DOCETAXEL HOSPIRA 80mg/8ml koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom dojke

Docetaksel je, u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, indikovan za adjuvantnu terapiju pacijenata sa:

• operabilnim nodus-pozitivnim karcinomom dojke
• operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke

Za pacijente sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke, adjuvantnu terapiju bi trebalo ograničiti na pacijente koji prema internacionalno utvrđenim kriterijumima za primarnu terapiju ranog karcinoma dojke ispunjavaju uslove da prime terapiju (vidjeti dio 5.1).

Docetaksel, u kombinaciji sa doksorubicinom, je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koji prethodno nisu dobijali terapiju citotoksičnim ljekovima za liječenje ove bolesti.

Docetaksel kao monoterapija indikovan je za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke poslije neuspjeha prethodne citotoksične terapije. Preduslov je da je prethodna hemioterapija sadržala antracikline ili neki od alkilirajućih ljekova.

Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom indikovan je za liječenje pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke čiji tumori prekomjerno eksprimiraju HER2, koji prethodno nisu dobijali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Docetaksel, u kombinaciji sa kapecitabinom, indikovan je za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke poslije neuspjeha citotoksične hemioterapije. Preduslov je da je u prethodnu terapiju bio uključen preparat antraciklina.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Docetaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća poslije neuspjeha prethodne hemioterapije.

U kombinaciji sa cisplatinom, Docetaksel je indikovan za liječenje pacijenata sa neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod pacijenata koji prethodno nisu liječeni hemioterapijom.

Karcinom prostate

U kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom, Docetaksel je indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju.

Docetaksel u kombinaciji sa terapijom androgene deprivacije (ADT), sa ili bez prednizona ili prednizolona, indikovan je za liječenje pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone.

Adenokarcinom želuca

Docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom je indikovan za liječenje pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealne spojnice, koji prethodno nijesu primali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Karcinom glave i vrata

Docetaksel je, u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom, indikovan za indukcionu terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata.

Docetaxel Hospira je namijenjen isključivo za intravensku upotrebu.

Primjena docetaksela bi trebalo da se vrši isključivo u bolnicama specijalizovanim za primjenu citotoksične hemioterapije, i samo pod kontrolom ljekara kvalifikovanog za liječenje hemioterapijom (vidjeti dio 6.6).

Doziranje

Za karcinom dojke, nemikrocelularni karcinom pluća, karcinom želuca i karcinome glave i vrata, premedikacija se sastoji od oralne primjene kortikosteroida, kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana, počevši 1 dan prije primjene docetaksela, osim ukoliko nije kontraindikovano (vidjeti dio 4.4).

Pri liječenju metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju, kod istovremene primjene prednizona ili prednizolona, preporučuje se premedikacija peroralnim deksametazonom u dozi od 8 mg, 12 h, 3h i 1 h prije infuzije docetaksela (vidjeti dio 4.4).

Pri liječenju metastatskog karcinoma prostate osjetljivog na hormone, nezavisno od istovremene primjene prednizona ili prednizolona, preporučuje se premedikacija peroralnim deksametazonom u dozi od 8 mg, 12 h, 3 h i 1 h prije infuzije docetaksela (vidjeti dio 4.4).

U profilaksi se može koristiti G-CSF, kako bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti.

Docetaksel se primjenjuje kao jednosatna infuzija na svake tri nedjelje.

Karcinom dojke

U adjuvantnoj terapiji operabilnog nodus-pozitivnog i nodus-negativnog karcinoma dojke, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², primijenjena 1 sat poslije doksorubicina u dozi od 50 mg/m² i ciklofosfamida u dozi od 500 mg/m², na svake 3 nedjelje, tokom 6 ciklusa (TAC režim) (vidjeti i „Podešavanje doze u toku terapije“).

Za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m² kao monoterapija. Kao prva linija terapije, docetaksel se daje u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²).

U kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², na svake 3 nedjelje, dok se

trastuzumab primjenjuje svake nedjelje. U studiji za potrebe registracije lijeka inicijalna infuzija docetaksela primijenjena je dan poslije prve doze trastuzumaba. Naredne doze docetaksela primijenjene su neposredno po završetku infuzije trastuzumaba, ukoliko je prethodnu dozu trastuzumaba pacijent dobro podnio. Za detalje u vezi sa doziranjem i primjenom trastuzumaba pogledajte sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.

U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², na svake tri nedjelje, uz kapecitabin u dozi 1250 mg/m² dva puta dnevno (unutar 30 minuta poslije obroka) tokom 2 nedjelje, nakon čega slijedi period pauze od jedne nedjelje. Za izračunavanje doze kapecitabina prema tjelesnoj površini pogledati sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća koji prethodno nijesu liječeni hemioterapijom, preporučeni režim doziranja je docetaksel u dozi od 75 mg/m², nakon čega odmah slijedi cisplatin u dozi od 75 mg/m² aplikovan tokom 30-60 minuta. Za terapiju poslije neuspjele prethodne hemioterapije na bazi platine, preporučena doza je 75 mg/m² docetaksela kao monoterapija.

Karcinom prostate

Metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Prednizon ili prednizolon se kontinuirano primjenjuju u dozi od 5 mg oralno dva puta na dan (vidjeti dio 5.1).

Metastatski karcinom prostate osjetljiv na hormone

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 na svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa. Prednizon ili prednizolon mogu da se kontinuirano primjenjuju u dozi od 5 mg oralno dva puta na dan.

Adenokarcinom želuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², u obliku jednosatne infuzije, nakon čega slijedi cisplatin u dozi od 75 mg/m², kao infuzija u trajanju od 1 do 3 sata (oba lijeka se daju samo prvog dana), a potom se tokom 5 dana, po završetku infuzije cisplatina, daje 5-fluorouracil u dozi od 750 mg/m² na dan u obliku 24-satne kontinuirane infuzije. Terapija se ponavlja na svake tri nedjelje. Prije primjene cisplatina pacijentu se mora dati premedikacija antiemeticima i obezbijediti odgovarajuća hidratacija. Za smanjenje rizika od hematološke toksičnosti profilaktički treba davati G-CSF (pogledajte i „Podešavanja doze u toku terapije“).

Karcinom glave i vrata

Pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima, kao i odgovarajuću hidrataciju (prije i poslije primjene cisplatina). Za ublažavanje rizika od hematološke toksičnosti može se profilaktički dati G-CSF. Svi pacijenti iz grupa koje su dobijale docetaksel, u okviru studija TAX 323 i TAX 324, profilaktički su primali antibiotioike.

• Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)

Za indukcionu terapiju inoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (SCHNC) preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m², kao jednosatna infuzija, poslije koje slijedi cisplatin u dozi od 75 mg/m² kao jednočasovna infuzija, tokom prvog dana, nakon čega slijedi terapija 5-fluorouracilom u kontinuiranoj infuziji u dozi od 750 mg/m² na dan, tokom 5 dana. Ovakav režim se primjenjuje svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa. Poslije hemioterapije pacijenti treba da primaju radioterapiju.

• Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi hemioradioterapija (TAX 324)

Za indukcionu terapiju kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (tehnički neresktabilnim, sa malom vjerovatnoćom za uspješan hirurški zahvat i sa ciljem očuvanja organa) karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², primijenjena kao jednosatna infuzija prvog dana, nakon koje slijedi infuzija cisplatina u dozi od 100 mg/m², u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a potom, od dana 1 do dana 4, kontinuirana infuzija 5-fluorouracila u dozi od 1000 mg/m² na dan. Ovakav režim se primjenjuje na svake tri nedjelje, u 3 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti treba da prime hemioradioterapiju.

Za modifikovanje doziranja cisplatina i 5-fluorouracila pogledati sažetak karakteristika lijeka za ove ljekove.

Prilagođavanje doze u toku terapije

Opšte preporuke

Docetaksel treba primijeniti ako je broj neutrofila ≥ 1500 ćelija/mm³.

Kod pacijenata kod kojih se u toku terapije docetakselom javila febrilna neutropenija, broj neutrofila < 500 ćelija/mm³ u trajanju duže od nedjelju dana, teške ili kumulativne kožne reakcije ili teška periferna neuropatija, doza docetaksela se mora smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75 mg/m² na 60 mg/m². Ukoliko se kod pacijenta navedene neželjene reakcije javljaju i pri primjeni doze od 60 mg/m², terapija se mora prekinuti.

Adjuvantna terapija kod karcinoma dojke

Potrebno je razmotriti G-CSF kao primarnu profilaksu kod pacijentkinja koje su primale adjuvantnu terapiju docetakselom, doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC) u liječenju karcinoma dojke.

Pacijentkinjama koje su imale febrilnu neutropeniju i/ili neutropenijsku infekciju, dozu docetaksela treba smanjiti na 60 mg/m² u svim naknadnim ciklusima (pogledajte djelovdjelovedjelove 4.4 i 4.8). Pacijentima kod kojih se pojavi stomatitis stepena 3 ili 4 treba smanjiti dozu na 60 mg/m².

U kombinaciji sa cisplatinom

Pacijentima koji su inicijalno primali docetaksel u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom, kod kojih je u posljednjem ciklusu najniži broj trombocita bio <25000 ćelija/mm³, ili pacijentima kod kojih se javi febrilna neutropenija ili pacijentima sa ozbiljnim manifestacijama ne-hematološke toksičnosti, dozu docetaksela za naredne cikluse treba smanjiti na 65 mg/m². Za modifikovanje doziranja cisplatina pogledati odgovarajući sažetak karakteristika lijeka za cisplatin.

U kombinaciji sa kapecitabinom

• Za prilagođavanje doze kapecitabina pogledati sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin.
• Za pacijente kod kojih se prvi put jave toksični efekti 2. stepena, koji ostaju prisutni i u vrijeme primjene sljedećeg ciklusa terapije docetaksel/kapecitabin, primjenu terapije treba odložiti dok se pokazatelji toksičnosti ne povuku do stepena 0-1, i tada primijeniti terapiju sa punim dozama ljekova.
• Kod pacijenata kod kojih se drugi put javi toksičnost 2. stepena, ili se prvi put javi toksičnost 3. stepena, u bilo kom periodu tokom terapijskog ciklusa, terapiju treba odložiti do povlačenja pokazatelja do stepena 0-1, a potom nastaviti terapiju dozom od 55 mg/m² docetaksela;
• U slučaju svih narednih pojava toksičnosti ili pojave toksičnosti 4. stepena, primjena docetaksela se mora prekinuti.

Za prilagođavanje doze trastuzumaba pogledati sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Ukoliko se i pored primjene G-CSF javi epizoda febrilne neutropenije, dugotrajna neutropenija ili neutropenijska infekcija, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m², Ako se naknadno jave epizode komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45 mg/m². U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne smiju primati naredne cikluse docetaksela, sve dok broj neutrofila ne dostigne nivo > 1500 ćelija/mm³, a broj trombocita ne bude > 100000 ćelija/mm³. Ukoliko se navedeni toksični efekti ne povuku, terapiju treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Preporuke za modifikovanje doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU):

Za modifikovanje doze cisplatina i 5-fluorouracila pogledati odgovarajući sažetak karakteristika lijeka.

U ključnim SCCHN studijama kod pacijenata kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući dugotrajniju neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekcije), preporuka je bila da se u svim narednim ciklusima profilaktički primjenjuje G-CSF (npr. od 6. do 15. dana).

Posebne populacije

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka o primjeni docetaksela u dozi od 100 mg/m² kao monoterapije, za pacijente kod kojih su vrijednosti transaminaza (ALT i/ili AST) 1,5 puta više od gornje granice normale (ULN), a vrijednosti alkalne fosfataze više od 2,5 puta veće od ULN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (vidjeti djelovdjelovedjelove 4.4 i 5.2). Za pacijente sa vrijednostima serumskog bilirubina višim od gornje granice normale i/ili ALT i AST uvećane više od 3,5 puta u odnosu gornju granicu normale, uz nivo alkalne fosfataze uvećan više od šest puta u odnosu na vrijednosti gornje granice normale, ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primjenjivati osim ako nije striktno indikovan.

U ključnoj kliničkoj studiji primjene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST > 1,5 puta ULN, praćeno vrijednostima alkalne fosfataze > 2,5 puta ULN i bilirubinom > 1 put ULN. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primjenjivati osim ako nije striktno indikovan. Nema dostupnih podataka o primjeni docetaksela u kombinaciji sa drugim ljekovima, u drugim indikacijama, kod pacijenata sa insuficijencijom jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost docetaksela kod nazofaringealnog karcinoma kod djece starosti od 1 mjeseca do manje od 18 godina još uvijek nijesu utvrđene.

Nema relevantne primjene docetaksela kod pedijatrijske populacije u indikacijama karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata, ne računajući manje diferencirani nazofaringealni karcinom tipa II i III.

Starije osobe

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nema posebnih uputstava za primjenu lijeka kod starijih osoba.

Za pacijente starosti 60 godina i više, ako se docetaksel primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom, savjetuje se da se početna doza kapecitabina smanji na 75% od uobičajene doze (vidjeti sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).

Način primjene

Uputstva za pripremu i primjenu lijeka potražite u dujelu 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih materija lijeka navedenih u dijelu 6.1.

Docetaksel ne smije da se koristi kod pacijenata sa početnim brojem neutrofila < 1500 ćelija/mm³.

Docetaksel ne smije da se koristi kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre jer nema dostupnih podataka (vidjeti ddjelove 4.2 i 4.4).

Potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije za druge ljekove, ako se ti ljekovi kombinuju sa docetakselom.

Kod terapije karcinoma dojke i nemikrocelularnog karcinoma pluća, premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) u trajanju od 3 dana, počevši dan prije primjene docetaksela, osim ako nije kontraindikovano, može da smanji učestalost javljanja i intenzitet retencije tečnosti, kao i ozbiljnost reakcija preosjetljivosti. U slučaju karcinoma prostate, premedikacija se sastoji od oralne primjene deksametazona u dozi od 8 mg, 12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije docetaksela (vidjeti dio 4.2).

