DOCETAXEL ACCORD 80mg/4ml koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom dojke

Lijek Docetaxel Accord u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom indikovan je za adjuvantno liječenje pacijenata sa:

•operabilnim karcinomom dojke i pozitivnim limfnim čvorovima,

•operabilnim karcinomom dojke i negativnim limfnim čvorovima.

Kod pacijenata s operabilnim karcinomom dojke i negativnim limfnim čvorovima, adjuvantno liječenje treba ograničiti samo na pacijente koji su prikladni za primanje hemoterapije prema međunarodno utvrđenim kriterijumima za primarnu terapiju ranog karcinoma dojke (vidjeti odjeljak 5.1).

Lijek Docetaxel Accord u kombinaciji sa doksorubicinom indikovan je za liječenje pacijenata s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koji nijesu ranije liječeni citostaticima za tu bolest.

Lijek Docetaxel Accord kao monoterapija indikovan je za liječenje pacijenata s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha terapije drugim citostaticima. Prethodna hemoterapija morala je uključivati antraciklin ili alkilirajući agens.

Lijek Docetaxel Accord u kombinaciji s trastuzumabom indikovan je za liječenje pacijenata s metastatskim karcinomom dojke i prekomjerno izraženim HER2, koji nijesu ranije primali hemoterapiju za metastatsku bolest.

Lijek Docetaxel Accord u kombinaciji s kapecitabinom indikovan je za liječenje pacijenata s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha terapije s drugim citostaticima. Prethodna terapija morala je uključivati antraciklin.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Lijek Docetaxel Accord je indikovan za liječenje pacijenata s lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon neuspjeha prethodne hemoterapije.

Lijek Docetaxel Accord u kombinaciji s cisplatinom indikovan je za liječenje pacijenata s neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, koji nijesu ranije primali hemoterapiju za tu bolest.

Karcinom prostate

Docetaxel Accord u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indiciran je za liječenje pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju.

Docetaxel Accord u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena (engl. androgen deprivation therapy, ADT), sa ili bez prednizona ili prednizolona, indiciran je za liječenje pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone.

Adenokarcinom želuca

Lijek Docetaxel Accord u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom je indikovan za liječenje pacijenata s metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealne spojnice, koji nijesu prethodno primali hemoterapiju za metastatsku bolest.

Karcinom glave i vrata

Lijek Docetaxel Accord u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom je indikovan za indukcionu terapiju kod pacijenata s lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata.

Docetaksel se smije primjenjivati samo na odjeljenjima specijalizovanim za primjenu citotoksične hemoterapije i to isključivo pod nadzorom ljekara obučenog za primjenu antikarcinomske hemoterapije (vidjeti odjeljak 6.6).

Doziranje

Kod karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata, kao premedikacija se primjenjuju oralni kortikosteroidi poput deksametazona, u dozi od 16 mg/dan tokom 3 dana (npr. 8 mg dvaput dnevno), pri čemu premedikaciju treba započeti jedan dan prije primjene docetaksela, ako to nije kontraindikovano (vidjeti odjeljak 4.4).

Za metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju, uz istovremenu terapiju prednizonom ili prednizolonom, preporučeni režim premedikacije je oralni deksametazon u dozi od 8 mg 12 sati, 3 sata i jedan sat prije infuzije docetaksela (vidjeti odjeljak 4.4).

Kako bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti, profilaktički se može primijeniti G-CSF.

Docetaksel se primjenjuje u obliku jednosatne infuzije svake tri sedmice.

Karcinom dojke

Za adjuvantno liječenje operabilnog karcinoma dojke s pozitivnim i negativnim limfnim čvorovima, preporučena doza docetaksela od 75mg/m2 primjenjuje se 1 sat nakon doksorubicina 50 mg/m2 i ciklofosfamida 500 mg/m2 svake tri sedmice tokom 6 ciklusa (TAC protokol; vidjeti takođe 'Prilagođavanje doze tokom liječenja').

Za liječenje pacijenata s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela u monoterapiji iznosi 100 mg/m2. U prvoj liniji liječenja, docetaksel se primjenjuje u dozi od 75 mg/m2 u kombinaciji s doksorubicinom (50 mg/m2).

U kombinaciji s trastuzumabom, preporučena doza docetaksela iznosi 100 mg/m2 svake tri sedmice, dok se trastuzumab primjenjuje svake sedmice. U pivotalnoj kliničkoj studiji, inicijalna infuzija docetaksela počela se primjenjivati dan nakon prve doze trastuzumaba. Sljedeće doze docetaksela primjenjivale su se odmah nakon završetka infuzije trastuzumaba, ako se prethodna doza trastuzumaba dobro podnosila. O dozi i primjeni trastuzumaba, pogledati sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.

U kombinaciji s kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 svake tri sedmice, u kombinaciji s kapecitabinom u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno (u roku od pola sata nakon obroka) u trajanju od dvije sedmice, nakon čega slijedi jedna sedmica pauze. Za izračunavanje doze kapecitabina u odnosu na površinu tijela, pogledati sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Za pacijente koji nijesu prethodno primali hemoterapiju za nemikrocelularni karcinom pluća, preporučeni režim doziranja iznosi 75 mg/m2 docetaksela, nakon čega odmah slijedi infuzija 75 mg/m2 cisplatina u trajanju od 30 do 60 minuta. Za liječenje nakon neuspjeha prethodne hemoterapije na bazi platine, preporučuje se doza od 75 mg/m2 docetaksela kao monoterapija.

Karcinom prostate

Metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju

Preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2. Prednizon ili prednizolon u dozi od 5 mg peroralno dva puta dnevno primjenjuje se kontinuirano (vidjeti odjeljak 5.1).

Metastatski karcinom prostate osjetljiv na hormone

Preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2 svake 3 nedjelje u 6 ciklusa. Prednizon ili prednizolon u dozi od 5 mg oralno dva puta dnevno mogu se primjenjivati kontinuirano.

Adenokarcinom želuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 u obliku jednosatne infuzije, nakon čega slijedi infuzija 75 mg/m2 cisplatina u trajanju od 1 do 3 sata (oba lijeka samo prvog dana). Nakon završetka infuzije cisplatina, slijedi kontinuirana 24-satna infuzija 5-fluorouracila 750 mg/m2 dnevno u trajanju od 5 dana. Liječenje se ponavlja svake tri sedmice. Za primjenu cisplatina, pacijenti moraju primiti premedikaciju antiemeticima i biti primjereno hidrirani. Profilaktički treba primijeniti G-CSF da bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti (vidjeti takođe 'Prilagođavanje doze tokom liječenja').

Karcinom glave i vrata

Pacijenti moraju primiti premedikaciju antiemeticima i biti primjereno hidrirani (prije i poslije primjene cisplatina). Profilaktički se može primijeniti G-CSF kako bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti. U ispitivanjima TAX 323 i TAX 324, svi pacijenti u grupama koje su primile docetaksel, profilaktički su primali i antibiotike.

•Indukciona hemoterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)

Za indukcionu terapiju neoperabilnog, lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN), preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2 u obliku jednosatne infuzije, nakon čega slijedi jednosatna infuzija 75 mg/m2 cisplatina prvog dana. Nakon završetka infuzije cisplatina, slijedi kontinuirana infuzija 5-fluorouracila 750 mg/m2 dnevno u trajanju od 5 dana. Liječenje se ponavlja svake tri sedmice, kroz 4 ciklusa. Nakon hemoterapije, pacijenti se moraju liječiti radioterapijom.

•Indukciona hemoterapija nakon koje slijedi hemoradioterapija (TAX 324)

Za indukciono liječenje pacijenata s lokalno uznapredovalim (tehnički neresektabilnim, male vjerovatnoće hirurške izlječivosti, a s ciljem očuvanja organa) karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. SCCHN), preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2 i daje se kao jednosatna intravenska infuzija prvog dana, nakon čega slijedi cisplatin 100 mg/m2 primijenjen kao 30-minutna do 3-satna infuzija. Nakon završetka infuzije cisplatina, slijedi kontinuirana infuzija 5-fluorouracila 1000 mg/m2/dan od prvog do četvrtog dana. Liječenje se ponavlja svake tri sedmice, kroz 3 ciklusa. Nakon hemoterapije, pacijenti se moraju liječiti hemoradioterapijom.

Za izmjene u doziranju cisplatina i 5-fluorouracila, vidjeti sažetke karakteristika lijeka tih ljekova.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Opšte preporuke

Docetaksel treba primjenjivati kad je broj neutrofila ≥ 1500 ćelija/mm3.

Pacijentima koji razviju febrilnu neutropeniju, imaju broj neutrofila manji od 500 ćelija/mm3 duže od sedam dana, razviju teške ili kumulativne kožne reakcije ili tešku perifernu neuropatiju tokom liječenja docetakselom, dozu docetaksela treba smanjiti sa 100 mg/m2 na 75 mg/m2 i/ili sa 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ako se kod pacijenta pri primjeni doze od 60 mg/m2 i dalje javljaju ove reakcije, liječenje treba prekinuti.

Adjuvantno liječenje karcinoma dojke

Kod pacijenata koji primaju docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC) kao adjuvantnu terapiju u liječenju karcinoma dojke, treba razmotriti primarnu profilaksu s G-CSF. Pacijentima kod kojih se pojavi febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija, u svim sljedećim ciklusima treba smanjiti dozu docetaksela na 60 mg/m2 (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Pacijentima kod kojih se pojavi stomatitis stepena 3 ili 4, treba smanjiti dozu na 60 mg/m2.

Kombinacija s cisplatinom

Pacijentima koji početnu dozu docetaksela od 75mg/m2 primaju u kombinaciji s cisplatinom i kod kojih je najniži broj trombocita tokom prethodnog ciklusa liječenja iznosio < 25.000 ćelija/mm3, kod pacijenata koji su imali febrilnu neutropeniju ili kod pacijenata s ozbiljnim nehematološkim toksičnim efektima, doza docetaksela u sljedećim ciklusima mora se smanjiti na 65 mg/m2. Za prilagođavanje doze cisplatina, vidjeti odgovarajući sažetak karakteristika lijeka.

Kombinacija s kapecitabinom

• Za prilagođavanje doziranja kapecitabina, pogledati sažetak karakteristika tog lijeka.
• Pacijentima kod kojih se prvi put pojavila toksičnost stepena 2, a prisutna je i u vrijeme sljedećeg ciklusa liječenja kombinacijom docetaksel/kapecitabin, treba odložiti sljedeći ciklus dok se ne postigne stepen toksičnosti 0-1, a nakon toga nastaviti sa 100% originalne doze.
• Pacijentima kod kojih se drugi put pojavila toksičnost stepena 2, ili kod kojih se prvi put pojavila toksičnost stepena 3, u bilo koje vrijeme liječenja, treba odložiti terapiju sve dok se ne postigne stepen toksičnosti 0-1, a nakon toga nastaviti liječenje docetakselom 55 mg/m2,
• Za svaku sljedeću pojavu toksičnosti, ili bilo koju pojavu toksičnosti stepena 4, potrebno je prekinuti terapiju docetakselom.

Za modifikaciju doze trastuzumaba, pogledati sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.

Kombinacija s cisplatinom i 5-fluorouracilom

Ako se i pored primjene G-CSF pojave epizode febrilne neutropenije, produžene neutropenije ili neutropenijske infekcije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m2. Ako se nakon toga pojave epizode komplikovane neutropenije, dozu docetaksela trebalo bi smanjiti sa 60 na 45 mg/m2. U slučaju trombocitopenije stepena 4, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m2. Pacijenti ne bi smjeli da prime sljedeći ciklus docetaksela dok se broj neutrofila ne vrati na nivo od > 1.500 ćelija/mm3, a broj trombocita na > 100.000 ćelija/mm3. Liječenje se mora prekinuti ako toksičnost potraje (vidjeti odjeljak 4.4).

Preporučene modifikacije doziranja u slučajevima toksičnosti kod pacijenata liječenih docetakselom u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU):

Za prilagođavanje doza cisplatina i 5-fluorouracila, vidjeti sažetak karakteristika tih ljekova.

U pivotalnim SCCHN ispitivanjima, pacijentima kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekciju), preporučeno je primijeniti G- CSF u svim sljedećim ciklusima (npr. dani 6-15), kako bi se osigurala profilaktička zaštita.

Posebne populacije

Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre

Prema farmakokinetičkim podacima za monoterapiju docetakselom u dozi od 100 mg/m2, za pacijente koji imaju povišene vrijednosti transaminaza (ALT i/ili AST) više od 1,5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) i alkalne fosfataze više od 2,5 puta od GGN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 (vidjeti odjeljke 4.4. i 5.2).

Za pacijente s vrijednostima serumskog bilirubina većim od GGN i/ili vrijednostima ALT i AST više od 3,5 većim puta od GGN, te alkalnom fosfatazom više od 6 puta većom od GGN, nema preporuka za smanjenje doze, te se docetaksel ne smije primijeniti, osim ako to nije striktno indikovano.

Iz pivotalnog kliničkog ispitivanja kombinacije s cisplatinom i 5-fluorouracilom za liječenje pacijenata s adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti s ALT i/ili AST više od 1,5 puta većim od GGN, te alkalnom fosfatazom više od 2,5 puta većom od GGN i bilirubinom više od 1 puta većim od GGN; za te pacijente nema preporuka za smanjenje doze, te se docetaksel ne smije primijeniti, osim ako to nije striktno indikovano. Nema podataka o primjeni docetaksela u kombinovanoj terapiji kod pacijenata s narušenom funkcijom jetre u ostalim indikacijama.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u nazofaringealnom karcinomu kod djece uzrasta od 1 mjeseca do 18 godina nisu još ustanovljene.

Nema relevantne primjene docetaksela u pedijatrijskoj populaciji za indikacije karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata, ne uključujući manje diferencirani nazofaringealni karcinom tipa II i III.

Starije osobe

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nema posebnih uputstava za primjenu kod starijih osoba. U kombinaciji s kapecitabinom, pacijentima starosti 60 godina i starijima preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 75% (vidjeti sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).

Način primjene

Za uputstvo o pripremi i primjeni lijeka, vidjeti odjeljak 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1. Pacijenti s početnim brojem neutrofila < 1.500 ćelija/mm3.

Pacijenti s teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2. i 4.4).

Kad se docetaksel primjenjuje u kombinaciji s drugim ljekovima, primjenjive su i kontraindikacije tih drugih ljekova.

Za karcinome dojke i nemikrocelularne karcinome pluća, premedikacija se sastoji od oralnog kortikosteroida, poput 16 mg deksametazona dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom tri dana, s početkom primjene jedan dan prije primjene docetaksela, osim u slučaju kad je to kontraindikovano. To može smanjiti incidencu i jačinu zadržavanja tečnosti, kao i težinu reakcija preosjetljivosti. Za karcinom prostate, premedikacija se sprovodi peroralnim deksametazonom od 8 mg, 12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije docetaksela (vidjeti odjeljak 4.2).

Hematologija

Neutropenija je najčešće neželjeno dejstvo docetaksela. Najniži nivo neutrofila pojavljuje se s medijanom od 7 dana, iako taj interval može biti kraći kod pacijenata koji su ranije primali vrlo visoke terapijske doze. Potrebna je učestala kontrola kompletne krvne slike kod svih pacijenata koji primaju docetaksel. Pacijenti se mogu ponovno liječiti docetakselom kad se broj neutrofila oporavi na nivo ≥ 1.500 ćelija/mm3 (vidjeti odjeljak 4.2).

