ATACOR 10mg film tableta

Hiperholesterolemija

Atorvastatin je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povišenog ukupnog holesterola, LDL-holesterola, apolipoproteina B i triglicerida kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta od 10 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući porodičnu hiperholesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombinovanu (mješovitu) hiperlipidemiju (odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredrickson-ovoj klasifikaciji), u slučajevima kada nije postignut željeni odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere.

Osim toga, atorvastatin je indikovan za smanjenje povišenog ukupnog holesterola i LDL holesterola kod odraslih sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kao dodatak drugim tretmanima za smanjenje lipida (npr. LDL afereza) i u situacijama kada ovi tretmani nisu raspoloživi.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata kod kojih je procijenjen visok rizik od pojave prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti odjeljak 5.1), uz korekciju drugih faktora rizika.

Doziranje

Prije početka terapije i u toku terapije atorvastatinom pacijenti moraju biti na standardnoj dijeti za sniženje holesterola.

Doziranje je individualno u zavisnosti od početnih vrijednosti LDL holesterola, terapijskog cilja i odgovora pacijenta na terapiju.

Uobičajena početna doza je 10 mg, jednom dnevno. Prilagođavanje doze se vrši u intervalima od najmanje 4 nedjelje. Maksimalna doza iznosi 80 mg, jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mješovita) hiperlipidemija

Kod većine pacijenata odgovarajuća kontrola se postiže dozom od 10 mg jednom dnevno. Terapijski odgovor nastaje tokom 2 nedjelje terapije, a maksimalni terapijski odgovor obično se postiže za 4 nedjelje. Terapijski odgovor se održava u toku hronične terapije.

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Početna doza iznosi 10 mg/dan. Doziranje je individualno i prilagođava se svake 4 nedjelje do doze od 40 mg/dan. Nakon toga, doza može da se poveća do najviše 80 mg/dan ili da se ljekovi koji vezuju žučne kiseline kombinuju sa dozom od 40 mg jednom dnevno.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Raspoloživi podaci su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).

Doza atorvastatina kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je od 10 do 80 mg/dan (vidjeti odjeljak 5.1). Atorvastatin treba koristiti kao dodatak drugim tretmanima za smanjenje lipida (npr. LDL afereza) ili u situacijama kada ovi tretmani nisu raspoloživi.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U kliničkim ispitivanjima primarne prevencije doza je bila 10 mg/dan. Mogu biti potrebne i veće doze da bi se postigle vrijednosti LDL holesterola u skladu sa važećim smjernicama.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4).

Oštećenje jetre

Lijek Atacor treba oprezno koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Lijek Atacor je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti odjeljak 4.3).

Istovremena primjena s drugim ljekovima

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom uzimaju antivirusne ljekove za liječenje hepatitisa C elbasvir/grazoprevir, doza atorvastatina ne smije da premaši 20 mg/dan (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Primjena kod starijih

Efikasnost i bezbjednost primjene preporučenih doza kod pacijenata starijih od 70 godina slična je kao u opštoj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Hiperholesterolemija:

Primjenu kod djece može da sprovodi samo ljekar sa iskustvom u liječenju pedijatrijske hiperlipidemije. Pacijente treba redovno pratiti radi procjene uspješnosti terapije.

Za pacijente sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta 10 godina i starijih, preporučena početna doza atorvastatina je 10 mg na dan (vidjeti odjeljak 5.1). Doza se može povećati na 80 mg dnevno, u zavisnosti od odgovora i podnošljivosti. Doziranje bi trebalo da bude individualno prema preporučenom cilju terapije. Podešavanja doze bi trebalo da se vrše u intervalima od 4 nedjelje ili više. Titracija doze do 80 mg dnevno je potvrđena podacima iz studija kod odraslih i ograničenim kliničkim podacima iz studija kod djece sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Dostupni su ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti kod djece sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 10 godina, dobijenih iz otvorenih studija. Atorvastatin nije indikovan u liječenju pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno raspoloživi podaci su opisani u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju.

Druge farmaceutske forme / jačine mogu biti prikladnije za ovu populaciju.

Način primjene

Lijek Atacor je namijenjen za oralnu primjenu. Dnevna doza atorvastatina se daje cijela i odjednom, u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Lijek Atacor je kontraindikovan kod pacijenata :

• sa preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.,
• sa aktivnom bolešću jetre ili nerazjašnjenim perzistentnim porastom transaminaza u serumu, trostruko većim od gornje granice referentnih vrijednosti,
• trudnica i dojilja, žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste adekvatnu kontracepciju (vidjeti odjeljak 4.6),
• liječenih antivirusnim ljekovima za hepatitis C glekaprevir / pibrentasvir.

Uticaj na jetru

Funkcionalne testove jetre treba uraditi prije početka liječenja i periodično u toku liječenja. Kod pacijenata kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi koji govore u prilog oštećenja jetre, treba uraditi funkcionalne testove jetre. Pacijente sa povišenim transaminazama treba pratiti sve dok se poremećaj ne normalizuje. Ukoliko je porast transaminaza perzistentan i trostruko veći od gornje granice referentnih vrijednosti, preporučuje se smanjenje doze ili prekid terapije lijekom Atacor (vidjeti odjeljak 4.8).

Oprez je potreban kod pacijenata koji konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Prevencija moždanog udara primjenom agresivne terapije sniženja holesterola (SPARCL)

Post-hoc analiza pacijenata bez koronarne bolesti srca koji su u skorije vrijeme imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) pokazala je veću incidencu hemoragijskog moždanog udara u grupi pacijenata koji su uzimali atorvastatin u dozi od 80 mg, u poređenju sa placebo grupom. Rizik je bio posebno izražen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku terapije. Odnos koristi i rizika od terapije atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom ostaje nejasan. Zbog toga treba pažljivo procijeniti potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara prije početka liječenja atorvastatinom (vidjeti odjeljak 5.1).

Uticaj na skeletne mišiće

Kao i drugi inhibitori HMG CoA reduktaze, atorvastatin može u rijetkim slučajevima da ošteti skeletne mišiće uz pojavu mijalgije, miozitisa i miopatije, koje mogu dalje da progrediraju do rabdomiolize, stanja koje može biti opasno po život i karakteriše se značajnim porastom vrijednosti kreatin kinaze (CK) (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja može dovesti do renalne insuficijencije.

Zabilježeni su veoma rijetki izvještaji imunološki-posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) tokom ili nakon terapije nekim statinima. IMNM se klinički karakteriše perzistentnom slabošću proksimalnih mišića i povišenom koncentracijom serumske kreatin kinaze, čija koncentracija ostaje visoka uprkos prekidu terapije statina.

Prije početka terapije

Atorvastatin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa faktorima rizika za rabdomiolizu. Vrijednosti CK bi trebalo mjeriti prije početka liječenja statinima u sljedećim situacijama:

• oštećenje renalne funkcije,
• hipotireoidizam,
• nasljedni mišićni poremećaji u ličnoj ili porodičnoj anamnezi,
• miotoksično djelovanje statina ili fibrata u anamnezi,
• oboljenje jetre u anamnezi i/ili konzumiranje veće količine alkohola,
• stariji pacijenti (uzrast > 70 godina), mjerenje je potrebno zbog prisustva drugih predisponirajućih faktora za rabdomiolizu,
• situacije kada može doći do porasta koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije sa ljekovima (vidjeti odjeljak 4.5) i specijalne populacije pacijenata uključujući genetske subpopulacije (vidjeti odjeljak 5.2).