Hematologija

Najčešća neželjena reakcija na docetaksel je neutropenija. Najniže vrijednosti neutrofila javljale su se u prosjeku nakon 7 dana, ali ovaj interval može, kod pacijenata koji su prethodno primali intenzivnu terapiju, biti i kraći. Kod svih pacijenata koji primaju docetaksel neophodne su česte provjere i praćenje kompletne krvne slike. Pacijenti mogu ponovo primati docetaksel tek kad se broj neutrofila vrati na vrijednost ≥ 1500 ćelija/mm³ (vidjeti dio 4.2).

U slučaju da se tokom terapije docetakselom javi teška neutropenija (< 500 ćelija/mm³ u periodu od sedam ili više dana) preporučuje se smanjenje doze u narednim ciklusima terapije ili primjena odgovarajućih simptomatskih mjera (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijske infekcije su se rjeđe javljale ako su pacijenti profilaktički primali G-CSF. Pacijenti liječeni pomoću TCF profilaktički treba da primaju G-CSF u cilju ublažavanja rizika od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, dugotrajna neutropenija ili neutropenijske infekcije). Pacijente koji primaju TCF potrebno je strogo pratiti (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Kod pacijenata liječenih docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili neutropenijske infekcije su se rjeđe javljale ako su pacijenti primali G-CSF kao primarnu profilaksu. G-CSF kao primarnu profilaksu treba razmotriti kod pacijenata koji primaju adjuvantnu terapiju TAC-om za karcinom dojke kako bi se ublažio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji primaju TAC potrebno je strogo pratiti (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Gastrointestinalne reakcije

Preporučuje se oprez kod pacijenata sa neutropenijom, naročito kod onih izloženih riziku od nastanka gastrointestinalnih komplikacija. Iako se većina slučajeva desila tokom prvog ili drugog ciklusa režima koji sadrži docetaksel, enterokolitis može da se javi u bilo koje vrijeme i može da dovede do smrti već prvog dana javljanja. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti u pogledu ranih manifestacija teške gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti djelovedjelove 4.2, 4.4 Hematologija i 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata u cilju otkrivanja pojave reakcija preosjetljivosti, posebno tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti se mogu javiti u prvih nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela, pa na raspolaganju mora biti sve što je potrebno za terapiju u slučaju hipotenzije i bronhospazma. Ukoliko se jave reakcije preosjetljivosti, manji simptomi kao što su crvenilo ili lokalne kožne reakcije ne zahtijevaju prekid terapije. Međutim, teške reakcije, kao što su izražena hipotenzija, bronhospazam ili generalizovani osip/eritem, zahtijevaju trenutni prekid primjene docetaksela i odgovarajuću terapiju. Pacijentima kod kojih su se javile teške reakcije preosjetljivosti docetaksel se ne smije ponovo davati.

Kod pacijenata koji su ranije imali reakcije preosjetljivosti na paklitaksel postoji rizik od razvoja reakcije preosjetljivosti na docetaksel, uključujući i tešku reakciju preosjetljivosti. Ove pacijente treba pažljivo pratiti tokom započinjanja terapije docetakselom.

Kožne reakcije

Uočena je pojava lokalizovanog eritema na koži ekstremiteta (dlanova i tabana) sa edemom, poslije kojeg se javlja deskvamacija. Osim toga, prijavljena je i pojava teških simptoma, kao što su erupcije po koži sa deskvamacijom, koji su doveli do privremenog ili potpunog prekida primjene docetaksela (vidjeti dio 4.2).

Ozbiljne neželjene reakcije na koži (eng. Severe Cutaneous Adverse Reactions – SCAR) poput Stivens-Džonsonovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i akutne generalizovane egzantematozne pustuloze (AGEP) prijavljene su pri liječenju docetakselom. Pacijente treba uputiti u znakove i simptome ozbiljnih manifestacija na koži i pažljivo pratiti njihovo stanje. Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na takve reakcije, treba razmotriti prekid primjene docetaksela.

Retencija tečnosti

Pacijente sa teškim oblicima retencije tečnosti, npr. sa pleuralnim izlivom, perikardijalnim izlivom ili ascitesom treba pažljivo pratiti.

Respiratorni poremećaji

Akutni respiratorni distres sindrom, intersticijalna pneumonija/pneumonitis, intersticijalna bolest pluća, plućna fibroza i respiratorna insuficijencija su registrovani i mogu biti povezani sa smrtnim ishodom. Slučajevi radijacionog pneumonitisa su registrovani kod pacijenata koji istovremeno primaju radioterapiju.

Ako se razviju novi ili pogoršaju postojeći plućni simptomi, pacijente treba pažljivo pratiti, odmah pregledati i na odgovarajući način liječiti. Dok se ne postavi dijagnoza preporučuje se prekid liječenja docetakselom. Rana primjena zaštitnih mjera može poboljšati stanje. Korist od nastavka liječenja docetakselom mora se pažljivo procijeniti.

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Kod pacijenata liječenih docetakselom u dozi od 100 mg/m² u monoterapiji, kod kojih su nivoi serumskih transaminaza (ALT i/ili AST) uvećani više od 1,5 puta u odnosu na gornje granice normale, a istovremeno nivoi serumske alkalne fosfataze više od 2,5 puta veći od vrijednosti gornje granice normale, postoji veći rizik za pojavu teških neželjenih reakcija, kao što su smrt usljed toksičnosti, uključujući sepsu i potencijalno fatalno gastrointestinalno krvarenje, febrilnu neutropeniju, infekcije, trombocitopeniju, stomatitis i asteniju.

Zbog toga, kod pacijenata sa povišenim vrijednostima parametara funkcije jetre, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², a parametre funkcije jetre treba određivati na početku terapije, kao i prije svakog ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Za pacijente sa nivoima serumskog bilirubina većim od gornje granice normale i/ili ALT i AST više od 3,5 puta povećanim u odnosu na gornju granicu normale, i istovremeno sa nivoima serumske alkalne fosfataze više od 6 puta većim od gornje granice normale, nema preporuka za redukovanje doziranja, a docetaksel se ne smije primjenjivati, osim ako nije striktno indikovan.

U ključnoj kliničkoj studiji primjene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST vrijednostima >1,5 puta ULN, uz vrijednosti alkalne fosfataze > 2,5 puta ULN i bilirubinom > 1 put ULN. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primjenjivati osim ako nije striktno indikovan. Nema dostupnih podataka o primjeni docetaksela u kombinaciji sa drugim ljekovima, u drugim indikacijama, kod pacijenata sa insuficijencijom jetre.

Pacijenti sa renalnom insuficijencijom

Nema dostupnih podataka o primjeni docetaksela kod pacijenata sa teškom renalnom insuficijencijom.

Ovaj lijek sadrži Makrogol 300 koji može da poveća rizik od nefrotoksičnosti kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom.

Nervni sistem

Pojava teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjivanje doze (vidjeti dio 4.2).

Kardiotoksičnost

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom uočeno je javljanje srčane insuficijencije, a posebno ako je terapija uslijedila poslije hemioterapije antraciklinom (doksorubicin ili epirubicin). Ova pojava može biti umjerenog do jakog intenziteta, a bila je praćena i smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Kod pacijenata kandidata za terapiju docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom, prije terapije se mora obaviti temeljna procjena srčane funkcije. Srčana funkcija se mora pratiti dalje tokom terapije (npr. na svaka tri mjeseca), kako bi se identifikovali pacijenti kod kojih bi se mogla javiti srčana insuficijencija. Detaljnije informacije se mogu naći u sažetku karakteristika lijeka za trastuzumab.

Ventrikularna aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju (ponekad sa fatalnim ishodom), prijavljena je kod pacijenta liječenih docetakselom u kombinovanim primjenama, uključujući doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se osnovna procjena srčane funkcije.

Poremećaji oka

Cistoidni edem makule (CMO) je registrovan kod pacijenata liječenih docetakselom. Pacijenti sa oštećenim vidom treba da se podvrgnu brzom i kompletnom oftalmološkom pregledu. U slučaju da se dijagnostikuje CMO liječenje docetakselom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.8).

Drugi primarni maligniteti

Prijavljeni su drugi primarni maligniteti kada se docetaksel davao u kombinaciji sa antitumorskim terapijama za koje se zna da su povezane sa drugim primarnim malignitetima. Drugi primarni maligniteti (uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, mijelodisplastični sindrom i non-Hodgkinov limfom) mogu se javiti nekoliko mjeseci ili godina nakon terapije koja sadrži docetaksel. Pacijente je potrebno pratiti u pogledu drugih primarnih maligniteta (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora je registrovan kod pacijenata liječenih docetakselom nakon prvog ili drugog ciklusa (vidjeti dio 4.8). Pacijente kod kojih postoji rizik za sindrom lize tumora (npr. renalna insuficijencija, hiperurikemija, velika tumorska masa, brza progresija) treba pažljivo pratiti. Prije započinjanja liječenja preporučuje se korekcija dehidratacije i terapija za visok nivo mokraćne kiseline.

Ostalo

Mjere kontracepcije treba da primjenjuju i žene i muškarci tokom liječenja, a za muškarce najmanje 6 mjeseci nakon prekida terapije (vidjeti dio 4.6).

Trebalo bi izbjegavati istovremenu primjenu docetaksela sa jakim CYP3A4 inhibitorima (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromicinom, indinavirom, nefazodonom, nelfinavirom, ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom i vorikonazolom) (vidjeti dio 4.5).

Dodatna upozorenja pri primjeni u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke

Komplikovana neutropenija

Kod pacijenata kod kojih se javi komplikovana neutropenija (dugotrajna neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcije) potrebno je razmotriti primjenu G-CSF i smanjivanje doze (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kao što su rana pojava bola i osjetljivosti u abdomenu, povišena tjelesna temperatura, dijareja sa ili bez neutropenije, mogu biti rane manifestacije ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, pa ih treba odmah procijeniti i liječiti.

Kongestivna srčana insuficijencija (CHF)

U toku terapije i u periodu praćenja nakon terapije, pacijenti se moraju pratiti na simptomekongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata sa nodus-pozitivnim karcinomom dojki koji su na režimu terapije sa TAC, rizik od pojave kongestivne srčane insuficijencije je veći tokom prve godine nakon liječenja(vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Pacijenti sa 4 i više zahvaćenih čvorova

Pošto zapažena korist kod pacijenata sa 4 i više zahvaćenih čvorova nije bila statistički značajna za period preživljavanja bez bolesti i ukupno preživljavanje, pozitivan odnos koristi i rizika TAC terapije kod pacijenata sa 4 i više zahvaćenih čvorova nije potpuno dokazan u finalnoj analizi (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Oprez pri primjeni u adjuvantnom liječenju karcinoma dojke

Postoje ograničeni podaci o upotrebi docetaksela u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata starijih od 70 godina.

Oprez pri primjeni u terapiji karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju

U ispitivanju primjene lijeka u terapiji karcinoma prostate (TAX 327), od ukupno 333 pacijenta, liječenih docetakselom na svake tri nedjelje, 209 bilo je starosti 65 godina i više, dok je 68 pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata starosti 65 godina i više, terapijom izazvana pojava promjena na noktima bila je ≥ 10% učestalija nego kod mlađih pacijenata. Učestalost pojave terapijom izazvane povišene temperature, dijareje, anoreksije i perifernog edema bila je ≥ 10% veća kod pacijenata starosti 75 godina i više, nego kod onih mlađih od 65 godina.

Oprez pri primjeni u terapiji karcinoma prostate osjetljivog na hormone

U studiji primjene lijeka u terapiji karcinoma prostate osjetljivog na hormone (STAMPEDE), od ukupno 545 pacijenata liječenih docetakselom na svake 3 nedjelje, 296 pacijenata bilo je starosti 65 godina i više, dok je 48 pacijenata bilo starije od 75 godina. Više pacijenata starosti ≥65 godina koji su primali docetaksel prijavilo je reakcije preosjetljivosti, neutropeniju, anemiju, retenciju tečnosti, dispneju i promjene na noktima u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nijedno od povećanja učestalosti nije dostiglo 10% razlike u odnosu na kontrolnu grupu. Kod pacijenata uzrasta od 75 godina i starijih, češće su prijavljivane (najmanje 10% češće) neutropenija, anemija, dijareja, dispneja i infekcije gornjih disajnih puteva u poređenju sa mlađim pacijentima.

Oprez pri primjeni u terapiji adenokarcinoma želuca

Od 300 pacijenata liječenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u okviru studije

primjene u terapiji karcinoma želuca (221 pacijent u fazi III i 79 pacijenata u fazi II), 74 pacijenta su imala 65 i više godina, dok su 4 bila starosti 75 i više godina. Učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava bila je viša kod starijih osoba nego kod mlađih pacijenata. Učestalost sljedećih neželjenih dejstava (svih stepena) bila je ≥ 10% veća kod pacijenata starih 65 godina i više, nego kod mlađih: letargija, stomatitis, neutropenijske infekcije.

Starije osobe koje primaju terapiju TCF treba pažljivo pratiti.

Podaci o ekscipijensima

Sadržaj etanola

Bočica od 20 mg/2 ml

Svaka bočica koncentrata od 2 ml sadrži 364 mg etanola, bezvodnog (vidjeti dio 2), što je ekvivalentno količini manjoj od 10 ml piva ili 4 ml vina.

Bočica od 80 mg/8 ml

Svaka bočica koncentrata od 8 ml sadrži 1455 mg etanola, bezvodnog (vidjeti dio 2), što je ekvivalentno količini manjoj od 37 ml piva ili 15 ml vina.

Bočica od 160 mg/16 ml

Svaka bočica koncentrata od 16 ml sadrži 2911 mg etanola, bezvodnog (vidjeti dio 2), što je ekvivalentno količini manjoj od 73 ml piva ili 30 ml vina.

Primjer izlaganja etanolu na osnovu maksimalne pojedinačne dnevne doze (vidjeti dio 4.2) je sljedeći:

• Primjena 18 ml ovog lijeka kod odrasle osobe tjelesne težine 70 kg za rezultat će imati izlaganje količini od 46,8 mg/kg etanola, što može da izazove skok koncentracije alkohola u krvi (KAK) od 7,8 mg/100 ml.