U slučajevima teške neutropenije (< 500 ćelija/mm3 u trajanju od sedam dana ili duže) za vrijeme liječenja docetakselom, preporučuje se smanjenje doze u sljedećim ciklusima liječenja, ili primjena odgovarajućih simptomatskih mjera (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata liječenih docetakselom u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javljale su se s manjom učestalošću kad su pacijenti profilaktički primali G-CSF. Pacijenti liječeni TCF moraju profilaktički primati G-CSF, da bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijenti koji primaju TCF moraju biti pod stalnim nadzorom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Kod pacijenata liječenih docetakselom u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija rjeđe su zabilježene ako su pacijenti dobijali primarnu G-CSF profilaksu. Kod pacijenata liječenih TAC adjuvantnom terapijom za karcinom dojke, treba razmotriti primjenu primarne G-CSF profilakse, da bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijenti koji primaju TAC moraju biti pod stalnim nadzorom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Gastrointestinalne reakcije

Preporučuje se oprez kod pacijenata s neutropenijom, posebno kod onih koji su pod rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija. Iako se većina slučajeva dogodila tokom prvog ili drugog ciklusa liječenja koji sadrži docetaksel, enterokolitis se može razviti bilo kada i može dovesti do smrti već prilikom prvog dana pojave. Pacijente treba pažljivo nadzirati radi ranih manifestacija ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 Hematologija i 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

Pacijente treba pažljivo nadzirati zbog reakcija preosjetljivosti, pogotovo tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti mogu se pojaviti unutar nekoliko minuta nakon početka primjene infuzije docetaksela, pa treba imati dostupnu opremu i sredstva za liječenje hipotenzije i bronhospazma. Ako se reakcije preosjetljivosti pojave u obliku blažih simptoma, poput crvenila praćenog osjećajem vrućine ili lokalnih reakcija na koži, to ne zahtijeva prekid terapije. Međutim, kod pojave teških reakcija poput teške hipotenzije, bronhospazma ili generalizovanog osipa/eritema, potrebno je odmah prekinuti primjenu docetaksela i primijeniti odgovarajuće liječenje. Pacijenti kod kojih su se razvile teške reakcije preosjetljivosti ne smiju se ponovo liječiti docetakselom. Pacijenti koji su prethodno doživjeli reakciju preosjetljivosti na paklitaksel, mogu biti pod rizikom od razvoja reakcije preosjetljivosti na docetaksel, uključujući i teže reakcije preosjetljivosti. Ti pacijenti se moraju pažljivo pratiti na početku terapije docetakselom.

Kožne reakcije

Primijećen je lokalizovani eritem na koži ekstremiteta (na dlanovima i tabanima), s edemom praćenim deskvamacijom. Zabilježeni su teški simptomi, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, koji su prouzrokovali prekid ili prestanak terapije docetakselom (vidjeti odjeljak 4.2).

Prijavljene su teška kožna neželjena dejstva poput Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i akutne generalizirane egzantemozne pustuloze (AGEP) kod liječenja docetakselom. Pacijente treba uputiti u znakove i simptome ozbiljnih kožnih manifestacija pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na takve reakcije, potrebno je razmotriti prekid terapije docetakselom.

Retencija tečnosti

Pacijente s teškom retencijom tečnosti, poput pleuralnog i perikardijalnog izliva, te ascitesa, treba pažljivo nadzirati.

Respiratorni poremećaji

Akutni respiratorni distres sindrom, intersticijalna pneumonija/pneumonitis, intersticijalna bolest pluća, plućna fibroza i respiratorna insuficijencija su prijavljeni kod pacijenata, te mogu biti povezani sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata koji se istovremeno liječe radioterapijom, prijavljeni su slučajevi radijacionog pneumonitisa.

Ako se jave novi ili pogoršaju postojeći simptomi plućnih bolesti, potrebno je pažljivo pratiti pacijente, brzo obaviti pretrage i primjereno ih liječiti. Preporučuje se privremeno prekinuti liječenje docetakselom, dok se ne postavi dijagnoza. Rana primjena zaštitinih mjera može doprinijeti poboljšanju stanja pacijenata. Mora se pažljivo procijeniti korist od nastavka liječenja docetakselom.

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u dozi od 100 mg/m2 kao jedinu terapiju, te imali vrijednosti transaminaza (ALT i/ili AST) u serumu više od 1,5 puta veće od GGN, te serumsku alkalnu fosfatazu više od 2,5 puta veću od GGN, postoji veći rizik od razvoja teških neželjenih reakcija, poput smrti usljed toksičnosti, uključujući sepsu i gastrointestinalno krvarenje koje može biti fatalno, febrilne neutropenije, infekcije, trombocitopenije, stomatitisa i astenije. Stoga preporučena doza docetaksela kod tih pacijenata s povišenim vrijednostima testova funkcije jetre iznosi 75 mg/m2, a testove funkcije jetre treba uraditi prije početka terapije i prije svakog sljedećeg ciklusa (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata s nivoom serumskog bilirubina > GGN i/ili ALT i AST > 3,5 puta većim od GGN, te serumskom alkalnom fosfatazom > 6 puta većom od GGN, nema preporuka za smanjenje doze, te se docetaksel ne smije primijeniti, osim ako to nije striktno indikovano.

Iz pivotalnog kliničkog ispitivanja kombinacije s cisplatinom i 5-fluorouracilom za liječenje adenokarcinoma želuca, isključeni su pacijenti s ALT i/ili AST > 1,5 x GGN te alkalnom fosfatazom > 2,5 x GGN i bilirubinom > 1 x GGN. Za te pacijente nema preporuka za smanjenje doze, te se docetaksel ne smije primijeniti, osim ako to nije striktno indikovano. Nema podataka o primjeni docetaksela u kombinovanoj terapiji kod pacijenata s oštećenom funkcijom jetre u ostalim indikacijama.

Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega

Ne postoje dostupni podaci o liječenju docetakselom pacijenata s teško oštećenom funkcijom bubrega.

Nervni sistem

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjenje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Kardiotoksičnost

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji s trastuzumabom, naročito nakon hemoterapije koja je sadržavala antracikline (doksorubicin ili epirubicin), zabilježena je insuficijencija srca. Ona može biti umjerena do teška, a bila je povezana sa smrtnim ishodom (vidjeti odjeljak 4.8.).

Pacijentima koji su kandidati za liječenje docetakselom u kombinaciji s trastuzumabom treba na početku liječenja obaviti procjenu srčane funkcije. Tokom liječenja treba nastaviti kontrolu srčane funkcije (npr. svaka tri mjeseca), kako bi se lakše identifikovali pacijenti kod kojih se može razviti poremećaj srčane funkcije. Detaljnije informacije pogledati u sažetku karakteristika lijeka za trastuzumab.

Ventrikularna aritmija, uključujući i ventrikularnu tahikardiju (ponekad smrtonosnu), prijavljena je kod pacijenata liječenih docetakselom u kombinovanim režimima koji uključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid (vidjeti odjeljak 4.8).

Preporučuje se na početku liječenja obaviti procjenu srčane funkcije.

Poremećaji oka

Kod pacijenata koji su liječeni docetakselom prijavljen je cistoidni edem makule. Pacijenti s oštećenim vidom treba da se bez odlaganja podvrgnu kompletnom oftamološkom pregledu. U slučaju da se dijagnostikuje cistoidni edem makule, potrebno je prekinuti liječenje docetakselom, te početi odgovarajuću terapiju (vidjeti odjeljak 4.8.).

Drugi primarni maligniteti

Drugi primarni maligniteti su prijavljeni kada se docetaksel primjenjivao u kombinaciji s drugim antikarcinomskim ljekovima za koje je poznato da su povezani s pojavom drugih primarnih maligniteta. Drugi primarni maligniteti (uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, mijelodisplastični sindrom i ne-Hodgkin-ov limfom) mogu se javiti nekoliko mjeseci ili godina nakon terapije koja uključuje docetaksel. Pacijente je potrebno nadzirati zbog pojave drugih primarnih maligniteta (vidjeti odjeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora prijavljen je sa docetakselom nakon prvog ili drugog ciklusa (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijente koji su pod rizikom od sindroma lize tumora (npr. pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, hiperuricemijom, proširenim tumorom, brzom progresijom) potrebno je pažljivo pratiti. Prije početka liječenja preporučeno je nadoknaditi tečnost i sniziti visok nivo mokraćne kiseline.

Ostalo

Žene u reproduktivnom periodu moraju primjenjivati kontracepcijske mjere tokom liječenja i još 2 mjeseca nakon prestanka liječenja docetakselom. Muškarci moraju primjenjivati kontracepcijske mjere tokom liječenja i još 4 mjeseca nakon prestanka liječenja docetakselom. (vidjeti odjeljak 4.6).

Treba izbjegavati istovremenu primjenu docetaksela sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromicinom, indinavirom, nefazodonom, nelfinavirom, ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom i vorikonazolom) (vidjeti odjeljak 4.5).

Dodatna upozorenja za primjenu u adjuvantnom liječenju karcinoma dojke

Komplikovana neutropenija

Pacijentima kod kojih se pojavila komplikovana neutropenija (produžena neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija) treba razmotriti primjenu G-CSF i smanjenje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi poput rane pojave bolova u abdomenu i osjetljivosti na dodir, povišene temperature, dijareje sa ili bez neutropenije, mogu biti rani znaci teške gastrointestinalne toksičnosti koju treba brzo procijeniti i liječiti.

Kongestivna insuficijencija srca

Tokom liječenja i kasnijeg praćenja, pacijente treba nadzirati zbog mogućih simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata liječenih TAC režimom zbog karcinoma dojke s pozitivnim limfnim čvorovima, pokazalo se da je rizik od kongestivne srčane insuficijencije veći tokom prve godine nakon liječenja (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Pacijenti s 4 i više pozitivnih limfnih čvorova

S obzirom na to da korist liječenja uočena kod pacijenata s 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije bila statistički značajna u pogledu preživljavanja bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS), pozitivan odnos koristi i rizika TAC protokola kod pacijenata s 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije potpuno dokazan u konačnoj analizi rezultata (vidjeti odjeljak 5.1).

Starije osobe

Upozorenja za primjenu u adjuvantnom liječenju karcinoma dojke

Podaci o primjeni docetaksela u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom za pacijente starije od 70 godina su ograničeni.

Upozorenja za primjenu kod karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju

Od 333 pacijenta koji su docetaksel primali svake tri sedmice u studiji liječenja karcinoma prostate, 209 pacijenata bilo je starosti od 65 godina ili starijih, a 68 pacijenata bilo je starije od 75 godina. Kod pacijenata koji su docetaksel primali svake tri sedmice, incidenca promjena na noktima povezanih s uzimanjem lijeka bila je ≥10% veća kod pacijenata starosti od 65 godina ili starijih, u poređenju s mlađim pacijentima. Incidenca povišene temperature, dijareje, anoreksije i perifernog edema povezanih s uzimanjem lijeka bila je ≥10% veća kod pacijenata starosti od 75 godina ili starijih, u odnosu na mlađe od 65 godina.

Upozorenja za primjenu kod karcinoma prostate osjetljivog na hormone

Od 545 pacijenta koji su primali docetaksel svake 3 nedjelje u ispitivanju liječenja karcinoma prostate osjetljivog na hormone (STAMPEDE), 296 pacijenata bilo je starosti od 65 godina ili stariji, a 48 pacijenata bilo je starosti od 75 godina ili stariji. Više pacijenata starosti od ≥ 65 godina u grupi koja je primala docetaksel prijavilo je reakcije preosjetljivosti, neutropeniju, anemiju, retenciju tečnosti, dispneju i promjene na noktima u poređenju s pacijentima starosti od 65 godina i mlađih. Ni jedno od ovih povećanja učestalosti nije dostiglo 10% razlike u odnosu na kontrolnu grupu. Kod pacijenata starosti od 75 godina ili stariji, u poređenju sa mlađim pacijentima, neutropenija, anemija, proliv, dispneja i infekcije gornjih respiratornih puteva prijavljivane su s višom incidencijom (najmanje 10% višom).

Upozorenja za primjenu kod adenokarcinoma želuca

Od 300 pacijenata (221 pacijent u fazi III ispitivanja i 79 pacijenata u fazi II ispitivanja) liječenih s docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u studiji koja je uključivala pacijente s karcinomom želuca, njih 74 je bilo starosti od 65 godina ili starijih, a 4 ih je bilo starosti od 75 godina ili starijih. Incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija bila je veća kod starijih osoba, u odnosu na mlađe osobe.

Incidenca sljedećih neželjenih reakcija (svi stepeni): letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija, bila je ≥10% viša kod pacijenata koji su imali 65 ili više godina, u odnosu na mlađe pacijente. Starije osobe liječene TCF treba da budu pod stalnim nadzorom.

Pomoćne supstance

Lijek Docetaxel Accord 20 mg/1 ml sadrži 50 vol% bezvodnog etanola (alkohol), odnosno do 395 mg bezvodnog etanola po bočici, što odgovara količini od 10 ml piva ili 4 ml vina.

Štetno je za ljude koji pate od alkoholizma.

Lijek Docetaxel Accord 80 mg/4 ml sadrži 50 vol% bezvodnog etanola (alkohol), odnosno do 1.58 g bezvodnog etanola po bočici, što odgovara količini od 40 ml piva ili 16 ml vina.

Štetno je za ljude koji pate od alkoholizma.

Potrebno je uzeti u obzir kod trudnica ili dojilja, djece i visoko rizičnih grupa, kao što su pacijenti s bolešću jetre ili epilepsijom.

Potrebno je razmotriti moguće efekte na centralni nervni sistem.

Količina alkohola u ovom lijeku može promijeniti efekat drugih ljekova.

In vitro ispitivanja pokazala su da istovremena primjena supstanci koji indukuju, inhibišu ili se metabolizuju (i tako kompetitivno mogu inhibisati enzim) pomoću citohroma P450-3A, kao što su ciklosporin, ketokonazol i eritromicin, može promijeniti metabolizam docetaksela. Kao rezultat navedenog, potreban je oprez pri istovremenom liječenju pacijenta tim ljekovima, zbog mogućnosti značajne interakcije.

U slučaju kombinacije s CYP3A4 inhibitorima, učestalost neželjenih reakcija docetaksela može se povećati, kao rezultat njegovog smanjenog metabolizma. Ako se ne može izbjeći istovremena primjena snažnog CYP3A4 inhibitora (npr. ketokonazola, itrakonzola, klaritromicina, indinavira, nefazodona, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, telitromicina i vorikonazola), neophodno je pomno kliničko praćenje, a može biti potrebno i prilagođavanje doze docetaksela za vrijeme terapije snažnim inhibitorom CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.4). U farmakokinetičkoj studiji na 7 pacijenata, istovremena primjena docetaksela sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodi do značajnog pada u klirensu docetaksela za 49%.

Farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona ispitivala se kod pacijenata s metastatskim karcinomom prostate. Docetaksel se metaboliše pomoću CYP3A4, dok je poznato da prednizon indukuje CYP3A4. Nije zabilježen statistički značajan efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Docetaksel se u velikom stepenu veže za proteine (> 95%). Iako mogućnost interakcije docetaksela s istovremenom primjenom drugih ljekova in vivo nije formalno ispitana, in vitro interakcije sa supstancama koje se čvrsto vezuju za proteine, poput eritromicina, difenhidramina, propranolola, propafenona, fenitoina, salicilata, sulfametoksazola i natrijum valproata, nijesu uticale na vezivanje docetaksela za proteine.

Osim toga, deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za proteine. Docetaksel nije uticao na vezivanje digitoksina.

Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida ne utiče na njihovu farmakokinetiku. Ograničeni podaci iz jedne nekontrolisane studije ukazivali su na interakciju između docetaksela i karboplatina. Kada se primjenjivao zajedno s docetakselom, klirens karboplatina bio je oko 50% veći u odnosu na vrijednosti koje su ranije zabilježene u monoterapiji karboplatinom.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu i muškarcima koji primaju docetaksel treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću i da ne smiju začeti dijete, te da odmah obavijeste svog ljekara ako se to dogodi.

Zbog genotoksičnog rizika docetaksela (vidjeti odjeljak 5.3), žene u reproduktivnom periodu moraju primjenjivati efikasnu metodu kontracepcije tokom liječenja i još 2 mjeseca nakon prestanka liječenja docetakselom. Muškarci moraju primjenjivati efikasnu metodu kontracepcije tokom liječenja i još 4 mjeseca nakon prestanka liječenja docetakselom.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka kod trudnica. Docetaksel je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost kod kunića i pacova. Kao i drugi citostatici, docetaksel može da ošteti fetus kada se daje trudnicama. Docetaksel se, stoga, ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako to nije striktno indikovano.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato izlučuje li se u majčino mlijeko.