U ovim situacijama je neophodno pažljivo kliničko praćenje pacijenata uz procjenu odnosa koristi i rizika od liječenja.

Ukoliko su vrijednosti CK značajno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), ne treba započinjati terapiju.

Određivanje kreatin kinaze

Kreatin kinazu ne treba određivati poslije intenzivnog fizičkog napora ili ukoliko postoji bilo koji drugi uzrok porasta CK, jer to može da oteža interpretaciju rezultata. Ukoliko su bazalne vrijednosti CK značajno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), treba ponoviti mjerenje poslije 5 -7 dana da bi se potvrdili rezultati.

Za vrijeme terapije

• Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave bilo koji bol u mišićima, grčeve ili slabost mišića, posebno ukoliko su praćeni malaksalošću i temperaturom.
• Ukoliko se ovi simptomi jave dok je pacijent na terapiji atorvastatinom, treba izmjeriti vrijednosti CK. Ukoliko su ove vrijednosti značajno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti), terapiju bi trebalo prekinuti.
• Ukoliko su mišićni simptomi teški i prouzrokuju svakodnevne tegobe, čak i ako su vrijednosti CK ≤ 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, treba razmotriti prekid terapije.
• Ukoliko se simptomi povuku i vrijednosti CK normalizuju, treba razmotriti ponovno uvođenje atorvastatina ili drugog statina, u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.
• Atorvastatin bi trebalo ukinuti ukoliko dođe do klinički značajnog porasta CK vrijednosti (>10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti) ili ukoliko je dijagnoza rabdomiolize potvrđena ili suspektna.

Istovremena terapija drugim ljekovima

Rizik od rabdomiolize je veći kada se atorvastatin daje istovremeno sa ljekovima koji povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi, kao što su: snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, vorikonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol i inhibitori HIV-proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir i dr). Osim toga, rizik od miopatije je veći kod istovremene primjene sa gemfibrozilom i drugim fibratima, antivirusnim ljekovima za liječenje hepatitisa C (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicinom, niacinom ili ezetimibom. Ukoliko je moguće, umjesto ovih ljekova treba razmotriti primjenu alternativne terapije, koja ne ulazi u interakciju sa atorvastatinom.

Ukoliko je neophodna istovremena primjena navedenih ljekova sa atorvastatinom, treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika. Kada pacijenti primaju ljekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se primjena manje maksimalne doze atorvastatina. Osim toga, kod snažnih inhibitora CYP3A4 treba razmotriti primjenu manje početne doze atorvastatina uz kliničko praćenje pacijenta (vidjeti odjeljak 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primjena atorvastatina i fusidinske kiseline. Treba razmotriti privremeno obustavljanje terapije atorvastatinom u toku primjene fusidinske kiseline (vidjeti odjeljak 4.5).

Atorvastatin se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili 7 dana nakon prekida primjene fusidinske kiseline. Kod pacijenata kod kojih se primjena fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinima treba prekinuti tokom čitavog perioda primjene fusidinske kiseline. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i fatalne slučajeve) kod pacijenata koji dobijaju fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (vidjeti odjeljak 4.5). Pacijentima bi trebalo savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se njih jave bilo kakvi simptomi mišićne slabosti, bola ili osjetljivosti.

Terapija statinima se može ponovno otpočeti nedjelju dana nakon posljednje primijenjene doze fusidinske kiseline.

U specijalnim situacijama, kada se produžena primjena fusidinske kiseline smatra neophodnom, npr. u terapiji teških infekcija, potrebu za istovremenom primjenom lijeka Atacor i fusidinske kiseline treba razmatrati od slučaja do slučaja i pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Pedijatrijska populacija

Nikakav klinički značajan efekat na rast i seksualno sazrijevanje nije primijećen u trogodišnjem istraživanju zasnovanom na procjeni ukupnog sazrijevanja i razvoja, procjeni Tanner stadijuma, i mjerenju visine i težine (vidjeti odjeljak 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod primjene nekih statina, naročito nakon dugotrajne primjene (vidjeti odjeljak 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg stanja (umor, gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna temperatura). Ukoliko je intersticijalna bolest pluća suspektna, terapiju statinom treba prekinuti.

Diabetes mellitus

Postoje podaci koji ukazuju da statini povećavaju nivo glukoze u krvi. Kod određenih pacijenata koji su visoko rizični u pogledu nastanka dijabetesa, statini mogu izazvati hiperglikemiju koja zahtijeva adekvatno zbrinjavanje dijabetesa. Međutim, redukcija vaskularnog rizika sa statinima nadmašuje ovaj rizik, i zbog toga hiperglikemija ne bi trebalo da bude razlog za prekid terapije statinima. Pacijente pod rizikom (glikemija na gladno 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećani trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski, u skladu sa nacionalnim vodičima.

Ekscipijensi

Lijek Atacor u svom sastavu kao pomoćnu supstancu sadrži manitol, koji ima blago laksativno dejstvo.

Postoje veoma rijetki izvještaji o pojavi imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije tokom ili nakon terapije nekim statinima. Kliničke karakteristike imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije su perzistentna slabost proksimalnih mišića i povišene vrijednosti kreatin kinaze u serumu, koje se održavaju i poslije prekida terapije statinima.

Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je za hepatičke transportne proteine, npr. za transportere polipeptida 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) organskog anjona. Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat proteina rezistencije na više ljekova 1 (MDR1) i proteina otpornosti na karcinom dojke (BCRP), koji može ograničiti crijevnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (vidjeti odjeljak 5.2). Istovremena primjena inhibitora CYP3A4 ili transportnih proteina može da poveća koncentraciju atorvastatina u plazmi i rizik od miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primjene sa drugim ljekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su fibrati i ezetimib (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i tekst niže). Ukoliko je moguće, treba izbjegavati istovremenu primjenu atorvastatina i snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, nekim antivirusnim ljekovima za liječenje hepatitisa C (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaza, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, i dr.). U slučajevima kada istovremena primjena ne može da se izbjegne treba razmotriti odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (vidjeti Tabelu 1).

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi (vidjeti Tabelu 1). Primijećen je veći rizik od miopatije kod primjene eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu rađena ispitivanja interakcija amiodarona i verapamila sa atorvastatinom. Poznato je da amiodaron i verapamil inhibišu CYP3A4, te kod istovremene primjene sa atorvastatinom može doći do porasta njegove koncentracije u plazmi. Kod istovremene primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 preporučuje se manja maksimalna doza atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata na početku terapije i prilikom promjene doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena atorvastatina i induktora citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može da dovede do promjenljivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A i inhibicija transportera preuzimanja u hepatocite OATP1B1), preporučuje se uzimanje doze atorvastatina i rifampicina u isto vrijeme, jer bi uzimanje atorvastatina poslije rifampicina dovelo do značajnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, nije poznat efekat rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima i ukoliko istovremena primjena ne može da se izbjegne, preporučuje se pažljivo praćenje efikasnosti.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu da povećaju sistemsku izloženost atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije transportera preuzimanja u jetru na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima. Ukoliko istovremena primjena ne može da se izbjegne, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti (vidjeti Tabelu 1).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Monoterapija fibratima povremeno dovodi do oštećenja mišića, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti veći kod istovremene primjene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko istovremena primjena ne može da se izbjegne, preporučuje se primjena najmanje efikasne doze atorvastatina kojom se postižu terapijski ciljevi, uz pažljivo praćenje pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).

