FULVESTRANT PLIVA 250mg/5ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lijek Fulvestrant Pliva je indikovan:

• Kao monoterapija kod postmenopauzalnih žena sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke sa pozitivnim estrogenskim receptorima:
• koje nijesu prethodno primale endokrinu terapiju, ili
• u slučaju relapsa bolesti tokom ili nakon adjuvantne antiestrogenske terapije, ili progresije bolesti tokom terapije antiestrogenom.
• U kombinaciji sa palbociklibom u tretmanu lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke pozitivnog na hormonske receptore (HR) i negativnog na receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER-2) kod žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1).

Kod pre ili perimenopauzalnih žena, kombinovana terapija sa palbociklibom bi trebalo da se kombinuje sa agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. Luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Doziranje

Odrasle žene (uključujući starije)

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mjesec dana, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dvije nedjelje nakon početne doze.

Kada se lijek fulvestrant primjenjuje u kombinaciji sa palbociklibom, vidjeti i Sažetak karakteristika lijeka za palbociklib.

Prije početka liječenja kombinacijom lijeka Fulvestrant Pliva i palbocikliba, te tokom njegovog trajanja, žene u pre/perimenopauzi treba liječiti agonistima LHRH, u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega:

Ne preporučuje se prilagođavanje doze za pacijentkinje sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min). Nijesu ispitane bezbjednost primjene i efikasnost kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min), pa se zato kod tih pacijentkinja preporučuje oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre:

Ne preporučuje se prilagođavanje doze za pacijentkinje sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Međutim, budući da može biti povećana izloženost fulvestrantu, kod tih pacijentkinja lijek Fulvestrant Pliva treba primjenjivati uz oprez. Nema podataka kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija:

Bezbjednost i efikasnost lijeka Fulvestrant Pliva kod djece uzrasta od rođenja do 18 godina nijesu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Lijek Fulvestrant Pliva treba primijeniti kao dvije uzastopne injekcije od 5 ml, sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minuta po injekciji), po jednu u svaki mišić stražnjice (glutealni dio).

Zbog blizine išijadičnog živca, potreban je oprez ako se lijek Fulvestrant Pliva primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja.

Za detaljna uputstva za primjenu, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Lijek Fulvestrant Pliva treba primjenjivati oprezno kod pacijentkinja sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Lijek Fulvestrant Pliva treba primjenjivati oprezno kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

S obzirom na intramuskularni način primjene, lijek Fulvestrant Pliva treba primjenjivati oprezno kod pacijentkinja sa hemoragičnom dijatezom, trombocitopenijom ili kod onih koje uzimaju antikoagulantnu terapiju.

Tromboembolijski događaji su često uočeni kod žena sa uznapredovalim karcinomom dojke i bili su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima sa fulvestrantom (vidjeti dio 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kada se lijek Fulvestrant Pliva propisuje pacijentkinjama sa tom vrstom rizika.

Događaji povezani sa mjestom injiciranja, uključujući išijas, neuralgiju, neuropatski bol i perifernu neuropatiju, su prijavljeni sa primjenom injekcije lijeka Fulvestrant Pliva. Zbog blizine išijadičnog živca, potreban je oprez ako se lijek Fulvestrant Pliva primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. S obzirom na mehanizam djelovanja fulvestranta, postoji mogući rizik od osteoporoze.

Nijesu proučavane efikasnost i bezbjednost fulvestranta kod pacijentkinja sa kritičnom visceralnom bolešću (kao monoterapija ili u kombinaciji sa palbociklibom).

Takođe pogledati Sažetak karakteristika lijeka za palbociklib, kada se fulvestrant kombinuje sa palbociklibom.

Interakcije sa testiranjem antitijela na estradiol

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može da interferira sa testiranjima estradiola zasnovanim na prisustvu antitijela, i može rezultovati lažno povišenim nivoima estradiola.

Pedijatrijska populacija

Lijek Fulvestrant Pliva se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata, jer nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost u toj grupi pacijentkinja (vidjeti dio 5.1).

Pomoćne supstance

Etanol 96% (alkohol)

Mala količina etanola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakvo primjetno dejstvo.

Benzil alkohol

Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Velike količine benzil alkohola se mogu nakupiti u tijelu i mogu prouzrokovati neželjena dejstva (metabolička acidoza). Treba se primjenjivati uz oprez i samo ako je neophodno, naročito kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Kliničko ispitivanje interakcije sa midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nijesu ukazala na klinički značajne promjene u klirensu fulvestranta. Zato nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijentkinja koje istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

Plodnost

Nije ispitivan uticaj lijeka Fulvestrant Pliva na plodnost kod ljudi.

Žene u reproduktivnom periodu

Pacijentkinjama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom liječenja koriste adekvatnu kontracepciju, kao i tokom 2 godine nakon poslednje doze.

Trudnoća

Lijek Fulvestrant Pliva je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Pokazalo se da fulvestrant kod pacova i kunića prolazi placentalnu barijeru nakon jednokratne intramuskularne doze. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući povećanu incidenciju fetalnih malformacija i smrti fetusa (vidjeti dio 5.3). Ako tokom liječenja lijekom Fulvestrant Pliva nastupi trudnoća, pacijentkinja se mora upoznati sa mogućim opasnostima za fetus i mogućem riziku od gubitka ploda.

Dojenje

Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Fulvestrant Pliva. Fulvestrant se izlučuje u mlijeko ženki pacova tokom laktacije. Nije poznato da li se fulvestrant izlučuje u majčino mlijeko. S obzirom na moguća ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi zbog primjene fulvestranta, primjena tokom dojenja je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Lijek Fulvestrant Pliva ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, budući da je uz primjenu lijeka Fulvestrant Pliva vrlo često prijavljivana astenija, pacijentkinje kod kojih se javi to neželjeno dejstvo moraju biti oprezne kada voze ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Monoterapija

Podaci navedeni u ovom dijelu se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, post-marketinških studija i spontanih prijavljivanja. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja

fulvestranta u monoterapiji, najčešće neželjene reakcije bile su reakcije na mjestu injiciranja, astenija, mučnina i povišene vrijednosti enzima jetre (ALT, AST, ALP).

