FASELIGO 250mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lijek Faseligo je indikovan:

• kao monoterapija za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke pozitivnog na estrogenske receptore kod žena u postmenopauzi:
• koje prethodno nijesu bile liječene endokrinom terapijom ili
• koje su imale relaps bolesti u toku ili nakon adjuvantne antiestrogene terapije ili progresiju bolesti u toku antiestrogene terapije.
• u kombinaciji sa palbociklibom za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke koji je pozitivan na hormonski receptor (HR) i negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) kod žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1).

Kod predmenopauzalnih ili perimenopauzalnih žena liječenje u kombinaciji sa palbociklibom treba primjenjivati zajedno sa agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Doziranje:

Odrasle žene (uključujući starije):

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mjesec dana, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dvije nedjelje poslije inicijalne doze.

Kada se fulvestrant koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte i Sažetak karakteristika lijeka za palbociklib.

Prije početka liječenja kombinacijom fulvestranta i palbocikliba, kao i tokom cjelokupnog trajanja terapije, žene u pred/perimenopauzi treba liječiti agonistima LHRH-a u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijentkinja sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min) ne preporučuje se prilagođavanje doze. Bezbjednost i efikasnost primjene fulvestranta nijesu ispitivane kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min), pa se stoga kod ovih pacijentkinja preporučuje oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijentkinja sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne preporučuje se prilagođavanje doze. Međutim, kako izloženost fulvestrantu može biti povećana, kod tih pacijentkinja fulvestrant treba primjenjivati uz oprez. Nema podataka o primjeni fulvestranta kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene fulvestranta kod djece uzrasta od rođenja do 18 godina nijesu još utvrđene. Trenutno raspoloživi podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Fulvestrant treba primjenjivati u vidu dvije uzastopne injekcije od 5 mL, sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minuta po injekciji), po jednu injekciju u svaki glutealni mišić (regija gluteusa).

Potreban je oprez ako se fulvestrant injicira u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva.

Za detaljno uputstvo o načinu primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Fulvestrant treba primjenjivati uz oprez kod pacijentkinja sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Fulvestrant treba primjenjivati uz oprez kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min).

S obzirom na intramuskularni put primjene, fulvestrant treba primjenjivati uz oprez kod pacijentkinja koje imaju sklonost ka krvarenju, kod pacijentkinja sa trombocitopenijom ili onih koje su na antikoagulantnoj terapiji.

Tromboembolijski događaji su često primijećeni kod žena sa uznapredovalim karcinomom dojke i zabilježeni u kliničkim ispitivanjima sa fulvestrantom (vidjeti dio 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kada se fulvestrant propisuje pacijentkinjama sa tom vrstom rizika.

Kod primjene fulvestrant injekcije, zabilježeni su događaji povezani sa mjestom injiciranja uključujući išijas, neuralgiju, neuropatski bol i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez pri primjeni fulvestranta u dorzoglutealno mjesto injekcije zbog blizine išijadičnog nerva (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Nema podataka o efektima dugotrajne primjene fulvestranta na kosti. S obzirom na mehanizam djelovanja fulvestranta, moguć je rizik od osteoporoze.

Efikasnost i bezbjednost fulvestranta (bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa palbociklibom) nijesu ispitivani kod pacijentkinja sa kritičnom viscelarnom bolešću.

Kada se fulvestrant koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte i Sažetak karakteristika lijeka za palbociklib.

Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitijela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može da interferira sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitijela i može dovesti do lažno povećanih nivoa estradiola.

Etanol

Kao pomoćnu supstancu, ovaj lijek sadrži 10% m/V etanola (alkohol), odnosno do 500 mg po injekciji, što odgovara 13 mL piva ili 5 mL vina.

Doza od 500 mg ovog lijeka (dva šprica) primijenjena kod odrasle žene tjelesne mase 70 kg rezultovala bi izlaganju etanolu od 14,3 mg/kg tjelesne mase što može prouzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi (BAC) za oko 2,4 mg/100 mL. Za poređenje, za odraslu osobu koja popije čašu vina ili 500 mL piva, BAC bi bio oko 50 mg/100 mL.

Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže, na primjer propilenglikol ili etanol može dovesti do akumulacije etanola i prouzrokovati neželjene efekte.

Benzil alkohol

Kao pomoćnu supstancu, ovaj lijek sadrži benzil alkohol koji može uzrokovati alergijske reakcije.

Pedijatrijska populacija

Primjena fulvestranta se ne preporučuje kod djece i adolescenata, jer njegova bezbjednost i efikasnost nijesu ustanovljeni u toj starosnoj grupi (vidjeti dio 5.1).

Kliničko ispitivanje interakcije sa midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nijesu ukazala na klinički značajne promjene u klirensu fulvestranta.

Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijentkinja koje istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

Žene u reproduktivnom periodu

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju za vrijeme liječenja fulvestrantom i tokom 2 godine nakon posljednje doze.

Plodnost

Nijesu ispitivani efekti fulvestranta na plodnost kod ljudi.

Trudnoća

Fulvestrant je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Pokazalo se da fulvestrant kod pacova i kunića prolazi placentarnu barijeru nakon pojedinačne, intramuskularne doze. Studijama na životinjama je pokazana reproduktivna toksičnost, uključujući povećanu incidencu malformacija i smrti fetusa (vidjeti dio 5.3). Ukoliko tokom primjene fulvestranta dođe do trudnoće, pacijentkinje moraju biti informisane o mogućim opasnostima za plod i mogućem riziku gubitka ploda.

Dojenje

Tokom terapije fulvestrantom treba prekinuti dojenje. Fulvestrant se izlučuje u mlijeko ženki pacova tokom laktacije. Nije poznato da li se fulvestrant izlučuje u majčino mlijeko. S obzirom na moguće ozbiljne neželjene reakcije kod dojenčadi zbog primjene fulvestranta, primjena tokom dojenja je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Fulvestrant ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, budući da je pri primjeni fulvestranta veoma često prijavljivana astenija, pacijentkinje koje osjete ovu neželjenu reakciju treba da budu oprezne ako voze ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Monoterapija

Podaci navedeni u ovom dijelu zasnivaju se na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, postmarketinških studija i spontanih prijava. Na osnovu zbirnih podataka iz ispitivanja fulvestranta kao monoterapije, najčešće zabilježene neželjene reakcije bile su reakcije na mjestu primjene injekcije, slabost, mučnina i povišene vrijednosti enzima jetre (ALT, AST, ALP).

