraćanje, podrigivanje, bol u gornjem i donjem dijelu stomaka, pankreatitis (zapaljenje gušterače koje dovodi do bola u želucu)
• hepatitis (zapaljenje jetre)
• osip, kožni osip i svrab, koprivnjača, gubitak kose
• bol u vratu, zamor mišića
• zamor, subjektivni osjećaj pacijenta da se ne osjeća dobro, slabost, bol u grudima, otok, posebno skočnog zgloba, povišena tjelesna temperatura
• pozitivan nalaz bijelih krvnih ćelija u urinu.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• poremećaj vida
• neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica
• holestaza (prebojenost kože i beonjača žutom bojom)
• povrede tetiva.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

-alergijska reakcija – simptomi mogu obuhvatati iznenadno zviždanje u plućima, bol i stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika i ždrijela, otežano disanje, kolaps (anafilaksija)

-gubitak sluha

-ginekomastija (povećanje grudi kod muškaraca).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• mišićna slabost koja je konstantna
• miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste tokom disanja)
• okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića)

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ako osjetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak vazduha.

Moguća neželjena dejstva koja su prijavljena za neke statine (isti tip ljekova):

• poremećaj seksualne funkcije
• depresija
• problemi sa disanjem, uključujući dugotrajan kašalj i/ili kratak dah ili groznicu
• dijabetes: vjerovatnoća pojave je veća ukoliko imate visoku koncentraciju šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak. Ljekar će Vas pažljivo pratiti tokom terapije ovim lijekom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvajte na temperaturi do 25C.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Atoris

• Aktivna supstanca je atorvastatin.

Svaka film tableta sadrži 10 mg ili 20 mg ili 40 mg atorvastatina u obliku atorvastatin kalcijuma.

• Pomoćne supstance:

Jezgro: povidon; natrijum laurilsulfat; kalcijum karbonat; celuloza, mikrokristalna; laktoza monohidrat; kroskarmeloza natrijum, magnezijum stearat i krospovidon (samo za 40 mg film tablete).

Film omotač za 10 mg i 20 mg film tablete: polivinil alkohol; titan dioksid (E171); makrogol 3000 i talk.

Film omotač za 40 mg film tablete: hipromeloza, titan dioksid (E171) i makrogol 400.

Kako izgleda lijek Atoris i sadržaj pakovanja

Film tablete su bijele, okrugle i blago izbočene.

Lijek Atoris je dostupan u blisterima sa po 10 film tableta. Svaka kutija sadrži ukupno 30 (3x10) film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Atoris, 10 mg i 20 mg, film tableta

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Krka-Farma d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Hrvatska

Atoris, 40 mg, film tableta

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Atoris, film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/19/1072 – 3968 od 20.12.2019. godine

Atoris, film tableta, 20 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/19/1081 – 3969 od 20.12.2019. godine

Atoris, film tableta, 40 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/21/1164 - 6122 od 07.12.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2024. godine