U skladu sa tim, zbog mogućih neželjenih reakcija kod odojčadi, za vrijeme liječenja docetakselom dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su da docetaksel može uticati na plodnost muškaraca (vidjeti odjeljak 5.3).

Zbog toga muškarci liječeni docetakselom moraju potražiti savjet o konzervaciji sperme prije početka liječenja.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Količina alkohola u ovom lijeku i neželjene reakcije lijeka mogu smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili upravljanja mašinama (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Stoga, pacijente treba upozoriti na mogući uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zbog količine alkohola i neželjenih reakcija na ovaj lijek, te im savjetovati da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama ako dožive ove neželjene reakcije tokom liječenja.

Sažetak bezbjednosnog profila lijeka za sve indikacije

Neželjene reakcije koje su moguće ili vjerovatno povezane s primjenom docetaksela zabilježene su kod:

• 1312 pacijenata koji su primali 100mg/m2 i 121 pacijenta koji su primali 75mg/m2 docetaksela kao monoterapiju,
• 258 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji s doksorubicinom,
• 406 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji s cisplatinom,
• 92 pacijenta koji su primali docetaksel u kombinaciji s trastuzumabom,
• 255 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji s kapecitabinom,
• 332 pacijenta koji su primali docetaksel u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani s liječenjem),
• 1276 pacijenata (744 u TAX 316 i 532 u GEICAM 9805 studiji) koji su primali docetaksel u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani s liječenjem),
• 300 pacijenata s adenokarcinomom želuca (221 pacijent u fazi III studije i 79 pacijenata u fazi II) koji su primali docetaksel u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani s liječenjem),
• 174 i 251 pacijent s karcinomom glave i vrata koji su primali docetaksel u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani s liječenjem).
• 545 pacijenta (studija STAMPEDE) koji su primali docetaksel u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom i terapijom deprivacije androgena (ADT).

Neželjena dejstva su opisana na osnovu NCI Opštih kriterijuma toksičnosti (stepen 3=G3; stepen 3-4=G3/4: stepen 4=G4), terminima COSTART i MedDRA. Učestalosti javljanja su definisane na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do <1/100), rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000); nepoznato (ne može biti procijenjeno na osnovu dostupnih podataka).

U svakoj od kategorija učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva samog docetaksela su: neutropenija (koja je bila reverzibilna i nije bila kumulativna; medijana javljanja najnižih vrijednosti je bila 7 dana, a medijana trajanja teške neutropenije (<500 ćelija/mm3) je bila 7 dana), anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, dijareja i astenija. Težina neželjenih događaja docetaksela može se povećati kada se docetaksel daje u kombinaciji s drugim citostaticima.

Za kombinaciju s trastuzumabom prikazani su neželjeni događaji (svi stepeni) zabilježeni kod ≥ 10% pacijenata. Zabilježena je povećana incidenca ozbiljnih neželjenih događaja (40% prema 31%) i neželjenih događaja stepena 4 (34% prema 23%) u kombinaciji s trastuzumabom u odnosu na monoterapiju docetakselom.

Najčešća neželjena dejstva (≥ 5%) povezana s kombinovanim liječenjem s kapecitabinom zabilježena su u ispitivanju faze III kod pacijenata s karcinomom dojke nakon neuspješnog liječenja antraciklinima (vidjeti sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).

Za kombinaciju s terapijom deprivacije androgena (ADT) i prednizonom ili prednizolonom, (studija STAMPEDE), korištenjem CTCAE skale ocjenjivanja, prikazani su neželjeni događaji koji su se javljali tokom 6 ciklusa liječenja docetakselom i koji su imali barem 2% veću incidenciju u grupi liječenoj docetakselom u odnosu na kontrolnu grupu.

Kod primjene docetaksela često su primijećena sljedeća neželjena dejstva:

Poremećaji imunog sistema

Reakcije preosjetljivosti generalno su se javljale u roku od nekoliko minuta nakon početka infuzije docetaksela i uglavnom su bile blage do umjerene. Najčešće zabilježeni simptomi bili su crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip sa/bez svraba, stezanje u grudima, bol u leđima, dispneja, groznica ili drhtavica. Teške reakcije karakterisali su hipotenzija i/ili bronhospazam ili generalizovani osip/eritem (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjenje doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Blage do umjerene neurosenzorne simptome karakterišu parestezija, dizestezija ili bol, uključujući osjećaj pečenja. Neuromotorne događaje uglavnom karakteriše slabost.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Zabilježene su reverzibilne kožne reakcije koje su generalno bile blage ili umjerene. Reakcije je karakterisala pojava osipa, uključujući lokalizovane erupcije, najčešće na stopalima i šakama (uključujući teški sindrom šaka/stopalo), ali i na rukama, licu ili grudnom košu, a često su bile povezane sa svrabom. Erupcije su se generalno javljale u roku od sedam dana nakon infuzije docetaksela. Rjeđe su zabilježeni teški simptomi poput erupcija praćenih deskvamacijom što je rijetko dovelo do prekida ili prestanka liječenja docetakselom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Teške promjene na noktima karakterisale su hipo- ili hiperpigmentacija ponekad praćene bolom i oniholizom.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Reakcije na mjestu primjene infuzije generalno su bile blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, upale, crvenila ili suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije, te otoka vene.

Retencija tečnosti uključuje događaje kao što su periferni edem i rjeđe pleuralni izliv, perikardijalni izliv, ascites te povećanje tjelesne težine. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i može postati generalizovan s povećanjem težine za 3 kg ili više. Retencija tečnosti kumulativna je po incidenci i težini (vidjeti odjeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod karcinoma dojke za docetaksel 100mg/m² u monoterapiji

Opis odabranih neželjenih dejstava kod karcinoma dojke za docetaksel 100mg/m2 u monoterapiji

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Rijetko: epizode krvarenja povezane s trombocitopenijom stepena 3/4.

Poremećaji nervnog sistema

Podaci o reverzibilnosti dostupni su među 35,3% pacijenata kod kojih se razvila neurotoksičnost nakon liječenja docetakselom 100 mg/m2 u monoterapiji. Događaji su se spontano povukli u roku od 3 mjeseca.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma rijetko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju ispitivanja. 73% kožnih reakcija bilo je reverzibilno u roku od 21 dana.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Medijana kumulativne doze do prekida liječenja bila je veća od 1000 mg/m2, a medijana vremena do reverzibilnosti retencije tečnosti bila je 16,4 sedmica (u rasponu od 0 do 42 sedmice). Pojava umjerene i teške retencije je odložena (medijana kumulativne doze: 818,9 mg/m2) kod pacijenata koji su primili premedikaciju u odnosu na pacijente koji nisu primili premedikaciju (medijana kumulativne doze: 489,7 mg/m2); retencija je, međutim, bila zabilježena kod nekih pacijenata tokom ranog stepena liječenja.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod nemikrocelularnih karcinoma pluća za docetaksel 75mg/m² u monoterapiji

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod karcinoma dojke za docetaksel 75mg/m² u kombinaciji s doksorubicinom

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod nemikrocelularnih karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji s cisplatinom

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji s trastuzumabom

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji s trastuzumabom

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: Hematološka toksičnost bila je povećana kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel u poređenju sa pacijentima koji su primali docetaksel u monoterapiji (32% neutropenija stepena 3/4 u odnosu na 22%, prema kriterijima NCI-CTC, (engl. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Treba uzeti u obzir da su ti podaci vjerovatno potcijenjeni jer je poznato da monoterapija docetakselom u dozi od 100 mg/m2 uzrokuje neutropeniju kod 97% pacijenata, u 76% stepena 4, baziranu na najnižim vrijednostima broja krvnih ćelija. Incidenca febrilne neutropenije/neutropenijske sepse takođe je bila povećana kod pacijenata koji su liječeni Herceptinom i docetakselom (23% u odnosu na 17% pacijenata koji su liječeni samo docetakselom).

Kardiološki poremećaji

Simptomatska srčana insuficijencija zabilježena je kod 2,2% pacijenata koji su primili docetaksel i trastuzumab u poređenju s 0% pacijenata koji su primili docetaksel kao monoterapiju. U grupi koja je primala docetaksel i trastuzumab 64% pacijenata prethodno je primalo antraciklin kao adjuvantno liječenje, dok je u grupi koja je primala samo docetaksel takvih pacijenata bilo 55%.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji s kapecitabinom

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod visokorizičnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate osjetljivog na hormone za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom i terapijom deprivacije androgena (ADT) (studija STAMPEDE)

Tabelarni pregled neželjenih reakcija za adjuvantno liječenje za docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata s karcinomom dojke s pozitivnim (TAX 316) i negativnim (GEICAM 9805) limfnim čvorovima – grupni podaci

Opis odabranih neželjenih reakcija za adjuvantno liječenje za docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa karcinomom dojke sa pozitivnim (TAX 316) i negativnim (GEICAM 9805) limfnim čvorovima

Poremećaji nervnog sistema

U ispitivanju TAX 316 periferna senzorna neuropatija počela je tokom perioda liječenja te je bila prisutna i tokom perioda praćenja kod 84 pacijenta (11,3%) u TAC grupi i 15 pacijenata (2%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna kod 10 pacijenata (1,3%) u TAC grupi, i kod 2 pacijenta (0,3%) u FAC grupi.

U ispitivanju GEICAM 9805 periferna senzorna neuropatija koja je počela tokom perioda liječenja i dalje je bila prisutna kod 10 pacijenata (1,9%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 mjeseci), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi, te kod jednog pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Kardiološki poremećaji

U ispitivanju TAX 316, 26 pacijenata (3,5%) u TAC grupi te 17 pacijenata (2,3%) u FAC grupi doživjelo je kongestivnu srčanu insuficijenciju (engl. congestive heart failure, CHF). Svim pacijentima, osim po jednog pacijenta u svakoj grupi, CHF je bio dijagnostikovan nakon više od 30 dana od vremena liječenja. Dva pacijenta u TAC grupi i 4 pacijenta u FAC grupi preminula su zbog srčane insuficijencije. U ispitivanju GEICAM 9805, 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i 3 pacijenta (0,6 %) u FAC grupi razvilo je kongestivnu srčanu insuficijenciju tokom perioda praćenja.

Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 mjeseci), niti jedan pacijent u TAC grupi nije imao CHF, 1 pacijent u TAC grupi preminuo je zbog dilatacione kardiomiopatije, a CHF je i dalje bio prisutan kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U ispitivanju TAX 316 alopecija koja je i dalje bila prisutna tokom perioda praćenja nakon završetka hemoterapije zabilježena je kod 687 od 744 pacijenata (92,3%) u TAC grupi i 645 od 736 pacijenata (87,6%) u FAC grupi.

Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), alopecija je i dalje bila prisutna kod 29 pacijenata u TAC grupi (3,9%) i 16 pacijenata u FAC grupi (2,2 %).

U GEICAM 9805 ispitivanju, alopecija koja je počela tokom perioda liječenja i dalje je bila prisutna tokom perioda praćenja, zabilježena je kod 49 pacijenata (9,2%) u TAC grupi i kod 35 pacijenata (6,7%) u FAC grupi. Alopecija povezana s ispitivanim lijekom počela je ili se pogoršala tokom perioda praćenja kod 42 pacijenta (7,9%) u TAC grupi i kod 30 pacijenata (5,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 mjeseci), alopecija je i dalje bila prisutna kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi, te kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke

U ispitivanju TAX 316 amenoreja koja je počela tokom perioda liječenja te je i dalje bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka hemoterapije zabilježena je kod 202 od 744 pacijentkinje (27,2%) u TAC grupi te kod 125 od 736 pacijentkinja (17,0%) u FAC grupi. Amenoreja je i dalje bila prisutna na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina) kod 121 od 744 pacijentkinja (16,3%) u TAC grupi i 86 pacijentkinja (11,7%) u FAC grupi.

U ispitivanju GEICAM 9805 amenoreja koja je počela tokom perioda liječenja i bila prisutna u periodu praćenja zabilježena je kod 18 pacijentkinja (3,4%) u TAC grupi i u 5 pacijentkinja (1,0%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 mjeseci), amenoreja je i dalje bila prisutna kod 7 pacijentkinja (1,3%) u TAC grupi, te kod 4 pacijentkinje (0,8%) u FAC grupi.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

U ispitivanju TAX 316 periferni edem koji je počeo tokom perioda liječenja te je bio prisutan u periodu praćenja nakon završetka hemoterapije zabilježen je kod 119 od 744 pacijenata (16,0%) u TAC grupi i 23 od 736 pacijenata (3,1%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), periferni edem je i dalje bio prisutan kod 19 pacijenata (2,6%) u TAC grupi, odnosno kod 4 pacijenta (0,5%) u FAC grupi.

U ispitivanju TAX 316 limfedem koji je počeo tokom perioda liječenja te je bio prisutan u periodu praćenja nakon završetka hemoterapije zabilježen je kod 11 od 744 pacijenata (1,5%) u TAC grupi te kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), limfedem je i dalje bio prisutan kod 6 pacijenata (0,8%) u TAC grupi te kod 1 pacijenta (0,1%) u FAC grupi.

U ispitivanju TAX 316 astenija koja je počela tokom perioda liječenja te je bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka hemoterapije zabilježena je kod 236 od 744 pacijenata (31,7%) u TAC grupi te kod 180 od 736 pacijenata (24,5%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), astenija je i dalje bila prisutna kod 29 pacijenata (3,9%) u TAC grupi te kod 16 pacijenata (2,2%) u FAC grupi.

U ispitivanju GEICAM 9805 periferni edem koji je počeo tokom perioda liječenja bio je prisutan u periodu praćenja kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi te kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 mjeseci), niti jedan pacijent (0%) u TAC grupi nije imao periferni edem dok je isti zabilježen kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Limfedem koji je počeo tokom perioda liječenja bio je i dalje prisutan u periodu praćenja kod 5 pacijenata (0,9%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja limfedem je i dalje bio prisutan kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi te kod jednog pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Astenija koja je počela u periodu liječenja i bila prisutna u periodu praćenja zabilježena je kod 12 pacijenata (2,3%) u TAC grupi i kod 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja, astenija je i dalje bila prisutna kod 2 pacijenta (0,4%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi.

Akutna leukemija/mijelodisplastični sindrom

Nakon 10 godina praćenja u ispitivanju TAX 316, akutna leukemija zabilježena je kod 3 od 744 pacijenta (0,4%) u TAC grupi te kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi. Jedan pacijent (0,1%) u TAC grupi i 1 pacijent (0,1%) u FAC grupi preminuli su zbog akutne mijeloidne leukemije (AML) tokom perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina). Mijelodisplastični sindrom zabilježen je kod 2 od 744 pacijenta (0,3%) u TAC grupi te kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi.

Nakon 10 godina praćenja u ispitivanju GEICAM 9805 akutna leukemija pojavila se kod 1 od 532 pacijenta (0,2%) u TAC grupi. U FAC grupi nije zabilježen niti jedan slučaj. Niti jednom pacijentu u obije grupe nije dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom.

Neutropenijske komplikacije

Sljedeća tabela prikazuje da je incidenca neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije smanjena kod pacijenata koji su primali primarnu profilaksu s G-CSF nakon što je ona uvedena kao obavezna u TAC grupi – GEICAM studija.