Kategorije učestalosti neželjenih reakcija navedenih u Tabeli 1 izračunate su na osnovu grupe koja je primala fulvestrant u dozi od 500 mg u zbirnim analizima podataka o bezbjednosti primjene iz studija u kojima se upoređivao fulvestrant u dozi od 500 mg sa fulvestrantom u dozi od 250 mg [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST (studija D6997C00003)], ili samo na osnovu studije FALCON (studija D699BC00001) u kojoj se upoređivao fulvestrant u dozi od 500 mg sa anastrozolom u dozi od 1 mg. Ako se učestalost utvrđena u zbirnoj analizi podataka o bezbjednosti razlikuje od one utvrđene u studiji FALCON, navedena je najveća učestalost. Učestalost u Tabeli 1 bazira se na svim prijavljenim neželjenim reakcijama, bez obzira na to kako je ispitivač ocijenio povezanost sa primjenom lijeka. Srednja vrijednost trajanja terapije fulvestrantom u dozi od 500 mg, prema zbirnim podacima (koji uključujuju podatke iz prethodno navedenih studija i studije FALCON), iznosila je 6,5 mjeseci.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Navedene neželjene reakcije klasifikovane su prema učestalosti javljanja i klasama sistema organa. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 < 1/100). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene kod pacijentkinja liječenih fulvestrantom kao monoterapijom

a Uključujući neželjene reakcije za koje se ne može procijeniti tačan doprinos fulvestranta zbog osnovne bolesti.

b Izraz reakcije na mjestu injekcije ne uključuje krvarenje na mjestu injekcije niti hematom na mjestu injekcije, išijas, neuralgiju i perifernu neruopatiju.

c Događaj nije primećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata koristeći gornju granicu 95%-tnog intervala pouzdanosti. Tako izračunata vrijednost iznosi 3/560 (gdje je 560 broj pacijentkinja u glavnim kliničkim studijama), što odgovara kategoriji učestalosti „povremeno”.

d Uključuje: artralgiju, a ređe i bol u mišićima i kostima, mijalgiju i bol u ekstremitetima.

e Kategorija učestalosti u zbirnoj analizi podataka o bezbjednosti se razlikuje od one u studiji FALCON.

f Neželjena reakcija nije uočena u studiji FALCON.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Opisi neželjenih reakcija dati u nastavku zasnovani su na analizi podataka o bezbjednosti prikupljenih kod 228 pacijentkinja koje su primile najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 pacijentkinje koje su primile najmanje jednu (1) dozu anastrozola u studiji faze 3 FALCON.

Bolovi u zglobovima, mišićima i kostima

Bol u zglobovima, mišićima i kostima je kao neželjenu reakciju u studiji FALCON prijavilo 65 (31,2%) pacijentkinja u grupi koja je primala fulvestrant i 48 (24,1%) onih u grupi koja je primala anastrozol. Od 65 pacijentkinja u grupi liječenoj fulvestrantom, 40% (26/65) pacijentkinja je prijavilo bol u zglobovima, mišićima i kostima tokom prvog mjeseca liječenja, a njih 66,2% (43/65) tokom prva 3 mjeseca liječenja. Nijedna pacijentkinja nije prijavila događaj ≥ 3. stepena težine prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene reakcije (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), niti događaj koji je zahtijevao smanjenje doze, privremeni prekid primjene ili trajni prekid liječenja zbog tih neželjenih reakcija.

Kombinovana terapija sa palbociklibom

Sveukupni bezbjednosni profil fulvestranta kada se primjenjuje u kombinaciji sa palbociklibom bazira se na podacima prikupljenim kod 517 pacijentkinja sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke u randomizovanoj PALOMA3 studiji (vidjeti dio 5.1). Najčešće neželjene reakcije (≥20%) bilo kog stepena prijavljene kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, nauzeja, anemija, stomatitis, dijareja, trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥2%) neželjene reakcije ≥3 stepena bile su neutropenija, leukopenija, anemija, infekcije, povišene vrijednosti AST, trombocitopenija i umor.

Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije iz studije PALOMA3.

Srednja vrijednost trajanja izloženosti fulvestrantu iznosila je 11,2 mjeseca u grupi koja je primala fulvestrant + palbociklib i 4,8 mjeseci u grupi koja je primala fulvestrant + placebo. Srednja vrijednost trajanja izloženosti palbociklibu u grupi koja je primala fulvestrant + palbociklib iznosila je 10,8 mjeseci.

Tabela 2: Neželjene reakcije iz PALOMA3 studije (N=517)

ALT=alanin aminotransferza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj pacijentkinja; NP=Nije primjenjivo

a Prioritetni termini navedeni su prema verziji 17.1 rečnika MedDRA

b Termin „infekcije“ obuhvata sve preporučene termine koji pripadaju klasi sistema organa „Infekcije i infestacije“.

c Termin „neutropenija“ obuhvata sledeće preporučene termine: neutropenija, smanjen broj neutrofila.

d Termin „leukopenija“ obuhvata sljedeće preporučene termine: leukopenija, smanjen broj bijelih krvnih ćelija.

e Termin „anemija“ obuhvata sledeće preporučene termine: anemija, snižena vrijednost hemoglobina, snižena vrijednost hematokrita.

fTermin „trombocitopenija“ obuhvata sljedeće preporučene termine: trombocitopenija, smanjen broj trombocita.

g Termin „stomatitis“ obuhvata sljedeće preporučene termine: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodinija, ulceracije u ustima, inflamacija mukoze, bol u usnoj šupljini, nelagodnost u usnoj šupljini i ždrelu, bol u usnoj šupljini i ždrijelu, stomatitis.

hTermin „osip“ obuhvata sljedeće preporučene termine: osip, makulo-papularni osip, pruritički osip, eritemski osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, izbijanje kožnih promjena uzrokovanih toksičnim efektom lijeka.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neutropenija

Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom u PALOMA3 studiji, neutropenija bilo kog stepena prijavljena je kod 290 (84.1%) pacijentkinja, pri čemu je neutropenija 3. stepena prijavljena kod 200 (58.0%) pacijentkinja, a neutropenija 4. stepena kod 40 (11.6%) pacijentkinja. U fulvestrant + placebo grani (n=172), neutropenija bilo kog stepena prijavljena je kod 6 (3.5%) pacijentkinja. Nije bilo prijava neutropenije 3. i 4. stepena u fulvestrant + placebo grani.

Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom, srednja vrijednost vremena do prve epizode bilo kog stepena neutropenije bila je 15 dana (opseg: 13-512), dok je srednja vrijednost trajanja neutropenije ≥3. stepena bila 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 3 (0.9%) pacijentkinje koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi predoziranja fulvestrantom kod ljudi. Ako do predoziranja dođe, preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Ispitivanja na životinjama ukazuju da kod primjene visokih doza fulvestranta nijesu zapaženi drugi efekti osim onih direktno ili indirektno povezani sa antiestrogenim djelovanjem (vidjeti dio 5.3).

Farmakoterapijska grupa: endokrina terapija, antiestrogeni

ATC kod: L02BA03

Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptora (ER), čiji je afinitet uporediv sa estradiolom.

Fulvestrant blokira trofičko djelovanje estrogena, a da sam nema nikakvog djelimično agonističkog (estrogenu sličnog) djelovanja. Mehanizam djelovanja povezan je sa snižavanjem nivoa proteina estrogenskih receptora.

Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa primarnim karcinomom dojke pokazala su da fulvestrant, u poređenju sa placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabilježeno je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu sa izostankom intrinzičnih efekata agonista estrogena. Pokazalo se takođe da u neoadjuvantnom liječenju tumora dojke kod postmenopauzalnih žena, fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj mjeri u odnosu na fulvestrant u dozi od 250 mg.

Klinička efikasnost i bezbjednost kod uznapredovalog karcinoma dojke

Monoterapija

Jedna klinička studija faze III sprovedena je na ukupno 736 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih se bolest ponovno pojavila tokom ili nakon adjuvantnog endokrinog liječenja, ili je došlo do progresije bolesti nakon endokrinog liječenja uznapredovale bolesti. U studiji su bile uključene 423 pacijentkinje kod kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tokom liječenja antiestrogenom (AE podgrupa) i 313 pacijentkinja kod kojih se bolest ponovno pojavila ili je uznapredovala tokom liječenja inhibitorom aromataze (AI podgrupa). U navedenoj studiji upoređivana je terapijska efikasnost i bezbjednost fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) sa fulvestrantom u dozi od 250 mg (n=374). Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), a ključni sekundarni ciljevi vezani za efikasnost su bili stopa objektivnog odgovora (ORR), stopa kliničke koristi (CBR) i ukupno preživljavanje (OS). Rezultati efikasnosti iz CONFIRM studije sažeto su prikazani u Tabeli 3.

Tabela 3: Sažetak rezultata efikasnosti prema primarnom cilju (preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnih sekundarnih ciljevima efikasnosti u CONFIRM studiji

aFulvestrant je indikovan kod pacijentkinja kod kojih se bolest ponovno javila ili je došlo do progresije bolesti tokom liječenja antiestrogenom. Rezultati u AI podgrupi ne omogućavaju konačan zaključak.

bOS je dat za konačne analize preživljavanja pri 75%-tnoj zrelosti podataka

cNominalna p-vrijednost bez usklađivanja multipliciteta između inicijalnih analiza ukupnog preživljavanja pri 50%-tnoj zrelosti podataka i ažuriranih analiza preživljavanja pri 75%-noj zrelosti podataka

dORR je procjenjivan kod pacijentkinja kod kojih je bila moguća procjena odgovora na početku studije (tj. onih sa mjerljivom bolešću na početku studije: 240 pacijentkinja u grupi koja je primala fulvestrant u dozi od 500 mg i 261 pacijentkinja koje su primale fulvestrant u dozi od 250 mg).

e Pacijentkinje sa najboljim objektivnim odgovorom na terapiju u kompletnom odgovoru, parcijalnom odgovoru ili stabilnoj bolesti tokom ≥ 24 nedjelje.

PFS: Preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: Objektivna stopa odgovora; OR: Objektivni odgovor; CBR: Nivo kliničke koristi, CB: Klinička korist; OS: Ukupno preživljavanje; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval pouzdanosti; AI: Inhibitor aromataze; AE: Antiestrogen.

Sprovedena je randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična studija faze 3 sa dvostrukim placebom u kojoj je upoređivan fulvestrant u dozi od 500 mg sa anastrozolom u dozi od 1 mg kod žena u postmenopauzi sa ER-pozitivnim i/ili PgR pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koje prethodno nijesu primile nikakvu hormonsku terapiju. Ukupno 462 pacijentkinje su bile sekvencijalno randomizovane u odnosu 1:1 kako bi primile ili fluvestrant u dozi od 500 mg ili anastrozol u dozi od 1 mg.

Randomizacija je bila stratifikovana prema tipu bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj hemioterapiji za uznapredovalu bolest i mjerljivoj bolesti.

Primarni cilj studije u ispitivanju efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu ocjene ispitivača koja se zasnivala na kriterijumima RECIST 1.1 (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Ključni sekundarni ciljevi su uključivali ukupno preživljavanje (OS) i objektivnu stopu odgovora (ORR).

Medijana starosti pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 63 godine (raspon: 36 – 90). Većina pacijentkinja (87,0%) je imala metastatsku bolest na početku studije. Pedeset i pet procenata (55,0%) pacijentkinja je imalo visceralne metastaze na početku studije. Ukupno 17,1% pacijentkinja je prethodno primilo hemioterapijski protokol za uznapredovalu bolest; 84,2% pacijentkinja je imalo mjerljivu bolest.

U većini unaprijed specifikovanih podgrupa pacijentkinja uočeni su dosljedni rezultati. U podgrupi pacijentkinja sa bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n = 208) HR je iznosio 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) za granu ispitivanja u kojoj su pacijentkinje primale fulvestrant u odnosu na granu u kojoj su pacijentkinje primale anastrozol. U podrugupi pacijentkinja sa visceralnim metastazama (n = 254), HR je bio 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) za granu ispitivanja u kojoj su pacijentkinje primale fulvestrant u poređenju sa granom u kojoj su pacijentkinje primale anastrozol. Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji FALCON predstavljeni su u Tabeli 4 i na slici 1.

