FOKLEROS 100mg film tableta

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC)

Lijek Fokleros je indikovan kao terapija prve linije kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa EGFR (engl. epidermal growth factor receptor– receptor za epidermalni faktor rasta) aktivirajućim mutacijama.

Lijek Fokleros je takođe indikovan za terapiju održavanja (engl. switch maintenance) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije hemioterapije.

Lijek Fokleros je takođe indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspjeha bar jednog prethodnog režima hemioterapije. Kod pacijenata sa tumorima bez EGFR aktivirajućih mutacija, lijek Fokleros je indikovan kada se druge terapijske opcije ne smatraju odgovarajućim.

Prilikom propisivanja lijeka Fokleros treba uzeti u obzir faktore povezane sa produženim preživljavanjem.

Kod pacijenata sa EGFR-IHC negativnim tumorima nije dokazan benefit preživljavanja, kao ni drugi klinički relevantni efekti terapije (pogledati dio 5.1).

Karcinom pankreasa

Lijek Fokleros je u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan u terapiji metastatskog karcinoma pankreasa.

Prilikom propisivanja lijeka Fokleros, treba uzeti u obzir faktore povezane sa produženim preživljavanjem (pogledati djelove 4.2 i 5.1).

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nijesu dokazane prednosti u odnosu na preživljavanje.

Terapiju lijekom Fokleros treba da nadgleda ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova za liječenje kancera.

Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC)

Treba sprovesti testiranje na EGFR mutaciju u skladu sa odobrenim indikacijama (pogledati dio 4.1).

Preporučena dnevna doza lijeka Fokleros je 150 mg, primijenjena najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon unosa hrane.

Pacijenti sa karcinomom pankreasa

Preporučena dnevna doza lijeka Fokleros je 100 mg, primijenjena najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon unosa hrane, u kombinaciji sa gemcitabinom (pogledati indikaciju karcinom pankreasa u Sažetku karakteristika lijeka za gemcitabin). Kod pacijenata kod kojih se ne razvije osip tokom prvih 4-8 nedjelja terapije, dalje liječenje lijekom Fokleros treba ponovo razmotriti (pogledati dio 5.1).

Kada je potrebno prilagođavanje doze, dozu treba smanjivati postepeno za po 50 mg (pogledati dio 4.4).

Lijek Fokleros je dostupan u jačinama od 100 mg i 150 mg.

Istovremena upotreba sa CYP3A4 supstratima i modulatorima može zahtijevati prilagođavanje doze (pogledati dio 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Erlotinib se eliminiše hepatičnim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom. Iako je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh score 7-9) bila slična u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre, potreban je oprez prilikom primjene lijeka Fokleros kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Treba razmotriti smanjenje doze ili prestanak primjene lijeka Fokleros ukoliko se jave teške neželjene reakcije. Bezbjednost i efikasnost erlotiniba nijesu ispitivane kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x gornja granica normalnih vrijednosti). Ne preporučuje se primjena lijeka Fokleros kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (pogledati dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbjednost i efikasnost erlotiniba nijesu ispitivane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija kreatinina u serumu > 1.5 puta od gornje granice normale). Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 5.2). Primjena lijeka Fokleros se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost erlotiniba u odobrenim indikacijama nijesu ustanovljene kod pacijenata mlađih od 18 godina. Primjena lijeka Fokleros se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata.

Pušači

Pokazano je da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50-60%. Maksimalna podnošljiva doza lijeka Fokleros kod pacijenata sa NSCLC koji su pušači iznosi 300 mg. Kod pacijenata koji nastave sa pušenjem cigareta, doza od 300 mg u poređenju sa preporučenom dozom od 150 mg, nije pokazala poboljšanu efikasnost u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne hemioterapije. Podaci o bezbjednosti su bili uporedivi između doza od 300 mg i 150 mg; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidence osipa, intersticijske bolesti pluća i dijareje. Aktivnim pušačima treba savjetovati da prestanu sa pušenjem (pogledati djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

Preosjetljivost na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u dijelu 6.1.

Određivanje statusa EGFR mutacije

Važno je odrediti status EGFR mutacije kada se razmatra primjena lijeka Fokleros kao prve linije liječenja ili terapije održavanja za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC.

Potrebno je sprovesti validiran, robustan, pouzdan i osjetljiv test koji ima unaprijed definisan prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvrđivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili DNK tumora dobijenu iz uzorka tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (engl. circulating free cfDNK) dobijenu iz uzorka krvi (plazme), u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.

Ukoliko se korišćenjem testa cfDNK iz plazme dobije negativan rezultat na aktivirajuće mutacije, potrebno je sprovesti test sa uzorkom tumorskog tkiva kad god je to moguće, zbog moguće pojave lažno negativnog rezultata testa iz uzorka plazme.

Pušači

Aktivnim pušačima treba savjetovati da prestanu sa pušenjem zato što je koncentracija erlotiniba u plazmi kod pušača smanjena u odnosu na nepušače. Obim smanjenja koncentracije je vjerovatno klinički značajan (pogledati djelove 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi slični intersticijskoj bolesti pluća (engl. Interstitial Lung Disease - ILD), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, povremeno su prijavljivani kod pacijenata koji su primali erlotinib za liječenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnoj studiji BR.21 kod pacijenata sa NSCLC, incidenca pojave ILD (0.8%) bila je ista kao u grupi koja je primala placebo i erlotinib. U meta analizi randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija kod NSCLC (izuzimajući studije faze I i studije faze II sa jednom grupom, zbog nedostatka kontrolne grupe) incidenca ILD sličnih događaja iznosila je 0.9% kod pacijenata u erlotinib grupi u odnosu na 0.4% kod pacijenata u kontrolnoj grupi. U studiji kod pacijenata sa karcinomom pankreasa incidenca ILD sličnih događaja iznosila je 2.5% u grupi pacijenata koji su primali erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom u odnosu na 0.4% u grupi pacijenata koji su primali placebo u kombinaciji sa gemcitabinom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da su imali simptome slične ILD, prijavljene dijagnoze su uključivale: pneumonitis, radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijsku pneumoniju, intersticijsku bolest pluća, obliterativni bronhiolitis, plućnu fibrozu, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltraciju pluća. Simptomi su počeli da se ispoljavaju u rasponu od par dana do nekoliko mjeseci nakon početka primjene erlotiniba. Ometajući faktori ili doprinoseći faktori kao što su istovremena ili prethodna hemioterapija, prethodna radijaciona terapija, prethodno postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili plućne infekcije bili su učestali. Veća incidenca ILD (približno 5% sa stopom smrtnosti od 1.5%) primjećena je među pacijentima u studijama sprovedenim u Japanu.

Kod pacijenata kod kojih se razvije akutni početak novih i/ili progresivnih neobjašnjivih plućnih simptoma kao što su: dispnea, kašalj i povišena tjelesna temperatura, terapiju erlotinibom treba obustaviti dok se ne izvrši dijagnostička procjena. Pacijente na istovremenoj terapiji erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti razvoja toksičnosti nalik ILD. Ako se utvrdi dijagnoza ILD, treba prekinuti primjenu erlotiniba i uvesti odgovarajuću terapiju (pogledati dio 4.8).

Dijareja, dehidratacija, disbalans elektrolita i insuficijencija bubrega

Dijareja (uključujući veoma rijetke slučajeve sa smrtnim ishodom) se javila kod približno 50% pacijenata na terapiji erlotinibom; umjerenu ili tešku dijareju treba liječiti na primjer loperamidom. U nekim slučajevima može biti neophodno smanjenje doze. U kliničkim studijama doze su postepeno smanjivane za po 50 mg. Postepeno smanjivanje doze za po 25 mg nije ispitivano. U slučaju teške ili uporne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja udruženo sa dehidratacijom, terapiju erlotinibom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mjere u cilju liječenja dehidratacije (pogledati dio 4.8). Prijavljeni su rijetki slučajevi hipokalemije i insuficijencije bubrega (uključujući one sa smrtnim ishodom). Neki slučajevi bili su posljedica teške dehidratacije usljed dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok je u drugim slučajevima istovremena hemioterapija bila doprinoseći faktor. U slučajevima teže ili upornije dijareje, ili stanjima koja vode dehidrataciji, posebno u grupama pacijenata sa otežavajućim faktorima rizika (pogotovo istovremena hemioterapija i primjena drugih ljekova, simptomi ili oboljenja ili druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba) terapiju erlotinibom treba prekinuti i sprovesti adekvatne mjere u cilju intenzivne rehidratacije pacijenata intravenskim putem. Dodatno, kod pacijenata koji su pod rizikom od dehidratacije potrebno je pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalijum.