Neutropenijske komplikacije kod pacijenata koji su primali TAC terapiju sa ili bez profilakse sa G-CSF (GEICAM 9805)

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava za docetaksel 75mg/m² u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji adenokarcinoma želuca

Opis odabranih neželjenih dejstava za docetaksel 75mg/m² u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji adenokarcinoma želuca

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se kod 17,2% odnosno 13,5% pacijenata, bez obzira na primjenu G-CSF. G-CSF se primjenjivao kao sekundarna profilaksa kod 19,3% pacijenata (10,7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se kod 12,1% odnosno 3,4% pacijenata koji su profilaktički primali G-CSF i kod 15,6% i 12,9% pacijenata koji nisu profilaktički primali G-CSF (vidjeti odjeljak 4.2).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava za docetaksel 75mg/m² u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom za terapiju carcinoma glave i vrata

• Indukciona hemoterapija praćena radioterapijom (TAX 323)

MedDRA klasifikacija organskih sistema	Veoma česta neželjena dejstva	Česta neželjena dejstva	Povremena neželjena dejstva
Infekcije i infestacije	Infekcija (G3/4: 6,3%); Neutropenijska infekcija
Benigne, maligne i		Kancerski bol (G3/4: 0,6%)
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Neutropenija (G3/4: 76,3%);	Febrilna neutropenija
Poremećaji imunog sistema		Preosjetljivost (ne teška)
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija (G3/4: 0,6%)
Poremećaji nervnog sistema	Disgeuzija/parosmija; Periferna senzorna neuropatija	Vrtoglavica
Poremećaji oka		Pojačano suzenje; Konjunktivitis
Poremećaji uha i		Oštećenje sluha
Kardiološki poremećaji		Ishemija miokarda (G3/4:1,7%)	Aritmija (G3/4: 0,6%)
Vaskularni poremećaji		Venski poremećaji (G3/4: 0,6%)
Gastrointestinalni	Nauzeja (G 3/4: 0,6%); Stomatitis (G3/4: 4,0%);	Opstipacija; Ezofagitis/disfagija/ odinofagija (G3/4: 0,6%); Abdominalni bol; Dispepsija; Gastrointestinalna hemoragija (G3/4: 0,6%)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Alopecija (G3/4: 10,9%)	Osip praćen svrabom; Suvoća kože;
Poremećaji mišićnoskeletnog		Mijalgija (G3/4: 0,6%)
Opšti poremećaji i	Letargija (G3/4: 3,4%);
Ispitivanja		Porast tjelesne težine

• Indukciona hemoterapija praćena hemoradioterapijom (TAX 324)

MedDRA klasifikacija organskih sistema	Veoma česta neželjena dejstva	Česta neželjena dejstva	Povremena neželjena dejstva
Infekcije i infestacije	Infekcija (G3/4: 3,6%)	Neutropenijska infekcija
Benigne, maligne i nespecifikovane neoplazme (uključujući ciste i polipe)		Kancerski bol (G3/4: 1,2%)
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Neutropenija (G3/4: 83,5%);
Poremećaji imunog Sistema			Preosjetljivost
Poremećaji metabolizma i ishrane	Anoreksija (G3/4: 12,0%)
Poremećaji nervnog sistema	Disgeuzija/parosmija (G3/4: 0,4%);	Vrtoglavica (G3/4:2,0%)
Poremećaji oka		Pojačano suzenje	Konjunktivitis
Poremećaji uha i lavirinta	Oštećenje sluha
Kardiološki poremećaji		Aritmija (G3/4: 2,0%)	Ishemija miokarda
Vaskularni poremećaji			Venski poremećaji
Gastrointestinalni pormećaji	Nauzeja (G 3/4: 13,9%);	Dispepsija (G3/4: 0,8%);
Poremećaji kože i	Alopecija (G3/4: 4,0%);	Suvoća kože;
Poremećaji mišićnoskeletnog		Mijalgija (G3/4: 0,4%)
Opšti poremećaji i	Letargija (G3/4: 4,0%);
Ispitivanja	Smanjenje tjelesne težine		Porast tjelesne težine

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Benigne, maligne i nespecifikovane neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Druge primarne maligne bolesti (nepoznata učestalost) uključujući non-Hodžkinov limfom, prijavljene su kao povezane sa docetakselom u slučajevima kada se on primjenjivao u kombinaciji s drugim antikarcinomskim ljekovima za koje je poznato da su povezani sa pojavom drugih primarnih malignih bolesti.

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima karcinoma dojke u kojima se primjenjivao docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC režim), zabilježeni su slučajevi (povremena učestalost) akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Zabilježene su supresija kostne srži i ostala hematološka neželjena dejstva. Zabilježena je diseminisana intravaskularna koagulacija (DIK), često udružena sa sepsom ili multiorganskom insuficijencijom.

Poremećaji imunog sistema

Zabilježeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkog šoka, ponekad sa smrtnim ishodom.

Zabilježeni su slučajevi reakcije preosjetljivosti (nepoznate učestalosti) kod pacijenata na terapiji docetakselom a koji su prethodno već imali reakciju preosjetljivosti u toku terapije paklitakselom.

Poremećaji nervnog sistema

Zabilježeni su rijetki slučajevi konvulzija ili prolaznog gubitka svijesti pri primjeni docetaksela. Te se reakcije ponekad pojavljuju tokom infuzije lijeka.

Poremećaji oka

Veoma su rijetko zabilježeni prolazni poremećaji vida (bljeskanje, svjetlucanja, skotomi) koji se tipično pojavljuju tokom infuzije lijeka udruženi s reakcijama preosjetljivosti. Ti su poremećaji bili reverzibilni nakon prekida infuzije. Rijetko je zabilježena pojava suzenja sa/bez konjunktivitisa, poput slučajeva opstrukcije suznog kanala što rezultuje prekomjernim suzenjem. Prijavljeni su slučajevi cistoidnog edema makule kod pacijenata koji su liječeni docetakselom.

Poremećaji uha i labirinta

Zabilježeni su rijetki slučajevi ototoksičnosti, oštećenja i/ili gubitka sluha.

Kardiološki poremećaji

Rijetko su zabilježeni slučajevi infarkta miokarda.

Ventrikularna aritmija uključujući i ventrikularnu tahikardiju (učestalost nije poznata), ponekad smrtonosna, prijavljena je kod pacijenata liječenih docetakselom u kombinovanim režimima koji uključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid.

Vaskularni poremećaji

Rijetko su zabilježeni venski tromboembolijski događaji.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Rijetko su zabilježeni akutni respiratorni disstres sindrom, intersticijalna pneumonija/pneumonitis, intersticijalna bolest pluća, plućna fibroza te respiratorna insuficijencija, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata koji su istovremeno primali radioterapiju, zabilježeni su rijetki slučajevi radijacionog pneumonitisa.

Gastrointestinalni poremećaji

Zabilježeni su rijetki slučajevi enterokolitisa, uključujući kolitis, ishemijski kolitis i neutropenijski enterokolitis s potencijalnim smrtnim ishodom (nepoznata učestalost).

Rijetke pojave dehidratacije zabilježene su kao posljedica gastrointestinalnih događaja, uključujući enterokolitis i gastrointestinalnu perforaciju. Rijetko su zabilježeni ileus i intestinalna opstrukcija.

Hepatobilijarni poremećaji

Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi hepatitisa, ponekad fatalnog, prvenstveno kod pacijenata s već postojećim poremećajima jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pri primjeni docetaksela, zabilježeni su kožni lupus eritematodes, bulozne erupcije poput eritema multiforme i teških kožnih neželjenih dejstava poput Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i akutne generalizovane egzantemozne pustuloze (AGEP). Promjene slične sklerodermiji, kojima obično prethodi periferni limfedem zabilježeni su s docetakselom.

Prijavljeni su slučajevi trajne alopecije (nepoznata učestalost).

Bubrežni i urinarni poremećaji

Zabilježeni su slučajevi renalne insuficijencije bubrega i oštećenja bubrega. U otprilike 20% ovih slučajeva nije bilo faktora rizika za akutnu renalnu insufucijenciju, kao što su istovremeno primijenjeni nefrotoksični lijek ili prisustvo gastrointestinalnih poremećaja.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Rijetko je prijavljen fenomen ponovnog javljanja akutnih reakcija na radioterapiju (radiation recall phenomenon). Ponovno javljanje akutnih reakcija na mjestu iniciranja (ponovna pojava kožne reakcije na mjestu prethodne ekstravazacije nakon primjene docetaksela na drugom mjestu) zapažena je na mjestu prethodne ekstravazacije (učestalost nije poznata).

Retencija tečnosti nije bila udružena s akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije. Dehidratacija i plućni edem rijetko su zabilježeni.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljeni su slučajevi neravnoteže elektrolita. Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije, većinom povezani s dehidratacijom, povraćanjem i pneumonijom. Hipokalijemija, hipomagnezijemija i hipokalcemija su uočene, obično povezane s gastrointestinalnim poremećajima, a naročito sa dijarejom. Prijavljen je, potencijalno smrtonosan, sindrom lize tumora (nepoznata učestalost).

Poremećaj mišićnoskeletnog sistema

Miozitis je prijavljen sa docetakselom (nepoznata učestalost).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Postoji malo izvještaja o predoziranju. Nije poznat antidot za predoziranje docetakselom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati na specijalizovanom odjeljenju i strogo kontrolisati vitalne funkcije. U slučajevima predoziranja, može se očekivati egzacerbacija neželjenih događaja. Očekivane primarne komplikacije predoziranja bile bi supresija kostne srži, periferna neurotoksičnost i mukozitis.

Pacijenti moraju primiti terapiju G-CSF što je prije moguće nakon otkrivanja predoziranja. Prema potrebi, treba preduzeti ostale odgovarajuće simptomatske mjere.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, biljni alkaloidi i drugi biljni preparati, taksani

ATC kod: L01CD02

Mehanizam djelovanja

Docetaksel je antineoplastik koji djeluje podsticanjem skupljanja tubulina u stabilne mikrotubule i inhibiše njihovo razdvajanje, što ima za posljedicu značajno smanjenje slobodnog tubulina. Vezivanje docetaksela za mikrotubule ne mijenja broj protofilamenata.

In vitro ispitivanja pokazuju da docetaksel kida mikrotubularnu mrežu u ćelijama, koja je neophodna za vitalne mitotičke i interfazne ćelijske funkcije.

Farmakodinamski efekti

Docetaksel se pokazao citotoksičnim in vitro prema raznim linijama mišjih i ljudskih tumorskih ćelija, kao i prema svježe izolovanim ljudskim tumorskim ćelijama u klonogenim ispitivanjima. Docetaksel postiže visoku intracelularnu koncentraciju, s dugim vremenom zadržavanja u ćelijama. Osim toga, pokazalo se da je docetaksel aktivan samo na nekim, ali ne svim, linijama ćelija koje imaju pojačanu ekspresiju p-glikoproteina kodiranog genom za višestruku rezistenciju na ljekove. Antitumorska aktivnost docetaksela je in vivo nezavisna od rasporeda doziranja, pa ima širok spektar eksperimentalne antitumorske aktivnosti na uznapredovale tumore kod mišjih i transplantiranih humanih tumora.

Kinička efikasnost i bezbjednost

Karcinom dojke

Docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom: adjuvantno liječenje

Pacijenti sa operabilnim karcinomom dojke i pozitivnim limfnim čvorovima (TAX 316)

Podaci iz multicentričnog, otvorenog, randomizovanog ispitivanja podupiru primjenu docetaksela za adjuvantno liječenje pacijenata s operabilnim karcinomom dojke i pozitivnim limfnim čvorovima te s KPS (engl. Karnofsky Performance Status) > 80%, starosti od 18 do 70 godina. Nakon stratifikacije prema broju pozitivnih limfnih čvorova (1-3, 4+), randomizovan je 1491 pacijent u grupe koje će primati ili docetaksel 75 mg/m2 primijenjen jedan sat nakon doksorubicina 50 mg/m2 i ciklofosfamida 500 mg/m2 (TAC grupa), ili doksorubicin 50 mg/m2 nakon kojeg slijedi fluorouracil 500 mg/m2 i ciklofosfamid 500 mg (FAC grupa). Oba hemoterapijska protokola primjenjivala su se svake tri sedmice, tokom 6 ciklusa. Docetaksel se primjenjivao u obliku jednosatne infuzije, a svi ostali ljekovi davali su se u intravenskom bolusu na dan 1. G-CSF se primjenjivao kao sekundarna profilaksa kod pacijenata koji su imali komplikovanu neutropeniju (febrilnu neutropeniju, produženu neutropeniju ili infekciju). Pacijenti u TAC grupi primali su antibiotsku profilaksu ciprofloksacinom 500 mg peroralno dva puta dnevno u trajanju od 10 dana, počevši od petog dana svakog ciklusa, ili ekvivalentni antibiotik. U obije su grupe, nakon zadnjeg ciklusa hemoterapije, pacijenti s pozitivnim estrogenskim i/ili progesteronskim receptorima primali tamoksifen 20 mg dnevno u trajanju od 5 godina. Adjuvantno radioterapijsko liječenje sprovođeno je u skladu sa smjernicama ustanova u kojima je sprovođeno ispitivanje, i sprovedeno je kod 69% pacijenata koji su primili TAC, i kod 72% pacijenata koji su primili FAC. Sprovedene su dvije privremene analize, kao i jedna konačna analiza. Prva privremena analiza je planirana 3 godine nakon datuma kada je polovina pacijenata uključena u studiju. Druga privremena analiza sprovedena je nakon što je ukupno prijavljeno 400 DFS događaja (preživljavanje bez znakova bolesti), što znači da je medijana praćenja iznosila 55 mjeseci. Konačna analiza sprovedena je nakon što su svi pacijenti dostigli 10 godina praćenja (osim ako ranije nisu imali DFS događaj ili su ranije prestali da budu praćeni). Preživljavanje bez znakova bolesti (DFS) bio je primarni ishod efikasnosti, a ukupno preživljavanje (OS) sekundarni ishod efikasnosti.

Konačna analiza sprovedena je sa stvarnom medijanom praćenja od 96 mjeseci. Zabilježeno je značajno duže preživljavanje bez znakova bolesti u grupi TAC, u poređenju sa grupom FAC. Incidenca povratka bolesti u 10 godina smanjena je kod pacijenata koji su primili TAC, u odnosu na FAC (39% prema 45%), što znači da je apsolutni rizik smanjen za 6% (p=0,0043). Sveukupno preživljavanje nakon 10 godina bilo je takođe značajno poboljšano u TAC grupi, u poređenju sa FAC grupom (76% prema 69%), što znači da je apsolutni rizik od smrti smanjen za 7% (p=0,002). S obzirom na to da korist liječenja uočena kod pacijenata sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije bila statistički značajna u pogledu DFS i OS, pozitivan odnos rizika i koristi TAC liječenja kod pacijenata s 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije potpuno dokazan u konačnoj analizi rezultata studije.

Sveukupno, rezultati studije pokazuju pozitivni odnos koristi/rizika za TAC grupu, u poređenju sa FAC grupom.

Podgrupe pacijenata koji su liječeni TAC-om analizirane su prema prospektivno definisanim glavnim prognostičkim faktorima:

*odnos hazarda manji od 1 ukazuje da je TAC povezan s dužim preživljavanjem bez znakova bolesti i ukupnim preživljavanjem u poređenju s FAC-om

Pacijenti s operabilnim karcinomom dojke i negativnim limfnim čvorovima, prikladni za primanje hemoterapije (GEICAM 9805)

Podaci iz multicentričnog, otvorenog, randomizovanog ispitivanja podupiru primjenu docetaksela za adjuvantno liječenje pacijenata s operabilnim karcinomom dojke i negativnim limfnim čvorovima, prikladnih za liječenje hemopterapijom. 1060 pacijenata randomizovano je u grupe koje su primale ili docetaksel 75 mg/m2 primijenjen jedan sat nakon doksorubicina 50 mg/m2 i ciklofosfamida 500 mg/m2 (539 pacijenata u TAC grupi), ili doksorubicin 50 mg/m2 nakon kojeg slijedi fluorouracil 500 mg/m2 i ciklofosfamid 500 mg/m2 (521 pacijent u FAC grupi), kao adjuvantnu terapiju za operabilni karcinom dojke s negativnim limfnim čvorovima i visokim rizikom povratka bolesti prema kriterijumima St. Gallen-a iz 1998. g. (veličina tumora > 2 cm i/ili negativni ER i PR i/ili visoki histološki/nuklearni gradus (gradus 2 do 3) i/ili starost < 35 godina). Oba hemoterapijska protokola primjenjivala su se svake tri sedmice, tokom 6 ciklusa. Docetaksel se primjenjivao u obliku jednosatne infuzije, a svi ostali ljekovi davali su se intravenski na dan 1, svake tri sedmice. Primarna G-CSF profilaksa uvedena je kao obavezna u TAC grupi nakon što je randomizovano 230 pacijenata. Incidenca neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije, smanjena je kod pacijenata koji su primali primarnu profilaksu sa G-CSF (vidjeti odjeljak 4.8.). U obije grupe, nakon posljednjeg ciklusa hemoterapije, pacijenti sa ER+ i/ili PgR+ tumorima, primali su tamoksifen 20 mg jednom dnevno u periodu do 5 godina. Adjuvantna radioterapija sprovedena je prema važećim smjernicama ustanova u kojima je sprovođeno ispitivanje, kod 57,3% pacijenata koji su primali TAC terapiju, i kod 51,2% pacijenata koji su primali FAC terapiju.