Ezetimib

Primjena ezetimiba je povezana sa oštećenjem mišića, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti veći ukoliko se ezetimib primjenjuje sa atorvastatinom. Preporučuje se adekvatno kliničko praćenje ovih pacijenata.

Holestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su bile manje (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74 %) kada se on uzimao istovremeno sa holestipolom. Međutim, efekti na lipidni status su bili veći kada su se ova dva lijeka primjenjivala u kombinaciji, nego kada su uzimani pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može se povećati istovremenom primjenom sistemske fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je to farmakodinamika ili farmakokinetika, ili oboje) još nije poznat. Bilo je izvještaja o rabdomiolizi (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je neophodna sistemska terapija fusidinskom kiselinom, terapiju atorvastatinom bi trebalo prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom (vidjeti odjeljak 4.4).

Kolhicin

Iako nisu sprovedene studije interakcije između atorvastatina i kolhicina, prijavljivani su slučajevi miopatije tokom istovremene primjene atorvastatina i kolhicina, tako da je potreban oprez prilikom istovremenog propisivanja kolhicina i atorvastatina.

Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni

Digoksin

Kod kombinovane primjene više doza digoksina i 10 mg atorvastatina dolazi do blagog porasta ravnotežne koncentracije (steady state) digoksina. Zbog toga je potrebno adekvatno praćenje pacijenata koji uzimaju digoksin.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena lijeka Atacor sa oralnim kontraceptivima dovodi do povećanja koncentracije noretindrona i etinil estradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primjena atorvastatina u dozi od 80 mg/dan dovela je do malog smanjenja protrombinskog vremena za oko 1,7 sekundi u toku prva 4 dana primjene, koje se normalizovalo tokom 15 dana terapije atorvastatinom. Iako samo u rijetkim slučajevima dolazi do klinički značajnih antikoagulantnih interakcija, kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse protrombinsko vrijeme treba određivati prije početka terapije atorvastatinom i dovoljno često na početku terapije da bi se uvjerilo da nema značajnih promjena u protrombinskom vremenu. Kada se protrombinsko vrijeme stabilizuje, dalje ga treba pratiti u uobičajenim intervalima koji se preporučuju za pacijente na terapiji kumarinskim antikoagulansima. Ukoliko se doza atorvastatina promijeni ili prekine, istu proceduru treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili promjenom u protrombinskom vremenu kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Pedijatrijska populacija

Studije ispitivanja interakcija između ljekova sprovedene su samo na odraslim osobama. Interakcije kod djece nisu poznate. Kod pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir interakcije i upozorenja za odrasle, navedena u odjeljku 4.4.

Interakcije sa drugim ljekovima

Tabela 1. Dejstvo istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Podaci predstavljaju razliku u PIK prikazanu kao odnos između kombinovane primjene i primjene samo atorvastatina.

# Vidjeti odjeljke 4.4. i 4.5 za klinički značaj.

*Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibišu CYP3A4 i samim tim mogu da povećaju koncentraciju ljekova koji se metabolišu preko CYP3A4. Takođe, uzimanje jedne čaše soka od grejpfruta od 240 ml smanjuje PIK aktivnog ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpfruta (više od 1,2 l/dan, u toku 5 dana), 2,5 puta povećavaju PIK atorvastatina i PIK aktivnog (atorvastatina i metabolita) inhibitora HMG CoA reduktaze 1,3 puta.

**Odnos zasnovan na jednom uzorku uzetom 8-16h nakon doziranja.

Tabela 2. Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku drugih ljekova primijenjenih istovremeno

& Podaci su predstavljeni kao procentualna razlika između kombinovane primjene i primjene samo atorvastatina.

*Istovremena primjena većeg broja doza atorvastatina i fenazona nema, ili ima mali efekat na klirens fenazona.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuću kontracepciju u toku liječenja atorvastatinom (vidjeti odjeljak 4.3).

Trudnoća

Lijek Atacor je kontraindikovan u toku trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3). Bezbjednost primjene atorvastatina kod trudnica nije utvrđena. Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije primjene atorvastatina kod trudnica. Postoje rijetki izvještaji o kongenitalnim malformacijama kod intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Tretman skotnih ženki atorvastatinom smanjuje fetalni nivo mevalonata - prekursora biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničan proces i obično prekid primjene hipolipemika u toku trudnoće ima mali uticaj na dugotrajni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Iz ovih razloga, lijek Atacor ne smije da se koristi kod žena koje su trudne, planiraju trudnoću ili misle da su trudne. Liječenje lijekom Atacor treba prekinuti u toku trajanja trudnoće ili sve dok se ne potvrdi da žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko dojilje. Kod pacova, koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile su slične kao u mlijeku (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog potencijala za ozbiljna neželjena dejstva, žene koje uzimaju atorvastatin ne treba da doje (vidjeti odjeljak 4.3). Atorvastatin je kontraindikovan u toku dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).

Plodnost

U studijama na životinjama atorvastatin nije uticao na fertilitet mužjaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3).

Atorvastatin ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

U placebo kontrolisana klinička ispitivanja atorvastatina bilo je uključeno 16.066 pacijenata, od kojih je 8.755 pacijenata dobijalo atorvastatin, a 7.311 placebo, u prosjeku 53 nedjelje. Kod 5,2% pacijenata atorvastatin je bio ukinut zbog neželjenih dejstava, u poređenju sa 4% pacijenata u placebo grupi.

Na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog postmarketinškog iskustva niže je prikazan profil neželjenih dejstava atorvastatina.

Procjenjena učestalost neželjenih dejstava je rangirana na sljedeći način: česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetka neželjena dejstva (<1/10000) i nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Infekcije i infestacije

Često: nazofaringitis

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Rijetko: trombocitopenija

Imunološki poremećaji

Često: alergijske reakcije

Veoma rijetko: anafilaksa

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: hiperglikemija

Povremeno: hipoglikemija, porast tjelesne mase, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: noćne more, nesanica

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja

Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija

Rijetko: periferna neuropatija

Poremećaji na nivou oka

Povremeno: zamućen vid

Rijetko: poremećaj vida

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Povremeno: zujanje u ušima

Veoma rijetko: gubitak sluha

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Često: faringolaringealni bol, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Često: opstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, dijareja

Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, podrigivanje, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: hepatitis

Rijetko: holestaza

Veoma rijetko: insuficijencija jetre

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Povremeno: urtikarija, ospa, pruritus, alopecija

Rijetko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis, uključujući erythema multiforme, Stevens-Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, mišićni grčevi, oticanje zglobova, bol u leđima

Povremeno: bol u vratu, umor u mišićima

Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendonopatija ponekad komplikovana rupturom tetive

Veoma rijetko: sindrom sličan lupusu

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Veoma rijetko: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene:

Povremeno: malaksalost, astenija, bol u grudima, periferni edemi, umor, hiperpireksija

Ispitivanja

Često: poremećaj funkcionalnih testova jetre, porast kreatin kinaze u krvi

Povremeno: pozitivan nalaz leukociti u urinu.

Kao i kod primjene drugih inhibitora HMG CoA reduktaze, prijavljen je porast transaminaza u serumu kod pacijenata koji uzimaju atorvastatin. Ove promjene su obično blage, tranzitorne, i ne zahtjevaju prekid terapije. Klinički značajan porast transaminaza u serumu (> 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti) zabilježen je kod 0,8% pacijenata na atorvastatinu. Porast je bio dozno zavistan i reverzibilan kod svih pacijenata.