Hepatotoksičnost

Tokom primjene erlotiniba prijavljeni su ozbiljni slučajevi oštećenja jetre uzrokovanih primjenom lijeka, uključujući hepatitis, akutni hepatitis i insuficijencije jetre (uključujuću one sa smrtnim ishodom). Faktori rizika mogu uključivati već postojeće oboljenje jetre ili istovremenu primjenu hepatotoksičnih ljekova. Preporučuje se periodično ispitivanje funkcije jetre tokom terapije erlotinibom. Učestalost praćenja funkcije jetre treba povećati kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem jetre ili bilijarnom opstrukcijom. Trebalo bi obaviti hitnu kliničku procjenu i ispitati funkciju jetre kod pacijenata koji prijavljuju simptome koji mogu ukazivati na oštećenje jetre. Doziranje erlotiniba treba prekinuti ukoliko su promjene funkcije jetre teške (pogledati dio 4.8). Primjena erlotiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Pacijenti na terapiji erlotinibom imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je uočena povremeno (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom). Povećan rizik imaju pacijenti koji istovremeno primaju antiangiogene ljekove, kortikosteroide, NSAIL i/ili hemioterapiju zasnovanu na taksanima ili oni koji u anamnezi imaju peptički ulkus ili divertikularnu bolest. Terapiju erlotinibom treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja gastrointestinalne perforacije (pogledati dio 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promjene na koži

Prijavljeni su slučajevi buloznih, vezikularnih i eksfolijativnih stanja kože, uključujući i veoma rijetke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov

sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima bili fatalni (pogledati dio 4.8). Terapiju erlotinibom treba trajno ili privremeno prekinuti ukoliko kod pacijenta dođe do razvoja teških buloznih, vezikularnih ili eksfolijativnih stanja. Pacijente sa buloznim i eksfolijativnim promjenama na koži trebalo bi testirati na kožne infekcije i liječiti u skladu sa lokalnim terapijskim smjernicama.

Poremećaji oka

Pacijente sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, akutno stanje ili pogoršanje postojećeg: zapaljenje oka, lakrimacija, osjetljivost na svjetlost, zamagljen vid, bol u oku i/ili crvenilo oka treba odmah uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, potrebno je privremeno ili trajno obustaviti terapiju erlotinibom. U slučaju dijagnoze keratitisa, treba temeljno procijeniti odnos između koristi i rizika od dalje terapije. Erlotinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u anamnezi imaju keratitis, ulcerozni keratitis ili težak oblik suvog oka. Upotreba kontaktnih sočiva je takođe faktor rizika za pojavu keratitisa i ulceracija. Tokom terapije erlotinibom veoma rijetko su prijavljeni slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače (pogledati dio 4.8).

Interakcije sa drugim ljekovima

Snažni induktori CYP3A4 mogu smanjiti efikasnost erlotiniba, dok snažni inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećanja toksičnosti. Istovremenu primjenu ljekova ovog tipa i erlotiniba treba izbjegavati (pogledati dio 4.5).

Druge vrste interakcija

Erlotinib odlikuje smanjena rastvorljivost pri pH vrijednostima iznad 5. Ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjim djelovima gastrointestinalnog trakta, kao što su inhibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i antacidi, mogu promijeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Povećanje doze erlotiniba tokom istovremene primjene sa ovim ljekovima, vjerovatno neće nadoknaditi smanjenu izloženost erlotinibu. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Mada efekti istovremene primjene erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nijesu sasvim poznati, smanjenje biološke raspoloživosti je vjerovatno. Stoga, ovakve kombinacije treba izbjegavati (pogledati dio 4.5). Ukoliko se upotreba antacida smatra neophodnom tokom terapije erlotinibom, treba je sprovesti najmanje 4 sata prije ili 2 sata poslije primjene dnevne doze erlotiniba.

Pomoćne supstance sa poznatim djelovanjem

Lijek Fokleros sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarive količine natrijuma.

Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.

Erlotinib i drugi CYP supstrati

Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1, i umjereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukuronidacije putem UGT1A1 in vitro.

Fiziološki značaj snažne inhibicije CYP1A1 nije poznat zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima kod ljudi.

Kada se erlotinib primjenjivao istovremeno sa ciprofloksacinom, umjerenim CYP1A2 inhibitorom, izloženost erlotinibu [PIK] značajno se povećala za 39%, dok statistički značajne promjene Cmax nijesu primijećene. Slično tome, izloženost aktivnom metabolitu povećala se za oko 60% (PIK) i 48% (Cmax). Klinički značaj tog povećanja nije utvrđen. Potreban je oprez kada se ciprofloksacin ili snažni CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin) primjenjuju istovremeno sa erlotinibom. Ukoliko se primijete neželjene reakcije vezane za erlotinib, njegova doza se može smanjiti.

Prethodna ili istovremena primjena erlotiniba nije izmijenila klirens prototipnih CYP3A4 supstrata, midazolama i eritromicina, ali se čini da je biološka raspoloživost oralno primijenjenog midazolama bila smanjena za do 24%. U drugoj kliničkoj studiji, erlotinib nije pokazao uticaj na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog supstrata CYP3A4/2C8 paklitaksela. Stoga nije vjerovatan značajan uticaj na klirens drugih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može izazvati interakcije sa ljekovima koji su supstrati za UGT1A1 i koji se eliminišu isključivo ovim putem. Kod pacijenata sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukuronidacije (npr. Gilbertova bolest) može doći do porasta koncentracije bilirubina u serumu, pa je neophodan oprez pri liječenju.

Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri preko hepatičnih citohroma, dominantno preko CYP3A4, a u manjoj mjeri preko CYP1A2. Metaboličkom klirensu erlotiniba potencijalno doprinosi i metabolizam van jetre, preko CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije se mogu javiti sa aktivnim supstancama koje se metabolišu preko ovih enzima, ili su njihovi inhibitori ili induktori.

Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentracije erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg oralno, dva puta dnevno tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4, dovela je do povećane izloženosti erlotinibu (86% PIK i 69% Cmax). Prema tome, potreban je oprez prilikom istovremene primjene erlotiniba i snažnog inhibitora CYP3A4, npr. sa azolnim antimikoticima (tj. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Ukoliko je neophodno, dozu erlotiniba treba smanjiti, posebno ako se uoče znaci toksičnosti.

Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pojačavaju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju pokazano je da je istovremena primjena erlotiniba i rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno u periodu od 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, dovela do 69% smanjenja medijane vrijednosti PIK erlotiniba. Istovremena primjena rifampicina sa pojedinačnom dozom erlotiniba od 450 mg dovela je do srednje izloženosti erlotinibu (PIK) od 57.5% u odnosu na izloženost nakon pojedinačne doze od 150 mg erlotiniba u terapiji bez rifampicina. Iz tog razloga je potrebno izbjegavati istovremenu primjenu erlotiniba sa CYP3A4 induktorima. Kod pacijenata kod kojih je potrebna istovremena primjena erlotiniba i snažnog induktora CYP3A4, kao što je rifampicin, treba razmotriti povećanje doze na 300 mg uz pažljivo praćenje pacijenta sa aspekta bezbjednosti primjene (uključujući funkciju jetre i bubrega i serumske elektrolite), i ukoliko se dobro podnosi u periodu dužem od 2 nedjelje, treba razmotriti dalje povećanje doze na 450 mg uz pažljivo praćenje bezbjednosti terapije. Do smanjene izloženosti takođe može doći i pri primjeni drugih induktora, npr. fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili kantariona (Hypericum perforatum). Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni ovih aktivnih supstanci sa erlotinibom. Kada god je moguće, treba razmotriti druge terapijske opcije, bez snažne CYP3A4 indukcione aktivnosti.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

Kod pacijenata na terapiji erlotinibom prijavljeni su slučajevi interakcije sa kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koji su vodili povećanju INR vrijednosti (engl. International Normalized Ratio) i pojavi krvarenja, koja su u nekim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima treba redovno pratiti u cilju uočavanja eventualnih promjena u vrijednostima protrombinskog vremena ili INR.