Tabela 4: Sažeti prikaz rezultata primarnog cilja ispitivanja efikasnosti (PFS) i ključnih sekundarnih ciljeva ispitivanja efikasnosti (ocjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – studija FALCON

* (zrelost podataka: 31%) – analiza OS nije završena

** za pacijentkinje sa mjerljivom bolešću

Slika 1: Kaplen-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (ocjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – studija FALCON

Završene su 2 kliničke studije faze 3, sa ukupno 851 ženom u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih je došlo do relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili je došlo do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. Sedamdeset i sedam posto (77%) ispitivane populacije imalo je karcinom dojke pozitivan na estrogenske receptore. U navedenim studijama upoređene su terapijska efikasnost i bezbjednost fulvestranta u dozi od 250 mg jednom mjesečno, sa dnevnom primjenom 1 mg anastrozola (inhibitora aromataze). Sveukupno je fulvestrant u mjesečnoj dozi od 250 mg bio barem jednako efikasan kao anastrozol u smislu preživljavanja bez progresije bolesti, objektivnog odgovora i vremena do smrti. Nije bilo statistički značajne razlike ni u jednom od ciljeva studije između ove dvije grupe pacijentkinja. Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Kombinovana analiza obje studije pokazala je da je kod 83% pacijentkinja koje su primale fulvestrant došlo do progresije, u poređenju sa 85% pacijentkinja koje su primale anastrozol. Kombinovana analiza obje studije pokazala je da je odnos rizika fulvestranta 250 mg u odnosu na anastrozol za preživljavanje bez progresije bolesti bio 0,95 (95% CI 0,82 do 1,10). Stopa objektivnog odgovora za fulvestrant od 250 mg iznosila je 19,2%, u poređenju sa 16,5% za anastrozol. Srednje vrijeme do smrti je iznosilo 27,4 mjeseca kod pacijentkinja liječenih fulvestrantom a 27,6 mjeseci kod pacijentkinja liječenih anastrozolom. Odnos rizika nastupanja smrtnog ishoda, izražen kroz odnos fulvestrant 250mg/anastrozol, bio je 1,01 (95% interval pouzdanosti: 0,86-1,19).

Kombinovana terapija sa palbociklibom

Sprovedena je studija faze 3, internacionalna, randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična, sa paralelnim gupama, u kojem se kombinacija fulvestranta u dozi od 500 mg i palbocikliba u dozi od 125 mg upoređivala sa kombinacijom fulvestranta u dozi od 500 mg i placeba kod žena koje su HR-pozitivne, HER2-negativne, sa lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koje nijesu odgovorile na resekciju i terapiju zračenjem namijenjenu za liječenje metastatskog karcinoma dojke, bez obzira na menopauzalni status, čija je bolest uznapredovala nakon primarne endokrine terapije u (neo) adjuvantnim ili metastatskim uslovima.

Ukupno 521 žena u predmenopauzi/perimenopauzi i postmenopauzi kojoj je bolest progredirala tokom ili u roku od 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije, odnosno tokom ili u roku od mjesec dana od završetka endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bile su randomizovane u odnosu 2:1 za liječenje kombinacijom fulvestrant plus palbociklib ili kombinacijom fulvestrant plus placebo. Pacijentkinje su bile stratifikovane na osnovu dokumentovane osjetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalni status pri uključenju u studiju (predmenopauza/perimenopauza u odnosu na postmenopauzu) i prisustvo visceralnih metastaza. Žene u predmenopauzi/perimenopauzi primale su LHRH agonist goserelin. Pacijentkinje sa uznapredovalom/metastatskom i simptomatskom bolešću koja se proširila na visceralno tkivo, a kod kojih je postojao rizik od komplikacija opasnih po život u kratkom roku (uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim izlivima [pleuralnim, perikardijalnim, peritonealnim], pulmonalnim limfangitisom i zahvaćenošću jetre većom od 50%), nijesu mogle biti uključene u studiju.

Pacijentkinje su nastavile sa propisanom terapijom do objektivne progresije bolesti, pogoršanja simptoma, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja saglasnosti, u zavisnosti od toga šta je prvo nastupilo.

Nije bio dozvoljen prelazak iz jedne grupe u drugu.

Pacijentkinje su bile dobro ujednačene po pitanju početnih demografskih i prognostičkih karakteristika između grupa liječenih fulvestrantom plus palbociklibom i onih koje su primale fulvestrant plus placebo. Medijana godina pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 57 godina (raspon: 29 - 88). U svakoj terapijskoj grani, većina pacijentkinja bila je bijele rase, imala dokumentovanu osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila je u postmenopauzi.

Približno 20% pacijentkinja bilo je u predmenopauzi/perimenopauzi. Sve pacijentkinje prethodno su primale sistemsku terapiju, a većina pacijentkinja u svakoj liječenoj grupi prethodno je primila hemoterapijski režim za primarnu dijagnozu. Više od polovine pacijentkinja (62%) imalo je funkcionalni ECOG status 0, 60% njih je imalo visceralne metastaze, dok je njih 60% prethodno primilo više od 1 režima hormonske terapije za primarnu dijagnozu.

Primarni cilj studije bilo je PFS prema procjeni ispitivača na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma.

Suportivne analize PFS-a bile su bazirane na nezavisnoj centralnoj radiološkoj procjeni. Sekundarni ciljevi uključivali su OR, CBR, OS, bezbjednost i vrijeme do pogoršanja bola.

Studija je ostvarila svoj primarni cilj - produženje PFS-a prema procjeni ispitivača pri međuanalizi sprovedenoj nakon što je postignuto 82% planiranih događaja PFS. Rezultati su nadmašili prethodno specifikovanu Haybittle-Peto granicu efikasnosti (α=0.00135) i pokazali statistički značajno produženje PFS i klinički značajan terapijski efekat. Detaljniji podaci o efikasnosti dati su u Tabeli 5.

Nakon prosječnog vremena praćenja od 45 mjeseci, konačna analiza vremena preživljavanja je zasnovana na 310 događaja (60% randomizovanih pacijenata). Primijećena je razlika od 6,9 mjeseci u prosječnom vremenu preživljavanja u grupi palbociklib sa fulvestrantom u odnosu na grupu placebo plus fulvestrant; ovaj rezultat nije bio statistički značajan na unaprijed određenom nivou značaja od 0,0235 (jednostran). U grupi placebo plus fulvestrant, 15,5% randomizovanih pacijenata je primilo palbociklib i drugi CDK inhibitor kao post-progresivnu sledeću terapiju.