Poređenja radi, za odraslu osobu koja je popila čašu vina ili 500 ml piva, KAK će vjerovatno biti oko 50 mg/100 ml.

Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže npr. propilen glikol ili etanol, može dovesti do nakupljanja etanola i izazivanja neželjenih dejstava, posebno kod male djece sa malim ili nezrelim metaboličkim kapacitetom.

Nije vjerovatno da će količina etanola sadržanog u ovom lijeku imati dejstvo kod odraslih osoba i adolescenata, te nije vjerovatno da će njegovo dejstvo kod djece biti primjetno. Može da ima izvjesno dejstvo, kao što je somnolencija, kod novorođenčadi i male djece.

Sadržaj etanola u ovom lijeku treba pažljivo razmotriti kod sljedećih grupa pacijenata koji mogu biti pod povećanim rizikom za razvoj neželjenih dejstava povezanih sa etanolom:

• trudnice i dojilje
• pacijenti koji imaju bolest jetre
• pacijenti koji imaju epilepsiju
• pacijenti koji pate od alkoholizma.

Treba obratiti pažnju na moguće dejstvo na centralni nervni sistem.

Količina alkohola u ovom medicinskom proizvodu može izmijeniti efekte drugih ljekova.

Ispitivanja in vitro su pokazala da metabolizam docetaksela može biti izmijenjen istovremenom primjenom ljekova koji indukuju, inhibiraju citohrom P450-3A ili se putem njega metabolišu (odnosno, mogu kompetitivno da inhibiraju enzim), kao što su ciklosporin, ketokonazol i eritromicin. Zbog toga, pri istovremenoj primjeni docetaksela sa navedenim ljekovima potreban je poseban oprez, zbog postojanja mogućnosti za pojavu značajnih interakcija.

U slučaju kombinovanja sa inhibitorima CYP3A4, pojavljivanje neželjenih reakcija vezanih za docetaksel može se povećati, kao rezultat smanjenog metabolizma. Ako se istovremena upotreba snažnog inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavira, nefazodona, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, telitromicina i vorikonazola) ne može izbjeći, potreban je pažljiv klinički nadzor i prilagođavanje doze docetaksela može biti prikladno tokom liječenja snažnim inhibitorom CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). U farmakokinetičkoj studiji sa 7 pacijenata, istovremena primjena docetaksela sa jakim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom dovodi do značajnog smanjenja klirensa docetaksela za 49%.

Farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona ispitivana je kod pacijenata sa metastatskim rakom prostate. Docetaksel se metabolizuje pomoću CYP3A4 i poznato je da prednizon indukuje CYP3A4. Nije primijećeno statistički značajno dejstvo prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Docetaksel se u velikom stepenu vezuje za proteine (> 95%). Iako potencijalne in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primijenjenim ljekovima nijesu formalno ispitivane, in vitro ispitivanja sa agensima koji se snažno vezuju za proteine, npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilatima, sulfametoksazolom i natrijum valproatom nijesu pokazala uticaj na vezivanje docetaksela za proteine. Dodatno, ni deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za proteine. Docetaksel nije uticao na vezivanje digitoksina.

Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nije imala uticaja na farmakokinetiku ovih ljekova pojedinačno. Ograničeni podaci dobijeni na osnovu jedne nekontrolisane studije ukazuju na interakciju između docetaksela i karboplatina. Klirens karboplatina primijenjenog u kombinaciji sa docetakselom bio je oko 50% viši od vrijednosti registrovanih pri primjeni karboplatina u monoterapiji.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni docetaksela kod trudnica. Pokazalo se da je docetaksel i embriotoksičan i fetotoksičan kod zečeva i pacova (vidjeti dio 5.3). Kao i drugi citotoksični ljekovi, pri primjeni u trudnoći, docetaksel može dovesti do oštećenja fetusa. Zbog toga, docetaksel se ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ako to nije jasno indikovano.

Ženama u reproduktivnom dobu koje primaju docetaksel mora se savjetovati efikasna kontracepcija radi izbjegavanja trudnoće, a u slučaju da ostanu u drugom stanju potrebno je da o tome odmah obavijeste ljekara koji ih liječi.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato da li se izlučuje u mlijeko dojilje. Shodno tome, zbog mogućeg neželjenog dejstva na odojče, u toku liječenja kao i nedjelju dana poslije posljednje doze docetaksela dojenje mora da se prekine.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Na osnovu nalaza o reproduktivnoj toksičnosti i genetskoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3), ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja docetakselom i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze.

Na osnovu nalaza genetske toksičnosti (vidjeti dio 5.3), pacijentima sa partnerkama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja docetakselom i najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze.

Plodnost

Na osnovu nekliničkih studija docetaksel može oslabiti plodnost muškaraca (vidjeti diodio 5.3). Zbog toga se muškarcima koji se liječe docetakselom savjetuje da potraže savjet o konzervaciji sperme prije početka liječenja.

Nijesu vršena ispitivanja efekata na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva lijeka mogu uticati na sposobnost pacijenta da upravlja motornim vozilom i rukuje mašinama (vidjeti djelovdjelovedjelove 4.4 i 4.8). Stoga pacijente treba upozoriti na potencijalni uticaj neželjenih dejstava ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama i treba ih posavjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako dožive ova neželjena dejstva tokom liječenja.

Sažetak profila bezbjednosti za sve indikacije

Podaci o neželjenim reakcijama za koje se smatra da su moguće ili vjerovatno u vezi sa primjenom docetaksela dobijeni su od:

• 1312 pacijenata koji su primali docetaksel u dozi 100 mg/m² i 121 pacijenta koji su primali docetaksel u dozi 75 mg/m²; kao monoterapiju;
• 258 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom;
• 406 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom;
• 92 pacijenta liječena docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom;
• 255 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom;
• 332 pacijenta (TAX 327) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom (navedena su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primijenjenom terapijom);
• 1276 pacijenata (744 u TAX316 studiji i 532 u GEICAM 9805 studiji) koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (navedena su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primijenjenom terapijom);
• 300 pacijenata sa adenokarcinomom želuca (221 pacijent u fazi III i 79 u fazi II studije) koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (navedena su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primijenjenom terapijom);
• 174 i 251 pacijent sa karcinomom glave i vrata, koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (navedena su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primijenjenom terapijom).
• 545 pacijenata (studija STAMPEDE) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom i terapijom androgene deprivacije (ADT).

Neželjena dejstva su opisana na osnovu NCI Opštih kriterijuma toksičnosti (stepen 3=G3; stepen 3-4=G3/4: stepen 4=G4), kao i terminima COSTART i MedDRA. Učestalosti javljanja su definisane na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne može biti procijenjeno na osnovu dostupnih podataka).

U svakoj od kategorija učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva samog docetaksela su: neutropenija (koja je bila reverzibilna i nije kumulativna; srednje vrijeme do najniže vrijednosti bilo je 7 dana, isto kao i srednje vrijeme trajanja teške neutropenije (< 500 ćelija/mm³)), anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, dijareja i astenija. Težina neželjenih dejstava koje izaziva docetaksel može se povećati kad se docetaksel daje u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim ljekovima.

Za kombinaciju sa trastuzumabom, prikazana su neželjena dejstva (svih stepena) prijavljena kod ≥ 10%. U grupi pacijenata liječenih kombinacijom sa trastuzumabom uočena je povećana učestalost javljanja ozbiljnih neželjenih dejstava (40% prema 31%) i neželjenih dejstava 4. stepena težine (34% prema 23%) u odnosu na grupu koja je primala docetaksel u monoterapiji.

Za kombinaciju sa kapecitabinom, prikazana su najčešća, terapijom izazvana neželjena dejstva (≥ 5%), prijavljena u studiji faze III kod pacijenata sa karcinomom dojke, kod kojih se antraciklinska terapija pokazala neuspješnom (pogledajte sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).

Za kombinacije sa terapijom androgene deprivacije (ADT) i prednizonom ili prednizolonom (studija STAMPEDE), primjenom CTCAE skale ocjenjivanja, prikazana su neželjena dejstva koja su se javljala tokom 6 ciklusa liječenja docetakselom i koja su imala najmanje 2% veću učestalost u grupi koja je liječena docetakselom u odnosu na kontrolnu grupu.

Sljedeće neželjene reakcije se javljaju često pri primjeni docetaksela:

Poremećaji imunog sistema:

Reakcije preosjetljivosti generalno su nastajale u roku od nekoliko minuta nakon početka infuzije docetaksela i obično su bile blage do umjerene. Najčešće prijavljeni simptomi bili su crvenilo, osip sa pruritusom ili bez njega, stezanje u grudima, bol u leđima, dispneja i groznica ili drhtavica. Teške reakcije je karakterisala hipotenzija i/ili bronhospazam ili generalizovani osip/eritem (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji nervnog sistema:

Pojava teške periferne neurotoksičnosti koja zahtijeva smanjivanje doze (vidjeti djelovdjelovedjelove 4.2 i 4.4). Blagi do

umjereni neuro-senzorni poremećaji koji se karakterišu parestezijom, dizestezijom ili bolom, uključujući osjećaj pečenja. Neuro-motorni poremećaji se karakterišu, uglavnom, slabošću.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Primijećene su reverzibilne kožne reakcije, koje su, po pravilu, blagog do umjerenog intenziteta. Reakcije je karakterisao osip, uključujući i lokalizovane erupcije uglavnom po stopalima i dlanovima (uključujući i težak šaka-stopalo sindrom), ali i na nadlakticama, licu ili grudnom košu, a često praćeno svrabom. Erupcije su se, po pravilu, javljale u periodu od nedjelju dana po infuziji docetaksela. Rjeđe su prijavljeni teški simptomi, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, koje su rijetko vodile obustavi ili potpunom prekidu terapije docetakselom (vidjeti djelovdjelovedjelove 4.2 i 4.4). Teške poremećaje stanja noktiju karakterišu hipo- ili hiperpigmentacija, a ponekad, bol i oniholiza.

Opšti poremećaji i pojave na mjestu primjene:

Reakcije na mjestu infuzije bile su, po pravilu, blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, zapaljenja, crvenila ili suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vene.

Retencija tečnosti obuhvata događaje kao što su periferni edem i, rjeđe, pleuralni izliv, perikardijalni izliv, ascites i porast tjelesne mase. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i može da postane generalizovan, uz porast tjelesne mase za 3 ili više kilograma. Po učestalosti i težini, retencija tečnosti je kumulativna (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m2 kao monoterapija

Opis odabranih neželjenih reakcija monoterapijom docetaksela 100 mg/m² kod karcinoma dojke

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Rijetko: epizode krvarenja povezane sa trombocitopenijom stepena 3/4.

Nepoznato: leukopenija

Poremećaji nervnog sistema:

Podaci o reverzibilnosti odnose se na 35,3% pacijenata kod kojih se javila neurotoksičnost poslije terapije docetakselom u dozi od 100 mg/m² u monoterapiji. Poremećaji su se spontano povlačili u roku od 3 mjeseca.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Veoma rijetko: jedan slučaj alopecije, ireverzibilne na kraju ispitivanja. 73% kožnih reakcija povlačilo se u roku od 21 dan.

Opšti poremećaji i promjene na mjestu primjene:

Medijana kumulativne doze do prekida terapije bila je viša od 1000 mg/m², a medijana vremena do povlačenja retencije tečnosti bila je 16,4 nedjelje (raspon 0 do 42 nedjelje). Pojava retencije tečnosti umjerenog do jakog intenziteta bila je odložena (medijana kumulativne doze: 818,8 mg/m²) kod pacijenata koji su primali premedikaciju, u odnosu na one koji premedikaciju nijesu primali (medijana kumulativne doze: 489,7 mg/m²); mada je kod nekih pacijenata registrovana u ranim tokovima terapije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m2 kao monoterapija

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

Opis odabranih neželjenih reakcija na Docetaxel Hospira 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom u terapiji karcinoma dojke

Srčani poremećaji

Simptomatska srčana insuficijencija je registrovana kod 2,2% pacijenata koji su primali docetaksel i

trastuzumab, u odnosu na 0% pacijenata u grupi koja je dobijala docetaksel kao monoterapiju. U grupi na docetakselu i trastuzumabu u kombinaciji, 64% pacijenata je prethodno primalo antracikline kao adjuvantnu terapiju, a u grupi na monoterapiji docetakselom 55% pacijenata.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: Hematološka toksičnost je bila veća kod pacijenata koji su dobijali trastuzumab i docetaksel nego kod onih koji su dobijali samo docetaksel (neutropenija stepena ¾ 32% prema 22%, na osnovu kriterijuma NCI-CTC). Treba, međutim, napomenuti da bi ovi podaci mogli biti potcijenjeni, pošto docetaksel u monoterapiji, u dozi od 100 mg/m², izaziva neutropeniju kod 97% pacijenata, od čega 76% neutropeniju 4. stepena, baziranu na najnižim vrijednostima broja krvnih ćelija. Učestalost pojave febrilne neutropenije/neutropenijske sepse je, takođe, bila veća kod pacijenata koji primaju trastuzumab i docetaksel (23% prema 17% kod pacijenata koji primaju samo docetaksel).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod visokorizičnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate osjetljivog na hormone za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom i terapijom androgene deprivacije (ADT) (studija STAMPEDE)

a Iz studije GETUG AFU15

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za adjuvantnu terapiju docetakselom 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke – zbirni podaci

Opis izabranih neželjenih reakcija za adjuvantnu terapiju docetakselom 75 mg/m2 u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijentkinja sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke

Poremećaji nervnog sistema

U studiji TAX 316, periferna senzorna neuropatija započela je tokom perioda liječenja i trajala je u periodu praćenja kod 84 pacijenta (11,3%) u TAC grupi i 15 pacijenata (2%) u FAC grupi. Po završetku perioda praćenja (srednje vrijeme praćenja od 8 godina), perifernu senzornu neuropatiju je još uvijek imalo 10 pacijenata (1,3%) koji su bili u TAC grupi i 2 pacijenta (0,3%) koji su bili u FAC grupi. U studiji GEICAM 9805, periferna senzorna neuropatija započela je tokom perioda liječenja i trajala je u periodu praćenja kod 10 pacijenata (1,9%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Po završetku perioda praćenja (srednje vrijeme praćenja od 10 godina i 5 mjeseci), perifernu senzornu neuropatiju je još uvijek imalo 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i 1 pacijent (0,2%) u FAC grupi.