Erlotinib i statini

Kombinacija erlotiniba i statina može povećati rizik od razvoja miopatije indukovane statinima, uključujući i rabdomiolizu, što je rijetko zabilježeno.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija su pokazali značajno smanjenje PIKinf (2.8 puta), Cmax (1.5 puta) i koncentracije u plazmi nakon 24 sata (9 puta), nakon primjene erlotiniba kod pušača u poređenju sa primjenom kod nepušača. Stoga pacijente koji puše treba podstaknuti da prestanu da puše, što je prije moguće, prije početka terapije erlotinibom, jer u suprotnom može doći do smanjenja koncentracija erlotiniba u plazmi. Prema podacima CURRENTS ispitivanja, nije bilo dokaza da je korist liječenja kod aktivnih pušača veća pri primjeni više doze erlotiniba (300 mg) nego pri primjeni preporučene doze od 150 mg. Podaci o bezbjednosti doza od 300 mg i 150 mg su bili uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidence osipa, intesticijalne bolesti pluća i dijareje (pogledati djelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat P-glikoproteina, transportera aktivnih supstanci. Istovremena primjena sa inhibitorima P-glikoproteina, npr. sa ciklosporinom i verapamilom, može dovesti do izmijenjene distribucije i/ili izmijenjene eliminacije erlotiniba. Posljedice ove interakcije za npr. CNS toksičnost nijesu utvrđene. U ovakvim situacijama potreban je oprez.

Erlotinib i ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost

Erlotinib odlikuje smanjena rastvorljivost pri pH vrijednostima iznad 5. Ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta mogu promijeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Istovremena primjena erlotiniba sa omeprazolom (inhibitorom protonske pumpe), smanjila je izloženost erlotinibu (PIK) i maksimalnu koncentraciju (Cmax) za 46%, odnosno za 61%. Nije bilo promjene Tmax ili poluvremena eliminacije. Istovremena primjena erlotiniba i 300 mg ranitidina (antagoniste H2 receptora), smanjila je izloženost erlotinibu (PIK) za 33% i maksimalnu koncentraciju (Cmax) za 54%. Povećanje doze erlotiniba pri istovremenoj primjeni sa ovim ljekovima vjerovatno neće nadoknaditi smanjenje izloženosti erlotinibu. Međutim, kada je doziranje erlotiniba raspoređeno 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina (u dozi od 150 mg dva puta dnevno), izloženost erlotinibu se smanjuje samo za 15% (PIK) i maksimalna koncentracija (Cmax) za 17%. Efekat antacida na resorpciju erlotiniba nije ispitivan, ali resorpcija može biti narušena, što dovodi do nižih nivoa erlotiniba u plazmi. Ukratko, istovremenu primjenu erlotiniba i inhibitora protonske pumpe treba izbjegavati. Ukoliko je neophodna primjena antacida za vrijeme terapije erlotinibom, treba ih primijeniti najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon primjene dnevne doze erlotiniba. Ukoliko se razmatra primjena ranitidina, potrebno je adekvatno rasporediti doziranje tako da se erlotinib mora uzeti najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U fazi Ib ispitivanja, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkoj studiji, istovremena primjena erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je do povećanja ukupne vrijednosti PIK0-48 platine za 10.6%. Iako je statistički značajna, ovakva razlika se ne smatra klinički značajnom. U kliničkoj praksi, mogu postojati drugi kofaktori koji vode povećanoj izloženosti karboplatinu kao što je oštećenje funkcije bubrega. Nije bilo značajnih efekata karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može povećati koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib primijenjen u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja vrijednosti PIK erlotiniba i granično značajnog povećanja Cmax u poređenju sa vrijednostima uočenim u drugoj studiji gdje je erlotinib primijenjivan samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteazoma

Usljed mehanizma djelovanja, može se očekivati da inhibitori proteazoma, uključujući bortezomib, utiču na efekte inhibitora EGFR, uključujući erlotinib. Ovakav uticaj podržavaju ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koja pokazuju degradaciju EGFR preko proteazoma.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni erlotiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da nema dokaza o teratogenosti ili abnormalnosti porođaja. Međutim, štetan uticaj na trudnoću se ne može isključiti pošto su studije na pacovima i kunićima pokazale povećan embrio/fetalni letalitet (pogledati dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama koje mogu da rađaju se mora savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme terapije erlotinibom. Tokom terapije treba koristiti odgovarajuću kontracepciju i sa njom nastaviti još najmanje 2 nedjelje nakon završetka ove terapije. Terapiju kod trudnica treba nastaviti samo ukoliko je potencijalna korist za majku veća od rizika po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u majčino mlijeko. Nijesu sprovedena ispitivanja kojim bi se procijenio uticaj erlotiniba na stvaranje mlijeka ili njegova prisutnost u majčinom mlijeku. Pošto je moguća opasnost po odojče nepoznata, majke treba savjetovati da ne doje za vrijeme terapije erlotinibom i najmanje dvije nedjelje nakon primjene posljednje doze ovog lijeka.

Plodnost

Studije na životinjama nijesu dale dokaze o štetnom uticaju na plodnost. Međutim, štetno dejstvo na plodnost se ne može isključiti jer su studije na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (pogledati dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama; međutim

erlotinib se ne povezuje sa narušenim mentalnim sposobnostima.

Procjena bezbjednosti erlotiniba se zasniva na podacima više od 1500 pacijenata na terapiji najmanje jednom dozom od 150 mg erlotiniba u monoterapiji i više od 300 pacijenata koji su primili erlotinib u dozi od 100 mg ili 150 mg, u kombinaciji sa gemcitabinom.

Učestalost neželjenih dejstava prijavljenih u kliničkim ispitivanjima primjene erlotiniba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom sumirana je prema stepenu toksičnosti u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) u Tabeli 1. Prikazana neželjena dejstva su ona koja su prijavljena kod najmanje 10% pacijenata (u erlotinib grupi) i javljala su se češće (≥ 3%) kod pacijenata na terapiji erlotinibom nego u grupi za poređenje. Ostala neželjena dejstva, uključujući ona iz drugih ispitivanja, sažeto su prikazana u Tabeli 2.

Neželjena dejstva iz kliničkih ispitivanja (Tabela 1) i druga neželjena dejstva (Tabela 2) su prikazana u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo se zasniva na sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća (primjena erlotiniba kao monoterapije)

Prva linija terapije pacijenata sa EGFR mutacijama

U otvorenom, randomizovanom ispitivanju faze III, ML20650 sprovedenom na 154 pacijenta, bezbjednost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa NSCLC i EGFR aktivirajućim mutacijama procijenjena je kod 75 pacijenata; kod ovih pacijenata nijesu uočeni novi bezbjednosni signali.

Najčešće uočena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji erlotinibom u studiji ML20650 bila su osip i dijareja (bilo kog stepena 80% odnosno 57%), u najvećem broju slučajeva stepena težine 1/2 koje su mogle biti riješene bez medicinske intervencije. Osip i dijareja trećeg stepena javili su se kod 9% odnosno 4% pacijenata. Nijesu uočeni osip ili dijareja četvrtog stepena. I osip i dijareja doveli su do obustave terapije erlotinibom kod 1% pacijenata. Prilagođavanje doze (privremeni prekid ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje bili su potrebni kod 11% odnosno 7% pacijenata.

Terapija održavanja

U druga dva dvostruko slijepa, randomizovana, placebo kontrolisana ispitivanja faze III BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO); erlotinib je primijenjen kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije. Ove studije sprovedene su na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC nakon prve linije standardne hemioterapije zasnovane na platini, nijesu uočeni novi bezbjednosni signali.

Najčešće uočena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji erlotinibom u studijama BO18192 i BO25460 bila su osip (BO18192: svi stepeni 49.2%; 3. stepen 6.0%; BO25460: svi stepeni 39.4%; 3. stepen 5.0%) i dijareja (BO18192: svi stepeni 20.3%; 3. stepen 1.8%; BO25460: svi stepeni 24.2%; 3. stepen 2.5%). Ni u jednoj od studija nijesu uočeni osip ili dijareja četvrtog stepena. U studiji BO18192 osip i dijareja doveli su do obustave terapije erlotinibom kod 1% odnosno < 1% pacijenata, dok u okviru studije BO25460 nije bilo slučajeva obustave zbog osipa ili dijareje. Prilagođavanje doze (privremeni prekid ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje bili su potrebni kod 8.3% odnosno 3% pacijenata u studiji BO18192 i 5.6% odnosno 2.8% pacijenata u studiji BO25460.