Rezultati iz kliničkog ocjenjivanja PFS i krajnjeg vremena preživljavanja iz PALOMA3 studije prikazani su u Tabeli 5. Relevantni Kaplan-Meier grafici prikazani su na slikama 2 i 3, redom.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti – PALOMA3 studija (procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje)

CBR=stopa kliničke koristi; CI= interval pouzdanosti; N=broj pacijentkinja; OR=objektivni odgovor;

Sekundarni ciljevi su bazirani na osnovu potvrđenih i nepotvrđenih odgovora u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma.

*Nema statistički značaj.

† jednostrana p-vrijednost stratifikovana na osnovu prisustva visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju nakon randomizacije.

Slika 2. Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – PALOMA3 studija (datum prestanka prikupljanja podataka: 23. oktobar 2015. godine)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u fulvestrant plus palbociklib grupi primijećeno je u svim pojedinačnim podgrupama pacijentkinja definisanim prema faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama.

To je bilo primijetno kod žena u premenopauzi/perimenopauzi (HR od 0.46 [95% CI: 0.28, 0.75]) i kod žena u postmenopauzi (HR od 0.52 [95% CI: 0.40, 0.66]) i kod pacijentkinja sa viscelarnim metastazama (HR od 0.50 [95% CI: 0.38, 0.65]) i neviscelarnim metastazama (HR od 0.48 [95% CI: 0.33, 0.71]). Pored toga, korist je uočena bez obzira na broj prethodnih terapijskih linija za metastatsku bolest, bilo da se radilo o 0 (HR od 0.59 [95% CI: 0,37, 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95% CI: 0,30, 0,76]) ili ≥3 linije (HR od 0,59 [95% CI: 0,28, 1,22]).

Slika 3: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja (populacija predviđena za liječenje) – PALOMA3 studija (datum prestanka prikupljanja podataka: 13. april 2018. godine)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo

Dodatne mjere efikasnosti (OR ili TTR) koje su se procjenjivale u podgrupama pacijentkinja sa ili bez viscelarne bolesti prikazane su u Tabeli 6.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti kod visceralne i nevisceralne bolesti iz PALOMA3 studije (populacija predviđena za liječenje)

*Rezultati za odgovore baziraju se na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima.

N=broj pacijentkinja; CI= interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor; TTR=vrijeme do prvog tumorskog odgovora.

Simptomi koje su prijavile pacijentkinje procijenjeni su uz pomoć upitnika o kvalitetu života (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i njegovog Modula za karcinom dojke (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijentkinja u fulvestrant plus palbociklib grani i 166 pacijentkinja u fulvestrant plus placebo grani popunilo je upitnik na početku ispitivanja i još najmanje pri 1 posjeti nakon toga.

Vrijeme do pogoršanja unaprijed je bilo predviđeno kao razdoblje između početka ispitivanja i prvog povećanja početnih rezultata za bol za ≥ 10 bodova. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu dovelo je do korisnog efekta na taj simptom jer je značajno odložilo vrijeme do pogoršanja bola u odnosu na fulvestrant plus placebo (medijana 8,0 mjeseci u odnosu na 2,8 mjeseci; HR od 0,64 [95% CI: 0,49, 0,85]; p<0,001).

Efekti na endometrijum u postmenopauzi

Rezultati pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da fulvestrant ima stimulativni efekat na endometrijum u postmenopauzi (vidjeti dio 5.3). Dvonedjeljna studija kod zdravih žena u postmenopauzi liječenih etinilestradiolom u dozi od 20 μg na dan pokazala je da je prethodno liječenje fulvestrantom u dozi od 250 mg dovelo do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrijuma u odnosu na prethodno liječenje placebom, što je procijenjeno ultrazvučnim mjerenjem debljine endometrijuma.

Neoadjuvantna terapija tokom najduže 16 nedjelja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke liječenih bilo fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promjena u debljini endometrijuma, što ukazuje da lijek nema agonistički efekat. Nema znakova štetnih efekata na endometrijum kod ispitanih pacijentkinja sa karcinomom dojke. Nijesu dostupni podaci o morfologiji endometrijuma.

U 2 kratka klinička ispitivanja (1 i 12 nedjelja), sprovedena kod žena u premenopauzi koje su bolovale od benigne ginekološke bolesti, ultrazvučnim mjerenjem nijesu primijećene značajne razlike u debljini endometrijuma između grupe liječene fulvestrantom i grupe koja je primala placebo.

Efekti na kosti

Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedjelja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke liječenih bilo fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promjena serumskih markera koštanog metabolizma.

Pedijatrijska populacija:

Fulvestrant nije indikovan za primjenu kod djece. Evropska Agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja fulvestranta u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Otvorena studija faze 2 je ispitivala bezbjednost, efikasnost i farmakokinetiku fulvestranta kod 30 djevojčica uzrasta od 1 do 8 godina sa progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim sa McCune Albright-ovim sindromom (MAS). Pedijatrijske pacijentkinje su primale fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mjesečno. Ova studija koja je trajala 12 mjeseci je ispitivala niz ciljeva u vezi MAS i pokazala je smanjenu učestalost vaginalnog krvarenja i smanjenje stope uznapredovalosti starosti kostiju. Najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže kod djece u ovoj studiji odgovarale su onima zabilježenima kod odraslih (vidjeti dio 5.2). Iz ove male studije nijesu proizašla nova bezbjednosna pitanja, ali još nijesu dostupni 5-godišnji podaci.

Resorpcija

Nakon primjene dugodjelujuće intramuskularne injekcije, fulvestrant se sporo resorbuje i dostiže maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) poslije približno 5 dana. Primjenom fulvestranta u doznom režimu od 500 mg, nivoi izloženosti koji su u ili približni stanju dinamičke ravnoteže postižu se tokom prvog mjeseca doziranja (srednja vrijednost [CV]: PIK 475 [33,4%] ng.dan/mL, Cmax 25,1 [35,3%] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9%] ng/mL). U stanju dinamičke ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi održavaju se u relativno uskom rasponu, pa razlika između najviše i najniže koncentracije nije viša od približno 3 puta. Nakon intramuskularne primjene izloženost je približno proporcionalna dozi u rasponu doza od 50 do 500 mg.