U Tabeli 1 sljedeće kategorije učestalosti neželjenih reakcija izračunate su na osnovu grupe koja je uzimala fulvestrant 500 mg, zbirnim analizama podataka o bezbjednosti primjene, u kojima su se upoređivali fulvestrant 500 mg i fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST (studija D6997C00003)], ili iz FALCON (studija D699BC00001) u kojoj je upoređivana primjena lijeka fulvestrant u dozi od 500 mg sa 1 mg lijeka anastrozol. U slučaju da se učestalosti razlikuju između zbirne bezbjednosne analize i studije FALCON, prikazana je najveća učestalost. Učestalosti u Tabeli 1 zasnovane su na svim prijavljenim reakcijama, bez obzira na procjenu ispitivača o uzročno posljedičnoj povezanosti. Srednja dužina terapije lijekom fulvestrant u dozi od 500 mg, u zbirnom skupa podataka (uključujući gore pomenute studije i studiju FALCON) je bila 6.5 mjeseci.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjene reakcije navedene su u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1 Neželjena dejstva na lijek prijavljena kod pacijenata koji primaju fulvestrant kao monoterapiju

a Uključuje neželjene reakcije na lijek kod kojih se ne može procijeniti tačan doprinos lijeka fulvestrant zbog osnovne bolesti.

b Izraz reakcije na mjestu injekcije ne uključuje krvarenje na mjestu injiciranja, hematom na mjestu injiciranja, išijas, neuralgiju i perifernu neuropatiju.

c Događaj nije zabilježen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata primjenom gornje granice 95%-tnog intervala pouzdanosti. Tako izračunata vrijednost iznosi 3/560 (gdje je 560 broj pacijenata u glavnim kliničkim studijama), što odgovara kategoriji učestalosti „povremeno“.

d Uključuje: artralgiju, manje često mišićno-koštani bol, mijalgiju i bol u ekstremitetima.

e Kategorija učestalosti se razlikuje između skupa bezbjednosnih podataka i studije FALCON.

f Neželjena dejstva nijesu zapažena u studiji FALCON.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Opisi niže su zasnovani na analizi podataka o bezbjednosti prikupljenih od 228 pacijentkinja koje su primile najmanje jednu (1) dozu lijeka fulvestrant i 232 pacijentkinje koje su primile najmanje jednu (1) dozu lijeka anastrozol u fazi 3 studije FALCON.

Mišićno-koštani bol i bol u zglobovima

U studiji FALCON, broj pacijentkinja koje su prijavile neželjeno dejstvo bol u zglobovima i mišićno-koštani bol je bio 65 (31.2%) i 48 (24.1%) za grupe sa lijekom fulvestrant odnosno lijekom anastrozol. Od 65 pacijentkinja u grupi sa lijekom fulvestrant, 40% (26/65) pacijentkinja je prijavilo bol u zglobovima i mišićno-koštanom sistemu tokom prvog mjeseca terapije, i 66.2% (43/65) pacijenata tokom prva 3 mjeseca terapije. Nije bilo slučajeva prijavljivanja neželjenih dejstava koja su bila CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) stepena ≥3 ili koja su zahtijevala smanjenje doze, privremeni prekid doziranja, ili prekid terapije zbog ovih neželjenih reakcija.

Kombinovana terapija sa lijekom palbociklib

Opšti bezbjednosni profil lijeka fulvestrant kada se koristi u kombinaciji sa lijekom palbociklib je zasnovan na podacima prikupljenim od 517 pacijentkinja sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim karicnomom dojke, u randomizovanoj studiji PALOMA3 (vidjeti dio 5.1). Najčešća neželjena dejstva (≥20%) bilo kog stepena, prijavljena kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom su bila: neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, mučnina, anemija, stomatitis, dijareja, itrombocitopenija i povraćanje. Najčešća neželjena dejstva (≥2%) stepena ≥3 su bila neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, AST povišen, trombocitopenija i umor.

U Tabeli 2 prikazana su neželjena dejstva iz studije PALOMA3.

Srednja dužina izlaganja lijeku fulvestrant je bila 11.2 mjeseca u grupi fulvestrant + palbociclib i 4.8 mjeseci u grupi fulvestrant + placebo. Srednja dužina izlaganja lijeku palbociklib u grupi sa fulvestrant + palbociklib je bila 10.8 mjeseci.

Tabela 2 Neželjena dejstva zasnovana na studiji PALOMA 3 (N=517)

ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj pacijenata; NP= nije primjenjivo

a Preferirani termini (PTs) su navedeni prema MedDRA 17.1.

b Infekcije ukjljučuju sve PTs koji su dio klase sistema organa Infekcije i infestacije.

c Neutropenija uključuje sljedeće PT: neutropenija, smanjen broj neutrofila.

d Leukopenija uključuje sljedeće PT: leukopenija, smanjen broj leukocita.

e Anemija uključuje sljedeće PT: anemija, smanjen nivo hemoglobina, smanjen hematokrit.

f Trombocitopenija uključuje sljedeće PT: trombocitopenija, smanjen broj trombocita.

g Stomatitis uključuje sljedeće PT: aftozni stomatitis, heilitis, upala jezika, bol u jeziku, ulceracije usta, zapaljenja mukoze, bol u ustima, orofaringealna nelagodnost, orofaringealni bol, stomatitis.

h Osip uključuje sljedeće PT: osip, makulo-papulozni osip, prurituzni osip, eritematozni osip, papularni osip, dermatitis, dermatitis nalik aknama, toksične erupcije kože.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Neutropenija

Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom u studiji PALOMA3, neutropenija bilo kog stepena je prijavljena kod 290 (84.1%) pacijentkinja, neutropenija stepena 3 je prijavljena kod 200 (58.0%) pacijentkinja, i neutropenija stepena 4 je prijavljena kod 40 (11.6%) pacijentkinja. U grupi koja je primala fulvestrant + placebo (n=172), neutropenija bilo kog stepena je prijavljena kod 6 (3.5%) pacijentkinja. Nije bilo prijava neutropenije stepena 3 i 4 u grupi koja je primala fulvestrant + placebo.

Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa lijekom palbociklib, srednje vrijeme do prve epizode neutropenije bilo kog stepena je bilo 15 dana (opseg: 13-512) i srednja dužina trajanja neutropenije stepena ≥3 je bila 16 dana. Febrilna neutropenija je prijavljena kod 3 (0.9%) pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa lijekom palbociklib.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Postoje izolovani izvještaji o predoziranju kod ljudi. Ako dođe do predoziranja, preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Istraživanja na životinjama ukazuju da kod primjene visokih doza fulvestranta nijesu zapaženi drugi efekti osim onih direktno ili indirektno povezanih sa antiestrogenim djelovanjem (vidjeti dio 5.3).

Farmakoterapijska grupa: endokrina terapija, antiestrogeni

ATC kod: L02BA03

Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER), sa afinitetom uporedivim sa estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko djelovanje estrogena, a sam nema nikakvog parcijalno agonističkog (estrogenu sličnog) dejstva. Mehanizam dejstva povezan je sa nishodnom regulacijom nivoa proteina estrogenskih receptora.

Klinička ispitivanja kod postmenopauzalnih žena sa primarnim karcinomom dojke pokazala su da fulvestrant, u poređenju sa placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabilježeno je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu sa izostankom intrinzičnih efekata agonista estrogena. Pokazalo se takođe da u neoadjuvantnom liječenju tumora dojke kod postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500 mg/5 ml snižava broj estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj mjeri nego fulvestrant u dozi od 250 mg/5 ml.