Druga i dalje linije terapije

U randomizovanom dvostruko slijepom ispitivanju (BR.21; gdje je erlotinib primijenjen kao terapija druge linije), najčešće prijavljivana neželjena djestva bila su osip (75%) i dijareja (54%). Većina neželjenih dejstava je bila stepena težine 1/2, i riješene su bez medicinske intervencije. Osip i dijareja stepena 3/4 javili su se kod 9% odnosno 6% pacijenata koji su bili na terapiji erlotinibom, a svako neželjeno dejstvo dovelo je do prekida terapije u okviru ispitivanja kod 1% pacijenata. Smanjenje doze zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod 6% odnosno 1% pacijenata. U studiji BR.21 srednje vrijeme do pojave osipa bilo je 8 dana, dok je srednje vrijeme do pojave dijareje bilo 12 dana.

Uopšteno, osip se manifestuje kao blag ili umjereni eritematozni i papulopustularni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima izloženim suncu. Pacijentima koji su izloženi suncu savjetuje se zaštitna odjeća i/ili upotreba krema za zaštitu od sunca sa odgovarajućim faktorom (npr. mineralnog sastava).

Karcinom pankreasa (primjena erlotiniba istovremeno sa gemcitabinom)

Najčešće prijavljena neželjena dejstva u pivotalnom ispitivanju PA.3 pacijenata sa karcinomom pankreasa na terapiji erlotinibom u dozi od 100 mg i gemcitabinom, bila su: umor, osip i dijareja. U grupi koja je primala erlotinib i gemcitabin, osip i dijareja stepena 3/4 bili su prijavljeni kod 5% pacijenata. Medijana vremena do pojave osipa i dijareje bila je 10 odnosno 15 dana. I osip i dijareja doveli su do smanjenja doze kod 2% pacijenata, a do obustave kod do 1% pacijenata na terapiji erlotinibom i gemcitabinom.

Tabela 1 - Neželjena dejstva koja se javljaju kod ≥ 10% pacijenata u ispitivanjima BR.21 (terapija erlotinibom) i PA.3 (terapija erlotinibom i gemcitabinom) i neželjena dejstva koja se javljaju češće (≥ 3%) u poređenju sa placebom u ispitivanjima BR.21 (terapija erlotinibom) i PA.3 (terapija erlotinibom i gemcitabinom).

*Teške infekcije, sa ili bez neutropenije, uključivale su: pneumoniju, sepsu i celulitis.

**Može da dovede do: dehidratacije, hipokalemije i insuficijencije bubrega.

***Osip obuhvata i akneiformni dermatitis.

- Označava procenat ispod praga.

Tabela 2 - Pregled neželjenih dejstava po kategorijama učestalosti

1 U kliničkoj studiji PA.3

2 Uključujući: urastanje trepavica, izražen rast i zadebljavanje trepavica.

3 Uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, kod pacijenata koji su primali erlotinib u terapiji NSCLC ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (pogledati dio 4.4). Povećana učestalost uočena je kod pacijenata u Japanu (pogledati dio 4.4).

4 U kliničkim studijama, neki slučajevi su bili povezani sa istovremenom primjenom varfarina, a neki sa istovremenom primjenom NSAIL (pogledati dio 4.5).

5 Uključujući povišene vrijednosti alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina. One su bile veoma česte u kliničkoj studiji PA.3 i česte u studiji BR.21. Slučajevi su bili blagog do umjerenog intenziteta, prolaznog karaktera ili povezani sa metastazama u jetri.

6 Uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Faktori rizika mogu uključivati postojeću bolest jetre ili istovremenu primjenu hepatotoksičnih ljekova (pogledati dio 4.4).

7 Uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom (pogledati dio 4.4).

8 Ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Pojedinačna oralna doza do 1000 mg erlotiniba kod zdravih osoba, i do 1600 mg kod pacijenata oboljelih od karcinoma se dobro podnosi. Zdrave osobe su loše podnosile ponovljeno doziranje od 200 mg dva puta dnevno poslije samo nekoliko dana doziranja. Na osnovu podataka iz ovih ispitivanja, teška neželjena dejstva kao što su: dijareja, osip i moguća povećana aktivnost aminotransferaza jetre mogu se javiti pri primjeni doza viših od preporučene.

Terapija

U slučaju sumnje na predoziranje, primjenu erlotiniba treba obustaviti i započeti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EB02

Mehanizam dejstva

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tip 1 (EGFR koji je poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira intracelularnu fosforilaciju EGFR. EGFR je eksprimiran na površini normalnih i kancerskih ćelija. U pretkliničkim modelima, inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu ćelija i/ili njihove smrti.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije anti-apoptotskih i proliferativnih signalnih puteva. Snažno dejstvo erlotiniba u blokiranju EGFR posredovanih signala u tumorima sa EGFR mutacijama pripisuje se snažnom vezivanju erlotiniba za ATP vezujuće mjesto u mutiranom domenu EGFR kinaze. Zbog blokade nishodne signalizacije, proliferacija ćelija se zaustavlja i indukuje se smrt ćelija preko intrizičkog puta apoptoze. Regresija tumora primijećena je na mišjim modelima sa pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR.

Klinička efikasnost

Prva linija u terapiji nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata sa aktivirajućim mutacijama EGFR (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Efikasnost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama kod NSCLC pokazana je u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (ML20650, EURTAC). Ova studija sprovedena je na pacijentima bijele rase sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim NSCLC (stadijum IIIB i IV) koji nijesu prethodno bili na hemioterapiji ili bilo kojoj drugoj sistemskoj antitumorskoj terapiji za svoju uznapredovalu bolest, i koji su imali mutacije u domenu tirozin kinaze EGFR receptora (delecija egzona 19 ili mutacija egzona 21). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili erlotinib u dozi od 150 mg na dan ili do 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine.

Primarni parametar praćenja ishoda bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival - PSF) procijenjen od strane istraživača. Rezultati efikasnosti su sumirani u Tabeli 3.

Slika 1 - Kaplan-Meier kriva PFS prema ocjeni istraživača u ispitivanju ML20650 (EURTAC) (podaci zaključno sa aprilom 2012.)

Tabela 3 - Rezultati efikasnosti erlotiniba u odnosu na hemioterapiju u ispitivanju ML20650 (EURTAC)

CR = kompletan odgovor (engl. complete response)

PR = parcijalni odgovor (engl. partial response)

* Uočeno je smanjenje od 58% rizika od progresije bolesti ili smrtnog ishoda.

** Ukupna stopa podudarnosti između procjene istraživača i nezavisne komisije (IRC) bila je 70%

*** Visok procenat pacijenata (82%) iz grupe koja je primala hemioterapiju, prešao je u nastavku terapije na inhibitor EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev 2 pacijenta, nastavili dalju terapiju erlotinibom.

Terapija održavanja kod pacijenata sa NSCLC nakon prve linije hemioterapije (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbjednost erlotiniba kao terapije održavanja nakon prve linije hemioterapije kod NSCLC ispitana je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji (BO18192, SATURN). Ova studija je sprovedena na 889 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC kod kojih nije došlo do progresije bolesti nakon primjene 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da oralno primaju ili erlotinib u dozi od 150 mg ili placebo jednom dnevno do progresije bolesti. Primarni parametar praćenja ishoda u ispitivanju uključivao je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) kod svih pacijenata. Demografske i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su dobro ujednačene između dvije grupe ispitanika. Pacijenti sa ECOG PS>1, značajnim hepatičkim ili renalnim komorbiditetima nijesu bili uključeni u studiju.