Porast kreatin kinaze u serumu (CK) > 3 puta u odnosu na gornje granice referentnih vrijednosti bio je kod 2,5% pacijenata na atorvastatinu, slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u kliničkim studijama. Porast CK > 10 puta u odnosu na gornje granice referentnih vrijednosti bio je kod 0,4% pacijenata liječenih atorvastatinom (vidjeti odjeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pacijenti u pedijatrijskoj populaciji, uzrasta od 10 do 17 godina su bili lečeni atorvastatinom i ispoljili su profil neželjenih reakcija na ljekove sličan onome pri primjeni placebo, pri čemu je u obe grupe najčešće ispoljeno neželjeno nejstvo, ne uzimajući njegovu težinu u obzir, bila infekcija. Nije primjećen klinički značajan uticaj terapije na rast i seksualno sazrevanje tokom 3 godine studije, na bazi procjene generalne stope sazrijevanja i razvoja, procjenom po Tanner-ovoj skali, i mjerenjem tjelesne mase i visine. Bezbjednost i podnošljivost u pedijatrijskoj populaciji je bila slična bezbjednosnom profilu atorvastatina utvrđenom kod odraslih osoba.

Podaci o kliničkoj bezbjednosti obuhvataju podatke za 520 pedijatrijskih pacijenata koji su dobijali atorvastatin, od kojih je 7 bilo mlađe od 6 godina, 121 pacijent je bilo uzrasta od 6 do 9 godina i 392 pacijenta je bilo uzrasta od 10 do 17 godina. Na bazi dostupnih podataka, učestalost, priroda i ozbiljnost neželjenih reakcija kod djece je bila slična onima kod odraslih.

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena kod primjene nekih statina:

• Seksualna disfunkcija
• Depresija
• Izolovani slučajevi intersticijske bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.4.)
• Dijabetes melitus: učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (glikemija na gladno≥ 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m2, povećani trigliceridi, hipertenzija u anamnezi)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Ne postoji specifično liječenje kod predoziranja atorvastatinom. U slučaju predoziranja, terapija je simptomatska i suportivna. Treba pratiti funkcijske testove jetre i vrijednosti CK u serumu. Zbog izraženog vezivanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da hemodijaliza povećava značajno klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Hipolipemici. Inhibitori HMG CoA reduktaze

ATC kod: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG CoA reduktaze, enzima koji katalizuje pretvaranje 3-hidroksi-3metil-glutaril-koenzima A (HMG CoA) u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri ugrađuju u VLDL i oslobađaju u plazmu kojom se prenose do perifernih tkiva. Iz VLDL nastaju liporoteini male gustine (LDL), koji se katabolizuju prvenstveno preko LDL receptora visokog afiniteta.

Atorvastatin smanjuje koncentraciju holesterola i lipoproteina u plazmi inhibicijom HMG CoA reduktaze, i samim tim smanjuje biosintezu holesterola u jetri i povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelijske membrane, što dovodi do povećanog preuzimanja i katabolizma LDL.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin izaziva snažan i trajan porast aktivnosti LDL receptora uz povoljnu promjenu kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin efektivno smanjuje LDL kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kod populacije koja obično ne odgovara na liječenje hipolipemicima.

U dozno zavisnom ispitivanju je pokazano da atorvastatin smanjuje ukupni holesterol (30 - 46%), LDL holesterol (41 - 61%), apolipoprotein B (34 - 50%) i trigliceride (14 - 33%), i dovodi do varijabilnog porasta HDL holesterola i apolipoproteina A1. Ovi rezultati se odnose na pacijente sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, neporodičnom hiperholesterolemijom i kombinovanom hiperlipidemijom, uključujući pacijente sa insulin nezavisnim dijabetes melitusom.

Dokazano je da smanjenje ukupnog holesterola, LDL holesterola i apolipoproteina B smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

U multicentričnu, otvorenu studiju u trajanju od 8 nedjelja, sa mogućnošću nastavka studije promjenljivog trajanja, bilo je uključeno 335 pacijenata, od kojih je 89 imalo homozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju. Prosječno smanjenje LDL holesterola kod ovih 89 pacijenata iznosilo je u prosjeku 20%. Atorvastatin je korišćen u dozama do 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) studiji je procjenjivan efekat atorvastatina 80 mg/dan (intenzivno smanjenje lipida) i pravastatina 40 mg/dan (standardno smanjenje lipida) na koronarnu aterosklerozu kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca, putem intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) tokom angiografije. U ovom randomizovanom dvostruko slijepom, multicentričnom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju, IVUS je bio urađen na početku i nakon 18 mjeseci liječenja 502 pacijenta. U grupi ispitanika liječenih atorvastatinom (n = 253) nije došlo do progresije ateroskleroze.

U grupi koja je primala atorvastatin, srednja razlika u promjeni volumena ateroma (primarni cilj ispitivanja), izražena u procentima u odnosu na početni volumen, iznosila je -0,4% (p = 0,98), a u grupi koja je primala pravastatin (n = 249) +2,7% (p = 0,001). U poređenju sa pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički značajan (p = 0,02). U ovoj studiji nije ispitivan efekat intenzivnog smanjenja lipida na kardiovaskularne krajnje ciljeve (npr. na potrebu za revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda i koronarnu smrt).

U grupi koja je primala atorvastatin, LDL holesterol je bio smanjen na 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), sa početne vrijednosti od 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl), a u grupi koja je primala pravastatin LDL holesterol je bio smanjen na 2,85 ± 0,7 mmol/ l (110 ± 26 mg/dl) sa početne vrijednosti od 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001). Osim toga, atorvastatin je značajno smanjio srednju vrijednost ukupnog holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), srednju vrijednost triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p < 0,0009) i srednju vrijednost apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p < 0,0001). Atorvastatin je povećao srednju vrijednost HDL holesterola za 2,9% (pravastatin +5,6%, p = nije značajno). U grupi pacijenata koji su primali atorvastatin, srednja vrijednost CRP je bila smanjena za 36,4% u poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p < 0,0001).

Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg i ne mogu da se ekstrapoliraju na manje doze.

Profili bezbjednosti i podnošljivosti bili su slični u obije ispitivane grupe.

Efekat intenzivnog smanjenja lipida na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet nije bio ispitivan u ovoj studiji. Zbog toga nije poznat klinički značaj ovih rezultata u pogledu primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiju je bilo uključeno ukupno 3086 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (non Q infarkt miokarda ili nestabilna angina) od kojih je 1538 primalo atorvastatin u dozi od 80 mg/dan i 1548 placebo. Liječenje je započeto u akutnoj fazi nakon primanja u bolnicu i trajalo je 16 nedjelja. Liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan odložilo je nastanak prethodno definisanih krajnjih ciljeva studije (smrt zbog bilo kog uzroka, nefatalni infarkt miokarda, srčani zastoj i angina pektoris sa potvrđenom ishemijom miokarda i potrebom za hospitalizacijom), sa smanjenjem rizika za 16% (p = 0,048). Na ovo smanjenje je najviše uticalo smanjenje rehospitalizacije zbog angine pektoris sa dokazanom miokardnom ishemijom za 26% (p = 0,018). Drugi sekundarni ciljevi studije nisu dostigli statističku značajnost sami po sebi (ukupno: placebo: 22,2%; atorvastatin: 22,4%).