Klinička efikasnost i bezbjednost kod uznapredovalog karcinoma dojke

Monoterapija

Kliničko ispitivanje faze III sprovedeno je kod 736 postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih se bolest ponovo pojavila tokom ili nakon adjuvantne endokrine terapije, ili je došlo do progresije bolesti nakon endokrine terapije uznapredovale bolesti. U ispitivanje su bile uključene 423 pacijentkinje kod kojih se bolest ponovo pojavila ili je uznapredovala tokom terapije antiestrogenom (AE podgrupa), i 313 pacijentkinja kod kojih se bolest ponovo pojavila ili je uznapredovala tokom terapije inhibitorom aromataze (AI podgrupa).

U ovom ispitivanju se upoređivala efikasnost i bezbjednost primjene fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) i fulvestranta u dozi od 250 mg (n=374). Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS; engl. Progression Free Survival) bilo je primarna mjera ishoda studije; ključne sekundarne mjere ishoda studije obuhvatale su stopu objektivnog odgovora (ORR; engl. Objective response rate), stopu kliničke koristi (CBR; engl. Clinical Benefit Rate) i ukupno preživljavanje (OS; engl. Overall Survival). Rezultati efikasnosti za CONFIRM studiju su sumirani u Tabeli 3.

Tabela 3 Pregled rezultata primarnih mjera ishoda efikasnosti (preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnih sekundarnim mjera ishoda efikasnosti u CONFIRM studiji

a Fulvestrant je indikovan kod pacijentkinja kod kojih se bolest ponovo javila ili je uznapredovala tokom terapije antiestrogenom. Rezultati u AI podgrupi ne omogućuju konačan zaključak.

b Prikazan je OS za konačne analize preživljavanja pri 75%-tnoj zrelosti podataka.

c Nominalna p-vrijednost bez korekcije za multiplicitet između inicijalnih analiza ukupnog preživljavanja pri 50%-tnoj zrelosti podataka i ažuriranih analiza preživljavanja pri 75%-tnoj zrelosti podataka.

d ORR je procijenjena kod pacijentkinja čiji se odgovor mogao procijeniti na početku ispitivanja (tj. onih sa mjerljivom bolešću na početku ispitivanja: 240 pacijentkinja u grupi koje su primale fulvestrant 500 mg/5 ml te 261 pacijentkinja u grupi koja je primala fulvestrant 250 mg/5 ml).

e Pacijentkinje sa najboljim objektivnim odgovorom na terapiju u kompletnom odgovoru, djelimičnom odgovoru i stabilnoj bolesti tokom ≥ 24 nedjelja.

PFS: preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: objektivna stopa odgovora; OR: objektivni odgovor; CBR: stopa kliničke koristi; CB: klinička dobit; OS: ukupno preživljavanje; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval pouzdanosti; AI: inhibitor aromataze; AE: antiestrogen.

Randomizovana, duplo slijepa, duplo lažna, multicentrična studija faze III sa fulvestrantom 500 mg/5 ml naspram anastrozola 1 mg je sporovođena kod postmenopauzalnih žena sa ER-pozitivnim i/ili PgR-pozitivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koje nijesu prethodno primale hormonsku terapiju. Ukupno 462 pacijentkinje su randomizovane u odnosu 1:1 sekvencijalno kako bi primile ili fulvestrant 500 mg/5 ml ili anastrozol 1 mg.

Randomizacija je bila stratifikovana prema fazi bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj hemioterapiji za uznapredovalu bolest, i mjerljivoj bolesti.

Primarna mjera ishoda za efikasnost studije bila je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača na osnovu verzije RECIST 1.1 (kriterijum za procjenu odgovora kod solidnih tumora). Ključne sekundarne mjere ishoda za efikasnost uključivale su ukupno preživljavanje (OS) i stopu objektivnog odgovora (ORR).

Pacijentkinje koje su učesvovale u studiji su imali u prosjeku 63 godine (opseg 36-90). Većina pacijentkinja (87,0%) je imala metastatsku bolest na početku. Pedeset pet procenata (55,0%) pacijentkinja je imalo visceralnu metastazu na početku. Ukupno 17,1% pacijentkinja je primalo prethodno režim hemioterapije za uznapredovalu bolest; 84,2% pacijentkinja je imalo mjerljivu bolest.

Zapaženi su konzistentni rezultati kod većine unaprijed određenih podgrupa pacijentkinja. Za podgrupu pacijentkinja sa bolešću ograničenom na nevisceralnu metastazu (n=208), HR je bio 0,592 (95% CI: 0,419, 0,837) za grupu koja je primala fulvestrant u poređenju sa grupom koja je primala anastrozol. Za podgrupu pacijentkinja sa visceralnom metastazom (n=254), HR je bio 0,993 (95% CI: 0,740, 1,331) za grupu koja je primala fulvestrant u poređenju sa grupom koja je primala anastrozol. Rezultati efikasnosti FALCON studije su prikazani u Tabeli 4 i na Slici 1.

Tabela 4 Rezime rezultata za primarnu mjeru ishoda za efikasnost (PFS) i ključne sekundarne mjere ishoda za efikasnost (istraživačka procjena, populacija predviđena za liječenje) ─ FALCON studija

*(31% zrelost)-nije završna OS analiza

**za pacijentkinje sa mjerljivom bolešću

Slika 1 Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) ─ FALCON studija

Završene su dvije kliničke studije faze III sa ukupno 851 postmenopauzalnom ženom sa uznapredovalim rakom dojke kod kojih se bolest ponovo javila tokom ili nakon adjuvantne endokrine terapije, ili je došlo do progresije nakon endokrine terapije uznapredovale bolesti. Sedamdeset sedam (77%) populacije u ispitivanju imalo je rak dojke sa pozitivnim estrogenskim receptorima. U tim ispitivanjima su poređene bezbjednost i efikasnost mjesečne primjene fulvestranta u dozi od 250 mg sa dnevnom primjenom 1 mg anastrozola (inhibitora aromataze). U cjelini je fulvestrant u mjesečnoj dozi od 250 mg bio barem jednako efikasan kao anastrozol u smislu preživljavanja bez progresije bolesti, objektivnog odgovora i vremena do smrti. Nije bilo statistički značajne razlike između dvije terapijske grupe u pogledu bilo kojih od mjera ishoda. Primarna mjera ishoda bila je preživljavanje bez progresije bolesti. Kombinovana analiza oba ispitivanja pokazala je da je bolest napredovala kod 83% pacijentkinja koje su primale fulvestrant, u odnosu na 85% pacijentkinja koje su primale anastrozol. Kombinovana analiza oba ispitivanja pokazala je da je odnos rizika fulvestranta 250 mg u odnosu na anastrozol za preživljavanje bez progresije bolesti bio 0,95 (95% CI 0,82 do 1,10). Stopa objektivnog odgovora za fulvestrant 250 mg iznosila je 19,2%, u poređenju sa 16,5% za anastrozol. Medijana vremena do smrti iznosila je 27,4 mjeseca za pacijentkinje liječene fulvestrantom, a 27,6 mjeseci za pacijentkinje liječene anastrozolom. Odnos rizika fulvestranta 250 mg u odnosu na anastrozol za vrijeme do smrti bio je 1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).