U ovoj studiji je u ukupnoj populaciji pacijenata pokazana korist u pogledu PFS kao primarnog parametra praćenja ishoda (HR=0.71; p<0.0001) i OS kao sekundarnog parametra praćenja (HR=0.81; p=0.0088). Međutim, najveća korist zabilježena je u prethodno definisanoj eksplorativnoj analizi kod pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama (n=49) koja je pokazala značajanu korist u smislu PFS (HR= 0.10; 95% CI, 0.04 – 0.25; p<0.0001) i HR za ukupno preživljavanje od 0.83 (95% CI 0.34 do 2.02). U placebo kontrolisanoj podgrupi sa EGFR mutacijama 67% pacijenata primilo je drugu ili narednu liniju terapije sa inhibitorima EGFR tirozin kinaze (EGFR-TKIs).

Studija BO25460 (IUNO) sprovedena je na 643 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori nijesu imali EGFR aktivirajuće mutacije (deleciju egzona 19 ili mutaciju L858R na egzonu 21) i koji nijesu doživeli progresiju bolesti nakon 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine.

Cilj studije bio je da se uporedi ukupno preživljavanje prve linije terapije održavanja erlotinibom u odnosu na primjenu erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Ispitivanje nije postiglo primarni parametar praćenja ishoda. Ukupno preživljavanje (OS) erlotiniba kao prve linije terapije održavanja nije bilo superiorno u odnosu na OS erlotiniba kao druge linije terapije kod pacijenata čiji tumori nijesu imali EGFR aktivirajuću mutaciju (HR=1.02; 95% CI, od 0.85 do 1.22; p=0.82). Sekundarni parametar praćenja ishoda (PFS) pokazao je da nema razlike između erlotiniba i placeba u terapiji održavanja (HR=0.94; 95% CI, 0.80 do 1.11; p=0.48).

Na osnovu podataka iz studije BO25460 (IUNO) ne preporučuje se primjena erlotiniba kao prve linije terapije održavanja kod pacijenata bez EGFR aktivirajuće mutacije.

Terapija NSCLC nakon neuspjeha primjene najmanje jednog režima hemioterapije (erlotinib primijenjen kao monoterapija)

Efikasnost i bezbjednost erlotiniba kao druge/treće linije terapije pokazane su u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji (BR.21), koja je uključila 731 pacijenta sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspjeha najmanje jednog režima hemioterapije. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 da primaju erlotinib 150 mg ili placebo oralno jednom dnevno. Parametri praćenja ishoda su uključivali: ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti, stopu odgovora, trajanje odgovora, vrijeme do pogoršanja simptoma povezanih sa karcinomom pluća (kašalj, dispnea i bol) i bezbjednost. Primarni parametar praćenja ishoda bilo je preživljavanje.

Demografske karakteristike bile su dobro izbalansirane između dvije grupe. Oko dvije trećine pacijenata bili su muškarci, a otprilike jedna trećina pacijenata je imala prije početka terapije (bazalni nivo) ECOG performans status (PS) od 2, a 9% su imali ECOG PS 3. Devedeset i tri procenta pacijenata u erlotinib grupi i 92% pacijenata u placebo grupi su prethodno bili na režimu na bazi platine, a 36% pacijenata iz erlotinib grupe i 37% pacijenata iz placebo grupe su prethodno bili na terapiji taksanima.

Prilagođeni HR (engl. hazard ratio) za smrtni ishod u grupi pacijenata koji su primali erlotinib, u odnosu na grupu koja je primala placebo, iznosio je 0.73 (95% CI, 0.60 do 0.87) (p=0.001). Procenat pacijenata preživjelih nakon 12 mjeseci bio je 31.2% u erlotinib grupi i 21.5% u placebo grupi. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 6.7 mjeseci u erlotinib grupi pacijenata (95% CI, od 5.5 do 7.8 mjeseci) u odnosu na 4.7 mjeseci u placebo grupi (95% CI, od 4.1 do 6.3 mjeseca).

Efekat na ukupno preživljavanje ispitivan je unutar različitih podgrupa pacijenata. Efekat erlotiniba na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata koji su imali performans status (ECOG) na početku liječenja između 2 i 3 (HR=0.77, 95% CI 0.6-1.0) i između 0 i 1 (HR=0.73, 95% CI 0.6-0.9), kod muškaraca (HR=0.76, 95% CI 0.6-0.9) i žena (HR=0.8, 95% CI 0.6-1.1), pacijenata mlađih od 65 godina (HR=0.75, 95% CI 0.6-0.9) ili starijih pacijenata (HR=0.79, 95% CI 0.6-1.0), pacijenata koji su prethodno primali jedan terapijski režim (HR=0.76, 95% CI 0.6-1.0) ili više od jednog prethodnog režima (HR=0.75, 95% CI 0.6-1.0), bjelaca (HR=0.79; 95% CI 0.6-1.0) ili pacijenata azijskog porijekla (HR=0.61, 95% CI 0.4-1.0), pacijenata sa adenokarcinomom (HR=0.71, 95% CI 0.6-0.9) ili karcinomom skvamoznih ćelija (HR=0.67, 95% CI 0.5-0.9), ali ne i kod pacijenata sa drugim histološkim tipom tumora (HR=1.04, 95% CI 0.7-1.5), pacijenata u IV stadijumu bolesti pri postavljanju dijagnoze (HR=0.92, 95% CI 0.7-1.2) ili stadijumu bolesti < IV pri postavljanju dijagnoze (HR=0.65, 95% CI 0.5-0.8). Pacijenti koji nikada nijesu pušili imali su mnogo veću korist od terapije erlotinibom (preživljavanje HR=0.42, 95% CI 0.28-0.64) u poređenju sa onima koji puše ili su pušili (HR=0.87, 95% CI 0.71-1.05).

Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom EGFR ekspresije, HR je iznosio 0.68 (95% CI 0.49-0.94) kod pacijenata sa EGFR pozitivnim tumorima i 0.93 (95% CI 0.63-1.36) kod pacijenata sa EGFR negativnim tumorima (koji su određeni imunohistohemijski korišćenjem EGFR pharmDx kita i koji su definisani kao EGFR negativni ukoliko je obojeno manje od 10% tumorskih ćelija). Kod preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim statusom EGFR ekspresije, HR je iznosio 0.77 (95% CI, 0.61-0.98).

Medijana PFS iznosila je 9.7 nedjelja u erlotinib grupi pacijenata (95% CI, 8.4 do 12.4 nedjelje) u odnosu na 8.0 nedjelja u placebo grupi pacijenata (95% CI, 7.9 – 8.1 nedjelja).

Objektivna stopa odgovora po RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijumima u grupi koja je primala erlotinib bila je 8.9% (95% CI, od 6.4 do 12.0). Kod prvih 330 pacijenata stopu odgovora procijenila je nezavisna centralna komisija (stopa odgovora 6.2%), a kod 401 pacijenta stopu odgovora procijenio je istraživač (stopa odgovora 11.2%).

Medijana trajanja odgovora iznosila je 34.3 nedjelje, i kretala se u opsegu od 9.7 do 57.6+ nedjelja. Udio pacijenata koji su ostvarili potpun odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizaciju bolesti bio je 44.0% u erlotinib grupi u odnosu na 27.5% u grupi pacijenata koji su dobijali placebo (p=0.004).

Prednost u preživljavanju sa erlotinibom takođe je primijećena kod pacijenata koji nijesu postigli objektivan tumorski odgovor (prema RECIST). Ovo je pokazano vrijednošću HR za smrtni ishod od 0.82 (95% CI, 0.68 do 0.99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresija bolesti.

Primjena erlotiniba dovela je do poboljšanja u pogledu simptoma tako što je značajno prolongirala vrijeme do pogoršanja kašlja, dispnee i bola u odnosu na placebo.

U dvostruko slijepom, randomizovanom ispitivanju faze III (MO22162, CURRENTS) kojim su upoređivane dvije doze erlotiniba (300 mg nasuprot 150 mg) kod pacijenata pušača (srednja vrijednost 38 kutija/godina) sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC u drugoj liniji terapije nakon neuspjeha hemioterapije, doza erlotiniba od 300 mg nije ostvarila benefit na PFS u odnosu na preporučenu dozu (7.00 nasuprot 6.86 nedjelja).

Svi sekundarni parametri praćenja ishoda bili su u skladu sa primarnim parametrima praćenja ishoda, i nije uočena razlika u OS između pacijenata na terapiji erlotinibom u dozi od 300 mg/dan i onih na terapiji erlotinibom u dozi od 150 mg/dan (HR 1.03, 95% CI 0.80 do 1.32). Bezbjednosni podaci za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje incidence osipa, intersticijske bolesti pluća i dijareje. Na osnovu podataka CURRENTS studije, nije bilo dokaza da je korist terapije kod aktivnih pušača veća pri primjeni više doze erlotiniba od 300 mg u poređenju sa primjenom preporučene doze od 150 mg.