Sprovedene su jedna primarna i jedna dopunska analiza. Primarna analiza napravljena je nakon što su svi pacijenti imali period praćenja duži od 5 godina (medijana vremena praćenja od 77 mjeseci).

Dopunska analiza sprovedena je nakon što su svi pacijenti dosegli 10 godina (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) praćenja (osim ako ranije nisu imali DFS događaj ili su ranije bili izgubljeni u praćenju). Preživljavanje bez znakova bolesti (DFS) bilo je primarni ishod efikasnosti, a ukupno preživljavanje (OS) sekundarni ishod efikasnosti.

Pri medijani vremena praćenja od 77 mjeseci, dokazano je značajno produženje preživljavanja bez znakova bolesti u TAC grupi, u poređenju sa pacijentima iz FAC grupe. Kod pacijenata liječenih u TAC grupi, rizik od povratka bolesti smanjio se za 32% u odnosu na pacijente u FAC grupi (odnos hazarda = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Pri medijani vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci kod pacijenata liječenih u TAC grupi, rizik od povratka bolesti smanjio se za 16,5 % u odnosu na pacijente liječene u FAC grupi (odnos hazarda =0 ,84, 95% CI (0,64-1,08), p=0,1646). DFS podaci nisu bili statistički značajni, ali su i dalje bili povezani s pozitivnim trendom u korist TAC grupe.

Pri medijani vremena praćenja od 77 mjeseci, ukupno preživljavanje (OS) bilo je duže kod pacijenata u TAC grupi, uz 24%-tno smanjenje rizika od smrti, u poređenju sa pacijentima u FAC grupi (odnos hazarda = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p = 0,29). Međutim, distribucija OS nije se značajno razlikovala u te dvije grupe.

Pri medijani vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci, kod pacijenata liječenih u TAC grupi rizik od smrti smanjio se za 9%, u odnosu na pacijente u FAC grupi (odnos hazarda= 0,91, 95% CI (0,63- 1,32)).

Stopa preživljavanja bila je 93,7% u TAC grupi i 91,4% u FAC grupi, u tački praćenja od 8 godina, te 91,3% u TAC grupi i 89% u FAC grupi, u tački praćenja od 10 godina.

Pozitivan odnos koristi i rizika za TAC u odnosu na FAC ostao je nepromijenjen.

Podgrupe pacijenata liječenih TAC-om analizirane su u primarnoj analizi (pri medijani vremena praćenja od 77 mjeseci) prema unaprijed definisanim glavnim prognostičkim faktorima (vidjeti tabelu):

Analiza podgrupa – adjuvantno liječenje pacijenata s karcinomom dojke s negativnim limfnim čvorovima (analiza podataka pacijenata predviđenih za liječenje [Intent-to-Treat])

*odnos hazarda (TAC/FAC) manji od 1 ukazuje da je TAC povezan sa dužim preživljavanjem bez znakova bolesti u poređenju sa FAC-om

Sprovedene su eksplorativne analize preživljavanja bez znakova bolesti u podgrupi pacijenata koji zadovoljavaju kriterijume za hemoterapiju po kriterijumima St. Gallen-a, 2009. (populacija s namjerom liječenja [ITT populacija]) – rezultati su prikazani u sljedećoj tabeli:

TAC = docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid

FAC = 5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid

CI = interval pouzdanosti; ER = estrogenski receptor; PR = progesteronski receptor

a ER/PR-negativni ili gradus 3 ili veličina tumora >5 cm

Odnos hazarda procijenjen je po Cox modelu proporcionalnog rizika s liječenom grupom kao faktorom.

Docetaksel u monoterapiji

Sprovedena su dva randomizovana, komparativna ispitivanja faze III u kojima su učestvovali pacijenti s metastatskim karcinomom dojke, od kojih je 326 bilo neuspješno liječeno alkilirajućim agensima, a 392 antraciklinima. Pacijenti su primali docetaksel u preporučenoj dozi od 100 mg/m2 svake 3 sedmice.

Kod pacijenata koji su neuspješno liječeni alkilirajućim agensima, docetaksel se upoređivao sa doksorubicinom (75 mg/m2 svake tri sedmice). Bez uticaja na ukupno vrijeme preživljavanja (docetaksel 15 mjeseci prema doksorubicinu 14 mjeseci, p= 0,38) ili na vrijeme do progresije bolesti (docetaksel 27 sedmica prema doksorubicinu 23 sedmice, p=0,54), docetaksel je povećao stopu terapijskog odgovora (52% prema 37%, p=0,01) i skratio vrijeme do odgovora (12 sedmica prema 23 sedmice, p=0,007). Tri pacijenta koji su primali docetaksel (2%) prekinuli su liječenje zbog retencije tečnosti, dok je 15 pacijenata koji su primali doksorubicin (9%) prekinulo liječenje zbog kardiotoksičnosti (tri slučaja fatalne kongestivne srčane insuficijencije).

Kod pacijenata koji su neuspješno liječeni antraciklinima, docetaksel se upoređivao s kombinacijom mitomicina C i vinblastina (12 mg/m2 svakih 6 sedmica, i 6 mg/m2 svake tri sedmice). Docetaksel je povećao stopu terapijskog odgovora (33% prema 12%, p<0,0001), produžio vrijeme do progresije bolesti (19 sedmica prema 11 sedmica, p=0,0004) i produžio ukupno preživljavanje (11 mjeseci prema 9 mjeseci, p=0,01).

Tokom ta dva ispitivanja faze III, profil bezbjednosti primjene docetaksela odgovarao je profilu bezbjednosti zapaženom u ispitivanjima faze II (vidjeti odjeljak 4.8).

Sprovedeno je multicentrično randomizovano ispitivanje faze III otvorenog tipa, kako bi se uporedile monoterapija docetakselom i terapija paklitakselom u liječenju uznapredovalog karcinoma dojke kod pacijenata prethodno liječenih antraciklinima. Ukupno 449 pacijenata dobijalo je ili docetaksel 100 mg/m2 u jednosatnoj infuziji kao monoterapiju, ili paklitaksel 175 mg/m2 u trosatnoj infuziji. Obije vrste liječenja primjenjivane su svake tri sedmice.

Bez uticaja na primarni ishod, stopu ukupnog odgovora (32% prema 25%, p=0,10), docetaksel je produžio medijanu vremena do progresije bolesti (24,6 sedmice prema 15,6 sedmica; p<0,01) i medijanu vremena preživljavanja (15,3 mjeseca prema 12,7 mjeseci; p=0,03).

Više neželjenih dejstava stepena 3/4 zabilježeno je u monoterapiji docetakselom (55,4%) u poređenju s paklitakselom (23,0%).

Docetaksel u kombinaciji s doksorubicinom

U jednom velikom randomizovanom ispitivanju faze III u koje je bilo uključeno 429 ranije neliječenih pacijenata s metastatskom bolešću, primjenjivala se kombinacija doksorubicina (50 mg/m2) s docetakselom (75 mg/m2) (AT grupa), naspram kombinacije doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) (AC grupa). Oba hemoterapijska protokola primjenjivala su se na dan 1, svake tri sedmice.

• Vrijeme do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) bilo je značajno duže kod AT grupe u odnosu na AC grupu, p=0,0138. Medijana TTP bila je 37,3 sedmice (95% CI: 33,4-42,1) u AT grupi, i 31,9 sedmica (95% CI: 27,4-36,0) u AC grupi.
• Stopa ukupnog terapijskog odgovora (engl. overall response rate, ORR) bila je značajno veća u AT grupi u odnosu na AC grupu, p=0,009. ORR je bio 59,3 % (95% CI: 52,8-65,9) u AT grupi, u odnosu na 46,5% (95% CI: 39,8-53,2) u AC grupi.

U ovom je ispitivanju AT grupa u odnosu na AC grupu pokazala veću incidencu teške neutropenije (90% prema 68,6%), febrilne neutropenije (33,3% prema 10%), infekcije (8% prema 2,4%), dijareje (7,5% prema 1,4%), astenije (8,5% prema 2,4%) i bola(2,8% prema 0%). S druge strane, AC grupa je pokazala veću incidencu teške anemije (15,8% prema 8,5%) nego AT grupa, te veću incidencu teške srčane toksičnosti: kongestivnu srčanu insuficijenciju (3,8% prema 2,8%), apsolutno smanjenje LVEF > 20% (13,1% prema 6,1%), apsolutno smanjenje LVEF > 30% (6,2% prema 1,1%).

Smrt usljed toksičnosti je zabilježena kod jednog pacijenta u AT grupi (kongestivna srčana insuficijencija) i kod 4 pacijenta u AC grupi (jedna zbog septičnog šoka i 3 zbog kongestivne srčane insuficijencije).

U obije grupe, kvalitet života mjeren pomoću EORTC upitnika bio je uporediv i stabilan tokom liječenja i praćenja.

Docetaksel u kombinaciji s trastuzumabom

Docetaksel u kombinaciji s trastuzumabom ispitivao se u liječenju pacijenata s metastatskim karcinomom dojke i pojačanom ekspresijom HER2, koji nijesu ranije primali hemoterapiju za metastatsku bolest. Randomizovano je 186 pacijenata koji su primali docetaksel (100 mg/m2) sa trastuzumabom ili bez trastuzumaba; 60% pacijenata ranije je primalo adjuvantnu terapiju baziranu na antraciklinima. Docetaksel sa trastuzumabom bio je efikasan nezavisno od toga jesu li pacijenti prije toga primali adjuvantnu terapiju antraciklinima. Glavna test metoda za određivanje pozitivnog HER2 u ovoj pivotalnoj studiji bila je imunohistohemijska metoda (engl. immunohistochemistry, IHC). Manji broj pacijenata testiran je primjenom fluorescentne in situ hibridizacije (engl. fluorescence in-situ hybridization, FISH). U ovoj studiji, 87% pacijenata imalo je IHC 3+, a 95% uključenih pacijenata imalo je IHC 3+ i/ili FISH pozitivne rezultate. Rezultati efikasnosti sažeti su u sljedećoj tabeli:

TTP = vrijeme do progresije bolesti; "ne" pokazuje da se nije moglo procijeniti ili da još nije bilo dostignuto

1 potpuna analiza (podataka pacijenata predviđenih za liječenje [intent-to-treat])

2 procijenjena medijana preživljavanja

Docetaksel u kombinaciji s kapecitabinom

Rezultati jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane, kliničke studije faze III podupiru primjenu docetaksela u kombinaciji s kapecitabinom za liječenje pacijenata s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, nakon neuspješne citotoksične terapije koja je uključivala i antracikline. U ovoj studiji, randomizovano je 255 pacijenata za liječenje docetakselom (75 mg/m2 u obliku jednosatne intravenske infuzije svake tri sedmice) i kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije sedmice, nakon čega slijedi jedna sedmica pauze). Za liječenje docetakselom u monoterapiji (100 mg/m2 u obliku jednosatne intravenske infuzije svake tri sedmice) bilo je randomizovano 256 pacijenata. Preživljavanje je bilo duže u grupi koja je primala kombinaciju docetaksela i kapecitabina (p=0,0126). Medijana preživljavanja je bila 442 dana (docetaksel + kapecitabin), u odnosu na 352 dana (samo docetaksel). Ukupna objektivna stopa terapijskog odgovora kod svih randomizovanih pacijenata (prema procjeni ispitivača) bila je 41,6% (docetaksel + kapecitabin), u odnosu na 29,7% (samo docetaksel); p=0,0058. Vrijeme do progresije bolesti je bilo duže u grupi koja je primala kombinaciju docetaksel + kapecitabin (p<0,0001). Medijana vremena do progresije bolesti bila je 186 dana (docetaksel + kapecitabin), u poređenju sa 128 dana (samo docetaksel).

Nemikrocelularni karcinom pluća

Pacijenti koji su ranije primali hemoterapiju sa ili bez radioterapije

U ispitivanju faze III, vrijeme do progresije bolesti (12,3 sedmica u odnosu na 7 sedmica) i ukupno preživljavanje bilo je kod ranije liječenih pacijenata značajno duže s docetakselom u dozi od 75 mg/m2, u poređenju sa najboljom potpornom terapijom (engl. best supportive care, BSC). Stopa jednogodišnjeg preživljavanja bila je, takođe, značajno duža u grupi sa docetakselom (40%) nego u grupi s BSC (16%).

Manje su se davali morfinski analgetici (p<0,01), nemorfinski analgetici (p<0,01), ostali ljekovi povezani s bolešću (p=0,06) i radioterapija (p<0,01) pacijentima koji su se liječili docetakselom 75 mg/m2 nego onima iz grupe BSC.

Sveukupni terapijski odgovor bio je 6,8% kod pacijenata kod kojih je mogla da se izvrši procjena, a medijana trajanja terapijskog odgovora bila je 26,1 sedmicu.

Docetaksel u kombinaciji s derivatima platine kod pacijenata koji nijesu ranije primali hemoterapiju

Ispitivanje faze III sprovedeno je na 1218 pacijenata s neoperabilnim nemikrocelularnim karcinonom pluća stadijuma IIIB ili IV, s KPS od 70% ili više, koji nijesu ranije primali hemoterapiju za tu bolest. Pacijenti su randomizovani tako da su primali ili docetaksel (T) 75 mg/m2 u obliku jednosatne infuzije, nakon čega je odmah uslijedila terapija cisplatinom (Cis) 75 mg/m2 tokom 30-60 minuta svake tri sedmice (TCis), ili docetaksel 75 mg/m2 u obliku jednosatne infuzije u kombinaciji s karboplatinom (PIK [engl. area under curve, AUC] 6 mg/ml u min) tokom 30-60 min svake tri sedmice, ili vinorelbin (V) 25 mg/m2 primijenjen tokom 6 do 10 minuta na dan 1, 8, 15, 22, nakon čega je slijedilo davanje cisplatina 100 mg/m2 na dan 1 ciklusa koji se ponavljao svake 4 sedmice (VCis).

Preživljavanje, medijana vremena do progresije bolesti i stopa terapijskog odgovora za dva kraka ispitivanja prikazani su u sljedećoj tabeli:

* Korigovano za višestruko poređenje i prilagođeno faktorima stratifikacije (stepen bolesti i regija liječenja) na osnovu podataka iz populacije pacijenata koji su se mogli procijeniti.

Sekundarni ishodi uključivali su promjenu u stepenu bola, opštu procjenu kvaliteta života prema EuroQoL-5D, skali simptoma karcinoma pluća (Lung Cancer Symptom Scale) i promjene u Karnofski indeksu. Rezultati tih ishoda podupirali su rezultate primarnih ishoda.

Za kombinaciju docetaksel/karboplatin nije se mogla dokazati jednaka ili neinferiorna efikasnost, u poređenju sa referentnom kombinacijom liječenja VCis.

Karcinom prostate

Metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju

Bezbjednost primjene i efikasnost docetaksela u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom ocjenjivali su se kod pacijenata s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju u randomizovanoj multicentričnoj studiji faze III (TAX 327). Ukupno 1006 pacijenata s KPS ≥ 60 randomizovani su prema liječenju u sljedeće grupe:

• docetaksel 75 mg/m2 svake tri sedmice tokom 10 ciklusa,
• docetaksel 30 mg/m2 primijenjen sedmično prvih 5 sedmica u ciklusu liječenja od 6 sedmica, tokom 5 ciklusa,
• mitoksantron 12 mg/m2 svake tri sedmice tokom 10 ciklusa.

Sva tri hemoterapijska protokola primjenjivala su se u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom u dozi od 5 mg dva puta dnevno kontinuirano.