Distribucija

Fulvestrant se opsežno i brzo raspodjeljuje. Veliki prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) od oko 3 do 5 L/kg ukazuje da se uglavnom raspodjeljuje ekstravaskularno.

Fulvestrant se u velikoj mjeri (99%) vezuje za proteine u plazmi. Glavne vezivne komponente su frakcije lipoproteina vrlo male gustine (VLDL), lipoproteina male gustine (LDL) i lipoproteina velike gustine (HDL). Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija u vezi sa kompetitivnim vezivanjem za proteine. Nije ustanovljeno koja je uloga globulina koji vezuje polne hormone (SHBG).

Biotransformacija

Metabolizam fulvestranta nije u potpunosti razjašnjen, ali uključuje kombinacije većeg broja mogućih puteva biotransformacije, analognih onima kod endogenih steroida. Poznati metaboliti (obuhvataju 17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- i 17-glukuronid metabolite) su ili manje aktivni ili pokazuju aktivnost sličnu fulvestrantu u antiestrogenskim modelima. Ispitivanja na preparatima ljudske jetre uz primjenu rekombinantnih ljudskih enzima ukazuju da je CYP3A4 jedini izoenzim citohroma P450 uključen u oksidaciju fulvestranta. Međutim, čini se da in vivo prevladavaju putevi koji ne uključuju P450. Podaci in vitro ukazuju da fulvestrant ne inhibira izoenzime CYP450.

Eliminacija

Fulvestrant se uglavnom eliminiše u metabolizovanom obliku. Glavni put izlučivanja je fecesom, a manje od 1% izluči se urinom. Fulvestrant ima visok klirens, 11±1,7 mL/min/kg, što upućuje na visoki udio ekstrakcije u jetri. Poluvrijeme eliminacije (t½) nakon intramuskularne primjene zavisi od brzine repsorpcije i procjenjuje se na oko 50 dana.

Posebne populacije

U analizi podataka populacione farmakokinetike iz studije faze 3, nijesu otkrivene razlike u farmakokinetičkom profilu fulvestranta koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života (raspon 33 do 89 godina), tjelesnu težinu (40-127 kg) ili rasu.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku fulvestranta u klinički značajnoj mjeri.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika fulvestranta ispitana je u kliničkoj studiji primjene jednokratne doze sprovedene kod žena sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A i B). Primijenjena je visoka doza lijeka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. Kod žena sa oštećenjem funkcije jetre došlo je do povećanja PIK od približno 2,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će pacijentkinje koje su primile fulvestrant dobro podnijeti ovaj nivo izloženosti. Nijesu procijenjene žene sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji kod 30 djevojčica sa progresivnim preuranjenim pubertetom povezanim sa McCune Albright-ovim sindromom (vidjeti dio 5.1). Pacijentkinje su bile uzrasta 1 do 8 godina i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mjesečno. Geometrijska srednja vrijednost (standardna devijacija) najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin, ss) iznosila je 4,2 (0,9) ng/mL, a PIK u stanju dinamičke ravnoteže bio je 3680 (1020) ng*hr/mL. Iako su prikupljeni podaci bili ograničeni, čini se da su najniže koncentracije fulvestranta u stanju dinamičke ravnoteže kod djece u skladu sa onima kod odraslih.

Akutna toksičnost fulvestranta je mala.

Fulvestrant i druge formulacije fulvestranta dobro su podnosile životinjske vrste korišćene u istraživanjima

višekratnih doza. Lokalne reakcije, uključujući miozitis i granulomatoze na mjestu injekcije pripisane su pomoćnim supstancama, ali miozitis je kod kunića bio ozbiljniji kod primjene fulvestranta u poređenju sa fiziološkim rastvorom kao kontrolom. U istraživanjima toksičnosti višekratnih intramuskularnih doza fulvestranta kod pacova i pasa, antiestrogeno djelovanje fulvestranta bilo je odgovorno za većinu zapaženih efekata, posebno u reproduktivnom sistemu ženki, ali i u drugim organima osjetljivima na hormone kod oba pola. Kod nekih pasa je nakon hronične primjene (12 mjeseci) zapažen arteritis u većem broju različitih tkiva.

U istraživanjima na psima nakon peroralne i intravenske primjene zabilježeni su efekti na kardiovaskularni sistem (blaga povišenja ST segmenta na EKG-u [peroralna primjena] i sinusni zastoj kod jednog psa [intravenska primjena]). Ti efekti su se javili pri nivoima izloženosti višim nego kod pacijentkinja (Cmax >15 puta) i vjerovatno imaju ograničen značaj za bezbjednost kod ljudi pri primjeni kliničkih doza.

Fulvestrant nije pokazao genotoksični potencijal.

Efekti na reprodukciju i embrio/fetalni razvoj, pri dozama približnim onim koje se koriste u humanoj medicini, bili su karakteristični za jedinjenja sa antiestrogenim potencijalom. Kod pacova je opisano reverzibilno sniženje fertiliteta ženki, smanjenje embrionalnog preživljavanja, distocija, kao i povećana učestalost javljanja fetalnih anomalija, uključujući tarzalnu fleksiju. Kod ženki kunića je pri davanju fulvestranta dolazilo do pobačaja, a registrovani su i uvećanje mase placente i postimplantaciona uginuća fetusa. Zabilježena je povećana incidenca fetalnih varijacija kod kunića (karlični pojas i 27. presakralni pršljen pomjereni unazad).

Dvogodišnja studija onkogenosti kod pacova (uz intramuskularnu primjenu fulvestranta) pokazala je povećanu incidencu benignih tumora granuloza ćelija jajnika kod ženki pacova pri visokoj dozi od 10 mg po pacovu tokom 15 dana, a kod mužjaka povećanu incidencu tumora Leydigovih ćelija testisa. U dvogodišnjoj studiji onkogenosti kod miševa (svakodnevna peroralna primjena) primijećena je povećana incidenca tumora specijalizovane strome jajnika (i benignih i malignih) pri dozama od 150 i 500 mg/kg na dan. Nivo bez efekta za ove nalaze bio je pri nivoima sistemske izloženosti (PIK) koji su kod ženki pacova bile približno 1,5 puta veće, a kod mužjaka pacova 0,8 puta veće od očekivanog nivoa izloženosti kod ljudi, dok je ta vrijednost i kod mužjaka i kod ženki miševa bila približno 0,8 puta veća od očekivanog nivoa izloženosti kod ljudi. Podsticaj nastanka takvih tumora u skladu je sa farmakološki uslovljenim promjenama endokrinog odgovora pri koncentracijama gonadotropina, koje uzrokuju antiestrogeni kod životinja sa ciklusom. Stoga se ovi nalazi ne smatraju značajnima za primjenu fulvestranta kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke.