U ovom ispitivanju pacijenti nijesu bili odabrani na osnovu statusa EGFR mutacije. Pogledati djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.

Karcinom pankreasa (erlotinib primijenjen istovremeno sa gemcitabinom u studiji PA.3)

Efikasnost i bezbjednost erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom kao prve linije terapije procijenjene su u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, neresektabilnim ili metastatskim karcinomom pankreasa. Pacijenti su bili randomizovani da primaju erlotinib ili placebo jednom dnevno po kontinuiranom rasporedu zajedno sa gemcitabinom IV (1000 mg/m2, ciklus 1 – dani 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 tokom osmonedjeljnog ciklusa; ciklus 2 i naredni ciklusi - dani 1, 8 i 15 tokom četvoronedjeljnog ciklusa [za odobrene doze i režim doziranja za karcinom pankreasa pogledati Sažetak karakteristika lijeka za gemcitabin]). Erlotinib ili placebo primijenjeni su oralno jednom dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni parametar praćenja ishoda bio je ukupno preživljavanje.

Demografske i karakteristike bolesti pacijenata na početku ispitivanja bile su slične u obje grupe, 100 mg erlotiniba plus gemcitabin ili placebo plus gemcitabin, izuzev što je u grupi erlotinib/gemcitabin bio neznatno veći udio žena u odnosu na grupu placebo/gemcitabin:

Preživljavanje je procijenjeno u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat - ITT), na osnovu podataka o preživljavanju dobijenih tokom praćenja. Rezultati su prikazani u sljedećoj tabeli (rezultati grupe pacijenata sa metastatskim i lokalno uznapredovalim karcinomom izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

Post-hoc analizom je pokazano da pacijenti sa povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (nizak intenzitet bola, dobar kvalitet života i dobro funkcionalno stanje) imaju više koristi od primjene erlotiniba. Ova prednost proizilazi najčešće od prisustva bola niskog intenziteta.

Post-hoc analiza je takođe pokazala da su pacijenti koji su bili na terapiji erlotinibom i kod kojih se razvio osip imali duže vrijeme ukupnog preživljavanja (OS) u poređenju sa pacijentima kod kojih nije došlo do razvoja osipa (medijana OS 7.2 mjeseca u odnosu na 5 mjeseci, HR: 0.61).

Kod 90% pacijenata koji su bili na terapiji erlotinibom osip se razvio u prva 44 dana. Medijana vremena do pojave osipa bila je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja erlotiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u indikacijama NSCLC i karcinom pankreasa (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon oralne primjene, maksimalna koncentracija erlotiniba u plazmi postiže se za približno 4 sata. Ispitivanjem na zdravim dobrovoljcima, dobijena je procjena apsolutne bioraspoloživosti od 59%. Izloženost se nakon oralne primjene može povećati uzimanjem hrane.

Distribucija

Erlotinib ima prosječan prividni volumen distribucije od 232 L i distribuira se u tumorsko tkivo kod ljudi. U studiji na 4 pacijenta (3 sa NSCLC i 1 sa karcinomom larinksa) koji su oralno primali 150 mg/dan erlotiniba, uzorci tkiva tumora dobijeni nakon hiruške ekscizije devetog dana terapije pokazali su da je prosječna koncentracija erlotiniba u tumorskom tkivu 1185 nanograma/g tkiva. Ovo je odgovaralo ukupnom prosjeku od 63% (opseg 5-161%) uočenih maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti bili su prisutni u tumoru u prosječnoj koncentraciji od 160 ng /g tkiva, što odgovara ukupnom prosjeku od 113% (opseg 88-130%) uočenih maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju ravnoteže.

Vezivanje za proteine plazme je u prosjeku 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kisjeli glikoprotein (engl. alpha-1 acid glycoprotein - AAG).

Biotransformacija

Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri putem citohroma, prvenstveno preko CYP3A4 i u manjem obimu preko CYP1A2. Metaboličkom klirensu erlotiniba potencijalno doprinosi ekstrahepatični metabolizam preko CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i 1B1 u tumorskom tkivu. Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog ili oba bočna lanca, praćena oksidacijom do karboksilnih kisjelina; 2) oksidacija acetilenskog dijela praćena hidrolizom do aril karboksilne kisjeline i 3) aromatična hidroksilacija fenil-acetilenskog dijela. Primarni metaboliti OSI-420 i OSI-413 erlotiniba dobijeni O-demetilacijom bilo kog bočnog lanca imaju uporedivu aktivnost u odnosu na erlotinib u pretkliničkim in vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Prisutni su u plazmi u nivoima ispod 10% od nivoa erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao i erlotinib.

Eliminacija

Erlotinib se predominantno izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (> 90%), dok se samo mali dio eliminiše putem bubrega (približno 9%) nakon oralno primijenjene doze. Manje od 2% oralno primijenjene doze se izlučuje u nepromijenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena na 591 pacijentu na monoterapiji erlotinibom pokazala je prosječan prividni klirens od 4.47 l/sat i medijanu poluvremena eliminacije od 36.2 sata. Stoga, postizanje ravnotežne koncentracije u plazmi treba očekivati za približno 7-8 dana.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nije primijećen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i starosnog doba pacijenta, tjelesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori samog pacijenta koji su u korelaciji sa farmakokinetikom erlotiniba bili su: ukupni serumski bilirubin, AAG i pušenje. Povišene koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu bile su povezane sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinički značaj ovih razlika nije razjašnjen. Međutim, pušači su imali povišen stepen klirensa erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji, ispitivanjem na zdravim dobrovoljacima, nepušačima i pušačima, koji su primili jednokratnu oralnu dozu erlotiniba od 150 mg. Geometrijska sredina Cmax bila je 1056 ng/ml kod nepušača i 689 ng/ml kod pušača, uz srednji odnos vrijednosti kod pušača prema nepušačima od 65.2% (95% CI: od 44.3 do 95.9; p=0.031). Geometrijska sredina PIK0-inf bila je 18726 ng·h/ml kod nepušača i 6718 ng·h/ml kod pušača sa srednjim odnosom od 35.9% (95% CI: 23.7 do 54.3; p<0.0001). Geometrijska sredina C24h bila je 288 ng/ml kod nepušača i 34.8 ng/ml kod pušača sa srednjim odnosom od 12.1% (95% CI: 4.82 do 30.2; p=0.0001).

U pivotalnom ispitivanju faze III NSCLC, pušači su ostvarili koncentraciju erlotiniba u plazmi neposredno pred primjenu naredne doze, u stanju ravnotežne, od 0.65 μga/ml (n=16), što je približno dva puta manje u odnosu na bivše pušače ili pacijente koji nikada nijesu pušili (1.28 μg/ml, n=108). Ovaj efekat bio je udružen sa povećanjem od 24% u prividnom plazma klirensu erlotiniba. U ispitivanju faze I povećavanja doze kod NSCLC pacijenata koji su pušači, farmakokinetičke analize u stanju ravnoteže ukazale su na dozno propocionalno povećanje izloženosti erlotinibu kada je doza povećana sa 150 mg do maksimalne podnošljive doze od 300 mg. Koncentracija u plazmi neposredno pred primjenu naredne doze u stanju ravnoteže pri dozi od 300 mg kod pušača, u ovoj studiji, iznosila je 1.22 mikrograma/ml (n=17). Pogledati djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.

Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše treba savjetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji erlotinibom, jer pušenje smanjuje koncentracije erlotiniba u plazmi.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izgleda da prisustvo opioida povećava izloženost erlotinibu za oko 11%.

Sprovedena je druga populaciona farmakokinetička analiza koja je uključila podatke o erlotinibu prikupljene od 204 pacijenta sa karcinomom pankreasa koji su bili na terapiji erlotinibom i gemcitabinom. Ova studija je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod pacijenata sa karcinomom pankreasa veoma slične onima koje su već uočene u prethodnoj farmakokinetičkoj analizi monoterapije erlotinibom. Nijesu otkriveni novi efekti kovarijansi. Istovremena primjena gemcitabina nije imala efekat na plazma klirens erlotiniba.