Profil bezbjednosti atorvastatina u MIRACL studiji bio je sličan opisanom u odjeljku 4.8.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj ASCOT-LLA studiji (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) ispitivan je efekat atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu bolest srca kod hipertenzivnih pacijenata uzrasta od 40 do 79 godina, koji ranije nisu imali infarkt miokarda, niti su liječili anginu pektoris, sa ukupnim holesterolom ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Svi pacijenti su imali najmanje 3 od prethodno definisanih faktora rizika za kardiovaskularne bolesti (muški pol, uzrast ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, koronarna bolest srca kod rođaka prve linije, odnos ukupnog holesterola i HDL ≥ 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija lijeve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične promjene na EKG i proteinurija/albuminurija). Nisu svi uključeni pacijenti imali visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su bili liječeni antihipertenzivnom terapijom (baziranom na amlodipinu ili atenololu) i atorvastatinom u dozi od 10 mg/dan (n = 5168), odnosno placebom (n = 5137).

Atrovastatin je doveo do sljedećeg smanjenja apsolutnog i relativnog rizika:

1 Bazirano na razlici u učestalosti događaja koji su nastajali u toku prosječnog perioda praćenja od 3,3 godine.

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno smanjeni (185 vs. 212 događaja, p = 0,17 i 74 vs. 82 događaja, p = 0,51). U analizi prema polu (81% muškarac, 19% žena) povoljni efekat atorvastatina je postojao kod muškaraca, ali ne i kod žena, vjerovatno zbog manje učestalosti događaja u ovoj grupi. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je bio brojčano veći kod žena (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ali ova razlika nije bila statistički značajna. Postojala je značajna interakcija sa osnovnom antihipertenzivnom terapijom. Učestalost nastanka primarnog cilja studije (fatalna koronarna bolest srca plus nefatalni infarkt miokarda) bila je značajno manja kod pacijenata na terapiji atorvastatinom i amlodipinom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), što nije bio slučaj kod pacijenata na terapiji atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj CARDS studiji (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) bio je ispitivan efekat atorvastatina na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu bolest kod pacijenata sa dijabetesom tip II, uzrasta 40 -75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti u anamnezi, sa vrijednostima LDL holesterola ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) i triglicerida ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Svi pacijenti su imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika: hipertenzija, pušenje, retinopatija, mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.

Pacijenti su primali atorvastatin u dozi od 10 mg/dan (n = 1428) ili placebo (n = 1410) u toku u prosjeku 3,9 godine.

Atrovastatin je doveo do sljedećeg smanjenja apsolutnog i relativnog rizika:

1 Bazirano na razlici u učestalosti događaja koji su nastajali u toku prosječnog perioda praćenja od 3,9 godina.

AIM - akutni infarkt miokarda; CABG – koronarna arterijska bypass graft hirurgija; IM - infarkt miokarda; PTCA – perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije bilo razlike u efektu liječenja između polova, uzrasta ili početnih vrijednosti LDL holesterola. Povoljan trend je primijećen kod mortaliteta (82 smrtna ishoda u placebo grupi vs. 61 smrtni ishod u atorvastatin grupi, p = 0,0592).

Povratni moždani udar

U SPARCL studiji (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ispitivan je efekt atorvastatina u dozi od 80 mg/dan, u poređenju sa placebom, na moždani udar kod 4731 pacijenta koji su imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) u posljednjih 6 mjeseci, bez koronarne bolesti srca u anamnezi. 60% ispitanika su bili muškarci uzrasta od 21 – 92 godine (prosječno 63 godine) sa početnim vrijednostima LDL holesterola od 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Srednje vrijednosti LDL holesterola su bile 73 mg/dl (1,9 mmol/l) u toku liječenja atorvastatinom i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) u toku primjene placeba. Srednje vrijeme praćenja bilo je 4,9 godina.

Atorvastatin je u dozi od 80 mg/dan smanjio rizik od fatalnog i nefatalnog moždanog udara za 15% u odnosu na placebo (HR 0,85; 95% CI, 0,72 – 1,00; p = 0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71 – 0,99; p = 0,03 nakon prilagođavanja u odnosu na početne faktore). Ukupni mortalitet bio je 9,1% (216/2365) u grupi atorvastatina vs. 8,9% (211/2366) u placebo grupi.

Iz post-hoc analize se vidi da je primjena 80 mg atorvastatina smanjila incidencu ishemijskog inzulta (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%; p = 0,01) i povećala incidencu hemoragičnog inzulta (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%; p = 0,02) u poređenju sa placebom:

• Rizik od hemoragičnog inzulta bio je veći kod pacijenata koji su ušli u studiju sa prethodnim hemoragičnim inzultom (7/45 atorvastatin vs. 2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 – 19,57), a rizik od ishemijskog inzulta bio je sličan između grupa (3/45 atorvastatin vs. 2/48 placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 – 9,82).
• Rizik od hemoragičnog inzulta bio je veći kod pacijenata koji su ušli u studiju sa prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin vs. 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71 – 14,61), ali rizik od ishemijskog inzulta bio je manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin vs. 102/701 za placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57 – 1,02). Moguće da je neto rizik od inzulta bio veći kod pacijenata sa prethodnim lakunarnim infarktom koji su dobijali 80 mg atorvastatina na dan.

Ukupni mortalitet bio je 15,6% (7/45) za atrovastatin vs. 10,4% (5/48) za placebo u podgrupi koja je imala prethodni hemoragijski inzult.

Ukupni mortalitet usljed svih uzroka bio je 10,9% (77/708) za atorvastatin vs. 9,1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata koji su imali prethodni lakunarni infarkt.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina

Osmonedjeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procjene farmakokinetskih i farmakodinamskih karakteristika atorvastatina, kao i njegove bezbjednosti i podnošljivosti, bilo je sprovedeno kod djece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL holesterola ≥ 4 mmol/l. Bilo je uključeno ukupno 39 djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina. U kohortu A bilo je uključeno 15 djece uzrasta od 6 do 12 godina, Tanner stadijum 1. U kohortu B bilo je uključeno 24 djece, uzrasta od 10 do 17 godina, Tanner stadijum ≥ 2.

Inicijalna doza atorvastatina bila je 5 mg/dan u obliku tablete za žvakanje u kohorti A i 10 mg u obliku tablete u kohorti B. Bilo je dozvoljeno da se doza atorvastatina udvostruči ukoliko se ne postignu ciljne vrijednosti LDL holesterola <3,35 mmol/l nakon 4 nedjelje i ukoliko se atorvastatin dobro toleriše.

Srednje vrijednosti za LDL, ukupni holesterol, VLDL i apolipoproteina B su se smanjile kod svih ispitanika. Kod ispitanika kod kojih je doza bila udvostručena, dodatno smanjenje bilo je primijećeno najranije poslije dvije nedjelje nakon povećanja doze. Prosječno procentualno smanjenje lipida bilo je slično u obije kohorte, bez obzira da li su ispitanici ostali na početnoj dozi ili je doza bila udvostručena. Nakon 8 nedjelja, procenat promjene LDL i ukupnog holesterola u odnosu na početne vrijednosti bio je u prosjeku oko 40%, odnosno 30%.