Kombinovana terapija sa palbociklibom

Međunarodna, randomizovana, duplo slijepa, sa paralelnim grupama, multicentrična studija faze III sa fulvestrantom 500 mg plus palbociklib 125 mg naspram fulvestranta 500 mg plus placebo je sprovedena kod žena sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koji nije pogodan za resekciju ili radio terapiju, sa namjerom izlječenja ili metastatskim karcinomom dojke, bez obzira na njihov menopauzalni status, čija bolest je napredovala nakon prethodne endokrine terapije u (neo)adjuvantnoj ili metastatskoj fazi.

Ukupno 521 pre/peri- i postmenopauzalna žena, čija je bolest napredovala tokom ili unutar 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije za uznapredovalu bolest tokom ili unutar 1 mjeseca od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, su bile randomizovane u odnosu 2:1 za fulvestrant plus palbociklib, ili fulvestrant plus placebo, i stratifikovane dokumentovanom osjetljivošću prethodne hormonske terapije, menopauzalnim statusom na uključivanju u studiju (pre/peri- naspram postmenopauzalnog), i prisustvom visceralnih metastaza. Pre/perimenopauzalne žene su primale LHRH agonist goserelin. Pacijentkinje sa uznapredovalim/metastatskim, simptomatskim, visceralnim širenjem, koje su bile u riziku od životno ugrožavajućih komplikacija u kratkom roku ) uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim izlivima [pleuralni, perikardijalni, peritonealni], plućni limfangitis, i preko 50% uključivanja jetre), nijesu bile pogodne za uključivanje u studiju.

Pacijentkinje su nastavile da primaju dodijeljenu terapiju do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti, ili povlačenja pristanka, bilo šta od toga da se desilo prvo. Prelazak među grupama pacijentkinja na terapiji nije bio dozvoljen.

Pacijentkinje su imale dobro usklađene demografske karakteristike i karakteristike prognoze između grupe koja je primala fulvestrant plus palbociklib, i grupe koja je primala fulvestrant plus placebo. Prosječna starost pacijentkinja uključenih u ovu studiju je bila 57 godina (ospeg 29 - 88). U svakoj grupi na terapiji većina pacijentkinja su bile bijele rase, dokumentovana je osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju, i bile su žene u postmenopauzi. Oko 20% pacijentkinja su bile pre/perimenopauzalne žene. Sve pacijentkinje su prethodno primile sistemsku terapiju i većina pacijentkinja u svakoj terapijskoj grupi je primila prethodni režim hemioterapije za njihovu primarnu dijagnozu. Više od polovine (62%) je imalo ECOG PS od 0, 60% je imalo visceralnu metastazu dok je 60% primilo više od 1 prethodnog hormonskog režima za njihovu primarnu dijagnozu.

Primarna mjera ishoda u ispitv PFS je bila procijenjena od strane istraživača prema RECIST-u 1.1. Suportivne PFS analize su se zasnivale na Independent Central Radiology Review. Sekundarne mjere ishoda su uključivale OR, CBR, OS, bezbjednost, i vrijeme do pogoršanja (TTD) bola.

Studija je ispunila svoju primarnu mjeru ishoda produženja PFS istraživački procijenjenog na privremenoj analizi sprovedenoj na 82% planiranih PFS događaja; rezultati su prekoračili unaprijed određenu granicu Haybittle-Peto efikasnosti (α=0,00135), demonstrirajući statistički značajno produženje u PFS i klinički značajni efekat tretmana. Zreliji podaci o efikasnosti su opisani u Tabeli 5.

Nakon medijane praćenja od 45 mjeseci sprovedena je završna analiza ukupnog preživljavanja na osnovu 310 događaja (60% randomizovanih pacijentkinja). Zabilježena je razlika od 6,9 mjeseci u medijani ukupnog preživljavanja između grupe liječene palbociklibom i fulvestrantom i grupe liječene placebom i fulvestrantom. Ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno određenom nivou statističke značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U grupi liječenoj placebom i fulvestrantom, 15,5% randomizovanih pacijentkinja primilo je palbociklib i druge inhibitore CDK-a kao naknadnu terapiju nakon progresije.

Rezultati PFS-a prema ocjeni ispitivača i konačni podaci OS-a dobijeni iz studije PALOMA3 prikazani su u Tabeli 5. Relevantne Kaplan-Meierove krive prikazane su na Slici 2, odnosno Slici 3.

Tabela 5 Rezultati efikasnosti – PALOMA3 studija (procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje)

CBR= odgovor kliničke koristi; N=broj pacijentkinja; CI=interval povjerenja; OR=objektivan odgovor;

Rezultati sekundarnih mjera ishoda temelje se na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma.

* Nije statistički značajno.

† p-vrijednost na osnovu jednostranog log-rang testa stratifikovanog prema prisutnosti visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.

Slika 2. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – PALOMA3 studija (zaključno sa 23. oktobrom 2015.)

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u grupi koja je primala fulvestrant plus palbociklib je zapažena kod svih pojedinačnih podgrupa pacijentkinja definisanih faktorima stratifikacije i osnovnim karakteristikama. Ovo je bilo očigledno za pre/perimenopauzalne žene (HR od 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) i postmenopauzalne žene (HR od 0,52 [95% CI: 0,40, 0,66]), i pacijentkinje sa metastatskom bolešću visceralnog mjesta (HR od 0,50 [95% CI: 0,38, 0,65]) i metastatskom bolešću nevisceralnog mjesta (HR od 0,48 [95% CI: 0,33, 0,71]). Korist je takođe zapažena bez obzira na linije prethodne terapije u fazi metastaze, bilo da se radilo o 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37, 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95% CI: 0,30, 0,76]), ili ≥3 linije (HR od 0,59 [95% CI: 0,28, 1,22]).

Slika 3. Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja (populacija predviđena za liječenje) – PALOMA3 studija (zaključni datum prikupljanja podataka: 13. April 2018.)

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo

Dodatne mjere efikasnosti (OR i TTR) procijenjene u podgrupi pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti su prikazane u Tabeli 6.

Tabela 6 Rezultati efikasnosti u visceralnoj i nevisceralnoj bolesti iz studije PALOMA3 (populacija predviđena za liječenje)

*Rezultati odgovora zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima.

N=broj pacijenata; CI=interval povjerenja; OR= objektivni odgovor; TTR=vrijeme do prvog tumorskog odgovora.

Simtomi prijavljeni od strane pacijenatkinja su procijenjeni koristeći upitnik o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i terapiju karcinoma (European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)) (QLQ)-C30 i njihov Breast Cancer Module (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijentkinja u grupi koja je primala fulvestrant plus palbociklib, i 166 pacijentkinja u grupi koja je primala fulvestrant plus placebo, popunilo je upitnik na početku ispitivanja i još najmanje uz 1 naknadnu posjetu.