Srčani poremećaji

U studiji TAX 316, 26 pacijenata (3,5%) u TAC grupi i 17 pacijenata (2,3%) u FAC grupi je imalo kongestivnu srčanu insuficijenciju (CHF). Svima osim jednom pacijentu u svakoj grupi je dijagnostikovan CHF više od 30 dana po završetku perioda liječenja. Dva pacijenta iz TAC grupe i 4 pacijenta iz FAC grupe su preminuli od srčane insuficijencije.

U studiji GEICAM 9805, kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i kod 3 pacijenta (0,6%) u FAC grupi razvila se kongestivna srčana insuficijencija tokom perioda praćenja. Po završetku perioda praćenja (stvarno srednje vrijeme praćenja od 10 godina i 5 mjeseci), nijedan pacijent nije imao CHF u TAC grupi i 1 pacijent u TAC grupi preminuo je od dilatirane kardiomiopatije, a CHF je još uvijek imao 1 pacijent (0,2%) u FAC grupi.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U studiji TAX 316, nakon prestanka primjene hemoterapije, tokom perioda praćenja prijavljeno je da se alopecija održala kod 687 od 744 pacijenta koji su bili u TAC grupi (92,3%) i kod 645 od 736 pacijenata koji su bili na terapiji FAC (87,6%).

Po završetku perioda praćenja (stvarno srednje vrijeme praćenja od 8 godina), alopeciju je još uvijek imalo 29 pacijenata koji su bili u TAC grupi (3,9%) i 16 pacijenata koji su bili i u FAC grupi (2,2%).

U studiji GEICAM 9805, alopecija koja je započela tokom perioda liječenja i koja je bila prisutna u periodu praćenja nastavila se kod 49 pacijenata (9,2%) u TAC grupi i 35 pacijenata (6,7%) u FAC grupi. Alopecija povezana sa ispitivanim lijekom počela je ili se pogoršala tokom perioda praćenja kod 42 pacijenta (7,9%) u TAC grupi i kod 30 pacijenata (5,8%) u FAC grupi. Po završetku perioda praćenja (srednje vrijeme praćenja od 10 godina i 5 mjeseci), alopeciju je još uvijek imalo 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i 1 pacijent (0,2%) u FAC grupi.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke

U studiji TAX316, amenoreju koja je započela tokom perioda liječenja i koja je bila prisutna u periodu praćenja po završetku hemoterapije imalo je 202 od 744 pacijentkinja u TAC grupi (27,2%) i 125 od 736 pacijentkinja u FAC grupi (17,0%). Po završetku perioda praćenja (srednje vrijeme praćenja od 8 godina), amenoreju je još uvijek imalo 121 od 744 pacijentkinja u TAC grupi (16,3%) i 86 pacijentkinja u FAC grupi (11,7%).

U studiji GEICAM 9805, amenoreja koja je započela tokom perioda liječenja i koja je bila prisutna u periodu praćenja nastavila se kod 18 pacijentkinja (3,4%) u TAC grupi i 5 pacijentkinja (1,0%) u FAC grupi. Po završetku perioda praćenja (srednje vrijeme praćenja od 10 godina i 5 mjeseci), amenoreju je još uvijek imalo 7 pacijentkinja (1,3%) u TAC grupi i 4 pacijentkinje (0,8%) u FAC grupi.

Opšti poremećaji i promjene na mjestu aplikacije

U studiji TAX 316, periferni edem koji je započeo tokom perioda liječenja i koji je bio prisutan u periodu praćenja po završetku hemoterapije imalo je 119 od 744 pacijenta u TAC grupi (16,0%) i 23 od 736 pacijenata u FAC grupi (3,1%). Po završetku perioda praćenja (stvarno srednje vrijeme praćenja od 8 godina), periferni edem je još uvijek imalo 19 pacijenata u TAC grupi (2,6%) i 4 pacijenta u FAC grupi (0,5%).

U studiji TAX 316, limfoedem koji je započeo tokom perioda liječenja i koji je bio prisutan u periodu praćenja po završetku hemoterapije imalo je 11 od 744 pacijenta u TAC grupi (1,5%) i 1 od 736 pacijenata u FAC grupi (0,1%). Po završetku perioda praćenja (stvarno srednje vrijeme praćenja od 8 godina), limfoedem je još uvijek imalo 6 pacijenata u TAC grupi (0,8%) i 4 pacijenta u FAC grupi (0,1%).

U studiji TAX 316, asteniju koja je započela tokom perioda liječenja i koja je bila prisutna u periodu praćenja po završetku hemoterapije imalo je 236 od 744 pacijenta u TAC grupi (31,7%) i 180 od 736 pacijenata u FAC grupi (24,5%). Po završetku perioda praćenja (stvarno srednje vrijeme praćenja od 8 godina), asteniju je još uvijek imalo 29 pacijenata u TAC grupi (3,9%) i 16 pacijenata u FAC grupi (2,2%).

U studiji GEICAM 9805, periferni edem koji je započeo tokom perioda liječenja nastavio se u periodu praćenja kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Po završetku perioda praćenja (srednje vrijeme praćenja od 10 godina i 5 mjeseci), nijedan pacijent (0%) u TAC grupi nije imao periferni edem, a još uvijek ga je imao 1 pacijent (0,2%) u FAC grupi. Limfoedem koji je započeo tokom perioda liječenja nastavio se u periodu praćenja kod 5 pacijenata (0,9%) u TAC grupi i 2 pacijenta (0,4 %) u FAC grupi. Po završetku perioda praćenja, limfoedem su još uvijek imala 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i 1 pacijent (0,2%) u FAC grupi.

Astenija koja je započela tokom perioda liječenja i koja je bila prisutna u periodu praćenja nastavila se kod 12 pacijenata (2,3%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Po završetku perioda praćenja, asteniju su još uvijek imala 2 pacijenta (0,4%) u TAC grupi i 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi.

Akutna leukemija/mijelodispastični sindrom

Nakon 10 godina praćenja u studiji TAX 316, akutna leukemija je bila uočena kod 4 od744 pacijenta u TAC grupi (0,4%) i kod 1 od 736 pacijenata u FAC grupi. Jedan pacijent iz TAC grupe (0,1%) i 1 pacijent iz FAC grupe (0,1%) preminuo je od AML-a tokom perioda praćenja (srednje vrijeme praćenja od 8 godina). Mijelodisplastični sindrom je prijavljen kod 2 od 744 pacijenta iz TAC grupe (0,3%) i kod 1 od 736 pacijenata iz FAC grupe (0,1%).

Nakon 10-godišnjeg praćenja u studiji GEICAM 9805, akutna leukemija se pojavila kod 1 od 532 (0,2%) pacijenta u TAC grupi. Nijedan slučaj nije prijavljen kod pacijenata u FAC grupi. Ni u jednoj grupi nije bilo slučajeva dijagnostifikovanja mijeloidisplastičnog sindroma.

Neutropenijske komplikacije

U donjoj tabeli prikazano je da je incidenca neutropenije 4. stepena, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije smanjena kod pacijenata koji su primali GCSF kao primarnu profilaksu pošto je to postalo obavezno u TAC grupi– GEICAM studija.

Neutropenijske komplikacije kod pacijenata koji su primali TAC sa GCSF kao primarnom profilaksom ili bez nje (GEICAM 9805)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Opis izabranih neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji sa cisplatinom i 5fluorouracilom

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Febrilna neutropenija i neutropenijske infekcije su se javile kod 17,2%, odnosno 13,5% pacijenata, nezavisno od primjene G-CSF. G-CSF je korišćen kao sekundarna profilaksa kod 19,3% pacijenata (10,7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijske infekcije su se javljale kod 12,1%, odnosno 3,4% pacijenata koji su profilaktički primali G-CSF, i kod 15,6%, odnosno 12,9% pacijenata koji nijesu dobijali G-CSF kao profilaksu (vidjeti dio 4.2).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma glave i vrata za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Indukciona hemoterapija poslije koje je slijedila radioterapija (TAX 323)

Indukciona hemoterapija poslije koje je slijedila hemioradioterapija (TAX 324)

Postmarketinška iskustva

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Prijavljeni su drugi primarni maligniteti (čija učestalost nije poznata), uključujući non-Hodgkinov limfom, u vezi sa docetakselom korišćenim u kombinaciji sa drugim antitumorskim terapijama za koje se zna da su povezane sa drugim primarnim malignitetima. Prijavljeni su akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindrom (povremene učestalosti) u ključnim kliničkim studijama karcinoma dojke sa TAC režimom.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeni su supresija koštane srži i druga hematološka neželjena dejstva. Osim toga, prijavljena je i diseminovana intravaskularna koagulacija (DIC), često udružena sa sepsom ili otkazivanjem više organa.

Poremećaji imunog sistema

Prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkog šoka, ponekad sa fatalnim ishodom.

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti na docetaksel (učestalost nije poznata) kod pacijenata koji su ranije imali reakcije preosjetljivosti na paklitaksel.

Poremećaji nervnog sistema

Pri primjeni docetaksela prijavljeni su rijetki slučajevi pojave konvulzija ili prolaznog gubitka svijesti. Ove reakcije su se, ponekad, javljale u toku infuzije lijeka.

Poremećaji oka

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi prolaznog poremećaja vida (bljeskanje, blještava svjetlost, skotomi), koji su se po pravilu javljali u toku infuzije lijeka i udruženi su sa reakcijama preosjetljivosti. Ove pojave su reverzibilne i nestaju po prekidu infuzije. Takođe rijetko, registrovani su i slučajevi suzenja sa konjunktivitisom ili bez njega, kao i slučajevi opstrukcije suznih kanala koja za posljedicu takođe ima pojačano suzenje. Kod pacijenata liječenih docetakselom prijavljeni su slučajevi cistoidnog edema makule (CMO).

Poremećaji uha i labirinta

Prijavljeni su rijetki slučajevi ototoksičnosti, poremećaja sluha i/ili gluvoće.

Srčani poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi infarkta miokarda.

Ventrikularna aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju (učestalost nije poznata), ponekad sa fatalnim ishodom, prijavljena je kod pacijenata liječenih docetakselom u kombinovanim primjenama, uključujući doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid.

Vaskularni poremećaji

Rijetko je prijavljivana venska tromboembolija.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

U rijetkim slučajevima prijavljivani su akutni respiratorni distres sindrom i slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, intersticijalne bolesti pluća, plućne fibroze i respiratorne insuficijencije, ponekad sa fatalnim ishodom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju radioterapiju, prijavljeni su rijetki slučajevi radijacionog pneumonitisa.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi enterokolitisa, uključujući kolitis, ishemijski kolitis i neutropenijski enterokolitis, sa mogućim smrtnim ishodom (učestalost nije poznata).

Prijavljeni su rijetki slučajevi dehidratacije kao posljedica gastrointestinalnih događaja, uključujući enterokolitis i gastrointestinalnu perforaciju.

Prijavljeni su i rijetki slučajevi ileusa i opstrukcije crijeva.

Hepatobilijarni poremećaji

Opisani su veoma rijetki slučajevi hepatitisa, ponekad sa fatalnim ishodom, prvenstveno kod pacijenata koji su već imali oboljenja jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pri primjeni docetaksela prijavljeni su slučajevi kožnog eritematoznog lupusa, buloznih erupcija, kao što su multiformni eritem i ozbiljne neželjene reakcije na koži, poput Stivens-Džonsonovog (Stevens-Johnson) sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i akutne generalizovane egzantematozne pustuloze (AGEP). Pri primjeni docetaksela prijavljeni su slučajevi pojave promjena sličnih sklerodermi, kojima je obično prethodio periferni limfedem. Prijavljeni su i slučajevi trajne alopecije (učestalost nije poznata).

Bubrežni i urinarni poremećaji

Prijavljena je pojava renalne insuficijencije i oštećenja bubrega (kod oko 20% tih slučajeva nije bilo faktora rizika za pojavu akutne renalne insuficijencije kao što su primjena prateće terapije sa nefrotoksičnim ljekovima ili prisustvo gastrointestinalnih poremećaja).

Opšti poremećaji i pojave na mjestu primjene

Rijetko je prijavljeno ponovno javljanje akutnih reakcija na radioterapiju (radiation recall phenomenon).

Ponovno javljanje reakcija na mjestu injekcije (ponovno javljanje kožne reakcije na mjestu prethodne ekstravazacije nakon primjene docetaksela na drugom mjestu) je uočeno na mjestu prethodne ekstravazacije (učestalost nije poznata).

Retencija tečnosti nije bila praćena akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljeni su slučajevi neravnoteže elektrolita. Prijavljeni su slučajevi hiponatremije, uglavnom povezane sa dehidratacijom, povraćanjem i pneumonijom. Uočene su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija, obično u vezi sa gastrointestinalnim poremećajima, naročito sa dijarejom. Registrovan je sindrom lize tumora, potencijalno fatalan (nije poznata učestalost).

Muskuloskeletni poremećaji

Registrovan je miozitis prilikom upotrebe docetaksela (nije poznata učestalost).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Registrovano je nekoliko slučajeva predoziranja. Za predoziranje docetakselom nema poznatog antidota. U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati u specijalizovanoj jedinici i pažljivo pratiti njegove vitalne funkcije. U slučaju unosa velikih doza, mogu se očekivati egzacerbacije neželjenih dejstava. Glavne očekivane komplikacije kod predoziranja obuhvataju supresiju koštane srži, perifernu neurotoksičnost i mukozitis. Pacijent mora da primi terapijski G-CSF u što kraćem roku od otkrivanja predoziranja. Ukoliko je potrebno, trebalo bi preduzeti i druge odgovarajuće simptomatske mjere.