U drugoj otvorenoj studiji sa jednim krakom, 271 dijete oba pola sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 15 godina je bilo uključeno i liječeno atorvastatinom u trajanju do tri godine. Inkluzija u studiju je zahtijevala potvrdu HeFH i početne vrijednosti LDL-C ≥ 4 mmol/L (približno 152 mg/dL). Studija je obuhvatila 139 djece u Tanner 1 razvojnom stadijumu (obično u rasponu uzrasta od 6-10 godina). Doziranje atorvastatina (jednom dnevno) započeto je sa 5 mg (tableta za žvakanje) kod djece mlađe od 10 godina. Djeca uzrasta 10 godina i starija su započela sa 10 mg atorvastatina (jednom dnevno). Doza se kod svih ispitanika mogla titrirati do viših doza da bi se postigao cilj <3,35 mmol/L LDL-C. Srednja ponderisana doza za djecu uzrasta od 6 do 9 godina bila je 19,6 mg, a srednja ponderisana doza za djecu uzrasta 10 godina i stariju bila je 23,9 mg. Srednja (+/- SD) početna vrijednost LDL-C bila je 6,12 (1,26) mmol/L, što je bilo približno 233 (48) mg/dL. Za konačne rezultate pogledati tabelu 3 ispod.

Podaci su bili konzistentni da lijek ne utiče na bilo koji od parametara rasta i razvoja (tj. visina, težina, BMI, Tanner stadijum, istraživačka procjena ukupnog sazrijevanja i razvoja) kod pedijatrijskih i adolescentnih ispitanika sa HeFH koji su primali tretman atorvastatinom tokom trogodišnje studije. Nije zabilježen efekat lijeka od strane ispitivača tokom posjeta u visini, težini, BMI prema starosti ili polu.

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina

U dvostruko slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje koje se kasnije nastavilo otvorenom fazom, bilo je uključeno 187 dječaka i djevojčica u periodu poslije menarhe, uzrasta 10 -17 godina (srednji uzrast 14,1 godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom ili teškom hiperholesterolemijom. Ispitanici su bili randomizovani u dvije grupe koje su u toku 26 nedjelja dobijale atorvastatin (n = 140) ili placebo (n = 47), nakon čega su svi dobijali atorvastatin narednih 26 nedjelja. Doziranje atorvastatina (jednom dnevno) bilo je 10 mg/dan u toku prve 4 nedjelje, a ukoliko su vrijednosti LDL holesterola bile iznad 3,36 mmol/l doza je bila povećana na 20 mg/dan. Atorvastatin je značajno smanjio koncentraciju ukupnog holesterola, LDL holesterola, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi nakon 26 nedjelja terapije u toku dvostruko slijepe faze.

Srednja vrijednost postignutog LDL holesterola iznosila je 3,38 mmol/l (1,81 – 6,26 mmol/l) u grupi koja je primala atorvastatin, u poređenju sa 5,91 mmol/l (3,93 – 9,96 mmol/l) u placebo grupi u toku prvih 26 nedjelja dvostruko slijepe faze studije.

Dodatno ispitivanje atorvastatina naspram holestipola kod pedijatrijskih pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta 10 – 18 godina pokazalo je da je atorvastatin (n = 25) doveo do signifikantnog smanjenja LDL holesterola nakon 26 nedjelja (p < 0,05), u poređenju sa holestipolom (n = 31).

U ispitivanje (compassionate use) na pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom (uključujući pacijente sa homozigotnom hiperholesterolemijom) bilo je uključeno 46 djece liječene atorvastatinom koji je bio titriran u skladu sa postignutim efektom (neki pacijenti su dobijali 80 mg na dan). Studija je trajala 3 godine: LDL holesterol je bio smanjen za 36%.

Dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u toku djetinjstva na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu nije ispitivana.

Evropska agencija za ljekove je odustala od obaveze dostavljanja rezultata studija sa atorvastatinom kod djece uzrasta od 0 do manje od 6 godina u liječenju heterozigotne hiperholesterolemije i kod djece uzrasta od 0 do manje od 18 godina u liječenju homozigotne porodične hiperholesterolemije, u kombinaciji (mješovita) hiperholesterolemija, primarna hiperholesterolemija i prevencija kardiovaskularnih događaja (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Resorpcija

Nakon oralne primjene atorvastatin se brzo resorbuje. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se postižu 1– 2 h nakon primjene. Stepen resorpcije raste proporcionalno povećanju doze. Bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za oralnu primjenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je oko 12%, a sistemska bioraspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze je oko 30%. Niska sistemska raspoloživost se objašnjava presistemskim klirensom u sluzokoži gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmom prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije atorvastatina iznosi približno 381 l. Vezivanje atorvastatina za proteine plazme je ≥ 98%.

Metabolizam

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 u orto- i parahidroksi derivate i različite produkte beta-oksidacije. Pored drugih puteva, ovi produkti se dalje metabolišu preko glukuronizacije. U in vitro uslovima, inhibicija HMG CoA reduktaze putem orto- i parahidroksi metabolita je ekvivalentna inihibiciji atorvastatina. Približno 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze se odnosi na aktivne metabolite.

Eliminacija

Atorvastatin se primarno izlučuje preko žuči nakon hepatičkog i/ili nehepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da atorvastatin ne podliježe značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije kod ljudi iznosi oko 14 h. Poluvrijeme inhibicije HMG CoA reduktaze je 20 -30 h, zbog učestvovanja aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat hepatičkog transportera, transportera polipeptida 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) organskog aniona. Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat proteina rezistencije na više ljekova 1 (MDR1) i proteina otpornosti na karcinom dojke (BCRP), koji može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Posebne grupe pacijenata

Stariji:

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivih metabolita u plazmi su veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba. Međutim, efekat atorvastatina na lipide je sličan kod starijih i mladih osoba.

Pedijatrijski pacijenti:

U otvorenom, osmonedjeljnom ispitivanju, Tanner stadijum 1 (n = 15) i Tanner stadijum ≥ 2 (n = 24) pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL holesterola ≥4 mmol/l bili su liječeni sa 5 ili 10 mg tableta za žvakanje, odnosno 10 ili 20 mg film tableta atorvastatina jednom dnevno. Tjelesna masa je bila jedina značajna kovarijanta u populacijskom farmakokinetskom modelu atorvastatina. Oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod odraslih kada se skalira alometrijski, prema tjelesnoj masi. Konzistentno smanjenje LDL i ukupnog holesterola zabilježeno je nakon izlaganja atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Pol:

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se razlikuju u odnosu na muškarce (žene: Cmax je veći za oko 20%, a PIK je manji za oko 10%). Ove razlike nisu klinički značajne, i ne dovode do klinički značajnih razlika u efektu na lipide.

Bubrežna insuficijencija:

Oboljenje bubrega ne utiče na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi ili na njegove efekte na lipide.

Insuficijencija jetre:

Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi je značajno veća (Cmax oko 16 puta i PIK oko 11 puta) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Childs-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam:

Hepatičko preuzimanje svih inhibitora HMG CoA reduktaze uključujući atorvastatin vrši se preko OATP1B1 transportera. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povišenog izlaganja atorvastatinu što može da poveća rizik od rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.4). Polimorfizam u genskom kodiranju OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) u poređenju sa genotipskom varijantom (c.521TT). Genetski oštećeno preuzimanje atorvastatina u jetru je takođe moguće kod ovih pacijenata. Moguće posljedice na efikasnost atorvastatina nisu poznate.

Atorvastatin nije imao mutageni i klastogeni potencijal u 4 in vitro i 1 in vivo testu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod pacova, ali su visoke doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane vrijednosti PIK 0-24 u odnosu na vrijednosti koje se postižu kod ljudi nakon primjene najviše preporučene doze) dovele do hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki.