Vrijeme do pogoršanja je bilo unaprijed definisano kao vrijeme između početne vrijednosti i prvog pojavljivanja od ≥10 tačaka povećanja od početnih vrijednosti simptoma bolova. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu rezultovalo je korisnim dejstvom na simptom, značajno odlažući vrijeme do pogoršanja simptoma bolova u poređenju sa fulvestrantom plus placebo (medijana 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci; HR od 0,64 [95% CI: 0,49, 0,85]; p<0,001).

Efekti na endometrijum u postmenopauzi

Pretklinički podaci ne ukazuju na to da fulvestrant ima stimulativni efekat na endometrijum nakon menopauze (vidjeti dio 5.3). Dvonedjeljno ispitivanje sa postmenopauzalnim, zdravim ženama sa etinilestradiolom u dozi od 20 μg na dan pokazalo je da je prethodno liječenje fulvestrantom u dozi od 250 mg dovelo do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrijuma u odnosu na prethodno primijenjen placebo, što je procijenjeno ultrazvučnim mjerenjem debljine endometrijuma.

Neoadjuvantno liječenje tokom najviše 16 nedjelja nije kod pacijentkinja sa rakom dojke liječenim fulvestrantom u dozi od 500 mg/5 ml ili fulvestrantom u dozi od 250 mg/5 ml dovelo do klinički značajnih promjena u debljini endometrijuma, što ukazuje da lijek nema agonističko dejstvo. Nema znakova štetnih efekata na endometrijum kod ispitanih pacijentkinja sa rakom dojke. Nisu dostupni podaci o morfologiji endometrijuma.

U dva kratkotrajna ispitivanja (1 i 12 nedjelja), sprovedenih sa premenopauzalnim ženama sa benignom ginekološkom bolešću, ultrazvučnim mjerenjem nisu zapažene značajne razlike u debljini endometrijuma između grupe liječene fulvestrantom i grupe koja je primala placebo.

Efekti na kosti

Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantno liječenje tokom najviše 16 nedjelja pacijentkinja sa karcinomom dojke liječenih fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg nije dovelo do klinički značajnih promjena serumskih markera kostne pregradnje.

Pedijatrijska populacija

Primjena fulvestranta nije indikovana kod djece. Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja fulvestranta u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

U otvorenom ispitivanju faze II ispitivane su bezbjednost, efikasnost i farmakokinetika fulvestranta kod 30 djevojčica uzrasta od 1 do 8 godina sa progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim sa McCune Albright-ovim sindromom (MAS). Pedijatrijske pacijentkinje dobijale su mjesečnu intramuskularnu dozu fulvestranta od 4 mg/kg. Ovo 12-mjesečno ispitivanje istraživalo je niz mjera ishoda McCune Albright-ovog sindroma i pokazalo smanjenje učestalosti vaginalnog krvarenja i smanjenje stope uznapredovalosti kostne dobi. Najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže kod djece u ovom ispitivanju odgovarale su onima zabilježenim kod odraslih (vidjeti dio 5.2). Iz ovog malog ispitivanja nisu proizašla nova bezbjednosna pitanja, ali još nijesu dostupni 5-godišnji podaci.

Resorpcija

Nakon primjene dugodjelujuće intramuskularne injekcije lijeka Fulvestrant Pliva, fulvestrant se sporo resorbuje i doseže maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) nakon približno 5 dana. Primjenom režima doziranja lijeka Fulvestrant Pliva 500 mg, nivoi izloženosti koji su u stanju ravnoteže (ili približnom) postižu se tokom prvog mjeseca doziranja (srednje vrijednosti [CV]: AUC=475 [33,4%] ng.dan/ml, Cmax=25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin=16,3 [25,9%] ng/ml). U stanju ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi održavaju se unutar relativno uskog raspona, uz do približno trostruku razliku između najviše i najniže koncentracije. Nakon intramuskularnog davanja, ukupna količina lijeka koji dospije u cirkulaciju je dozno proporcionalna u okviru raspona od 50 mg do 500 mg.

Distribucija

Raspodjela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vdss) je veliki i ima vrijednost približno 3-5 l/kg, što govori u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor. Oko 99% fulvestranta je vezano za proteine plazme. Lipoproteini vrlo male gustine (VLDL), lipoproteini male gustine (LDL) i lipoproteini visoke gustine (HDL) su glavna mjesta vezivanja. Nisu rađena ispitivanja kompeticije sa drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme, niti je ispitivana uloga globulina na koji se vezuju seksualni hormoni (SHBG) u ovom pogledu.

Metabolizam

Metabolički putevi fulvestranta nijesu u potpunosti sagledani i definisani, ali je za očekivati da uključuju kombinaciju nekolicine biotransformacionih mehanizama analognih onima za endogene steroide (uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i 17-glukuroidne metabolite). Ovi metaboliti su se u laboratorijskim ispitivanjima (antiestrogeni modeli) pokazali manje ili slično farmakološki aktivni kao i fulvestrant. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičnih ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim enzimima, pokazano je da je CYP3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, mada izgleda da su metabolički putevi van sistema P450 predominantni u in vivo uslovima. In vitro ispitivanja su pokazala da fulvestrant ne inhibira CYP450 izoenzime.

Eliminacija

Osnovni putevi eliminacije su metabolički, a razgradni produkti se gotovo u cjelini izlučuju fecesom. Manje od 1% date doze eliminiše se urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11 ± 1,7 ml/min/kg, što sugeriše prevashodnu aktivnost jetre u procesima njegove biotransformacije. Poluvrijeme eliminacije nakon intramuskularne aplikacije je diktiran tempom brzine resorpcije i procjenjuje se na oko 50 dana.

Posebne populacije

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih studija III faze, nijesu ustanovljene značajne razlike u farmakokinetičkom profilu fulvestranta koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života (33-89 godina), tjelesnom masom (40-127 kg) ili rasnom pripadnošću.

Bubrežna insuficijencija

Blaga do umjereno teška insuficijencija ne utiče, u kliničkom pogledu, značajnije na farmakokinetičko ponašanje fulvestranta.

Insuficijencija jetre

Farmakokinetički profil fulvestranta ispitan je u kliničkoj studiji sa jednokratnom primjenom lijeka kod pacijenata sa blagom do umjerenom cirozom jetre (stepeni A i B po Child-Pugh kategorizaciji). U ispitivanju je korišćena visoka doza lijeka, sa kraćim trajanjem. Ukupna ekspozicija fulvestrantu bila je za oko 2,5 viša (prema vrijednostima PIK) kod žena sa oštećenjem jetre nego kod zdravih dobrovoljaca. Očekuje se da se ova povećana ekspozicija dobro toleriše kod pacijenata kojima se daje lijek Fulvestrant Pliva. Nije rađena evaluacija kod žena sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (stepen C po Child-Pugh kategorizaciji).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji kod 30 djevojčica sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (vidjeti dio 5.1). Pedijatrijske pacijentkinje su imale od 1 do 8 godina, i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mjesečno. Srednje vrijednosti (standardna devijacija) minimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju (cmin/ss) i PIKss su bile 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*hr/ml, tim redom. Iako su podaci ograničeni, izgleda da su koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod djece konzistentne sa onima kod odraslih.