Farmakoterapijska grupa: Taksani

ATC kod: L01CD 02

Mehanizam djelovanja

Docetaksel je antineoplastični lijek koji djeluje tako što podstiče skupljanje tubulina u stabilne mikrotubule, a inhibira njihovu razgradnju, što dovodi do značajnog smanjenja količine slobodnog tubulina. Vezivanje docetaksela za mikrotubule ne utiče na promjenu broja protofilamenata.

In vitro, docetaksel u ćelijama remeti mrežu mikrotubula koja je neophodna za mitozu i funkciju ćelije u interfazi.

Farmakodinamska dejstva

Docetaksel in vitro, u klonogenim ispitivanjima, pokazuje citotoksično djelovanje prema različitim linijama tumorskih ćelija miša i čovjeka, kao i prema svježe odstranjenim humanim tumorskim ćelijama. Docetaksel postiže visoke intracelularne koncentracije i ima dugo vrijeme zadržavanja unutar ćelija. Pored toga, ustanovljeno je da docetaksel djeluje i na neke, ali ne sve, ćelijske linije sa hipereksprimiranim p-glikoproteinom koji je kodiran genom odgovornim za rezistenciju na veliki broj ljekova. In vivo, docetaksel je nezavisan od šeme i ima širok spektar eksperimentalnog antitumorskog djelovanja prema uznapredovalim tumorima kod glodara kao i prema transplantiranim humanim tumorima.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Karcinom dojke

Docetaxel Hospira u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom: adjuvantna terapija

Pacijenti sa operabilnim nodus-pozitivnim karcinomom dojke (TAX 316):

Podaci iz multicentrične, otvorene randomizovane studije govore u prilog upotrebi docetaksela za adjuvantno liječenje pacijenata starih od 18 do 70 godina sa operabilnim, nodus-pozitivnim karcinomom dojke i vrijednošću KPS ≥ 80%. Nakon stratifikovanja prema broju pozitivnih limfnih čvorova (1-3, 4+), 1491 pacijenata je randomizovano tako da primaju ili docetaksel u dozi od 75 mg/m², 1 sat nakon doksorubicina u dozi od 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² (grupa TAC), ili da primaju doksorubicin (50 mg/m²), poslije kojeg je slijedio fluorouracil (500 mg/m²) i ciklofosfamid (500 mg/m²) (grupa FAC). Oba režima su primjenjivana jednom na 3 nedjelje, tokom 6 ciklusa. Docetaksel je aplikovan putem jednosatne infuzije, a ostali ljekovi su primijenjeni u obliku intravenskog bolusa prvog dana. Pacijenti kod kojih se javila komplikovana neutropenija (febrilna neutropenija, dugotrajna neutropenija ili infekcija) primale su G-CSF kao sekundarnu profilaksu. Pacijenti iz grupe TAC primali su profilaksu antibiotikom, odnosno ciprofloksacin oralno u dozi od 500 mg, dva puta dnevno, tokom 10 dana, počev od 5. dana svakog ciklusa, ili terapiju koja je ekvivalent tome. U obije grupe, pacijenti sa pozitivnim estrogenskim i/ili progesteronskim receptorima su, poslije posljednjeg ciklusa hemioterapije, primale tamoksifen u dozi od 20 mg dnevno u periodu do 5 godina. Adjuvantna radioterapija je propisivana u skladu sa važećim smjernicama institucija koje su učestvovale u studiji, a primalo ju je 69% pacijenata koji su primali TAC, odnosno 72% pacijenata koji su primali FAC terapiju.

Sprovedene su dvije međuanalize i jedna finalna analiza. Prva međuanaliza je planirana 3 godine nakon datuma uključenja polovine pacijenata u studiju. Druga međuanaliza je izvršena nakon što je prijavljeno 400 slučajeva DFS, nakon čega je uslijedio srednji period praćenja od 55 mjeseci. Finalna analiza je izvedena na pacijentima koji su prošli kroz desetogodišnji period praćenja (osim onih koji su imali DFS i onih koji nisu bili dostupni za praćenje). Vrijeme preživljavanja bez bolesti (DFS) bilo je primarni parametar efikasnosti terapije, a ukupno vrijeme preživljavanja (OS) sekundarni parametar efikasnosti terapije.

Finalna analiza je obavljena sa stvarnim srednjim vremenom praćenja od 96 mjeseci. Pokazano je značajno duže vrijeme preživljavanja bez bolesti u grupi TAC nego u grupi FAC. Incidencija relapsa je, na nivou od 10 godina, bila smanjena kod pacijenata koji su primali TAC u odnosu na one koji su primali FAC (39% prema 45%), tj. apsolutno smanjenje rizika za 6% (p=0,0043). Ukupno preživljavanje na nivou 10 godina je takođe značajno povećano u grupi TAC u odnosu na grupu FAC (76% prema 69%), tj. apsolutno smanjenje rizika od smrti od 7% (p=0,002). Kako korist uočena kod pacijenata koji imaju 4+ čvorova nije bila statistički značajna za DSF i OS, pozitivan odnos koristi i rizika za pacijente koji imaju 4+ čvorova nije do kraja bio prikazan u finalnoj analizi.

Ipak, rezultati studije pokazuju pozitivan odnos koristi i rizika pri primjeni terapije TAC u poređenju sa terapijom FAC.

Analizirane su podgrupe pacijenata liječenih sa TAC prema prospektivno definisanim glavnim prognostičkim faktorima:

*Indeks rizika manji od 1 ukazuje da je TAC režim povezan sa dužim vremenom preživljavanja bez znakova bolesti i dužim ukupnim preživljavanjem u odnosu na FAC režim

Pacijenti sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke, koje mogu da prime hemiterapiju (GEICAM 9805):

Podaci iz multicentrične, otvorene randomizovane studije govore u prilog upotrebi docetaksela za adjuvantno liječenje pacijenata sa operabilnim, nodus-negativnim karcinomom dojke koji mogu da prime hemioterapiju.

1060 pacijenata je randomizovano tako da primaju ili docetaksel u dozi od 75 mg/m², 1 sat nakon doksorubicina u dozi od 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² (539 pacijenata u grupi TAC), ili da primaju doksorubicin 50 mg/m², poslije kojeg je slijedio fluorouracil 500 mg/m² i ciklofosfamid 500 mg/m² (521 pacijent u grupi FAC), kao adjuvantno liječenje pacijenata sa operabilnim, nodus-negativnim karcinomom dojke, kod kojih postoji visok rizik od pogoršanja stanja po kriterijumu St. Galena iz 1998 (veličina tumora > 2 cm i/ili negativan ER i PR i/ili visok histološki/nuklearni status (stepen 2 do 3) i/ili starost < 35 godina). Oba režima su primjenjivana jednom u 3 nedjelje, tokom 6 ciklusa. Docetaksel je aplikovan putem jednosatne infuzije, a ostali ljekovi su primijenjeni intravenskim putem prvog dana svake treće nedjelje. Osnovni profilaktik G-CSF je bio obavezan u TAC grupi nakon što je 230 pacijenata randomizovano. Učestalost neutropenije 4. stepena, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije se smanjila kod pacijenata koji su primali primarnu profilaksuG-CSF (vidjeti dio 4.8). U obje grupe, pacijenti sa pozitivnim estrogenskim i/ili progesteronskim receptorima su, poslije posljednjeg ciklusa hemioterapije, primali tamoksifen u dozi od 20 mg jednom dnevno u periodu do 5 godina. Adjuvantna radioterapija je propisivana u skladu sa važećim smjernicama institucija koje su učestvovale u studiji, a primalo ju je 57,3% pacijenata koji su primali TAC, odnosno 51,2% pacijenata koji su primali FAC terapiju.

Obavljena je jedna primarna analiza i jedna ažurirana analiza. Primarna analiza obavljena je kada su svi pacijenti prošli period praćenja duži od 5 godina (srednje vrijeme praćenja od 77 mjeseci). Ažurirana analiza je obavljena kada su svi pacijenti obavili posjetu praćenja nakon 10 godina (srednje vrijeme praćenje od 10 godina i 5 mjeseci) (osim ako nisu doživjeli DFS događaj ili više nisu bili dostupni za praćenje). Preživljavanje bez bolesti (DFS) je bilo primarna krajnja tačka efikasnosti, a ukupno preživljavanje (OS) je bilo sekundarna krajnja tačka efikasnosti.

Pri srednjem vremenu praćenja od 77 mjeseci dokazano je značajno duže vrijeme preživljavanja bez bolesti za grupu TAC nego za grupu FAC. TAC pacijenti su imali za 32% smanjen rizik relapsa u odnosu na FAC pacijente (indeks rizika =0,68, 95% CI (0,49-0,93), p=0,01). Pri srednjem vremenu praćenja od 10 godina i 5 mjeseci, TAC pacijenti imali su 16,5%-no smanjenje rizika od relapsa u poređenju sa FAC pacijentima (odnos rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p = 0,1646). Podaci za DFS nisu statistički značajni, ali su i dalje povezani sa pozitivnim trendom u korist TAC.

Pri srednjem vremenu praćenja od 77 mjeseci, ukupno preživljavanje (UP) je bilo duže u grupi TAC, gdje su TAC pacijenti imali smanjenje rizika od smrti za 24% u odnosu na FAC (indeks rizika = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p=0,29). Međutim, raspodjela UP nije bila značajna između ove dvije grupe.

Pri srednjem vremenu praćenja od 10 godina i 5 mjeseci, TAC pacijenti su imali 9%-no smanjenje rizika od smrti u odnosu na FAC pacijente (odnos rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

Stopa preživljavanja je bila 93,7% u grupi TAC i 91,4% u grupi FAC, posle 8 godina praćenja, a 91,3% u grupi TAC i 89% u grupi FAC, nakon 10 godina praćenja.

Pozitivni odnos rizika i koristi za TAC u odnosu na FAC ostao je nepromijenjen.

Podgrupe pacijenata liječenih TAC terapijom prema prospektivno definisanim značajnim prognostičkim faktorima bile su analizirane u primarnoj analizi (pri srednjem vremenu praćenja od 77 mjeseci) (vidjeti tabelu ispod):

Analiza podgrupe-adjuvantna terapija kod pacijenata sa nodus-negativnim karcinomom dojke (analiza u cilju izlječenja)

*Indeks rizika (TAC/FAC) manji od 1 ukazuje na to da je TAC povezan sa dužim periodom preživljavanja bez bolesti u odnosu na FAC.

Analize kontrolne podgrupe za život bez bolesti za pacijente koji ispunjavaju kriterijume St. Galena za hemioterapiju iz 2009 - (ITT populacija) su sprovedene i predstavljene ispod

TAC=docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid

FAC=5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid

CI= interval povjerenja

ER=estrogen receptor

PR=progesteron receptor

aER/PR-negativan ili stepen 3 ili veličina tumora > 5cm

Utvrđeni indeks rizika je rađen uz Cox model proporcionalnog rizika gdje je liječena grupa bila faktor.

Docetaxel Hospira u monoterapiji

Dvije randomizovane, komparativne studije faze III uključile su 326 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, poslije neuspjeha terapije alkilirajućim citostatikom, odnosno 392 pacijenata poslije neuspjele terapije antraciklinima - docetaksel je primjenjivan u preporučenoj dozi i po režimu 100 mg/m² svake 3 nedjelje.

Kod pacijenata sa prethodnom neuspješnom terapijom alkilirajućim citostaticima, docetaksel je poređen sa doksorubicinom (75 mg/m² svake 3 nedjelje). Ne utičući na ukupno vrijeme preživljavanja (docetaksel 15 mjeseci prema 14 mjeseci sa doksorubicinom, p=0,38) niti na vrijeme do pojave progresije bolesti (docetaksel 27 nedjelja prema 23 nedjelje sa doksorubicinom, p=0,54), docetaksel je povećavao stopu odgovora (52% prema 37%, p=0,01) i skratio vrijeme do pojave odgovora (12 nedjelja prema 23 nedjelje, p=0,007). Terapija docetakselom je prekinuta kod tri pacijenta (2%) zbog retencije tečnosti, dok je terapija doksorubicinom morala biti prekinuta kod 15 pacijenata (9%), zbog kardiotoksičnosti (tri slučaja fatalne kongestivne srčane insuficijencije).

Kod pacijenata sa prethodno neuspjelom terapijom antraciklinima, docetaksel je poređen sa kombinacijom mitomicina C i vinblastina (12 mg/m² svakih 6 nedjelja i 6 mg/m² svake 3 nedjelje). Docetaksel je povećao stopu odgovora (33% prema 12%, p < 0,0001), produžio interval do progresije bolesti (19 nedjelja prema 11 nedjelja, p=0,0004) i produžio ukupno preživljavanje (11 mjeseci prema 9 mjeseci, p=0,001).

Tokom ove dvije studije faze III, bezbjednost primjene docetaksela se podudarala sa profilom bezbjednosti lijeka, registrovanim u ispitivanjima faze II (vidjeti dio 4.8).

Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je sa ciljem da se izvrši poređenje

monoterapijske primjene docetaksela i paklitaksela u liječenju uznapredovalog karcinoma dojke kod pacijenata, za koje je preduslov bio da su prethodno primali terapiju nekim antraciklinom. Ukupno 449 pacijenata je randomizovano tako da su primali monoterapiju docetakselom 100 mg/m² u jednosatnoj infuziji ili paklitaksel u dozi od 175 mg/m² u obliku trosatne infuzije. Oba terapijska režima su primjenjivana svake 3 nedjelje.

Ne utičući na primarni krajnji ishod ispitivanja, odnosno ukupnu stopu odgovora (32% prema 25%, p=0,10), docetaksel je produžio srednje vrijeme do progresije bolesti (24,6 nedjelja prema 15,6 nedjelja, p < 0,01), kao i srednje vrijeme preživljavanja (15,3 mjeseca prema 12,7 mjeseci, p=0,03).

Kod monoterapije docetakselom zabilježeno je više neželjenih dejstava 3. ili 4. stepena (55,4%), nego kod monoterapije paklitakselom (23,0%).