Na osnovu eksperimentalnih studija može se zaključiti da inhibitori HMG CoA reduktaze utiču na razvoj embriona i fetusa. Kod pacova, kunića i pasa atorvastatin nije uticao na fertilitet i nije imao teratogeno dejstvo. Međutim, u maternalno toksičnim dozama, fetalna toksičnost zapažena je kod pacova i kod kunića. Razvoj mladunčadi pacova je bio usporen i postnatalno preživljavanje je bilo smanjeno nakon izlaganja mladunčadi velikim dozama atorvastatina. Kod pacova je potvrđen placentarni transfer. Kod pacova su koncentracije atorvastatina u plazmi bile slične onim u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u humano mlijeko.

Jezgro tablete:

Manitol (E421)

Celuloza, mikrokristalna

Kalcijum karbonat

Povidon (K 30)

Kroskarmeloza natrijum

Natrijum laurilsulfat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat

Film tablete (Opadry white 03F28446):

Hipromeloza

Titan dioksid (E171)

Makrogol 6000.

Nije primjenljivo.

Rok upotrebe je 2 (dvije) godine.

Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC.

Atacor, film tableta, 10 mg i 20 mg:

3 oPA/Al/PVC-Aluminijumska blistera (Al/Al blister) sa po 10 film tableta.

Atacor, film tableta, 40 mg:

6 oPA/Al/PVC-Aluminijumska blistera (Al/Al blister) sa po 5 film tableta.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Atacor pripada grupi ljekova pod nazivom statini koji normalizuju količine lipida (masnoće) u krvi.

Lijek Atacor se koristi za smanjenje masnoće (holesterol i trigliceridi) u krvi, kada dijeta sa smanjenim unosom masti i promjena načina života ne dovode do zadovoljavajućih rezultata. Ukoliko kod Vas postoji povećan rizik od nastanka srčanih bolesti, lijek Atacor se može uzimati u cilju smanjenja rizika, čak i ukoliko su vrijednosti holesterola u granicama normale. Tokom terapije lijekom Atacor treba nastaviti sa dijetom sa smanjenim unosom holesterola.

Lijek ATACOR ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični na atorvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u odjeljku 6).
• Ukoliko imate, ili ste bilo kada imali oboljenje jetre.
• Ukoliko ste nekada imali neobjašnjive vrijednosti funkcionalnih testova jetre.
• Ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu i ne koristite odgovarajuću kontracepciju.
• Ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću.
• Ukoliko dojite.
• Ukoliko koristite kombinovanu terapiju hepatitisa C koja sadrži glekaprevir/pibrentasvir.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Atacor:

• Ukoliko imate tešku respiratornu insuficijenciju (teške probleme sa disanjem).
• Ukoliko uzimate, ili ste u posljednjih sedam dana uzimali lijek koji se zove fusidinska kiselina (lijek namijenjen za terapiju bakterijskih infekcija), bilo oralno ili kao injekciju. Kombinacija lijeka Atacor i fusidinske kiseline može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).
• Ukoliko ste ranije imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu ili imate manje nakupine tečnosti (male prostore ispunjene tečnošću) u mozgu usljed prethodnog moždanog udara.
• Ukoliko imate oboljenje bubrega.
• Ukoliko imate smanjenu funkciju štitaste žlijezde (hipotireoidizam).
• Ukoliko ste ranije imali bolove u mišićima nepoznatog uzroka ili bolove u mišićima koji su se ponavljali ili ukoliko je neko u Vašoj porodici imao slične tegobe.
• Ukoliko ste ranije imali bolove u mišićima usljed uzimanja drugih ljekova za smanjenje nivoa masnoće u krvi (kao što su drugi statini ili fibrati).
• Ukoliko konzumirate velike količine alkohola.
• Ukoliko ste imali oboljenje jetre u istoriji bolesti.
• Ukoliko ste stariji od 70 godina.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas, Vaš ljekar će tražiti da uradite odgovarajuće laboratorijske analize krvi prije početka i moguće u toku terapije lijekom Atacor, da bi predvidio rizik od neželjenih dejstava koja su u vezi sa mišićima. Rizik od neželjenih dejstava koje su u vezi sa mišićima (kao što je rabdomioliza) je povećan kada se istovremeno primjenjuju neki drugi ljekovi (vidjeti odjeljak 2: „Primjena drugih ljekova”).

Takođe recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko imate slabost mišića koja ne prestaje. Može biti potrebno da uradite dodatna ispitivanja i primijenite dodatne ljekove za dijagnozu i liječenje ovog stanja.

Ukoliko imate dijabetes ili ste pod rizikom da ga dobijete, Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti dok ste na terapiji ovim lijekom. Imate veći rizik da dobijete dijabetes ukoliko imate visoku koncentraciju šećera i masnoća u krvi, ukoliko ste gojazni ili imate povišen krvni pritisak.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Postoje ljekovi koji mogu da izmijene dejstvo lijeka Atacor ili njihovo dejstvo može da bude izmijenjeno pod dejstvom lijeka Atacor. Ove interakcije mogu da smanje dejstvo jednog ili oba lijeka. Isto tako, ove interakcije mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava uključujući jedno od važnih, ali rijetkih neželjenih dejstava - rabdomiolizu (teško oštećenje mišića) (vidjeti odjeljak 4):

• ljekovi koji mijenjaju imunološki odgovor organizma, npr. ciklosporin;
• neki antibiotici i antigljivični ljekovi npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidinska kiselina;
• drugi ljekovi za regulisanje nivoa masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, ostali fibrati, holestipol;
• ljekovi iz grupe blokatora kalcijumovih kanala za liječenje povišenog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem; ljekovi za liječenje poremećaja srčanog ritma, npr. digoksin, verapamil, amjodaron;
• ljekovi koji se koriste u terapiji HIV infekcije npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavira i ritonavira i dr.;
• ljekovi koji se koriste u terapiji hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvir / grazoprevir;
• drugi ljekovi za koje se zna da ulaze u interakciju sa lijekom Atacor, kao što su: ezetimib (za smanjenje holesterola), varfarin (za smanjenje zgrušavanja krvi), oralni kontraceptivi, stiripentol (antikonvulziv za liječenje epilepsije), cimetidin (za liječenje gorušice i čira želuca), fenazon (lijek protiv bolova), kolhicin (za terapiju gihta) i antacidi (ljekovi za smanjenje kiselosti želuca koji sadrže aluminijum i magnezijum);
• ljekovi koji se izdaju bez ljekarskog recepta: kantarion;
• Ukoliko treba da uzimate fusidinsku kiselinu oralnim putem radi liječenja bakterijske infekcije, potrebno je privremeno da obustavite terapiju ovim lijekom. Vaš ljekar će Vam reći kada možete bezbjedno ponovo da nastavite terapiju lijekom Atacor. Primjena lijeka Atacor sa fusidinskom kiselinom rijetko može dovesti do mišićne slabosti, osjetljivosti ili bola (rabdomioliza). Potražite više informacija o rabdomiolizi u odjeljku 4.

Uzimanje lijeka ATACOR sa hranom ili pićem

Vidjeti Odjeljak 3 za način primjene lijeka Atacor. Imajte u vidu sljedeće:

Sok od grejpfruta

U toku liječenja lijekom Atacor nemojte piti više od 1 – 2 male čaše soka od grejpfruta na dan, jer veće količine mogu izmijeniti dejstvo ovog lijeka.