Procjena rizika za okolinu

Studije sprovedene radi procjene rizika za okolinu pokazale su da bi fulvestrant mogao uzrokovati neželjene efekte na vodene sisteme (vidjeti dio 6.6).

Etanol 96%,

Benzil alkohol (E1519),

Benzil benzoat,

Ricinusovo ulje, prečišćeno.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

2 godine.

Čuvati i transportovati na hladnom (2°C - 8°C).

Treba ograničiti temperaturna odstupanja od raspona 2°C - 8°C. To znači da treba izbjegavati čuvanje lijeka na temperaturama iznad 30°C i da se lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25°C (ali iznad 2°C - 8°C) duže od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja, lijek treba odmah vratiti u preporučene uslove čuvanja (čuvati i prevoziti na hladnom, na temperaturi od 2°C - 8°C). Temperaturna odstupanja imaju kumulativan efekat na kvalitet lijeka, pa se ne smije prekoračiti spomenuti period od 28 dana tokom dvogodišnjeg roka upotrebe fulvestranta (vidjeti dio 6.3). Izlaganje temperaturama ispod 2°C neće naškoditi lijeku, pod uslovom da se ne čuva na temperaturi ispod -20°C.

Napunjeni injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Pakovanje sa napunjenim injekcionim špricevima se sastoji od:

Dva napunjena šprica od prozirnog stakla tip 1 sa potisnim klipom od polistirena i sigurnosnim zatvaračem, kojem odgovara poklopac sa plastičnim čvrstim vrhom. Svaki napunjeni špric sadrži 5 ml fulvestrant rastvora za injekciju. U pakovanju se nalaze i dvije sigurnosne igle (BD SafetyGlide) za spajanje na svaki trup šprica.

Uputstvo za primjenu

Primijenite injekciju u skladu sa lokalnim vodičima za primjenu intramuskularnih injekcija velike zapremine.

Napomena: Zbog blizine išijadičnog nerva, poseban oprez je potreban ako se fulvestrant primjenjuje na dorzoglutealnom mjestu injiciranja (vidjeti dio 4.4).

Upozorenje – nemojte autoklavirati sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide Safety Hypodermic Needle) prije primjene. Ruke se moraju nalaziti ispod vrha igle za vrijeme rukovanja iglom i odlaganja igle.

Za svaki od dva šprica:

• Izvadite stakleni cilindar šprica iz ležišta i provjerite da nije oštećen.
• Izvadite sigurnosnu iglu (SafetyGlide) iz spoljašnjeg pakovanja.
• Prije primjene rastvori za parenteralnu primjenu se moraju pregledati na prisustvo vidljivih čestica i promjenu boje.
• Uhvatite špric za rebrasti dio (C) i držite ga uspravno. Drugom rukom uhvatite zatvarač (A) i pažljivo ga uvrnite u smjeru suprotnom od kretanja kazaljke na satu (Vidjeti sliku 1):

Slika 1.

• Uklonite zatvarač (A) ravnim pokretom na gore. Kako bi se očuvala sterilnost, ne dodirujte vrh šprica (B) (vidjeti sliku 2).

Slika 2.

• Spojite sigurnosnu iglu na Luer-Lok i okrećite dok igla ne bude čvrsto pričvršćena (vidjeti sliku 3).
• Provjerite da je igla zaključana na Luer konektor prije nego što je pomjerite iz vertikalnog položaja.
• Povucite zaštitni omotač sa igle (u pravcu igle), kako ne biste oštetili vrh igle.
• Prenesite napunjeni špric do mjesta primjene.
• Uklonite kapicu sa igle.
• Istisnite višak vazduha iz šprica.

Slika 3.

• Primijenite sporom intramuskularnom injekcijom (1-2 minuta po injekciji) u mišić gluteusa (područje gluteusa). Pogodnije je za pacijenta, da se igla orijentiše prije primjene kao na slici 4.

Slika 4.

• Nakon primjene injekcije, odmah aktivirajte sistem za zaštitu igle tako što ćete polužni krak pogurati do kraja naprijed dok vrh igle ne bude u potpunosti prekriven (Vidjeti sliku 5).

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam sa iglom okrenutom od sebe i drugih osoba. Sačekajte da čujete klik i vizuelno provjerite da li je vrh igle u potpunosti prekriven.

Faseligo sadrži aktivnu supstancu fulvestrant, koja pripada grupi blokatora estrogena. Estrogeni, jedna vrsta ženskih polnih hormona, mogu u nekim slučajevima biti uključeni u rast karcinoma dojke.

Faseligo se koristi na jedan od sljedećih načina:

• samostalno, kod žena nakon menopauze, za liječenje jedne vrste karcinoma dojke koji se zove karcinom dojke pozitivan na estrogenski receptor, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge djelove tijela (metastatski karcinom) ili
• u kombinaciji sa palbociklibom, za liječenje žena sa jednom vrstom karcinoma dojke koji se zove karcinom dojke pozitivan na hormonski receptor i negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge djelove tijela (metastatski karcinom). Žene koje još nijesu ušle u menopauzu će biti liječene još jednim lijekom koji se naziva agonist hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH).

Kada se lijek Faseligo koristi u kombinaciji sa palbociklibom, važno je da takođe pročitate i uputstvo za lijek palbociklib. Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi palbocikliba, obratite se svom ljekaru.

Lijek Faseligo ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na fulvestrant ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• ako ste trudni ili dojite,
• ako imate teških problema sa jetrom.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Faseligo, ako se nešto od navedenog odnosi na Vas:

• problemi sa bubrezima ili jetrom,
• mali broj krvnih pločica (koje pomažu pri zgrušavanju krvi) ili poremećaji krvarenja,
• raniji problemi sa krvnim ugrušcima,
• osteoporoza (gubitak gustine kostiju),
• alkoholizam.