Akutna toksičnost fulvestranta je mala.

Referentni lijek i druge oblike fulvestranta su dobro podnosile životinjske vrste korištene u istraživanjima višekratnih doza. Lokalne reakcije, uključujući miozitis i granulome na mjestu injekcije, pripisane su pomoćnim supstancama, ali miozitis je kod kunića bio ozbiljniji kod primjene fulvestranta u poređenju sa fiziološkom rastvorom kao kontrolom. U istraživanjima toksičnosti višestrukih intramuskularnih doza fulvestranta kod pacova i pasa, antiestrogeno djelovanje fulvestranta bilo je odgovorno za većinu opaženih efekata, posebno u reproduktivnom sistemu ženki, ali i u drugim organima osjetljivim na hormone kod oba pola. Kod nekih pasa je nakon hronične primjene (12 mjeseci) opažen arteritis u većem broju različitih tkiva.

U istraživanjima na psima nakon peroralne i intravenske primjene zabilježeni su efekti na kardiovaskularni sistem (blaga povišenja S-T segmenta na EKG-u [peroralna primjena] i sinusni arest kod jednog psa [intravenska primjena]). Ovo se dogodilo pri izloženosti koja je bila veća nego kod ljudi (Cmax> 15 puta) i vjerovatno ima ograničen značaj za bezbjednost primjene lijeka kod ljudi primjenom kliničke doze.

Fulvestrant ne posjeduje genotoksični potencijal.

Fulvestrant je u dozama sličnim kliničkim dozama djelovao na reprodukciju i embrio/fetalni razvoj u skladu sa svojom antiestrogenskom aktivnošću. Kod pacova je opisano reverzibilno smanjenje plodnosti ženki i preživljavanja embriona, distocija i povećana učestalost fetalnih abnormalnosti, uključujući tarzalnu fleksiju. Ženke kunića kojima je primijenjen fulvestrant nisu mogle održati skotnost. Opažena je povećana masa placente i gubitak fetusa nakon implantacije. Zabilježena je povećana incidencija fetalnih varijacija kod kunića (predio karlice i 27. presakralni pršljen pomaknuti unazad).

Dvogodišnje istraživanje onkogenosti kod pacova (uz intramuskularnu primjenu fulvestranta) pokazalo je povećanu incidenciju benignih tumora granuloznih ćelija jajnika kod ženki pacova pri visokoj dozi od 10 mg po pacovu tokom 15 dana, a kod mužjaka povećanu incidenciju tumora Leydig-ovih ćelija testisa. U dvogodišnjem istraživanju onkogenosti kod miševa (svakodnevna peroralna primjena) primijećena je povećana incidencija tumora funkcionalnog tkiva jajnika (i benignih i malignih) pri dozama od 150 i 500 mg/5 ml/kg na dan. Na nivou bez dejstva na ove nalaze, sistemska izloženost lijeku (PIK) je kod pacova bila veća od očekivane izloženosti lijeku kod ljudi, oko 1,5 puta za ženski pol i oko 0,8 puta za muški pol, a kod miševa je bila oko 0,8 puta veća od očekivane izloženosti lijeku kod ljudi, nezavisno od pola. Indukcija ovih tumora je u skladu sa promjenom nivoa gonadotropina uzrokovanog poremećajem endokrine povratne sprege koji izazivaju antiestrogeni kod životinja sa ciklusom. Smatra se da dobijeni nalazi nemaju značaj tokom terapijske primjene fulvestranta kod žena u menopauzi koje imaju uznapredovali karcinom dojke.

Procjena rizika po životnu sredinu

Studije procjene rizika po životnu sredinu su pokazale da fulvestrant može da ima potencijal da izazove neželjene efekte na vodenu sredinu (vidjeti dio 6.6).

etanol (96 %)

benzil alkohol

benzil benzoat

ricinusovo ulje, rafinisano

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

2 godine.

Čuvati i prevoziti u frižideru (2°C-8°C).

Moraju se ograničiti temperaturna odstupanja izvan raspona od 2°C-8°C. To znači da treba izbjegavati čuvanje lijeka na temperaturama iznad 25°C kao i da se lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25°C (ali iznad 2°C-8°C) duže od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja, lijek se mora odmah vratiti u preporučene uslove čuvanja (čuvati i prevoziti na hladnom, na temperaturi od 2°C-8°C).

Temperaturna odstupanja imaju kumulativan efekat na kvalitet lijeka, pa se ne smije prekoračiti spomenuti period od 28 dana tokom dvogodišnjeg roka upotrebe lijeka Fulvestrant Pliva (vidjeti dio 6.3). Izlaganje temperaturama ispod 2°C neće naškoditi lijeku, pod uslovom da se ne čuva na temperaturi ispod –20°C.

Napunjeni injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Pakovanje s napunjenim injekcionim špricem se sastoji od:

Jednog napunjenog injekcionog šprica od prozirnog stakla tipa I sa potisnim klipom od polipropilena i Luer-Lock konektorom, koji sadrži 5 ml Fulvestrant Pliva rastvora za injekciju. U pakovanju se nalazi i sigurnosna igla za spajanje na trup šprica.

Ili

Dva napunjena injekciona šprica od prozirnog stakla tipa I sa potisnim klipom od polipropilena i Luer-Lock konektorom, od kojih svaki sadrži 5 ml Fulvestrant Pliva rastvora za injekciju. U pakovanju se nalaze i sigurnosne igle za spajanje na svaki trup šprica.

Uputstvo za primjenu

Primijenite injekciju prema lokalnim smjernicama za primjenu intramuskularnih injekcija velikog volumena.

Napomena: Zbog blizine išijadičnog živca, potreban je oprez ako se lijek Fulvestrant Pliva primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja (vidjeti dio 4.4).

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu prije primjene.

Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i za vrijeme odlaganja igle.

Za svaki od dva šprica:

378587015430500

• Izvadite cilindar šprica iz podloge i provjerite da li je oštećen.
• Izvadite sigurnosnu iglu iz spoljašnjeg pakovanja.
• Prije primjene, potrebno je provjeriti da li rastvor za parenteralnu primjenu sadrži vidljive čestice i da li je promijenio boju.
• Uhvatite špric za rebrasti dio (C) uspravno prema gore.

Drugom rukom uhvatite zatvarač (A) i pažljivo okrenite u smjeru suprotnom od smjera kazaljke na satu dok se zatvarač ne odvoji i ne bude ga moguće skinuti (Slika 1).