Alkohol

Izbjegavajte konzumiranje velike količine alkoholnih pića u toku terapije lijekom Atacor. Za detalje, vidjeti odjeljak 2 „Upozorenja i mjere opreza”.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne smijete uzimati lijek Atacor ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću.

Ne smijete uzimati lijek Atacor ukoliko ste u reproduktivnom periodu, osim ukoliko koristite sigurnu zaštitu od trudnoće (kontracepciju).

Ne smijete uzimati lijek Atacor ukoliko dojite.

Bezbjednost primjene lijeka Atacor u toku trudnoće i dojenja nije dokazana. Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka ATACOR na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek ne bi trebalo da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, ne vozite ukoliko ovaj lijek utiče na Vašu sposobnost vožnje. Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama ukoliko je Vaša sposobnost obavljanja ovih aktivnosti smanjena pod uticajem ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Prije početka liječenja Vaš ljekar će Vam preporučiti dijetu sa smanjenim unosom holesterola. Treba da se pridržavate ove dijete i u toku liječenja lijekom Atacor.

Preporučena početna doza lijeka Atacor kod odraslih i djece uzrasta 10 godina i starije iznosi 10 mg, jednom dnevno. Ukoliko je potrebno, Vaš ljekar može da poveća dozu da bi se postigao odgovarajući efekat lijeka. Podešavanje doze se vrši u intervalima od 4 ili više nedjelja. Maksimalna doza lijeka Atacor je 80 mg jednom dnevno.

Atacor tablete se uzimaju jednom dnevno. Tabletu progutati cijelu sa dovoljnom količinom vode, u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane. Ipak, potrudite se da uzimate ovaj lijek svaki dan u isto vrijeme.

Vaš ljekar će odrediti dužinu liječenja lijekom Atacor.

Ukoliko mislite da lijek Atacor suviše slabo ili jako djeluje na Vaš organizam obratite se Vašem ljekaru.

Ako ste uzeli više lijeka ATACOR nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli više tableta od onoga što Vam je preporučeno (više od Vaše uobičajene dnevne doze; predoziranje), odmah se obratite Vašem ljekaru ili idite do najbliže zdravstvene ustanove.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek ATACOR

Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu lijeka, uzmite sljedeću propisanu dozu po utvrđenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek ATACOR

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka ili želite da obustavite terapiju, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek ATACOR može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ukoliko se kod Vas javi neko od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava, prekinite primjenu lijeka i odmah se obratite Vašem ljekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi:

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva oticanje lica, jezika i ždrijela, što može dovesti do otežanog disanja.
• Ozbiljno oboljenje sa ljuštenjem i oticanjem kože, stvaranjem plikova na koži, ustima, očima, genitalijama i povišenom tjelesnom temperaturom. Ružičasto-crven osip po koži, posebno na dlanovima i tabanima, koji može da pređe u plikove.
• Slabost, osjetljivost ili bol u mišićima, uz istovremeno loše opšte stanje i visoku tjelesnu temperaturu. Ovo stanje nastaje zbog teškog oštećenja mišića (rabdomioliza). Abnormalno oštećenja mišića ne prolazi uvijek, čak i pošto prestanete da uzimate lijek Atacor, može ugroziti život i izazvati oboljenje bubrega.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Ukoliko imate neočekivano ili neuobičajeno krvarenje ili pojavu modrica, to može da ukaže na probleme sa jetrom. Potrebno je da se što prije obratite Vašem ljekaru.
• Sindrom bolesti sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i efekte na krvne ćelije).

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti pri primjeni lijeka Atacor:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje nazalnih (nosnih) puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa
• alergijske reakcije
• povećanje koncentracije šećera u krvi (ukoliko bolujete od šećerne bolesti treba redovno da kontrolišete vrijednosti šećera u krvi), povećanje vrijednosti enzima kreatin kinaze u krvi
• glavobolja
• mučnina, zatvor (konstipacija), gasovi, poremećaj varenja, proliv (dijareja)
• bol u zglobovima, mišićima i leđima
• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• gubitak apetita (anoreksija), povećanje tjelesne mase, smanjenje koncentracije šećera u krvi (ukoliko bolujete od šećerne bolesti treba da nastavite da pažljivo pratite koncentraciju šećera u krvi)
• noćne more, nesanica
• vrtoglavica, osjećaj utrnulosti ili mravinjanja u prstima šaka i stopala, smanjena osjetljivost kože na dodir i bol, poremećaj čula ukusa, gubitak pamćenja
• zamagljen vid
• zujanje u ušima i/ili glavi
• povraćanje, podrigivanje, bol u gornjem i donjem dijelu trbuha, zapaljenje gušterače koje dovodi do bola u želucu (pankreatitis)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• osip po koži, osip praćen svrabom, koprivnjača, gubitak kose
• bol u vratu, mišićna slabost
• zamor, loše opšte stanje, osjećaj slabosti, bol u grudima, otoci naročito članaka (periferni edemi), povišena tjelesna temperatura
• pozitivan nalaz bijelih krvnih ćelija u urinu

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• poremećaj vida
• neočekivano krvarenje ili pojava modrica
• žutica (žuta prebojenost kože i beonjača)
• povrede tetiva.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• alergijske reakcije: simptomi mogu obuhvatati iznenadno zviždanje, bol i stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika i ždrela, otežano disanje, kolaps
• gubitak sluha
• povećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Mišićna slabost koja je konstantna

Moguća neželjena dejstva koja su prijavljena kod primjene drugih ljekova iz grupe statina:

• poremećaji seksualne funkcije
• depresija
• otežano disanje, uključujući dugotrajan kašalj i/ili kratak dah i povišenu tjelesnu temperaturu
• dijabetes. Vjerovatnoća pojave dijabetesa je veća ukoliko imate povećanu koncentraciju šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate povišen krvni pritisak. Vaš ljekar će Vas pratiti za vrijeme terapije ovim lijekom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek ATACOR

• Aktivna supstanca je atorvastatin. Jedna film tableta sadrži 10 mg, 20 mg ili 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijuma).
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

Manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; kalcijum karbonat; povidon (K 30); kroskarmeloza natrijum; natrijum laurilsulfat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

Film obloga (Opadry white 03F28446):

Hipromeloza; titan dioksid (E171); makrogol 6000.

Kako izgleda lijek ATACOR i sadržaj pakovanja

Atacor, 10 mg: bijele, okrugle, bikonveksne, film tablete.

Atacor, 20 mg: bijele, okrugle, bikonveksne, film tablete.

Atacor, 40 mg: bijele, ovalne, bikonveksne film tablete.

Atacor, 10 mg i 20 mg:

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Aluminijumski blister (Al/Al blister) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 oPA/Al/PVC-Aluminijumska blistera (Al/Al blister) sa po 10 film tableta i Uputstvom za lijek.

Atacor, 40 mg:

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Aluminijumski blister (Al/Al blister) sa 5 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 oPA/Al/PVC-Aluminijumskih blistera (Al/Al blister) sa po 5 film tableta i Uputstvom za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Zdravlje A.D., Vlajkova 199, Leskovac, Srbija

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

Atacor, film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta: 2030/19/271 – 1429 od 01.08.2019. godine

Atacor, film tableta, 20 mg, blister, 30 (3x10) film tableta: 2030/19/272 – 1430 od 01.08.2019. godine

Atacor, film tableta, 40 mg, blister, 30 (6x5) film tableta: 2030/19/273 – 1431 od 01.08.2019. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2019. godine