Pedijatrijska populacija

Nijesu sprovedene posebne studije na pedijatrijskim pacijentima.

Starije osobe

Nijesu sprovedene posebne studije na starijim pacijentima.

Oštećenje funkcije jetre

Erlotinib se primarno eliminiše putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim tumorima i sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh score 7-9), geometrijska sredina PIK0-t i Cmax erlotiniba bila je 27000 nanograma·h/ml odnosno 805 nanograma/ml, u poređenju sa 29300 ng/h/ml odnosno 1090 ng/ml, kod pacijenata sa odgovarajućom funkcijom jetre uključujući pacijente sa primarnim karcinomom jetre ili sa metastazama u jetri. Iako je Cmax bila statistički značajno niža kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o uticaju teške disfunkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, povećane serumske koncentracije ukupnog bilirubina bile su udružene sa smanjenim stepenom klirensa erlotiniba.

Oštećenje funkcije bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj mjeri preko bubrega, jer se manje od 9% pojedinačne doze izluči urinom. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena klinički značajna veza između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema dostupnih podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Efekti hronične primjene zabilježeni kod najmanje jedne životinjske vrste ili u studiji, uključuju promjene na: rožnjači (atrofija, ulceracije), koži (degeneracija i inflamacija folikula, crvenilo i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i gastrointestinalnom traktu (usporeno pražnjenje želuca i dijareja). Parametri eritrocita bili su sniženi, dok su leukociti, prvenstveno neutrofili, bili povišeni. Kao posljedica primijenjene terapije, zabilježene su i povišene vrijednosti ALT, AST i bilirubina. Ovi nalazi uočeni su pri izloženostima značajno nižim od klinički relevantnih izloženosti.

Na osnovu mehanizma dejstva, erlotinib je potencijalno teratogen. Podaci iz studija reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima pri dozama blizu maksimalne podnošljive doze i/ili dozama toksičnim za majku, pokazali su reproduktivnu (embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod kunića) i razvojnu toksičnost (sporiji rast mladunca i smanjeno preživljavanje pacova), ali nijesu pokazali teratogenost niti štetan uticaj na plodnost. Ovi nalazi zapaženi su pri klinički relevantnim izloženostima.

Konvencionalna ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba su dala negativan rezultat. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba sprovedena na pacovima i miševima su dala negativan rezultat sve do izloženosti koje prevazilaze terapijsku izloženost kod ljudi (do 2 odnosno 10 puta više, redom, bazirano na Cmax i/ili PIK).

Zabilježena je blaga fototoksična reakcija na koži pacova nakon izlaganja UV zračenju.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna i kalcijum hidrogenfosfat, anhidrovani

Natrijum skrob glikolat

Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani

Celuloza, mikrokristalna

Natrijum laurilsulfat

Magnezijum stearat

Film obloga tablete:

Hipromeloza

Hidroksipropil celuloza

Titan dioksid (E171)

Makrogol

Nije primjenjivo.

Tri (3) godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister. Svaki blister sadrži 6 tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 tableta (5 blistera po 6 tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Fokleros sadrži aktivnu supstancu erlotinib. Lijek Fokleros je lijek koji se koristi u terapiji kancera tako što sprečava aktivnost proteina koji se naziva receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR). Poznato je da ovaj protein učestvuje u rastu i širenju ćelija raka.

Lijek Fokleros je namijenjen liječenju odraslih osoba. Ovaj lijek Vam može biti propisan ukoliko imate nemikrocelularni karcinom pluća u uznapredovalom stadijumu. Može Vam biti propisan kao početna terapija ili kao terapija nakon početne hemioterapije ukoliko je bolest nakon nje ostala uglavnom nepromijenjena, a pod uslovom da kod Vas tumorske ćelije imaju specifične EGFR mutacije. Takođe, ovaj lijek Vam može biti propisan ukoliko prethodna hemioterapija nije uspjela da zaustavi Vašu bolest.

Ovaj lijek Vam takođe može biti propisan u kombinaciji sa drugim lijekom koji se zove gemcitabin ukoliko imate rak pankreasa u metastatskom stadijumu.

Lijek Fokleros ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

- Ukoliko uzimate druge ljekove koji mogu povećati ili smanjiti koncentraciju erlotiniba u Vašoj krvi ili uticati na njegovo dejstvo (na primjer ljekovi u terapiji gljivičnih infekcija kao što je: ketokonazol, inhibitori proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, preparati kantariona ili inhibitori proteazoma), razgovarajte sa Vašim ljekarom. U nekim slučajevima, ovi ljekovi mogu smanjiti efikasnost lijeka Fokleros ili dovesti do češće pojave njegovih neželjenih dejstava, pa će Vaš ljekar možda morati da prilagodi terapiju. Vaš ljekar će možda izbjegavati liječenje ovim ljekovima dok ste na terapiji lijekom Fokleros.

- Ukoliko uzimate antikoagulanse (ljekovi koji pomažu u sprečavanju nastanka tromboze ili krvnih ugrušaka, na primjer varfarin), lijek Fokleros može povećati sklonost ka krvarenju. Razgovarajte sa Vašim ljekarom, koji će redovno pratiti Vaše stanje putem analiza krvi.

- Ukoliko uzimate statine (ljekovi koji se upotrebljavaju za snižavanje nivoa holesterola) razgovarajte sa Vašim ljekarom jer lijek Fokleros može povećati rizik od nastanka problema sa mišićima povezanih sa primjenom statina, koji u rijetkim slučajevima mogu dovesti do ozbiljnog oštećenja/razgradnje mišića (rabdomioliza) i posljedičnog oštećenja bubrega.

- Ukoliko koristite kontaktna sočiva i/ili ste ranije imali probleme sa očima kao što su: izuzetno suve oči, zapaljenje prednjeg dijela oka (rožnjača) ili ulceracije (čir) na prednjem dijelu oka, recite to Vašem ljekaru.

Pogledajte takođe dio „Primjena drugih ljekova“ u nastavku.

Potrebno je da obavijestite Vašeg ljekara:

- ukoliko imate iznenadne poteškoće sa disanjem udružene sa kašljem ili povišenom tjelesnom temperaturom, jer će možda biti potrebno da Vam ljekar propiše druge ljekove i da obustavi terapiju lijekom Fokleros;

- ukoliko imate dijareju (proliv) zato što će možda biti potrebno da Vaš ljekar uvede ljekove za liječenje dijareje (kao što je loperamid);

- odmah, ukoliko imate težak ili uporan proliv, mučninu, gubitak apetita ili povraćanje, zato što će možda biti potrebno da Vaš ljekar obustavi liječenje lijekom Fokleros i uputi Vas da nastavite liječenje u bolnici;

- ako ste ikada imali problema sa jetrom. Erlotinib može izazvati ozbiljne probleme sa jetrom, a neki slučajevi su bili fatalni. Vaš ljekar može da uradi testove krvi dok uzimate ovaj lijek kako bi pratio da li Vaša jetra funkcioniše ispravno;

- ukoliko imate jak bol u stomaku, izraženu pojavu plikova ili ljuštenje kože. Možda će biti potrebno da Vaš ljekar privremeno prekine ili trajno obustavi liječenje;

- ukoliko Vam se naglo razvije ili pogorša crvenilo i bol u oku, pojačano suzenje oka, zamagljen vid i/ili osjetljivost na svjetlost, recite to odmah Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri, jer će Vam možda biti potrebno hitno liječenje (pogledati dio u nastavku – „Moguća neželjena dejstva”);

- ukoliko ste istovremeno na terapiji lijekom iz grupe statina i osjetite neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve. Možda će biti potrebno da Vaš ljekar privremeno prekine ili trajno obustavi Vašu terapiju.

Pogledajte takođe dio 4 „Moguća neželjena dejstva”.

Bolest jetre ili bubrega

Nije poznato da li lijek Fokleros ima drugačije dejstvo ukoliko Vaša jetra ili bubrezi ne rade normalno. Terapija ovim lijekom se ne preporučuje ukoliko imate teško oboljenje jetre ili bubrega.

Poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbertov sindrom

Vaš ljekar Vas mora liječiti sa posebnim oprezom ako imate poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbertov sindrom.