38430206096000

• Skinite zatvarač (A) direktno prema gore. Kako se ne bi narušila sterilnost, NE DIRAJTE VRH ŠPRICA (Luer-Lock) (B) (vidjeti Sliku 2).

39668451460500

• Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lock i rotirajte dok igla ne bude čvrsto pričvršćena (vidjeti Sliku 3).
• Provjerite da li je igla zaključana na Luer spojnicu prije nego što je pomjerite iz vertikalnog položaja.
• Prenesite napunjeni špric do mjesta primjene.
• Povucite zaštitni zatvarač sa igle direktno, kako ne biste oštetili vrh igle.

39503359525000

• Istisnite višak vazduha iz šprica.
• Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minuta po injekciji) u glutealni mišić. Radi lakše primjene, kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (vidjeti Sliku 4).

401495217508300Slika 5

• Nakon injekcije, odmah jednim prstom gurnite ručicu aktivacione poluge kako biste aktivirali mehanizam za zaštitu igle (vidjeti Sliku 5).

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam sa iglom okrenutom od sebe i drugih. Morate čuti klik, a zatim pregledati da li je vrh igle potpuno pokriven.

Odlaganje

Napunjeni špricevi su namijenjeni isključivo za jednokratnu primjenu.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodenu okolinu. Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal ukloniti u skladu sa važećim propisima (vidjeti dio 5.3).

Lijek Fulvestrant Pliva sadrži aktivnu supstancu fulvestrant, koja pripada grupi blokatora estrogena.

Estrogeni, jedna vrsta ženskih polnih hormona, mogu u nekim slučajevima stimulisati rast raka dojke.

Lijek Fulvestrant Pliva se takođe koristi:

• samostalno, u liječenju postmenopauzalnih žena sa tipom raka dojke koji se zove estrogenski receptor-pozitivni rak dojke, koji je lokalno uznapredovao ili se raširio u druge djelove tijela (metastatski), ili
• u kombinaciji sa palbociklibom u liječenju žena sa rakom dojke koji se zove hormonski receptor-pozitivni, humani epidermalni faktor rasta-negativni karcinom dojke, koji je lokalno uznapredovao ili se raširio u druge djelove tijela (metastatski). Žene koje nijesu ušle u menopauzu će takođe biti liječene lijekom koji se zove agonista hormona koji stimuliše luteinizirajući hormon (LHRH).

Kada se lijek Fulvestrant Pliva koristi u kombinaciji sa palbociklibom, važno je da takođe pročitate Uputstvo za pacijenta za palbociklib. Ako imate dodatnih pitanja u vezi palbocikliba, konsultujte Vašeg ljekara.

Lijek Fulvestrant Pliva ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na fulvestrant ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),
• ako ste trudni ili dojite (pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“)
• ako imate teške poremećaje u radu jetre.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Fulvestrant Pliva ako se nešto od navedenog odnosi na Vas:

• poremećaji u radu bubrega ili jetre,
• nizak broj trombocita (koje pomažu pri zgrušavanju krvi) ili poremećaji krvarenja,
• ranije tegobe sa krvnim ugrušcima,
• osteoporoza (smanjena gustina kostiju),
• alkoholizam (pogledajte dio „Lijek Fulvestrant Pliva sadrži 96% etanol (alkohol)“).

Nijesu proučavane efikasnost i bezbjednost fulvestranta kod pacijentkinja sa kritičnom visceralnom bolešću (kao monoterapija ili u kombinaciji sa palbociklibom).

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Fulvestrant Pliva nije indikovana kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Naročito je važno da obavijestite ljekara ako koristite antikoagulanse (ljekove za sprječavanje zgrušavanja krvi).

Trudnoća i dojenje

NE SMIJETE koristiti lijek Fulvestrant Pliva ako ste trudni. Ako možete da zatrudnite, morate koristiti efikasnu kontracepciju dok ste na terapiji lijekom Fulvestrant Pliva kao i 2 godine nakon Vaše posljednje doze.

Tokom uzimanja lijeka Fulvestrant Pliva NE SMIJETE dojiti.

Uticaj lijeka Fulvestrant Pliva na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da bi lijek Fulvestrant Pliva mogao da utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, ako se osjećate umorno nakon liječenja, NEMOJTE voziti niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Fulvestrant Pliva

Lijek Fulvestrant Pliva sadrži etanol 96% (alkohol)

Ovaj lijek sadrži 474 mg alkohola (etanola) u svakom napunjenom špricu od 5 ml što odgovara 94,8 mg/ml. Količina u jednoj dozi od 10 ml ovog lijeka odgovara količini manjoj od 24 ml piva ili 10 ml vina.

Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav primjetan učinak.

Lijek Fulvestrant Pliva sadrži benzil alkohol

Ovaj lijek sadrži 500 mg benzil alkohola u svakom napunjenom špricu od 5 ml što odgovara 100 mg/ml.

Benzil alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet ako imate odoljenje jetre ili bubrega, jer se velike

količine benzil alkohola mogu nakupiti u Vašem tijelu i uzrokovati neželjena dejstva (kao što je “metabolička acidoza“).

Lijek Fulvestrant Pliva sadrži benzil benzoat

Ovaj lijek sadrži 750 mg benzil benzoata u svakom napunjenom špricu od 5 ml što odgovara 150 mg/ml.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je 500 mg fulvestranta (dvije injekcije po 250 mg/5 ml) koja se daje jednom mjesečno, sa dodatnom dozom od 500 mg primijenjenom 2 nedjelje nakon početne doze.

Vaš ljekar ili medicinska sestra će Vam dati lijek Fulvestrant Pliva kao sporu intramuskularnu injekciju, po jednu u svaki mišić stražnjice.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili

medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Fulvestrant Pliva može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć ako primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koji mogu biti znaci anafilaktičkih reakcija
• tromboembolija (povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka)*
• upala jetre (hepatitis)
• otkazivanje funkcije jetre.

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata koji su liječeni lijekom Fulvestrantom Pliva kao monoterapijom:

Veoma često: mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek

• reakcije na mjestu primjene injekcije, kao što je bol i/ili upala
• abnormalni nivoi enzima jetre (u analizama krvi)*
• mučnina
• slabost, umor*
• bolovi u zglobovima i mišićno-koštana bol
• naleti vrućine
• kožni osip
• alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla.

Sva ostala neželjena dejstva:

Često: mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek

• glavobolja
• povraćanje, dijareja, gubitak apetita*
• infekcije mokraćnih puteva
• bol u leđima
• povišene vrijednosti bilirubina (žučni pigment koji se proizvodi u jetri)
• tromboembolizam (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*
• smanjen broj trombocita (trombocitopenija)
• vaginalno krvarenje
• bol u donjem dijelu leđa koji se širi niz nogu na jednoj strani (išijas)
• iznenadna slabost, ukočenost, peckanje, ili gubitak pokreta u Vašoj nozi, naročito na samo jednoj strani tijela, iznenadni problemi pri hodanju ili balansiranju (periferna neuropatija).