Djeca i adolescenti

Lijek Faseligo nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko primjenjujete, donedavno ste primjenjivali ili ćete možda primjenjivati bilo koje druge ljekove.

Posebno je važno da obavijestite svog ljekara ukoliko koristite antikoagulantne ljekove (ljekove za sprečavanje zgrušavanja krvi).

Uzimanje lijeka Faseligo sa hranom ili pićem

Nije primjenjivo.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne smijete koristiti lijek Faseligo ako ste trudni. Ukoliko možete da zatrudnite, morate koristiti efikasnu kontracepciju dok ste na terapiji lijekom Faseligo i tokom 2 godine nakon Vaše poslednje doze.

Ne smijete dojiti dok ste na terapiji lijekom Faseligo.

Uticaj lijeka Faseligo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da bi lijek Faseligo mogao uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, ako se osjećate umorno nakon primjene lijeka, nemojte voziti niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Faseligo

Faseligo sadrži 10% m/V etanola (alkohol), odnosno do 500 mg po injekciji, što odgovara količini od 13 mL piva ili 5 mL vina.

Količina alkohola u ovom lijeku vjerovatno neće imati efekat kod odraslih i adolescenata.

Alkohol u ovom lijeku može pojačati efekat drugih ljekova. Razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom ukoliko primjenjujete druge ljekove.

Ukoliko ste trudni ili dojite, konsultujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primijenite ovaj lijek.

Ukoliko ste zavisni od alkohola, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primijenite ovaj lijek.

Jedna injekcija lijeka Faseligo sadrži 500 mg benzil alkohola, što odgovara količini od 100 mg/mL. Benzil alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Jedna injekcija lijeka Faseligo sadrži 750 mg benzilbenzoata, što odgovara količini od 150 mg/mL.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ljekar ili medicinska sestra će Vam dati lijek Faseligo sporom injekcijom u mišić, po jednu injekciju u svaki glutealni mišić (debelo meso).

Preporučena doza je 500 mg fulvestranta (dvije injekcije od 250 mg/5 mL) jednom mjesečno, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg koja se daje 2 nedjelje poslije početne doze.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Faseligo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah se obratite ljekaru ako doživite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• Alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla što mogu biti znaci anafilaktičkih reakcija
• Tromboembolija (povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka)*
• Upala jetre (hepatitis)
• Slabost (insuficijencija) jetre.

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijentkinja):

• Reakcije na mjestu primjene injekcije, kao što su bol i/ili zapaljenje
• Poremećene vrijednosti enzima jetre (u analizama krvi)*
• Mučnina
• Slabost, umor*
• Bol u zglobovima, mišićima i kostima
• Navale vrućine
• Osip po koži
• Alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti) uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla.

Sva ostala neželjena dejstva:

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijentkinja):

• Glavobolja
• Povraćanje, proliv ili gubitak apetita*
• Infekcije mokraćnih kanala
• Bol u leđima*
• Povišene vrijednosti bilirubina (žučnog pigmenta koji proizvodi jetra)
• Tromboembolija (povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka)*
• Smanjen broj trombocita (trombocitopenija)
• Vaginalno krvarenje
• Bol u donjem dijelu leđa koji se širi niz jednu nogu (išijas)
• Iznenadna slabost, utrnulost, peckanje ili gubitak pokretljivosti u nozi, posebno samo na jednoj strani tijela, iznenadni problemi kod hodanja ili ravnoteže (periferna neuropatija).

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijentkinja):

• Gust, bjeličasti vaginalni sekret i kandidijaza (infekcija)
• Modrice i krvarenje na mjestu primjene injekcije
• Povišene vrijednosti gama-GT, enzima jetre, što se vidi u analizama krvi
• Upala jetre (hepatitis)
• Insuficijencija jetre
• Utrnulost, peckanje i bol
• Anafilaktičke reakcije.

*Uključuje neželjena dejstva kod kojih se ne može procijeniti tačna uloga lijeka Faseligo na njihov nastanak, zbog postojeće bolesti.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i nalepnici šprica nakon „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C - 8°C).

Treba ograničiti temperaturna odstupanja od raspona 2°C - 8°C. To znači da treba izbjegavati čuvanje lijeka na temperaturama iznad 30°C i da se lijek ne smije čuvati na prosječnoj temperaturi ispod 25°C (ali iznad 2°C - 8°C) duže od 28 dana. Nakon temperaturnog odstupanja, lijek treba odmah vratiti u preporučene uslove čuvanja (čuvati i prevoziti na hladnom, na temperaturi 2°C - 8°C). Temperaturna odstupanja imaju kumulativan efekat na kvalitet lijeka, pa se ne smije prekoračiti spomenuti period od 28 dana tokom dvogodišnjeg roka upotrebe lijeka Faseligo. Izlaganje temperaturama ispod 2°C neće naškoditi lijeku, pod uslovom da se ne čuva na temperaturi ispod –20°C.

Napunjeni špric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Zdravstveni radnik je odgovoran za pravilno čuvanje, upotrebu i odlaganje lijeka Faseligo.

Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodenu sredinu.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Faseligo

• Aktivna supstanca je fulvestrant. Jedan napunjeni injekcioni špric (5ml) sadrži 250 mg fulvestranta.
• Pomoćne supstance su: etanol 96%, benzil alkohol (E1519), benzil benzoat i prečišćeno ricinusovo ulje.

Kako izgleda lijek Faseligo i sadržaj pakovanja

Lijek Faseligo je bistar, bezbojan do žut, viskozan rastvor u napunjenom injekcionom špricu sa sigurnosnim zatvaračem, koji sadrži 5 ml rastvora za injekcije. Moraju se primijeniti dva šprica kako bi se dobila preporučena mjesečna doza od 500 mg.

U pakovanju lijeka Faseligo nalaze se 2 staklena napunjena injekciona šprica. U pakovanju se nalaze i dvije sigurnosne igle (BD SafetyGlide) za spajanje na svaki cilindar šprica.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Laboratorios Farmalan S.A., C/ La Vallina, s/n, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, 24193 Leon, Španija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/1389 - 6553 od 14.03.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2024. godine