Docetaxel Hospira u kombinaciji sa doksorubicinom

Jedna velika randomizovana studija faze III, u kojoj je učestvovalo 429 pacijenata sa metastatskim

karcinomom dojke, koji prethodno nisu primali terapiju, sprovedena je u cilju poređenja efikasnosti primjene doksorubicina (50 mg/m²) u kombinaciji sa docetakselom (75 mg/m²) (grupa AT) u odnosu na primjenu doksorubicina (60 mg/m²) u kombinaciji sa ciklofosfamidom (600 mg/m²) (grupa AC). Oba režima su primjenjivana prvog dana svake 3 nedjelje.

• Vrijeme do progresije bolesti (TTP) bilo je značajno duže u grupi AT nego u grupi AC, p=0,0138. U grupi AT srednje vrijeme do progresije bilo je 37,3 nedjelje (95% CI: 33,4-42,1), a u grupi AC 31,9 nedjelja (95% CI: 27,4-36,0).
• Ukupna stopa odgovora (ORR) u grupi AT bila je značajno viša nego u grupi AC, p=0,009. Ukupna stopa odgovora je u grupi AT bila 59,3% (95% CI: 52,8-65,9), a u grupi AC 46,5% (95% CI: 39,8-53,2).

U ovoj studiji u grupi AT, u odnosu na grupu AC bila je viša učestalost: teške neutropenije (90% prema 68,6%), febrilne neutropenije (33,3% prema 10%), infekcija (8% prema 2,4%), dijareje (7,5% prema 1,4%), astenije (8,5% prema 2,4%) i bola (2,8% prema 0%). U grupi AC je, s druge strane, u odnosu na grupu AT, bila veća učestalost teške anemije (15,8% prema 8,5%), kao i teške kardiotoksičnosti: kongestivna srčana insuficijencija (3,8% prema 2,8%), apsolutni pad LVEF ≥ 20% (13,1% prema 6,1%), apsolutni pad LVEF ≥ 30%

(6,2% prema 1,1%). Smrt usljed toksičnih efekata registrovana je kod 1 pacijenta u grupi AT (kongestivna srčana insuficijencija), i kod 4 pacijenta u grupi AC (1 kao posljedica septičkog šoka, a 3 kao posljedica kongestivne srčane insuficijencije).

U obje grupe kvalitet života, mjeren uz pomoć EORTC upitnika, bio je sličan i stabilan u toku terapije kao i u periodu kontrole i praćenja.

Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom

Primjena docetaksela u kombinaciji sa trastuzumabom ispitivana je u terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, čiji tumor ima hipereksprimiran HER2, a koji ranije nisu dobijali hemioterapiju za metastatsku bolest. U ispitivanju je 186 pacijenata randomizovano tako da primaju docetaksel (100 mg/m²) sa trastuzumabom ili bez njega; 60% pacijenata prethodno je primilo adjuvantnu terapiju na bazi antraciklina. Kombinacija docetaksela sa trastuzumabom bila je djelotvorna, nezavisno od toga da li je prethodno primijenjena adjuvantna terapija antraciklinima. Glavni test za utvrđivanje HER2 pozitivnosti, korišćen u ovoj ključnoj studiji, bio je imunohistohemijski (IHC) metod. Za jedan manji dio pacijenata korišćen je metod fluorescentne hibridizacije in situ (FISH). U ovoj studiji 87% pacijenata je imalo bolest klasifikovanu kao IHC 3+, a 95% uključenih pacijenata imalo je bolest klasifikovanu kao IHC 3+ i/ili FISH-pozitivnu. U sljedećoj tabeli dati su zbirni rezultati efikasnosti:

TTP – vrijeme do progresije; „np“ ukazuje da se nije moglo procijeniti ili da još nije dostignuto

1Kompletna grupa za analizu (intent-to-treat analiza)

2Procjena srednjeg vremena preživljavanja

Docetaxel Hospira u kombinaciji sa kapecitabinom

Podaci dobijeni iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze III govore u prilog primjeni docetaksela u kombinaciji sa kapecitabinom za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, poslije neuspjeha citotoksične hemioterapije, uključujući antracikline. U toj studiji 255 pacijenata je randomizovano tako da primaju terapiju docetakselom (75 mg/m² kao jednosatna intravenska infuzija svake 3 nedjelje) i kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno u periodu od dvije nedjelje, poslije kojih slijedi period od jedne nedjelje bez terapije). Na monoterapiju docetakselom (100 mg/m² u jednosatnoj intravenskoj infuziji svake 3 nedjelje) randomizovano je 256 pacijenata. Preživljavanje je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju docetaksela i kapecitabina, (p=0,0126). Srednje vrijeme preživljavanja bilo je 442 dana (docetaksel+kapecitabin) prema 352 dana (samo docetaksel). Ukupna objektivna stopa odgovora u cjelokupnoj randomizovanoj populaciji pacijenata bila je (prema procjeni ispitivača) 41,6% grupi na kombinaciji docetaksel+kapecitabin, nasuprot 29,7% u grupi koja je primala samo docetaksel (p=0,0058). Vrijeme do progresije bolesti je bilo veće u grupi koja je primala docetaksel i kapecitabin (p < 0,0001). Srednje vrijeme do progresije bilo je 186 dana (docetaksel+kapecitabin) prema 128 dana (samo docetaksel).

Nemikrocelularni karcinom pluća

Pacijenti prethodno liječeni hemioterapijom uz radioterapiju ili bez nje

U studiji faze III, kod prethodno liječenih pacijenata, vrijeme do progresije (12,3 nedjelje prema 7 nedjelja) i ukupno preživljavanje bili su značajno duži kod pacijenata koji su primali docetaksel u dozi od 75 mg/m², nego kod onih koji su dobijali najbolju suportivnu terapiju (BSC – Best supportive care). Stopa preživljavanja na nivou jedne godine bila je, takođe, značajno viša u grupi na docetakselu (40%), nego u grupi na BSC (16%).

U odnosu na pacijente koji su dobijali najbolju suportivnu terapiju, pacijentima liječenim docetakselom (75 mg/m²) bilo je potrebno manje morfinskih (p < 0,01) i ne-morfinskih analgetika (p < 0,01), drugih sa bolešću povezanih ljekova (p=0,06), kao i radioterapije (p < 0,01).

Kod pacijenata podesnih za analizu i procjenu, ukupna stopa odgovora bila je 6,8%, a srednje vrijeme trajanja odgovora 26,1 nedjelje.

Docetaxel Hospira u kombinaciji sa preparatima platine kod pacijenata koji nisu primali hemioterapiju

U studiji faze III 1218 pacijenata sa neresektabilnim nemikrocelularnim karcinomom pluća u stadijumu IIIB ili IV NSCLC i KPS od 70% i više, koji prethodno za tu bolest nisu primali hemioterapiju, randomizovano je ili za docetaksel (T) svake 3 nedjelje u dozi od 75 mg/m² u jednosatnoj infuziji, nakon koje je odmah slijedio cisplatin (Cis) 75 mg/m² tokom 30-60 minuta, docetaksel (75 mg/m²) svake 3 nedjelje (TCis) u jednosatnoj infuziji u kombinaciji sa karboplatinom (PIK 6 mg/ml*min) tokom 30-60 minuta ili vinorelbin (V) u dozi od 25 mg/m² tokom 6-10 minuta 1, 8, 15. i 22. dana i cisplatin u dozi od 100 mg/m² primijenjen 1. dana ciklusa na svake 4 nedjelje (VCis).

Podaci o preživljavanju, srednjem vremenu do progresije i stopi odgovora za dvije grupe ovog ispitivanja dati su u sljedećoj tabeli:

*: Korigovano za višestruka poređenja i prilagođeno za faktore stratifikacije (stadijum bolesti i tretirana regija), na osnovu populacije pacijenata podesnih za analizu.

Sekundarni krajnji ishodi obuhvatali su promjenu (intenziteta) bola, cjelokupnu ocjenu kvaliteta života na osnovu EuroQoL-5D, skale za ocjenu simptoma karcinoma pluća i promjena Karnofsky statusa performanse (KPS). Rezultati dobijeni za ove krajnje ishode potvrđivali su rezultate dobijene za primarni krajnji ishod.

Za kombinaciju docetaksel/karboplatin, u poređenju sa referentnom terapijskom kombinacijom VCis, nije mogla da se dokaže ni ekvivalentna ni neinferiorna efikasnost.

Karcinom prostate

Metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom kod pacijenata sa

metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju procijenjivani su u randomizovanoj, multicentričnoj studiji faze III (TAX 327). Ukupno 1006 pacijenata sa KPS ≥60 bilo je randomizovano u sljedeće terapijske grupe:

• docetaksel 75 mg/m², svake 3 nedjelje, tokom 10 ciklusa;
• docetaksel 30 mg/m², jednom nedjeljno tokom prvih 5 nedjelja u ciklusima od 6 nedjelja, tokom 5 ciklusa;
• mitoksantron 12 mg/m² svake 3 nedjelje, 10 ciklusa.

Sva 3 režima su primjenjivana u kombinaciji sa kontinuiranom primjenom 5 mg prednizona ili prednizolona, dva puta dnevno.

Pacijenti koji su primali docetaksel svake tri nedjelje pokazali su znatno duže vrijeme preživljavanja u odnosu na one koji su dobijali mitoksantron. Produženje preživljavanja u grupi koja je dobijala docetaksel jednom nedjeljno nije bilo statistički značajno u odnosu na kontrolnu grupu na mitoksantronu. Krajnji ishodi efikasnosti za grupe na docetakselu, u odnosu na kontrolnu grupu, prikazani su u sljedećoj tabeli:

† Stratifikovani log-rang test

*Prag statističke značajnosti = 0,0175

** PSA – antigen specifičan za prostatu

S obzirom na to da je docetaksel primijenjen jednom nedjeljno pokazao nešto bolji profil bezbjednosti nego docetaksel primijenjen svake 3 nedjelje, moguće je da bi određenim pacijentima mogla koristiti primjena docetaksela jednom nedjeljno.

Terapijske grupe se međusobno nisu statistički razlikovale u pogledu ocjene ukupnog kvaliteta života.

Metastatski karcinom prostate osjetljiv na hormone

Studija STAMPEDE

Bezbjednost i efikasnost docetaksela koji je istovremeno primijenjen sa standardom liječenja (terapija androgene deprivacije, ADT) kod pacijenata sa visokorizičnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone procijenjeni su u okviru randomizovane, multicentrične studije, sa više grupa i više faza (engl. multi-arm multi-stage, MAMS) sa dizajnom objedinjene faze II/III (STAMPEDE – MRC PR08). Ukupno 1776 muških pacijenata je bilo raspodijeljeno u sljedeće terapijske grupe:

• Standard liječenja + docetaksel 75 mg/m², primijenjen na svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa.
• Samo standard liječenja.

Terapija lijekom Docetaxel Hospira je primjenjivana kontinuirano u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom u dozi od 5 mg dva puta dnevno.

Od 1776 randomizovanih pacijenata, 1086 (61%) imalo je metastatski oblik bolesti, 362 je bilo randomizovano u grupu koja je primala docetaksel u kombinaciji sa standardom liječenja, dok je 724 primalo samo standard liječenja.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate, medijana ukupnog preživljavanja bila je značajno duža u grupi koja je primala docetaksel u odnosu na grupu koja ja primala samo standard liječenja, sa 19 mjeseci dužom medijanom ukupnog preživljavanja uz dodatak docetaksela standardu liječenja (indeks rizika (HR = 0,76, 95% CI = 0,62-0,92, p= 0,005).

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate u grupi koja je primala docetaksel u odnosu na kontrolnu grupu prikazani su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom i standardom liječenja u liječenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone (STAMPEDE)

ap-vrijednost izračunata iz testa odnosa vjerovatnoće i prilagođena za sve faktore stratifikacije (osim za centar i planiranu hormonsku terapiju) i stratifikovana prema periodu studije.

b Preživljavanje bez neuspjeha: vrijeme od randomizacije do prvog dokaza barem jednog od sljedećeg: biohemijski neuspjeh (definisan kao rast PSA od 50% iznad najniže vrijednosti unutar 24 nedjelje i preko 4 ng/ml, potvrđen ponovnim testom ili liječenjem); lokalna progresija bolesti, u limfnim čvorovima ili u udaljenim metastazama; događaj povezan sa skeletnim sistemom; ili smrt zbog raka prostate.

Studija CHAARTED

Bezbjednost i efikasnost docetaksela primijenjenog na početku terapije androgene deprivacije (ADT) kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone procijenjene su u randomizovanoj multicentričnoj studiji faze III (CHAARTED). Ukupno 790 muških pacijenata bilo je podijeljeno u 2 terapijske grupe:

• Terapija androgene deprivacije (ADT) + docetaksel 75 mg/m² primijenjen na početku terapije ADT-om, na svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa.
• Samo terapija androgene deprivacije (ADT).

Medijana ukupnog preživljavanja bila je značajno duža u grupi koja je primala docetaksel nego u grupi koja je primala terapiju androgene deprivacije (ADT), pri čemu je medijana ukupnog preživljavanja bila duža za 13,6 mjeseci uz dodatak docetaksela terapiji androgene deprivacije (ADT) (indeks rizika = 0,61; 95% interval pouzdanosti (CI) = 0,47-0,80; p=0,0003).

Rezultati efikasnosti u grupi koja je primala docetaksel u odnosu na kontrolnu grupu prikazani su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela i terapije androgene deprivacije (ADT) u liječenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate osjetljivim na hormone (CHAARTED)

a Varijable vremena do događaja: Stratifikovani log-rang test.

Varijable stope odgovora: Fišerov egzaktni test.

*p-vrijednost u opisne svrhe.

**PSA odgovor: odgovor antigena specifičnog za prostatu: nivo PSA < 0,2 ng/ml mjeren u dva uzastopna mjerenja odvojena barem 4 nedjelje.

b Vrijeme do karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju = vrijeme od randomizacije do povećanja PSA ili kliničke progresije bolesti (npr. rast simptomatskih metastaza u kostima, progresija bolesti prema kriterijumima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora [eng. Response evaluation criteria in solid tumours – RECIST] ili pogoršanje kliničke slike zbog karcinoma prema mišljenju ispitivača), nezavisno od toga šta se dogodi prvo.

c Vrijeme do kliničke progresije bolesti = vrijeme od randomizacije do kliničke progresije bolesti (tj. povećani simptomi metastaza u kostima; napredak prema RECIST kriterijumima; ili pogoršanje kliničke slike zbog karcinoma prema mišljenju ispitivača).