Pušenje

Savjetuje se da prestanete sa pušenjem ukoliko ste na terapiji lijekom Fokleros zato što pušenje može smanjiti koncentaciju lijeka u krvi.

Djeca i adolescenti

Lijek Fokleros nije ispitan na pacijentima mlađim od 18 godina. Terapija ovim lijekom se ne preporučuje djeci i adolescentima.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Uzimanje lijeka Fokleros sa hranom ili pićem

Ne uzimajte lijek Fokleros sa hranom. Pogledati takođe dio 3 „Kako se uzima lijek Fokleros”

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Izbjegavajte trudnoću tokom terapije lijekom Fokleros. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite odgovarajuću kontracepciju za vrijeme i najmanje 2 nedjelje nakon uzimanja posljednje tablete ovog lijeka.

Ukoliko ostanete u drugom stanju tokom terapije lijekom Fokleros, odmah obavijestite Vašeg ljekara koji će procijeniti da li treba da nastavite sa terapijom.

Ne smijete da dojite za vrijeme i najmanje 2 nedjelje nakon završetka terapije lijekom Fokleros.

Uticaj lijeka Fokleros na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nijesu ispitivana moguća dejstva lijeka Fokleros na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama, ali je malo vjerovatno da će terapija ovim lijekom imati uticaja na ovu sposobnost.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Fokleros

Lijek Fokleros sadrži laktozu. Ako Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, prije upotrebe ovog lijeka obratite se Vašem ljekaru.

Lijek Fokleros sadrži natrijum. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Tabletu treba uzeti najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije unosa hrane.

Ukoliko bolujete od nemikrocelularnog karcinoma pluća, uobičajena doza je jedna tableta lijeka Fokleros od 150 mg svakog dana.

Ukoliko imate karcinom pankreasa u metastatskom stadijumu, uobičajena doza je jedna tableta lijeka Fokleros od 100 mg svakog dana. Lijek Fokleros se primjenjuje u kombinaciji sa lijekom gemcitabin.

Vaš ljekar Vam može postepeno prilagoditi dozu u koracima od po 50 mg. Za različite terapijske režime lijek Fokleros dostupan je u jačinama od 100 mg i 150 mg.

Ako ste uzeli više lijeka Fokleros nego što je trebalo

Odmah se obratite Vašem ljekaru ili farmaceutu. Neželjene reakcije se mogu pojačati, a ljekar Vam može obustaviti terapiju.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Fokleros

Ukoliko ste propustili da uzmete jednu ili više doza lijeka Fokleros, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu što je prije moguće.

Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Fokleros

Važno je da lijek Fokleros nastavite da uzimate svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je Vaš ljekar to propisao.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i ovaj lijek može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Obratite se Vašem ljekaru što je prije moguće ako Vam se javi bilo koje od neželjenih dejstava opisanih ispod. U nekim slučajevima, možda će biti potrebno da Vam ljekar smanji dozu ili obustavi terapiju lijekom Fokleros.

- Proliv i povraćanje (veoma često: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek). Uporan i težak proliv može dovesti do sniženja koncentracije kalijuma u krvi i oštećenja funkcije bubrega, pogotovo ako ste istovremeno na nekom drugom režimu hemioterapije. Ukoliko Vam se javi težak ili uporan proliv, odmah se javite Vašem ljekaru, jer može biti potrebno da se Vaše liječenje nastavi u bolnici.

- Iritacija oka zbog pojave konjunktivitisa/keratokonjunktivitisa (veoma često: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) i keratitis (često: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).

- Oblik iritacije pluća koji se naziva intersticijska bolest pluća, kod evropskih pacijenata ispoljava se povremeno (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek), a kod japanskih pacijenata ispoljava se često (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek). Ovo oboljenje takođe može biti povezano sa prirodnim tokom Vaše bolesti, a u nekim slučajevima može imati i smrtni ishod. Ukoliko Vam se jave simptomi kao što je iznenadno teško disanje udruženo sa kašljem ili povišenom tjelesnom temperaturom, odmah se obratite Vašem ljekaru, jer se kod Vas možda razvila ova bolest. Vaš ljekar može odlučiti da trajno obustavi terapiju lijekom Fokleros.

- Prijavljeni su slučajevi gastrointestinalnih perforacija (probijanje zida nekog od organa sistema za varenje) (povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek). Recite Vašem ljekaru ukoliko osjećate jak bol u stomaku. Takođe, recite Vašem ljekaru ukoliko ste imali peptički ulkus (čir) ili divertikularnu bolest u prošlosti, jer to može povećati rizik od pojave gastrointestinalnih perforacija.

- Rijetko je zabilježeno zapaljenje jetre (hepatitis) (rijetko: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek). Simptomi mogu uključivati opšti osjećaj lošeg stanja, sa ili bez moguće žutice (žutilo kože i očiju), tamni urin, mučninu, povraćanje i bol u stomaku. U rijetkim slučajevima primećeno je otkazivanje jetre. Ovo potencijalno može biti fatalno. Ukoliko laboratorijski testovi krvi ukažu na ozbiljne promjene funkcije jetre, Vaš ljekar će možda morati da obustavi liječenje.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• osip koji se može pojaviti ili pogoršati na djelovima tijela izloženim sunčevom zračenju. Ukoliko ste izloženi suncu, preporučuje se da nosite zaštitnu odjeću i/ili upotrebljavate preparate sa zaštitnim faktorom (na primjer mineralnog sastava);
• infekcija;
• gubitak apetita, smanjenje tjelesne mase;
• depresija;
• glavobolja, izmijenjena osjetljivost kože ili utrnulost ekstremiteta;
• poteškoće sa disanjem, kašalj;
• mučnina;
• iritacija usta;
• bol u stomaku, otežano varenje i naduvenost (pojava gasova);
• promjene u nalazima testova funkcije jetre;
• svrab, suva koža i gubitak kose;
• umor, povišena tjelesna temperatura, ukočenost.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje iz nosa;
• krvarenje u želucu ili crijevima;
• zapaljenje regija oko noktiju;
• infekcija folikula dlake kose;
• akne;
• ispucala koža (fisure na koži);
• smanjena funkcija bubrega (kada se lijek upotrebljava van odobrenih indikacija u kombinaciji sa hemioterapijom).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• promjene na trepavicama;
• pojačana maljavost tijela i lica, muškog tipa;
• promjene na obrvama;
• krti i lomljivi nokti.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• crveni ili bolni dlanovi ili tabani (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače;
• veoma izraženo stvaranje plikova ili ljuštenje kože (ukazuje na Stevens-Johnson-ov sindrom);
• zapaljenje dužice (obojenog dijela oka).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjeno dejstvo lijeka možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji.

Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Fokleros

- Aktivna supstanca je erlotinib.

Fokleros, 100 mg, film tablete: jedna film tableta sadrži 100 mg erlotiniba (u obliku erlotinib hidrohlorida).

Fokleros, 150 mg, film tablete: jedna film tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib hidrohlorida).

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna i kalcijum hidrogenfosfat, anhidrovani; natrijum skrob glikolat; silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani; celuloza, mikrokristalna; natrijum laurilsulfat; magnezijum stearat.

Film obloga tablete: hipromeloza; hidroksipropil celuloza; titan dioksid (E171); makrogol.

Kako izgleda lijek Fokleros i sadržaj pakovanja

Fokleros, 100 mg, film tablete: Bijele, okrugle, bikonveksne tablete sa podionom linijom na obje strane, na jednoj strani tableta ima utisnutu oznaku „E9OB“ iznad podione linije i „100“ ispod podione linije, dijametra približno 10 mm. Tableta može biti podijeljena na jednake doze.

Fokleros, 150 mg, film tablete: Bijele, okrugle, bikonveksne tablete sa utisnom oznakom „E9OB“ na jednoj strani i oznakom „150“ na drugoj strani, dijametra približno 10.4 mm.

Unutrašnje pakovanje lijeka je oPA/Al/PVC/Al blister. Svaki blister sadrži 6 tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 tableta (5 blistera po 6 tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Fokleros, 100 mg, film tableta, 30 film tableta: 2030/23/1929 - 6561 od 18.05.2023. godine

Fokleros, 150 mg, film tablete, 30 film tableta: 2030/23/1930 – 6562 od 18.05.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2023. godine