Pacijenti koji su primali docetaksel svake tri sedmice pokazali su značajno duže ukupno preživljavanje, u odnosu na pacijente liječene mitoksantronom. Produženje preživljavanja u grupi koja je primala docetaksel sedmično nije bio statistički značajan u poređenju sa kontrolnom grupom koja je primala mitoksantron. Ishodi efikasnosti za grupe docetaksela u odnosu na kontrolnu grupu prikazani su u sljedećoj tabeli:

† Stratifikovani log- rank test

* prag statističke značajnosti = 0,0175

** PSA: prostata specifični antigen

Zbog činjenice da je docetaksel primijenjen svake sedmice pokazao bolji bezbjednosni profil primjene u odnosu na docetaksel primijenjen svake tri sedmice, moguće je da određeni pacijenti mogu imati koristi od primanja docetaksela svake sedmice.

Nisu zabilježene statističke razlike u opštem kvalitetu života između liječenih grupa pacijenata.

Metastatski karcinom prostate osjetljiv na hormone

STAMPEDE studija

Bezbjednost i efikasnostnost docetaksela primijenjenog istovremeno sa standardom liječenja (terapija deprivacije androgena, ADT) kod pacijenata s visokorizičnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone ocijenjene su u randomizovanom multicentričnom ispitivanju s više grupa i više stadjuma (engl. multi-arm multi-stage, MAMS) s dizajnom objedinjene faze II/III (engl. seamless phase II/III design)(STAMPEDE – MRC PR08). Ukupno 1776 muških pacijenata bilo je raspodijeljeno u sljedeće terapijske grupe:

• Standard liječenja + docetaksel 75 mg/m2, primijenjen svake 3 nedjelje u 6 ciklusa

• Samo standard liječenja

Režim s docetakselom primjenjivao se u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom 5 mg dva puta dnevno, kontinuirano.

Od 1776 randomizovanih pacijenata, 1086 (61%) je imalo metastatsku bolest, 362 je bilo randomizovano na docetaksel u kombinaciji sa standardom liječenja, dok je 724 primalo samo standard liječenja.

Kod navedenih pacijenata s metastatskim karcinomom prostate, medijana ukupnog preživljenja bila je značajno duža u grupama liječenima docetakselom u odnosu na grupu liječenu samo standardom liječenja, s 19 mjeseci dužom medijanom ukupnog preživljenja uz dodatak docetaksela standardu liječenja (odnos hazarda = 0,76, 95%CI= 0,62-0,92, p=0,005).

Rezultati za efikasnost kod pacijenata s metastatskim karcinomom prostate u grupi liječenoj docetakselom u odnosu na kontrolnu grupu prikazani su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom i standardom liječenja u liječenju pacijenata s metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone (STAMPEDE)

a p-vrijednost izračunata iz testa odnosa vjerovatnoće i prilagođena za sve stratifikacijske faktore (osim za centar i planiranu hormonsku terapiju) i stratifikovana prema periodu ispitivanja

b Preživljenje bez neuspjeha: vrijeme od randomizacije do prvog dokaza barem jednoga od sljedećeg: biohemijski neuspjeh (definisan kao porast PSA od 50% iznad najniže vrijednosti unutar 24 nedjelje i preko 4 ng/ml te potvrđen ponovnim testom ili liječenjem); progresija bolesti lokalno, u limfnim čvorovima ili u udaljenim metastazama; događaj povezan sa koštanim sistemom; ili smrt zbog raka prostate.

CHAARTED studija

Efikasnost i bezbjednost docetaksela primijenjenog na početku terapije deprivacije androgena (ADT) u bolesnika s metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone ocijenjene su u randomizovanoj multicentričnoj studiji faze III (CHAARTED). Ukupno 790 muških pacijenata bilo je podijeljeno u 2 terapijske grupe.

• Terapija deprivacije androgena (ADT) + docetaksel 75 mg/m2 primijenjen na početku terapije deprivacije androgena (ADT), primijenjen svake 3 nedjelje u 6 ciklusa.

• Samo terapija deprivacije androgena (ADT)

Medijana ukupnog preživljenja bila je značajno duža u grupi liječenoj docetakselom nego u grupi liječenoj samo terapijom deprivacije androgena (ADT), s medijanom ukupnog preživljenja dužim za 13,6 mjeseci uz dodatak docetaksela terapiji deprivacije androgena (ADT) (odnos hazarda = 0,61; 95% interval pouzdanosti (CI) = 0,47-0,80; p=0,0003).

Rezultati za efikasnost u grupii koja je primala docetaksel u odnosu na kontrolnu grupu prikazani su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela i terapije deprivacije androgena (ADT) u liječenju pacijenata s metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone (CHAARTED)

a Varijable vremena do događaja: Stratifikovani log-rang test.

Varijable stope odgovora: Fisherov egzaktni test

* p-vrijednost u opisne svrhe.

** PSA odgovor: odgovor prostata specifičnog antigena: nivo PSA <0,2 ng/mL mjerena u dva uzastopna mjerenja odvojena bar 4 nedjelje.

b Vrijeme do karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju = vrijeme od randomizacije do povećanja PSA ili kliničke progresije bolesti (npr. porast simptomatskih metastaza u kostima, progresija bolesti prema Kriterijima ocjene odgovora kod solidnih tumora [eng. Response evaluation criteria in solid tumours, RECIST] ili pogoršanje kliničke slike zbog raka prema mišljenju ispitivača), nezavisno od toga šta se dogodi prvo.

c Vrijeme do kliničke progresije bolesti = vrijeme od randomizacije do kliničke progresije bolesti (tj. povećani simptomi metastaza u kostima; napredak prema RECIST kriterijima; ili pogoršanje kliničke slike zbog raka prema mišljenju ispitivača)

Adenokarcinom želuca

Sprovedena je multicentrična, randomizovana studija otvorenog tipa da bi se procijenila bezbjednost primjene i efikasnost docetaksela u liječenju pacijenata s metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealne spojnice, koji prije toga nijesu primali hemoterapiju za metastatsku bolest. Svih 445 pacijenata s KPS > 70 liječeni su ili docetakselom (T) (75 mg/m2 prvog dana) u kombinaciji sa cisplatinom (C) (75 mg/m2 prvog dana) i 5-fluorouracilom (F) (750 mg/m2 dnevno tokom 5 dana), ili cisplatinom (100 mg/m2 prvog dana) i 5-fluorouracilom (1000 mg/m2 dnevno tokom 5 dana).

Ciklus liječenja trajao je 3 sedmice za TCF grupu, i 4 sedmice za CF grupu. Medijana broja ciklusa primijenjenih po pacijentu bila je 6 (s rasponom od 1 do 16) za TCF grupu, u odnosu na 4 (s rasponom od 1 do 12) za CF grupu. Primarni ishod bilo je vrijeme do progresije bolesti (TTP). Rizik smanjenja progresije bio je 32,1%, i bio je udružen sa značajnim produženjem TTP (p=0,0004) u korist TCF grupe. Ukupno preživljavanje bilo je takođe značajno duže (p=0,0201) u korist TCF grupe, s rizikom smanjenja smrtnosti od 22,7%. Rezultati efikasnosti prikazani su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u liječenju pacijenata sa adenokarcinomom želuca

* nestratifikovani log-rank test

Analize podgrupa na osnovu starosti, pola i rase bile su u korist TCF grupe prema CF grupi.

Dopunjena analiza preživljavanja sprovedena s medijanom vremena praćenja od 41,6 mjeseci nije više pokazala statistički značajnu razliku, iako je ta razlika uvijek bila u korist TCF grupe, te je pokazala da se korist TCF u poređenju s CF jasno uočava između 18 i 30 mjeseci praćenja.

Uopšteno, kvalitet života (engl. quality of life, QoL) i rezultati kliničke koristi dosljedno su pokazali poboljšanje u korist TCF grupe. Pacijenti liječeni TCF imali su do 5% duže vrijeme do definitivnog pogoršanja zdravstvenog statusa prema upitniku QLQ-C30 (p=0,0121) i duže vrijeme do definitivnog pogoršanja prema Karnofski indeksu (p=0,0088), u poređenju s pacijentima liječenim CF.

Karcinom glave i vrata

•Indukciona hemoterapija praćena radioterapijom (TAX 323)

Bezbjednost primjene i efikasnost docetaksela u indukcionom liječenju pacijenata s karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) procjenjivala se u fazi III multicentrične, randomizovane studije otvorenog tipa (TAX323). U ovoj je studiji 358 pacijenata s inoperabilnim, lokalno uznapredovalim SCCHN, WHO statusa performansi 0 ili 1, bilo randomizovano u jednu od dvije liječene grupe. Pacijenti u docetaksel grupi primali su docetaksel (T) 75 mg/m2, nakon čega je slijedio cisplatin (P) 75 mg/m2 te 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 dnevno u obliku kontinuirane infuzije tokom 5 dana. Ovaj protokol bio je primjenjivan svake tri sedmice, tokom 4 ciklusa, u slučaju da je barem najmanji odgovor (≥ 25% smanjenje dvodimenzionalno mjerene veličine tumora) bio primijećen nakon 2 ciklusa. Po završetku hemoterapije, s minimalnim intervalom od 4 sedmice i maksimalnim intervalom od 7 sedmica, pacijenti čija bolest nije napredovala liječeni su radioterapijom (RT), prema smjernicama ustanove u kojoj su liječeni, tokom 7 sedmica (TPF/RT). Pacijenti u uporednoj grupi primali su cisplatin (P) 100 mg/m2, nakon čega je slijedio 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 dnevno tokom 5 dana. Taj režim je primjenjivan svake tri sedmice, tokom 4 ciklusa u slučaju da je barem minimalni odgovor (≥ 25% smanjenje dvodimenzionalno mjerene veličine tumora) bio primijećen nakon 2 ciklusa. Na kraju hemoterapije, s minimalnim intervalom od 4 sedmice i maksimalnim intervalom od 7 sedmica, pacijenti čija bolest nije napredovala liječeni su radioterapijom (RT), u skladu sa smjernicama ustanove u kojoj su liječeni, tokom 7 sedmica (PF/RT). Radioterapija zahvaćenog područja sprovodila se ili konvencionalnim frakcioniranjem (1,8 Gy-2,0 Gy jednom dnevno, 5 dana sedmično do ukupne doze od 66 do 70 Gy), ili akcelerisanim/hiperfrakcionisanim režimom zračenja (dva puta dnevno, s minimalnim razmakom između frakcija od 6 sati, 5 dana sedmično). Ukupna doza od 70 Gy preporučena je za akcelerisane protokole zračenja, i 74 Gy za hiperfrakcionisane protokole.

Hirurška resekcija je dopuštena nakon hemoterapije, prije ili nakon radioterapije. Pacijenti u TPF grupi primali su antibiotsku profilaksu ciprofloksacinom 500 mg peroralno dva puta dnevno tokom 10 dana, koju su počeli uzimati na peti dan svakog ciklusa, ili ekvivalentnim antibiotikom.

Primarni ishod ove studije, preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), bio je značajno duži u korist TPF grupe u odnosu na PF grupu, p=0,0042 (medijana PFS: 11,4 prema 8,3 mjeseci), s ukupnom medijanom praćenja od 33,7 mjeseci. Ukupna medijana preživljavanja takođe je bila značajno duža u TPF grupi u odnosu na PF grupu (medijana OS: 18,6 prema 14,5 mjeseci), s rizikom smanjenja smrtnosti od 28%, p=0,0128. Rezultati efikasnosti prikazani su u donjoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcionom liječenju pacijenata s inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHN (analiza podataka pacijenata predviđenih za liječenje [Intent-to-Treat])

Odnos hazarda manji od 1 daje prednost kombinaciji docetaksel + cisplatin + 5-FU

* Cox-ov model (prilagođavanje prema primarnom tumorskom mjestu, T i N kliničkom stepenu te PSWHO)

**Log-rank test

*** Hi-kvadrat test

Pokazatelji kvaliteta života

Pacijenti liječeni TPF imali su značajno manje pogoršanje ukupnog zdravstvenog stanja u odnosu na pacijente liječene PF (p=0,01, prema EORTC QLQ-C30 skali).

Pokazatelji kliničke koristi

Skala statusa performansi, odnosno pomoćne skale za glavu i vrat (engl. performance status scale for head and neck, PSS-HN), koja mjeri razumijevanje govora, sposobnost uzimanja jela u javnosti i normalnost ishrane, bile su značajno u korist TPF u odnosu na PF.

Medijana vremena do prvog pogoršanja, prema WHO statusu performansi, bila je značajno duža kod TPF grupe u odnosu na PF grupu. Stepen intenziteta bola poboljšao se tokom liječenja u obije grupe, što ukazuje na primjereni način liječenja boli.

•Indukciona hemoterapija nakon koje slijedi hemoradioterapija (TAX 324)

Bezbjednost primjene i efikasnost docetaksela u indukcionom liječenju pacijenata s lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) bili su evaluirani u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze III (TAX324). U ovom je ispitivanju u dvije grupe bio randomizovan 501 pacijent s lokalno uznapredovalim SCCHN, WHO statusa performansi 0 ili 1. Studijska populacija uključivala je pacijente s tehnički neoperabilnom bolešću, pacijente s malom vjerovatnošću hirurškog izliječenja i pacijente kod kojih se težilo očuvanju organa. Procjena efikasnosti i bezbjednosti primjene isključivo se odnosila na preživljavanje kao ishod, dok se na uspješnost očuvanja organa nije formalno odnosila. Pacijenti u docetaksel grupi primali su docetaksel (T) 75 mg/m2 intravenskom infuzijom na dan 1, nakon čega je slijedio cisplatin (P) 100 mg/m2 primijenjen kao 30-minutna do 3-satna intravenska infuzija, praćena kontinuiranom intravenskom infuzijom 5-fluorouracila (F) 1000 mg/m2 dnevno od dana 1 do dana 4. Liječenje se primjenjivalo svake 3 sedmice, tokom 3 ciklusa. Svi pacijenti koji nisu imali progresiju bolesti, liječeni su hemoradioterapijom (engl. chemoradiotherapy, CRT) prema protokolu (TPF/CRT). Pacijenti u uporednoj grupi primali su cisplatin (P) 100 mg/m2 kao 30-minutnu do trosatnu intravensku infuziju na dan 1, nakon čega je slijedila kontinuirana intravenska infuzija 5-fluorouracila (F) 1000 mg/m2 dnevno od dana 1 do dana 5. Liječenje se primjenjivalo svake 3 sedmice, tokom 3 ciklusa. Svi pacijenti koji nisu imali progresiju bolesti, liječeni su CRT-om prema protokolu (PF/CRT).