Adenokarcinom želuca

Multicentrična, otvorena, randomizovana klinička studija je sprovedena sa ciljem da se ispita bezbjednost i efikasnost docetaksela u liječenju pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagijalne spojnice, koji prethodno nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest. Ukupno 445 pacijenta sa KPS > 70 liječeno je ili docetakselom (T) (75 mg/m² prvog dana) u kombinaciji sa cisplatinom (C) (75 mg/m² prvog dana) i 5-fluorouracilom (F) (750 mg/m² dnevno tokom 5 dana) ili cisplatinom (100 mg/m² prvog dana) i 5-fluorouracilom (1000 mg/m² dnevno tokom 5 dana). Dužina terapijskog ciklusa bila je 3 nedjelje za grupu na TCF, a 4 nedjelje za grupu na CF režimu. Srednji broj ciklusa po pacijentu bio je 6 (opseg 1-16) u grupi na TCF, odnosno 4 (opseg 1-12) u grupi na CF terapijskom režimu. Primarni krajnji ishod studije bilo je vrijeme do progresije bolesti (TTP – Time to progression). U TCF grupi smanjenje rizika za progresiju bilo je 32,1% i bilo je udruženo sa značajno dužim TTP (p=0,0004). Ukupno preživljavanje je bilo značajno duže (p=0,201) u korist grupe na TCF, uz smanjenje rizika od smrtnosti od 22,7%. Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u liječenju pacijenata sa adenokarcinomom želuca

*Nestratifikovani log-rang test

Analiza podgrupa prema starosti, polu i rasnoj pripadnosti bez izuzetka je davala prednost TCF u odnosu na CF.

Dodatna analiza podataka o preživljavanju, sprovedena nakon srednjeg vremena praćenja od 41,6 mjeseci, više nije pokazivala statistički značajnu razliku, iako su rezultati uvijek davali prednost režimu TCF i pokazala je da je prednost TCF nad CF terapijskim režimom jasno uočljiva u periodu između 18. i 30. mjeseci praćenja.

Ukupno posmatrano, rezultati kvaliteta života (QoL) i kliničke koristi od terapije su dosljedno ukazivali na poboljšanje u korist grupe na TCF režimu. Pacijenti liječeni TCF režimom imali su do 5% duže vrijeme do apsolutnog pogoršanja opšteg zdravstvenog stanja, prema QLQ-C30 upitniku (p=0,0121), kao i duže vrijeme do definitivnog pogoršanja Karnofsky statusa performanse (p=0,0088) u poređenju sa grupom liječenom prema CF terapijskom režimu.

Karcinom glave i vrata

Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) procjenjivana je u multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj studiji faze III (TAX323). U ovoj studiji, 358 pacijenata sa inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHN, sa statusom performanse po SZO 0 ili 1, randomizovano je u jednu od dvije terapijske grupe. Pacijenti u grupi docetaksela primali su docetaksel (T) 75 mg/m2 praćen cisplatinom (P) 75 mg/m2 i 5-fluorouracilom (F) u dozi od 750 mg/m2 na dan tokom 5 dana u vidu kontinuirane infuzije. Ovakav režim primjenjivan je svake tri nedjelje tokom 4 ciklusa, pod uslovom da je tumor dao bar minimalan odgovor na terapiju (≥ 25% smanjenje dvodimenzionalno mjerene veličine tumora) nakon 2 ciklusa. Na kraju hemioterapije, nakon najmanje 4 nedjelje, a najviše 7 nedjelja, pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti, primali su radioterapiju (RT) tokom 7 nedjelja, a prema uobičajenoj praksi institucije u kojoj su liječeni (TPF/RT). Pacijenti u grupi komparatora primali su cisplatin (P) 100 mg/m2, a nakon njega 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 dnevno tokom 5 dana. Ovaj režim se primjenjivao svake tri nedjelje tokom 4 ciklusa u slučaju da je makar i minimalni odgovor (smanjenje dvodimenzionalno izmjerene veličine tumora za ≥ 25%) uočen nakon 2 ciklusa. Na kraju hemioterapije, nakon najmanje 4 nedjelje, a najviše 7 nedjelja, pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti primali su radioterapiju (RT) tokom 7 nedjelja, a prema uobičajenoj praksi ustanove u kojoj su liječeni (PF/RT). Lokoregionalna radioterapija sprovedena je ili konvencionalnim frakcionisanjem (1.8 Gy-2.0 Gy jednom dnevno, tokom 5 dana u nedjelji do ukupne doze od 66-70 Gy) ili ubrzanom/hiperfrakcionisanom radioterapijom (2 puta dnevno sa minimalnim razmakom između frakcija od 6 sati, tokom 5 dana u nedjelji). Ukupna preporučena doza zračenja bila je 70 Gy za ubrzani režim i 74 Gy za hiperfrakcionisani režim. Hirurška resekcija bila je dozvoljena poslije hemioterapije, prije ili nakon radioterapije. Pacijenti u TPF grupi primali su antibiotsku profilaksu ciprofloksacinom u dozi od 500 mg peroralno, dva puta dnevno u periodu od 10 dana, počev od 5. dana svakog ciklusa (ili ekvivalentnu profilaksu). Primarni krajnji ishod u ovoj studiji, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), bilo je značajno duže u TPF grupi, nego u PF grupi, p=0,0042 (srednje PFS: 11,4 prema 8,3 mjeseca), uz ukupno srednje vrijeme praćenja od 33,7 mjeseci. Srednje ukupno vrijeme preživljavanja je, takođe, bilo značajno duže u TPF grupi, nego u PF grupi (srednje ukupno preživljavanje (OS): 18,6 prema 14,5 mjeseci), uz 28% smanjenje rizika od smrtnosti, p=0,0128. Rezultati efikasnosti prikazani su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa inoperabilnim, lokalno uznapredovalim SCCHN (intent-to-treat analiza)

Indeks rizika manji od 1 daje prednost režimu docetaksel+cisplatin+5-FU

*Model po Cox-u (prilagođavanje prema primarnoj lokalizaciji tumora, klinički stadijum T i N i PSWHO)

**Log-rang test

***Chi-square test

Parametri kvaliteta života:

Kod pacijenata liječenih sa TPF Ocjena opšteg zdravstvenog stanja značajno je manje pogoršana nego kod pacijenata koji su liječeni sa PF (p=0,01, na osnovu korišćene EORTC QLQ-C30 skale).

Parametri kliničke koristi:

Skala statusa performanse, podskale za glavu i vrat (PSS-HN), formulisane za potrebe mjerenja razumljivosti govora, sposobnosti uzimanja hrane na javnom mjestu i normalnog načina ishrane, pokazale su značajnu prednost u korist grupe koja je liječena sa TPF, u odnosu na onu koja je liječena sa PF.

Srednje vrijeme do pojave prvog pogoršanja statusa performanse po WHO bilo je značajno duže u grupi na TPF, nego u grupi na PF. Ocjena intenziteta bola se popravila u toku terapije u obije grupe, što pokazuje zadovoljavajuću kontrolu bola.

Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi hemioradioterapija (TAX 324)

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) procjenjivana je u randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze III (TAX 324). U ovoj studiji, 501 pacijent sa lokalno uznapredovalim SCCHN, sa statusom performanse po WHO 0 ili 1, randomizovan je u jednu od dvije terapijske grupe. Populacija uključena u studiju obuhvatala je pacijente sa tehnički neresektabilnim karcinomom, pacijente sa malom vjerovatnoćom za uspješan hirurški zahvat i pacijente kod kojih je cilj bio očuvanje organa. Procjena bezbjednosti i efikasnosti imala je kao jedini krajnji ishod preživljavanje, dok uspješnost u očuvanju organa nije formalno procjenjivana. Pacijenti u grupi na docetakselu primali su prvog dana docetaksel (T) 75 mg/m2 putem intravenske infuzije, praćeno cisplatinom (P) 100 mg/m2 putem i.v. infuzije u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a nakon toga kontinuiranu i.v. infuziju 5- fluorouracila (F) u dozi od 1000 mg/m2 od dana 1 do dana 4. Ovakav režim je primjenjivan svake tri nedjelje tokom 3 ciklusa. Svi pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti primali su nakon toga hemioradioterapiju (CRT) prema protokolu (TPF/CRT). Pacijenti u poredbenoj grupi primali su tokom prvog dana cisplatin (P) 100 mg/m2 putem i.v. infuzije u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a nakon toga kontinuiranu i.v. infuziju 5- fluorouracila (F) u dozi od 1000 mg/m2 od dana 1 do dana 5. Ovaj režim je primjenjivan svake 3 nedjelje tokom 3 ciklusa. Svi pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti primali su nakon toga hemioradioterapiju (CRT) prema protokolu (PF/CRT).

Pacijenti u obije terapijske grupe su nakon indukcione hemioterapije primali hemioradioterapiju tokom 7 nedjelja i to sa intervalom od najmanje 3, a najviše 8 nedjelja poslije početka posljednjeg ciklusa (22 do 56 dana od posljednjeg ciklusa). Tokom radioterapije pacijenti su dobijali karboplatin (AUC 1,5) jednom nedjeljno, putem jednosatne i.v. infuzije, do najviše 7 doza. Zračenje je aplikovano putem megavoltažne jedinice frakcionisanjem jednom dnevno (2 Gy dnevno, 5 dana u nedjelji, tokom 7 nedjelja, do ukupne doze od 70-72 Gy). Hirurška intervencija na primarnom mjestu nastanka bolesti i/ili na vratu dolazila je u razmatranje u bilo koje vrijeme nakon završene CRT. Svi pacijenti u grupi na docetakselu profilaktički su dobijali antibiotik. Primarni krajnji ishod efikasnosti u ovoj studiji, ukupno preživljavanje (UP), bilo je značajno duže (log-rang test, p=0,0058) u docetaksel grupi nego u PF grupi (medijana ukupnog preživljavanja 70,6 prema 30,1 mjeseci), sa smanjenjem rizika od mortaliteta od 30% u odnosu na PF grupu (indeks rizika (IR)=0,70, 95% interval pouzdanosti (CI)=0,54-0,90), sa ukupnom medijanom praćenja od 41,9 mjeseci. Sekundarni krajnji ishod (preživljavanje bez progresije bolesti - PFS), pokazuje 29% smanjenje rizika za progresiju bolesti ili smrtni ishod i 22-mjesečno povećanje u medijani PFS (35,5 mjeseci za grupu na TPF i 13,1 mjesec za grupu na PF). Ovo je takođe statistički značajno sa indeksom rizika od 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rang test p=0,004. Rezultati ispitivanja efikasnosti dati su u tabeli:

Efikasnost ljeka Docetaxel Hospira u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim SCCHN (Intent-to-treat analiza)

Indeks rizika manji od 1 daje prednost režimu docetaksel+cisplatin+fluorouracil

*neprilagođeni log-rang test

**neprilagođeni log-rang test, nije prilagođen za multipla poređenja

***Chi-square test, nije prilagođen za multipla poređenja

NA-nije primjenljivo

Pedijatrijska populacija

EMA je odustala od slanja izvještaja o rezultatima studija sa docetakselom koje su vršene na podgrupama pedijatrijske populacije sa karcinomom dojke, nemikrocelularnim karcinomom pluća, karcinomom prostate, karcinomom želuca i karcinomom glave i vrata, ne uključujući tipove II i III manje diferenciranog nazofaringealnog karcinoma (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni kod djece).

Apsorpcija

Farmakokinetika docetaksela procjenjivana je kod onkoloških pacijenata pri primjeni doza od 20-115 mg/m² u studijama faze I. Kinetički profil docetaksela ne zavisi od doze i u skladu je sa troprostornim farmakokinetičkim modelom, pri čemu je poluvrijeme eliminacije faze α - 4 minuta, faze β - 36 minuta i faze γ - 11,1 sat. Kasna faza je, dijelom, posljedica relativno sporog efluksa docetaksela iz perifernog prostora.

Distribucija

Poslije primjene doze od 100 mg/m² putem 1-satne infuzije, dostiže se maksimalna koncentraciju u plazmi od 3,7 μg/ml, sa odgovarajućom PIK od 4,6 h.μg/ml. Srednja vrijednost za ukupni klirens bila je 21 l/h/m², a volumen distribucije u ravnotežnom stanju 113 1. Interindividualno variranje ukupnog klirensa bilo je oko 50%. Više od 95% docetaksela je vezano za proteine plazme.

Izlučivanje

Kod tri pacijenta sa karcinomom vršena je studija sa 14C-docetakselom. Docetaksel se, poslije oksidativnog metabolizma terc-butilesterske grupe posredstvom citohroma P450, izlučivao i fecesom i urinom, i to u periodu od 7 dana; s tim što se urinom izlučivalo oko 6%, a fecesom oko 75% unijete radioaktivnosti. Približno 80% radioaktivnosti eliminisane fecesom izluči se u prvih 48 sati, u obliku jednog značajnog neaktivnog i 3 manje značajna neaktivna metabolita, dok je udio lijeka izlučenog u neizmijenjenom obliku veoma mali.

Posebne populacije

Godine i pol

Populaciona farmakokinetička analiza docetaksela sprovedena je kod 577 pacijenata. Farmakokinetički parametri procijenjeni pomoću modela bili su vrlo slični parametrima procijenjenim tokom faze I studija. Starost ili pol pacijenata nisu uticali na farmakokinetiku docetaksela.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Kod malog broja pacijenata (n=23), sa biohemijskim rezultatima koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre blagog do umjerenog intenziteta (ALT, AST ≥ 1,5 x gornja granica normale, praćena nivoom alkalne fosfataze ≥ 2,5 x gornja granica normale), ukupni klirens je bio u prosjeku niži za 27% (vidjeti dio 4.2).

Zadržavanje tečnosti

Kod pacijenata sa blagom do umjerenom retencijom tečnosti nije bilo promjene klirensa docetaksela. Nema podataka za pacijente sa teškom retencijom tečnosti.