Povremeno: mogu se javiti kod do 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek

• gusti, bjeličasti vaginalni sekret i kandidijaza (infekcija)
• modrice i krvarenje na mjestu injiciranja
• povišene vrijednosti gama-GT, enzima jetre, u nalazima krvi
• upala jetre (hepatitis)
• insuficijencija jetre
• ukočenost, peckanje i bol
• anafilaktičke reakcije

* Uključuje neželjena dejstva kod kojih se ne može procijeniti uticaj lijeka Fulvestrant Pliva zbog postojeće bolesti.

Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata koji su liječeni lijekom Fulvestrantom Pliva u kombinaciji sa palbociklibom:

Veoma često: mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek

• smanjenje broja neutrofila (neutropenija)
• smanjenje broja bijelih krvnih ćelija (leukopenija)
• infekcije
• umor
• mučnina
• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija)
• zapaljenje ili ulceracije u ustima
• dijareja
• smanjeni nivoi trombocita (trombocitopenija)
• povraćanje (bolest)
• gubitak kose
• osip
• gubitak apetita
• groznica

Često: mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek

• osjećaj slabosti
• povećani nivoi enzima jetre
• gubitak čula ukusa
• krvarenje iz nosa
• prekomjerno suzenje oka
• suva koža
• zamagljen vid
• suvoća očiju

Povremeno: mogu se javiti kod do 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek

• groznica sa ostalim znakovima infekcije (febrilna neutropenija).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji ili naljepnici šprica. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite prisutnost bilo kakvih čestica ili promjenu boje prije primjene lijeka.

Čuvati i prevoziti u frižideru (2°C-8°C).

Neophodno je ograničiti temperaturna odstupanja izvan raspona od 2°C-8°C. To znači da treba izbjegavati čuvanje lijeka na temperaturama iznad 25°C, kao i da se lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25°C (ali iznad 2°C-8°C) duže od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja, lijek se mora odmah vratiti u preporučene uslove čuvanja (čuvati i prevoziti u frižideru, na temperaturi od 2°C-8°C).

Temperaturna odstupanja imaju kumulativan efekat na kvalitet lijeka, pa se ne smije prekoračiti pomenuti period od 28 dana tokom dvogodišnjeg roka upotrebe lijeka Fulvestrant Pliva.

Izlaganje temperaturama ispod 2°C neće naškoditi lijeku, pod uslovom da se ne čuva na temperaturi ispod -20°C.

Napunjeni injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Zdravstveni radnik će biti odgovoran za pravilno čuvanje, upotrebu i odlaganje lijeka Fulvestrant Pliva.

Ovaj lijek može predstavljati rizik po vodenu sredinu. Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Fulvestrant Pliva

• Aktivna supstanca je fulvestrant. Jedan napunjen injekcioni špric (5 ml) sadrži 250 mg fulvestranta. Svaki ml rastvora sadrži 50mg fulvestranta.
• Pomoćne supstance su: etanol (96%), benzil alkohol, benzil benzoat i rafinisano ricinusovo ulje.

Kako izgleda lijek Fulvestrant Pliva i sadržaj pakovanja

Fulvestrant Pliva je bistar, bezbojan do žut, viskozni rastvor u napunjenom injekcionom špricu sa Luer-Lock spojnicom, koji sadrži 5 ml rastvora za injekciju. Treba primijeniti dva šprica da bi pacijent primio preporučenu mjesečnu dozu od 500 mg.

Fulvestrant Pliva je dostupan u 2 pakovanja:

1 pakovanje koje sadrži 1 stakleni napunjeni injekcioni špric i 1 sigurnosnu iglu za spajanje na trup šprica.

1 pakovanje koje sadrži 2 staklena napunjena injekciona šprica i 2 sigurnosne igle za spajanje na svaki trup šprica.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Pliva Hrvatska d.o.o., Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Fulvestrant Pliva, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 250 mg/5 ml, napunjeni injekcioni špric, 1 x 5 ml: 2030/18/166 – 3815 od 01.03.2018. godine

Fulvestrant Pliva, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 250 mg/5 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 5 ml: 2030/18/167 – 3816 od 01.03.2018. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2023. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Lijek Fulvestrant Pliva 500 mg (2 x 250 mg/5 ml rastvor za injekciju) treba primijeniti pomoću dva napunjena šprica (vidjeti dio 3).

Uputstvo za primjenu

Primijenite injekciju prema lokalnim smjernicama za primjenu intramuskularnih injekcija velikog volumena.

NAPOMENA: Zbog blizine išijadičnog živca, potreban je oprez ako se lijek Fulvestrant Pliva primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja (pogledajte dio 4.4).

Upozorenje – NEMOJTE autoklavirati sigurnosnu iglu prije primjene. Ruke se MORAJU nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i za vrijeme odlaganja igle.

Za svaki od dva šprica:

378587015430500

• Izvadite cilindar šprica iz podloge i provjerite da li je oštećen.
• Izvadite sigurnosnu iglu iz spoljašnjeg pakovanja.
• Prije primjene, potrebno je provjeriti da li rastvor za parenteralnu primjenu sadrži vidljive čestice i da li je promijenio boju.
• Uhvatite špric za rebrasti dio (C) uspravno prema gore.

Drugom rukom uhvatite zatvarač (A) i pažljivo okrenite u smjeru suprotnom od smjera kazaljke na satu dok se zatvarač ne odvoji i ne bude ga moguće skinuti (Slika 1).

38430206096000

• Skinite zatvarač (A) direktno prema gore. Kako se ne bi narušila sterilnost, NE DIRAJTE VRH ŠPRICA (Luer-Lock) (B) (vidjeti Sliku 2).

39668451460500

• Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lock i rotirajte dok igla ne bude čvrsto pričvršćena (vidjeti Sliku 3).
• Provjerite da li je igla zaključana na Luer spojnicu prije nego što je pomjerite iz vertikalnog položaja.
• Prenesite napunjeni špric do mjesta primjene.
• Povucite zaštitni zatvarač sa igle direktno, kako ne biste oštetili vrh igle.

39503359525000

• Istisnite višak vazduha iz šprica.
• Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minuta po injekciji) u glutealni mišić. Radi lakše primjene, kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (vidjeti Sliku 4).

401495217508300Slika 5

• Nakon injekcije, odmah jednim prstom gurnite ručicu aktivacione poluge kako biste aktivirali mehanizam za zaštitu igle (vidjeti Sliku 5).

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam sa iglom okrenutom od sebe i drugih. Morate čuti klik, a zatim pregledati da li je vrh igle potpuno pokriven.

Odlaganje

Napunjeni špricevi su namijenjeni isključivo za jednokratnu primjenu.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodenu okolinu. Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal ukloniti u skladu sa važećim propisima.