Pacijenti u obije liječene grupe su primali CRT 7 sedmica nakon završetka indukcione hemoterapije, s minimalnim intervalom od 3 sedmice i ne kasnijim od 8 sedmica nakon početka posljednjeg ciklusa hemoterapije (dan 22 do dana 56 posljednjeg ciklusa). Tokom radioterapije, karboplatin (PIK 1,5) se davao sedmično kao jednosatna intravenska infuzija, u maksimalno 7 doza. Radioterapija je sprovedena na megavoltažnim uređajima uz frakcionisanje jednom dnevno (2 Gy dnevno, 5 dana sedmično tokom 7 sedmica, u ukupnoj dozi od 70-72 Gy). U bilo koje vrijeme nakon završetka CRT, mogla se razmotriti operacija primarnog dijela bolesti i/ili vrata. Svi pacijenti koji su tokom ispitivanja bili u docetaksel grupi, primali su profilaktički antibiotike. Primarni ishod efikasnosti u ovom ispitivanju, ukupno preživljavanje (OS), bilo je značajno duže (log-rank test, p=0,0058) u grupi liječenoj docetakselom u poređenju s PF (medijana OS: 70,6 prema 30,1 mjesec), s 30 % smanjenja smrtnosti u poređenju s PF (odnos hazarda (HR) = 0,70, 95% interval pouzdanosti (CI) = 0,54-0,90) uz ukupnu medijanu praćenja od 41,9 mjeseci. Sekundarni ishod ispitivanja, PFS, pokazao je 29% smanjenje rizika od progresije ili smrti, i 22 mjeseca poboljšanja u medijani PFS (35,5 mjeseci za TPF, i 13,1 za PF). Ovo je takođe bilo statistički značajno s HR od 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rank test p=0,004. Rezultati efikasnosti prikazani su u donjoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcionom liječenju pacijenata s lokalno uznapredovalim SCCHN (analiza podataka pacijenata predviđenih za liječenje [Intent-to-Treat])

Odnos hazarda manji od 1 daje prednost kombinaciji docetaksel + cisplatin + fluorouracil

*neprilagođeni log-rank test

**neprilagođeni log-rank test, nije prilagođen višestrukim poređenjima

*** Hi-kvadrat test, nije prilagođen višestrukim poređenjima

NP- nije primjenjivo

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja docetaksela u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke, nemikrocelularni karcinom pluća, karcinom prostate, karcinom želuca i karcinom glave i vrata, ne uključujući manje diferencirani nazofaringealni karcinom tipa II i III (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Farmakokinetičke osobine docetaksela ispitivale su se u kliničkim ispitivanjima faze I kod pacijenata s karcinomom nakon primjene 20 - 115 mg/m2. Kinetički profil docetaksela nezavisan je od doze i u skladu je s troprostornim farmakokinetičkim modelom, s poluvremenom eliminacije za alfa, beta i gama (terminalnu) fazu od 4 minuta, 36 minuta i između 11,1 i 17,5 sati, kada se uzorkuje do 24 sata. Dodatno ispitivanje, koje je procjenjivalo farmakokinetiku docetaksela u sličnim dozama (75 – 100 mg/m2) kod pacijenata, ali tokom dužeg vremenskog intervala (tokom 22 dana) pokazalo je duže srednje terminalno poluvrijeme eliminacije između 91 i 120 sati. Kasna je faza djelimično rezultat relativno sporog izlaska docetaksela iz perifernog prostora.

Distribucija

Nakon primjene doze od 100 mg/m2 putem jednosatne infuzije, dostiže se maksimalna koncentracija u plazmi od 3,7 μg/ml, sa odgovarajućom PIK od 4,6 h.μg/ml. Srednje vrijednosti ukupnog klirensa i volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bile su 21 l/h/m2 odnosno 113 l. Interindividualne razlike ukupnog klirensa bile su približno 50%. Docetaksel se više od 95% vezuje za proteine plazme.

Eliminacija

Sprovedeno je ispitivanje 14C-docetaksela na tri pacijenta s karcinomom. Docetaksel se eliminisao urinom i fecesom nakon metabolisanja pomoću citohroma P450 putem oksidacije tercijarne butil-estarske grupe, tokom sedam dana. Urin i feces su sadržavali 6%, odnosno 75% izlučenog radioaktivno označenog lijeka. Približno 80% radioaktivnosti fecesom se izlučilo prvih 48 sati, u obliku glavnog neaktivnog metabolita i tri manja neaktivna metabolita te vrlo male količine nepromijenjenog lijeka.

Posebne populacije

Starost i pol

Populaciona farmakokinetička analiza docetaksela sprovedena je na 577 pacijenata. Farmakokinetički parametri određeni prema modelu bili su vrlo blizu onima iz ispitivanja faze I. Farmakokinetika docetaksela nije se promijenila zbog starosti ili pola pacijenta.

Oštećenje funkcije jetre

Kod malog broja pacijenata (n=23), gdje su klinički biohemijski podaci pokazivali lagano ili srednje oštećenje funkcije jetre (ALT, AST ≥ 1,5 puta od GGN te alkalna fosfataza ≥ 2,5 puta od GGN), ukupni klirens bio je smanjen u prosjeku 27% (vidjeti dio 4.2).

Retencija tečnosti

Klirens docetaksela nije bio promijenjen kod pacijenata s blagom do umjerenom retencijom tečnosti, odnosno nema podataka o pacijentima s teškom retencijom tečnosti.

Kombinovana terapija

Doksorubicin

Kad se primjenjuje u kombinaciji, docetaksel ne utiče na klirens doksorubicina i nivo doksorubicinola u plazmi (metabolita doksorubicina). Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida ne utiče na njihovu farmakokinetiku.

Kapecitabin

U studiji faze I u kojoj se evaluirao efekat kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela i obrnuto, dokazano je da kapecitabin nema efekta na farmakokinetiku docetaksela (Cmax i PIK), te da nema efekta docetaksela na farmakokinetiku 5'-DFUR-a, relevantnog metabolita kapecitabina.

Cisplatin

Klirens docetaksela u kombinovanoj terapiji s cisplatinom bio je sličan onom nakon monoterapije. Farmakokinetički profil cisplatina primijenjenog kratko nakon infuzije docetaksela, sličan je onom kad se cisplatin daje sam.

Cisplatin i 5-fluorouracil

Kombinovana primjena docetaksela, cisplatina i 5-fluoruracila kod 12 pacijenata sa solidnim tumorima nije uticala na pojedinačnu farmakokinetiku tih ljekova.

Prednizon i deksametazon

Uticaj prednizona na farmakokinetiku docetaksela primijenjenog s deksametazonom kao standardnom premedikacijom ispitivao se kod 42 pacijenta.

Prednizon

Nije zabilježen uticaj prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Karcinogeni potencijal docetaksela nije bio ispitivan.

Docetaksel se pokazao genotoksičnim aneugenim mehanizmom u in vitro mikronukleusnom testu i testu hromozomske aberacije na CHO-K1 ćelijama, te u in vivo mikronukleusnom testu na miševima. Docetaksel, međutim, nije izazvao mutagenost u Ames testu, ni u eksperimentu CHO/HGPRT mutacije gena. Ti su rezultati u skladu s farmakološkom aktivnošću docetaksela.

Neželjeni efekti na testisima, uočeni u ispitivanjima toksičnosti na glodarima, pokazuju da bi docetaksel mogao da ošteti plodnost kod muškaraca.

Polisorbat 80

Etanol, bezvodni

Limunska kiselina, bezvodna

Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

2 godine

Nakon otvaranja bočice

Svaka bočica namijenjena je za jednokratnu upotrebu i treba se primijeniti odmah nakon otvaranja. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.

Nakon dodavanja u infuzionu kesu

S mikrobiološkog stanovišta, razblaživanje se mora odvijati u kontrolisanim i aseptičnim uslovima, te se lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.

Nakon dodavanja u infuzionu kesu kao što je propisano, infuzioni rastvor docetaksela stabilan je 6 sati pri temperaturi do 25°C. Infuzioni rastvor treba da se upotrijebi u roku od 6 sati (uključujući u to i jednosatnu intravensku infuziju pacijentu). Infuzioni rastvor ne smije biti priključen na infuzioni set više od 6 sati na temperaturi od 25°C.

Fizička i hemijska stabilnost infuzionog rastvora u toku upotrebe, pripremljenog po propisu, dokazana je do 48 sati u ne-PVC kesi pri temperaturi od 2 do 8ºC.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti odjeljak 6.3.

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml koncentrat za rastvor za infuziju

Providna staklena bočica (staklo tip I), sa fluorotec plus (etilen tetrafluoroetilen film) gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem i narandžastom „flip-off” zaštitnom kapicom, koja sadrži 1 ml koncentrata.

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml koncentrat za rastvor za infuziju

Providna staklena bočica (staklo tip I), sa fluorotec plus (etilen tetrafluoroetilen film) gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem i crvenom „flip-off” zaštitnom kapicom, koja sadrži 4 ml koncentrata.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu.

Docetaksel je antineoplastična supstanca pa je, kao što je slučaj i sa svim ostalim potencijalno toksičnim jedinjenjima, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora lijeka Docetaxel Accord.

Preporučuje se upotreba rukavica.

Ako lijek Docetaxel Accord koncentrat ili infuzioni rastvor dođe u dodir sa kožom, to mjesto odmah temeljno treba isprati sapunom i vodom. Ako lijek Docetaxel Accord koncentrat ili infuzioni rastvor dođu u kontakt sa sluzokožom, odmah temeljno treba isprati vodom.

Priprema za intravensku primjenu

Priprema infuzionog rastvora

NE KORISTITI druge ljekove koji sadrže docetaksel koji se sastoje od dvije bočice (koncentrata i rastvarača) sa ovim lijekom, koji sadrži samo 1 bočicu koncentrata. Lijek Docetaxel Accord 20 mg/1 ml koncentrat za rastvor za infuziju NE ZAHTIJEVA prethodno razblaživanje rastvaračem i spreman je za dodavanje infuzionom rastvoru.

Svaka bočica je namijenjena za jednokratnu upotrebu i potrebno je upotrijebiti odmah.

Ako su bočice smještene u frižider, izvaditi potreban broj kutija lijeka Docetaxel Accord koncentrata za rastvor za infuziju iz frižidera, i ostaviti ih prije primjene na temperaturi ispod 25°C tokom 5 minuta. Ponekad je potrebno upotrijebiti više od jedne bočice lijeka Docetaxel Accorda koncentrata za rastvor za infuziju kako bi se dobila potrebna doza za pacijenta.

U aseptičnim uslovima, treba izvući potrebnu zapreminu lijeka Docetaxel Accord koncentrata za rastvor za infuziju, koristeći graduisani špric s pričvršćenom iglom od 21G.

U bočici lijeka Docetaxel Accord od 20 mg/1 ml, koncentracija docetaksela iznosi 20 mg/ml.

Potrebna zapremina lijeka Docetaxel Accord koncentrata za rastvor za infuziju mora se injicirati jednokratnom injekcijom (jedno injiciranje) u infuzionu kesu od 250 ml, koja sadrži 5%-tni rastvor glukoze ili 0,9 %-tni (9 mg/ml) rastvor natrijum hlorida za infuziju.

Ako je potrebna doza veća od 190 mg docetaksela, upotrijebiti veću zapreminu infuzionog sredstva, tako da koncentracija docetaksela ne prelazi 0,74 mg/ml.

Promiješati sadržaj infuzione kese ručno, polukružnim (ljuljajućim) pokretima.

Rastvor u infuzionoj kesi treba da se upotrijebi u roku od 6 sati na temperaturi ispod 25°C, uključujući u to i vrijeme davanja infuzije pacijentu u trajanju od jednog sata.

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, lijek Docetaxel Accord infuzioni rastvor treba vizuelno provjeriti prije primjene, a rastvore koji sadrže precipitat treba baciti.

Infuzioni rastvor docetaksela je prezasićen i stoga može kristalisati tokom vremena. Ako se kristali pojave, rastvor se više ne smije koristiti, već ga treba baciti.

Neupotrijebljeni lijekiti samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi (SZ).emi sa vidom, savetuje se da ne upravljaju motornim vo ili otpadni materijal treba da se uklone u skladu sa važećim propisima.

Ovaj lijek se zove Docetaxel Accord. Uobičajeni naziv je docetaksel. Docetaksel je supstanca koja se dobija iz iglica drveta tise.

Docetaksel pripada grupi antitumorskih ljekova, koji se nazivaju taksani.

Lijek Docetaxel Accord Vam je propisao ljekar za liječenje raka dojke, posebnih oblika raka pluća (nemikrocelularni karcinom pluća), raka prostate, raka želuca ili raka glave i vrata:

• Za liječenje uznapredovalog raka dojke, docetaksel se primjenjuje sam ili u kombinaciji s doksorubicinom, trastuzumabom ili kapecitabinom.
• Za liječenje ranog raka dojke sa ili bez zahvaćenih limfnih čvorova, docetaksel se primjenjuje u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.
• Za liječenje raka pluća, docetaksel se primjenjuje sam ili u kombinaciji sa cisplatinom.
• Za liječenje raka prostate, docetaksel se primjenjuje u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom.
• Za liječenje metastatskog raka želuca, docetaksel se primjenjuje u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluoruracilom.
• Za liječenje raka glave i vrata, docetaksel se primjenjuje u kombinaciji sa cisplatinom i 5- fluorouracilom.

Lijek Docetaxel Accord ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na docetaksel ili na neki drugi sastojak lijeka Docetaxel Accord (naveden u dijelu 6),
• ako imate premali broj bijelih krvnih ćelija,
• ako bolujete od teške bolesti jetre.

Upozorenje i mjere opreza:

Prije svake primjene lijeka Docetaxel Accord, obavićete analize krvi kako bi se provjerilo imate li dovoljno krvnih ćelija, te odgovarajuću funkciju jetre, kako biste mogli da primite lijek Docetaxel Accord. U slučaju poremećaja broja bijelih krvnih ćelija, moguće je da taj poremećaj uzrokuje groznicu ili infekciju.

Odmah obavijestite svog ljekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate bol u stomaku ili osjetljivost na dodir, proliv, krvarenje iz završnog dijela debelog crijeva (rektuma), krv u stolici ili groznicu. Ovi simptomi mogu biti prvi znakovi ozbiljne toksičnosti u digestivnom sistemu, koja može biti smrtonosna. Trebalo bi da Vaš ljekar odmah reaguje na njih.

Obavijestite svog ljekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate problema sa vidom. U slučaju problema s vidom, naročito zamagljenog vida, trebalo bi odmah otići na pregled očiju i vida.

Obavijestite svog ljekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako ste doživjeli alergijsku reakciju na prethodnu terapiju paklitakselom.

Obavijestite svog ljekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate problema sa srcem.

Ako Vam se jave akutni problemi ili Vam se pogoršaju postojeći problemi s plućima (groznica, nedostatak vazduha ili kašalj), odmah obavijestite svog ljekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru. Moguće je da će Vaš ljekar odmah prekinuti Vaše liječenje.

Od Vas će se tražiti da uzmete premedikaciju koja se sastoji od oralnih kortikosteroida, poput deksametazona, dan prije primjene lijeka Docetaxel Accord te još dan ili dva nakon toga, kako bi se smanjila određena neželjena dejstva, koja se mogu pojaviti nakon infuzije lijeka Docetaxel Accord, naročito alergijske reakcije i zadržavanje tečnosti u tijelu (oticanje ruku, stopala, nogu ili povećanje tjelesne težine).

Tokom liječenja, možda će Vam biti propisani ljekovi za održavanje broja krvnih ćelija.

Teške kožne reakcije poput Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i akutne generalizovane egzantematozne pustuloze (AGEP) prijavljene su kod primjene lijeka Docetaxel Accord:

- Simptomi Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN) mogu uključivati pojavu mjehurića, guljenje ili krvarenje bilo kojeg dijela kože (uključujući usne, oči, usta, nos, genitalije, šake ili stopala) sa ili bez pojave osipa. Takođe, istovremeno možete imati simptome nalik gripu, poput temperature, groznice ili bolnih mišića.

- Simptomi akutne generalizovane egzantematozne pustuloze (AGEP) mogu uključivati crveni, ljuskasti široko rasprostranjen osip s izbočinama ispod otečene kože (uključujući pregibe na koži, trup i gornje ekstremitete) i mjehuriće praćene temperaturom.

Ako razvijete teške kožne reakcije ili bilo koju od gore navedenih reakcija, odmah se javite ljekaru.

Obavijestite svog ljekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate problema sa bubrezima ili visok nivo mokraćne kiseline u krvi prije početka liječenja lijekom Docetaxel Accord.

Lijek Docetaxel Accord sadrži alkohol. Razgovarajte sa svojim ljekarom ako ste zavisni od alkohola, imate epilepsiju ili oštećenje funkcije jetre. Takođe pogledajte dio "Lijek Docetaxel Accord sadrži etanol (alkohol)" niže.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili bolničkog farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge ljekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta. Može se dogoditi da u tom slučaju lijek Docetaxel Accord ili neki drugi lijek neće djelovati onako kako je očekivano, te da postoji veća vjerovatnoća pojave neželjenih dejstava.

Količina alkohola u ovom lijeku može promijeniti efekat drugih ljekova.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Obratite se svom ljekaru za savjet prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Lijek Docetaxel Accord NE SMIJETE da primate ako ste trudni, osim ako to ljekar nije izričito propisao.

Ne smijete da zatrudnite tokom uzimanja ovog lijeka i još 2 mjeseca nakon prestanka liječenja. Morate da primjenjujete efikasan metod kontracepcije tokom liječenja i još 2 mjeseca nakon završetka liječenja, jer docetaksel može biti štetan za nerođeno dijete. Ako zatrudnite tokom liječenja, odmah obavijestite svog ljekara.

Ne smijete dojiti tokom liječenja docetakselom.

Muškarci koji primaju lijek Docetaxel Accord ne smiju začeti dijete i moraju primjenjivati efikasne mjere kontracepcije tokom liječenja i još 4 mjeseca nakon prestanka liječenja tim lijekom. Preporučuje se da potraže savjet o konzervaciji sperme prije liječenja, jer docetaksel može uticati na plodnost muškarca.

Uticaj lijeka Docetaxel Accord na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Količina alkohola u ovom lijeku može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Mogu Vam se javiti neželjene reakcije na ovaj lijek, koje mogu smanjiti Vašu sposobnost upravljanja vozilima, korišćenja alata ili rukovanja mašinama (vidjeti dio 4. Moguća neželjena dejstva). Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima niti koristiti bilo kakve alate ili mašine prije savjetovanja sa Vašim ljekarom, medicinskom sestrom ili bolničkim farmaceutom.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Docetaxel Accord

Lijek Docetaxel Accord sadrži etanol (alkohol).

Lijek Docetaxel Accord 20 mg/1 ml sadrži:

50 vol% bezvodnog etanola (alkohol), odnosno do 395 mg bezvodnog etanola po bočici, što odgovara količini od 10 ml piva ili 4 ml vina.

Lijek Docetaxel Accord 80 mg/4 ml sadrži:

50 vol% bezvodnog etanola (alkohol), odnosno do 1,58 g bezvodnog etanola po bočici, što odgovara količini od 40 ml piva ili 16 ml vina.

Štetno je za ljude koji pate od alkoholizma.

Potrebno je uzeti u obzir kod trudnica, dojilja, djece i visokorizičnih grupa, kao što su pacijenti koji imaju bolesti jetre ili epilepsiju.

Količina alkohola u ovom lijeku može uticati na centralni nervni sistem (dio nervnog sistema koji uključuje mozak i kičmenu moždinu).

Lijek Docetaxel Accord će Vam davati zdravstveni radnik.

Preporučena doza

Doza će zavisiti od Vaše težine i Vašeg opšteg stanja. Ljekar će izračunati površinu Vašeg tijela u kvadratnim metrima (m2) i odrediti dozu koju treba da primite.

Način i put primjene

Lijek Docetaxel Accord ćete dobiti infuzijom u jednu od vena (intravenska primjena). Infuzija će trajati oko jedan sat i primićete je u bolnici.

Učestalost primjene

Obično ćete primati infuziju jednom na svake tri nedjelje.

Vaš ljekar može mijenjati dozu i učestalost primjene lijeka u zavisnosti od rezultata nalaza krvi, Vašeg opšteg stanja i terapijskog odgovora na lijek Docetaxel Accord. Naročito je važno da obavijestite ljekara u slučaju proliva, ranica u ustima, osjećaja utrnulosti ili bockanja u ekstremitetima i groznice, te mu pokazati rezultate nalaza krvi. Na osnovu tih informacija, ljekar će odlučiti da li je potrebno smanjiti dozu. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili bolničkom farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Docetaxel Accord može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

O mogućim neželjenim dejstvima će Vaš ljekar razgovarati s Vama i objasniti Vam rizike i koristi liječenja.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva docetaksela, kada se primjenjuje sam su: pad broja crvenih ili bijelih krvnih ćelija, gubitak kose, mučnina, povraćanje, ranice u ustima, proliv i umor.

Težina neželjenih dejstava docetaksela može se povećati kada se daje u kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima.

Tokom infuzije u bolnici mogu se javiti sljedeće alergijske reakcije (javljaju se kod više od 1 na 10 osoba):

• crvenilo praćeno osjećajem vrućine, kožne reakcije, svrab
• stezanje u grudima, otežano disanje
• groznica ili drhtavica
• bol u leđima
• nizak krvni pritisak.

Takođe se mogu javiti i teža neželjena dejstva.

Ako ste imali alergijsku reakciju na paklitaksel, možete takođe doživjeti alergijsku reakciju na docetaksel, koja može biti teža.

Vaše stanje pomno će pratiti medicinsko osoblje za vrijeme liječenja. Odmah ih obavijestite ako primijetite bilo koju od ovih neželjenih reakcija.

Između infuzija docetaksela mogu se pojaviti sljedeća neželjena dejstva, a učestalost može varirati u zavisnosti od kombinacija ljekova koje ste primili:

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 od 10 pacijenata):

• infekcije, smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija) ili bijelih krvnih ćelija (koje su važne u borbi protiv infekcija) i trombocita
• groznica: ako imate povišenu temperaturu odmah obavijestite svog ljekara
• alergijske reakcije kao što je opisano gore
• gubitak apetita (anoreksija)
• nesanica
• osjećaj utrnulosti ili bockanja ili bol u zglobovima i mišićima
• glavobolja
• promjene čula ukusa
• upala oka ili povećano suzenje očiju
• oticanje prouzrokovano lošom limfnom drenažom
• nedostatak vazduha
• curenje iz nosa; upala grla i nosa; kašalj
• krvarenje iz nosa
• ranice u ustima
• nelagoda u stomaku uključujući mučninu, povraćanje i proliv, zatvor
• bolovi u stomaku
• tegobe pri varenju
• gubitak kose: u većini slučajeva trebalo bi da se vrati normalan rast kose. U nekim slučajevima (nepoznata učestalost) zabilježen je trajan gubitak kose
• crvenilo i oticanje dlanova ili tabana koje može prouzrokovati ljuštenje kože (ovo se može takođe pojaviti na rukama, licu ili tijelu)
• promjena boje noktiju koji nakon toga mogu otpasti
• bolovi u mišićima; bol u leđima ili bol u kostima
• promjene ili izostanak menstruacionog ciklusa
• oticanje ruku, stopala, nogu
• umor; ili simptomi nalik gripu
• dobitak ili gubitak na težini.
• infekcije gornjih respiratornih puteva

Često (mogu se javiti kod najviše 1 od 10 pacijenata):

• oralna kandidijaza
• dehidratacija
• vrtoglavica
• oštećenje sluha
• pad krvnog pritiska; nepravilni ili brzi otkucaji srca
• insuficijencija srca
• upala jednjaka
• suva usta
• otežano ili bolno gutanje
• krvarenje
• povišeni enzimi jetre (potrebni redovni nalazi krvi).
• porast nivoa šećera u krvi (dijabetes)
• smanjen nivo kalijuma, kalcijuma i/ili fosfata u krvi.

Povremeno (mogu se javiti kod najviše 1 od 100 pacijenata):

• nesvjestica
• na mjestu primjene: kožne reakcije, flebitis (upala vena) ili oticanje
• krvni ugrušci
• akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindrom (tipovi raka krvi) mogu se javiti kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji docetakselom i određenim drugim antitumorskim ljekovima.

Rijetko (mogu se javiti kod najviše 1 od 1000 pacijenata):

• upala debelog crijeva, tankog crijeva, koja može biti smrtonosna (nepoznata učestalost); perforacija crijeva.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

• intersticijalna bolest pluća (upala pluća koja uzrokuje kašalj i otežano disanje. Upala pluća se takođe može javiti kad se liječenje docetakselom primjenjuje s radioterapijom)
• pneumonija (infekcija pluća)
• plućna fibroza (ožiljci i zadebljanja na plućima praćeni nedostatkom vazduha)
• zamagljen vid uzrokovan oticanjem mrežnjače oka (cistoidni edem makule)
• smanjenje nivoa natrijuma, kalijuma i/ili magnezijuma u krvi (poremećaji ravnoteže elektrolita).
• ventrikularna aritmija ili ventrikularna tahikardija (koja se manifestuje kao nepravilni i/ili ubrzani otkucaji srca, teški nedostatak vazduha, vrtoglavica i/ili nesvjestica). Neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni. Odmah obavijestite svog ljekara ako se to dogodi.
• reakcije na mjestu primjene injekcije koje se javljaju na mjestu prethodne reakcije.
• ne-Hodgkinov limfom (rak koji pogađa imunološki sistem) i druge vrste raka mogu se javiti kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji docetakselom i određenim drugim antitumorskim ljekovima.
• Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN) (pojava mjehurića, guljenje ili krvarenje na bilo kojem dijelu kože (uključujući usne, oči, usta, nos, genitalije, šake ili stopala) sa ili bez osipa. Takođe, istovremeno možete imati simptome nalik gripu poput temperature, groznice ili bolnih mišića).
• Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) (crveni, ljuskasti široko rasprostranjeni osip sa izbočinama ispod otečene kože (uključujući pregibe na koži, trup i gornje ekstremitete) i mjehuriće praćene temperaturom).
• Sindrom lize tumora je ozbiljno stanje koje se otkriva promjenama rezultata analiza krvi kao što su povišen nivo mokraćne kiseline, kalijuma, fosfora i snižen nivo kalcijuma; a rezultira simptomima kao što su napadi, bubrežna insuficijencija (smanjena količina ili tamna mokraća) i poremećaj srčanog ritma. Ako se ovo dogodi, odmah se morate obratiti Vašem ljekaru.
• Miozitis (upala mišića – vrućina, crvenilo i otečenost- koja uzrokuje bol u mišićima i slabost)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

[email protected]

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju i naljepnici bočice iza oznake EXP. Rok upotrebe odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Upotrijebite bočicu lijeka odmah nakon otvaranja. Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka su odgovornost korisnika.

Sa mikrobiološkog aspekta, razblaživanje se mora odvijati u kontrolisanim i aseptičnim uslovima.

Nakon dodavanja lijeka u infuzionu kesu, odmah upotrijebite pripremljeni rastvor. Ako se rastvor ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka su odgovornost korisnika, a ne bi smjeli biti duži od 6 sati pri temperaturi ispod 25°C, uključujući u to i jednosatnu infuziju.

Fizička i hemijska stabilnost infuzionog rastvora u toku upotrebe, pripremljenog po propisu, dokazana je do 48 sati u ne-PVC kesi kada se čuva pri temperaturi od 2ºC do 8ºC.

Pripremite infuzioni rastvor na način na koji je to preporučeno. Neka infuzioni rastvor ne bude priključen na infuzioni set više od 6 sati na temperaturi od 25°C.

Infuzioni rastvor docetaksela je prezasićen, stoga tokom vremena može doći do kristalizacije. Ako se kristali pojave, rastvor se više ne smije koristiti, već ga je potrebno baciti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Docetaxel Accord

• Aktivna supstanca je docetaksel.

Jedan ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg docetaksela.

Jedna bočica od 1 ml koncentrata sadrži 20 mg docetaksela.

Jedna bočica od 4 ml koncentrata sadrži 80 mg docetaksela.

• Pomoćne supstance su: polisorbat 80, etanol, bezvodni (vidjeti dio 2) i limunska kiselina, bezvodna.

Kako izgleda lijek Docetaxel Accord i sadržaj pakovanja

Docetaxel Accord koncentrat za rastvor za infuziju je bistar svijetložuti do smeđežuti rastvor.

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml se isporučuje u providnoj staklenoj bočici od 5 ml, sa fluorotec plus gumenim čepom, aluminijumskim zatvaračem i narandžastom „flip-off” zaštitnom kapicom.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu sa 1 ml koncentrata.

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml se isporučuje u providnoj staklenoj bočici od 5 ml, sa fluorotec plus gumenim čepom, aluminijumskim zatvaračem i crvenom „flip-off” zaštitnom kapicom.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu sa 4 ml koncentrata.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Docetaxel Accord, 20 mg/1 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, bočica, staklena, 1x1 ml:

2030/20/236 – 1394 od 03.03.2020. godine

Docetaxel Accord, 80 mg/4 ml, koncentrat za rastvor za infuziju, bočica, staklena, 1x4 ml:

2030/20/237 – 1395 od 03.03.2020. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2024. godine

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

UPUTSTVO ZA PRIPREMU LIJEKA DOCETAXEL ACCORD KONCENTRAT ZA RASTVOR ZA INFUZIJU

__________________________________________________________________________________

Važno je da pročitate cijeli sadržaj ovog uputstva prije pripreme lijeka Docetaxel Accord rastvora za infuziju.

Preporuke za bezbjedno rukovanje

Docetaksel je antineoplastični lijek te je s njime, kao što je slučaj i sa svim ostalim potencijalno toksičnim jedinjenjima, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora koji ga sadrže. Preporučuje se upotreba rukavica.

Ako lijek Docetaxel Accord koncentrat ili rastvor za infuziju dođe u dodir s kožom, to mjesto odmah temeljno treba isprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluzokožom, odmah je temeljno treba isprati vodom.

Priprema za intravensku primjenu

Priprema rastvora za infuziju

NEMOJTE KORISTITI druge ljekove s docetakselom koji sadrže 2 bočice (koncentrat i rastvarač) s ovim lijekom (lijek Docetaxel Accord 20 mg/1 ml koncentrat za rastvor za infuziju, koji sadrži samo 1 bočicu).

NEMOJTE KORISTITI druge ljekove s docetakselom koji sadrže 2 bočice (koncentrat i rastvarač) s ovim lijekom (lijek Docetaxel Accord 80 mg/4 ml koncentrat za rastvor za infuziju, koji sadrži samo 1 bočicu).

Lijek Docetaxel Accord koncentrat za rastvor za infuziju NE ZAHTIJEVA prethodno razblaživanje rastvaračem i spreman je za dodavanje rastvoru za infuziju.

• Svaka bočica namijenjena je za jednokratnu primjenu, te je treba primijeniti odmah nakon otvaranja. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka u primjeni su odgovornost korisnika. Ponekad je potrebno upotrijebiti više od jedne bočice koncentrata za rastvor za infuziju kako bi se dobila potrebna doza za pacijenta. Npr., za dozu od 140 mg docetaksela bilo bi potrebno 7 ml docetaksel koncentrata za rastvor.
• Aseptički izvucite potrebnu zapreminu koncentrata za rastvor za infuziju, koristeći graduisani špric s pričvršćenom iglom od 21G.

U bočici lijeka Docetaxel Accord koncentracija docetaksela iznosi 20 mg/ml.

• Injicirati jednokratnom injekcijom (jedno injiciranje) u infuzionu kesu od 250 ml koja sadrži ili 5%-tni rastvor glukoze ili 0,9%-tni (9 mg/ml) rastvor natrijum hlorida za infuziju. Ako je potrebna doza veća od 190 mg docetaksela, upotrijebite veću zapreminu infuzionog sredstva, tako da koncentracija docetaksela ne prelazi 0,74 mg/ml.
• Promiješajte sadržaj infuzione kese ručno, polukružnim (ljuljajućim) pokretima.
• S mikrobiološkog stanovišta, razblaživanje se mora odvijati u kontrolisanim i aseptičkim uslovima, a rastvor za infuziju je potrebno upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka u primjeni su odgovornost korisnika.
• Nakon dodavanja u infuzionu kesu kao što je propisano, rastvor za infuziju docetaksela stabilan je 6 sati pri temperaturi do 25°C. Rastvor za infuziju treba upotrijebiti u roku od 6 sati (uključujući u to i jednosatnu intravensku infuziju pacijentu).
• Nadalje, fizička i hemijska stabilnost rastvora za infuziju u upotrebi, pripremljenog po propisu, dokazana je do 48 sati u ne-PVC kesama pri temperaturi od 2 do 8°C.
• Infuzioni rastvor docetaksela je prezasićen, stoga tokom vremena može doći do kristalizacije. Ako se kristali pojave, rastvor se više ne smije koristiti, te ga treba baciti.
• Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, infuzioni rastvor je potrebno vizuelno provjeriti prije primjene, a rastvori koji sadrže precipitat se ne smiju koristiti.

Odlaganje

Sav otpadni materijal koji je upotrijebljen za razblaživanje ili primjenu lijeka treba da se ukloni u skladu sa standardnim postupcima. Nikada nemojte nikakve ljekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koje više ne koristite. Ove mjere će pomoći u očuvanju okoline.