Kombinovana terapija

Doksorubicin

Primijenjen u kombinaciji sa doksorubicinom, docetaksel ne utiče na klirens doksorubicina, kao ni na koncentracije doksorubicinola (metabolita doksorubicina) u plazmi. Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nema uticaja na farmakokinetiku ovih ljekova pojedinačno.

Kapecitabin

Faza I studije za ocjenu uticaja kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela i obrnuto, nije pokazala da bi kapecitabin mogao uticati na farmakokinetiku docetaksela (Cmax i PIK), kao ni docetaksel na farmakokinetiku bitnog metabolita kapecitabina, 5'-DFUR.

Cisplatin

Klirens docetaksela primijenjenog u kombinaciji sa cisplatinom, bio je sličan klirensu lijeka primijenjenog u monoterapiji. Isto tako, farmakokinetički profil cisplatina, primijenjenog odmah poslije infuzije docetaksela, ne odstupa od farmakokinetičkog profila samog cisplatina.

Cisplatin i 5-fluorouracil

Kombinovana primjena docetaksela, cisplatina i 5-fluorouracila kod 12 pacijenata sa solidnim tumorima, nije uticala na farmakokinetiku pojedinačnih ljekova iz ove kombinacije.

Prednizon i deksametazon

Efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela, primijenjenog uz standardnu premedikaciju deksametazonom, ispitivan je kod 42 pacijenta.

Prednizon

Prednizon nije uticao na farmakokinetiku docetaksela.

Kancerogeni potencijal docetaksela nije ispitivan.

Dokazano je da je docetaksel mutagen (klastogen) u mikronukleusnom i hromozomskom aberacijskom testu na ćelijama CHO-K1 in vitro, kao i u mikronukleusnom testu kod miševa in vivo. Međutim, u Ames testu, kao ni u CHO/HGPRT analizi genske mutacije lijek nije pokazao mutagenu aktivnost. Ovi rezultati su u skladu sa farmakološkom aktivnošću docetaksela.

U pretkliničkim studijama na pacovima i psima, docetaksel je smanjio težinu testisa i izazvao atrofiju ili degeneraciju testisa u dozama manjim od onih koje se koriste u kliničkoj primjeni. Ne može se isključiti negativan uticaj na plodnost muškaraca.

Limunska kiselina;

Etanol, bezvodni;

Makrogol 300;

Polisorbat 80.

Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Rok upotrebe prije otvaranja: 36 mjeseci

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Nakon razblaživanja u 9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida za injekciju ili 5% glukoze, hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je tokom 4 sata kada se čuva na temperaturi ispod 25°C.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 - 8 °C, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Držite bočicu u spoljnjoj kutiji kako biste je zaštitili od svjetlosti.

Za uslove čuvanja razblaženog proizvoda, pogledajte dio 6.3.

2 ml, 8 ml, 16 ml u bočici od bezbojnog stakla tip I (sa ili bez ONCO-TAIN® omota) sa sivim hlorbutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim poklopcem.

Veličina pakovanja: 1 x 2 ml, 1 x 8 ml ili 1 x 16 ml.

Ne moraju sve veličine pakovanja biti dostupne.

Docetaxel Hospira je antineoplastični lijek i kao što je slučaj sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi rastvora ovog lijeka potreban je oprez.

Neupotrebljeni ljekiti samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi (SZ).emi sa vidom, savetuje se da ne upravljaju motornim vo ili otpadni materijal treba da se odlože u skladu sa važećim propisima.

Smjernice za bezbjedno rukovanje i odlaganje antineoplastičnih ljekova

Priprema

Treba konsultovati lokalne smjernice za bezbjednu pripremu i rukovanje.

Citotoksične ljekove treba da priprema i njima da rukuje samo osoblje obučeno za bezbjedno rukovanje takvim preparatima. Osobe u drugom stanju ne treba da rukuju citotoksičnim ljekovima.

Sve osoblje koje učestvuje u rukovanju citotoksičnim ljekovima treba da bude adekvatno zaštićeno sa odgovarajućom ličnom zaštitnom opremom, uključujući jednokratne rukavice, naočare, masku i mantil dugih rukava. Priprema i rukovanje rastvora treba da se izvedu u određenom prostoru.

Kontaminacija

U slučaju dodira sa kožom, kožu je neophodno odmah temeljno oprati sapunom i vodom, pazeći da ne oštetite kožu. Blagom kremom se mogu tretirati prolazna crvenila kože. U slučaju dodira sa sluzokožom, potrebno je temeljno isprati obilnom količinom vode ili 0,9% natrijum hloridom. Potražiti stručno mišljenje ljekara.

U slučaju prosipanja, obučeno osoblje u odgovarajućoj zaštitnoj opremi mora ukloniti najveću moguću količinu materijala uz upotrebu kutije sa opremom za prosuti lijek ili propisanim upijajućim materijalom. Taj prostor treba oprati sa obilnom količinom vode. Svi kontaminirani materijali upotrebljeni za čišćenje treba da se odlože kako je opisano ispod.

Odlaganje otpada

Svi kontaminirani otpadni materijali (uključujući sve oštro, kontejnere, upijajuće materijale, neupotrebljene rastvore, itd.) treba da se stave u određenu zatvorenu i označenu nepropustljivu kesu za otpad ili čvrst kontejner za otpad i spaliti u skladu sa lokalnim zakonom o uništavanju opasnog otpada.

Uputstva za pripremu

Pogledati dio 6.3 Rok upotrebe.

Provjeriti prije upotrebe. Samo čisti rastvori bez vidljivih čestica mogu da se upotrijebe. Mora se razrijediti prije upotrebe.

Kontakt rastvora docetaksela sa plastičnim PVC materijalom ili uređajima upotrebljenim za pripremu rastvora za infuzije se ne preporučuje. Radi smanjenja izlaganja pacijenata sredstvu za plastifikaciju plastifikatora DEHP (di-2-etilheksil-ftalat) koji može da se spere sa PVC kesa za infuziju ili seta, sve rastvore docetaksela treba čuvati u bocama (staklenim, polipropilenskim) ili plastičnim kesama (polipropilenskim, poliolefinskim) i sprovodi se kroz polietilenske sisteme za infuziju.

Ubrizgati potrebnu količinu u 250 ml infuzionu kesu ili bocu koja sadrži ili:

• Natrijum hlorid 9 mg/ml (0,9%) rastvora
• Glukozu 50 mg/ml (5%) rastvora

Ako je potrebna veća doza od 200 mg docetaksela, upotrijebiti veću zapreminu infuzije tako da koncentracija docetaksela ne bude veća od 0,74mg/ml.

Kompatibilnost: Ne preporučuje se miješanje docetaksela sa drugim ljekovima.

Primjena: Za uputstva za primjenu pogledati dio 4.2.

Naziv ovog lijeka je Docetaxel Hospira. Uobičajeno ime je docetaksel. Docetaxel Hospira je supstanca dobijena iz iglica tise. Docetaxel Hospira pripada grupi antikancerogenih ljekova koji se nazivaju taksani.

Lijek Docetaxel Hospira je propisao Vaš ljekar za liječenje raka dojke, posebnih oblika raka pluća (nemikrocelularnog raka pluća), raka prostate, raka želuca ili raka glave i vrata:

• Za liječenje uznapredovalog raka dojke, ovaj lijek se može primijeniti sam ili u kombinaciji sa doksorubicinom ili trastuzumabom ili kapecitabinom.
• Za liječenje raka dojke u ranoj fazi kod kojeg su/nijesu zahvaćeni limfni čvorovi, ovaj lijek se može primijeniti u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.
• Za liječenje raka pluća, ovaj lijek se može primijeniti sam ili u kombinaciji sa cisplatinom.
• Za liječenje raka prostate, ovaj lijek se primjenjuje u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom.
• Za liječenje metastatskog raka želuca, ovaj lijek se primjenjuje u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom.
• Za liječenje raka glave i vrata, ovaj lijek se primjenjuje u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom.

Lijek Docetaxel Hospira ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na docetaksel ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (navedeno u dijelu 6);
• ako je broj Vaših bijelih krvnih zrnaca prenizak;
• ako imate teško oboljenje jetre.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije svakog tretmana sa lijekom Docetaxel Hospira, potrebno je da Vam se urade testovi krvi da bi se provjerilo da li imate dovoljno krvnih zrnaca i adekvatnu funkciju jetre za primanje ovog lijeka. U slučaju poremećaja bijelih krvnih zrnaca, može doći do povezane temperature ili infekcija.

Odmah obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate bol ili osjetljivost u stomaku, proliv, krvarenje iz debelog crijeva (rektuma), krv u stolici ili povišenu temperaturu. Ovi simptomi mogu biti prvi znaci ozbiljne toksičnosti u probavnom sistemu, koja bi mogla da bude smrtonosna. Vaš ljekar odmah treba da ih stavi pod kontrolu.

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate problema sa vidom. U slučaju problema sa vidom, naročito zamagljenog vida, trebalo bi odmah da prekontrolišete oči i vid.

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako ste imali alergijsku reakciju na raniju terapiju paklitakselom.

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate problema sa srcem.

Ako se kod Vas razviju akutni ili pogoršaju problemi sa plućima (groznica, nedostatak daha ili kašalj), odmah obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ljekar Vam može odmah obustaviti liječenje.

Od Vas će se tražiti da uzmete premedikaciju koja se sastoji od oralne primjene kortikosteroida, kao što je deksametazon, jedan dan prije primjene docetaksela i da nastavite jedan ili dva dana nakon toga, kako bi se smanjili određeni neželjeni uticaji koji se mogu pojaviti nakon infuzije ovog lijeka, naročito alergijske reakcije i zadržavanje tečnosti (oticanje šaka, stopala, nogu ili povećanje težine).

Tokom liječenja, možda ćete dobiti druge ljekove za održavanje nivoa Vaših krvnih zrnaca.

Ozbiljni problemi sa kožom, kao što su Stivens-Džonsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) prijavljeni su tokom primjene docetaksela:

• U simptome Stivens-Džonsonovog sindroma (SJS) / toksične epidermalne nekrolize (TEN) spadaju pojava plikova, ljušćenje ili krvarenje bilo kog dijela kože (uključujući usne, oči, usta, nos, genitalije, šake ili stopala) sa ili bez osipa. Možda ćete u isto vrijeme imati simptome nalik gripu, poput groznice, drhtavice ili bolova u mišićima.
• U simptome akutne generalizovane egzantematozne pustuloze (AGEP) spadaju crveni i rasprostranjeni osip koji se peruta sa ispupčenjima ispod otečene kože (uključujući prevoje na koži, trup i gornje ekstremitete) i plikovi praćeni groznicom.

Ako Vam se pojave ozbiljne reakcije na koži ili neka reakcija opisana u prethodnom tekstu, odmah se obratite ljekaru.

Prije započinjanja primjene ovog lijeka obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate problem sa bubrezima ili visoke vrijednosti mokraćne kiseline u krvi.

Ovaj lijek sadrži alkohol. Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ukoliko bolujete od alkoholne zavisnosti, epilepsije ili oštećenja jetre. Takođe, pogledajte dio u nastavku „Lijek Docetaxel Hospira sadrži alkohol (etanol)“.

Kada uzimate ovaj lijek, posebno vodite računa ako imate ozbiljno zadržavanje tečnosti u srcu, plućima ili stomaku. Vaš ljekar će to provjeriti.

Primjena drugih ljekova

Nije preporučljivo da koristite bilo koju terapiju a da ne obavijestite svog ljekara jer mogu postojati interakcije između ovog lijeka i drugih ljekova. Potreban je oprez kada se ovaj lijek primjenjuje sa drugim ljekovima kao što su ciklosporin, ketokonazol i eritromicin zbog postojanja mogućnosti za pojavu značajnih interakcija. Do povećanja neželjenih dejstava može doći ako se lijek Docetaxel Hospira koristi u kombinaciji sa ljekovima kao što su ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol (poznati kao jaki inhibitori CYP3A4). Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se izdaju bez recepta. Ovo je važno zato što se može dogoditi da docetaksel ili drugi lijek neće djelovati onako kao što se očekuje, a povećava se i vjerovatnoća da ćete imati neželjeno dejstvo.

Količina alkohola u ovom lijeku može izmijeniti djelovanje drugih ljekova.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Pitajte Vašeg ljekara za savjet prije nego što Vam je dat bilo koji lijek.

Lijek Docetaxel Hospira NE SMIJE se primjenjivati ako ste trudni, osim ako to Vaš ljekar jasno ne indikuje.

Ne smijete zatrudnJeti u toku terapije ovim lijekom i morate primjenjivati efikasan metod kontracepcije tokom liječenja i najmanje 6 mjeseci poslije posljednje doze, jer ovaj lijek može biti opasan za nerođeno dijete. Ako u tom periodu zatrudnite, odmah o tome obavijestite Vašeg ljekara.

Ne smijete dojiti dok ste na terapiji ovim lijekom i nedjelju dana nakon posljednje doze.

Ako ste muškarac koji se liječi ovim lijekom, morate koristiti efikasan metod kontracepcije tokom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze i savjetuje se da potražite savjet o konzervaciji sperme prije početka liječenja jer docetaksel može uticati na mušku plodnost.

Uticaj lijeka Docetaxel Hospira na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Može se desiti da Vam se jave neželjeni efekti ovog lijeka koji mogu negativno uticati na Vašu sposobnost upravljanja ili rukovanja mašinama. Možete doživjeti neželjena dejstva ovog lijeka koja mogu negativno uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima, korišćenja alata ili rukovanja mašinama (pogledajte dio 4, Moguća neželjena dejstva). Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima niti koristiti bilo kakve alate ili mašine prije nego što porazgovarate sa svojim ljekarom, medicinskom sestrom ili farmaceutom.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Docetaxel Hospira

Lijek Docetaxel Hospira sadrži alkohol (etanol) Hospira sadrži etanol (alkohol)

Bočica od 20 mg/2 ml

Ovaj lijek sadrži 364 mg alkohola (etanol) u svakoj bočici što je jednako količini od 182 mg/ml (23% v/v). Količina u svakoj bočici je jednaka količini manjoj od 10 ml piva ili 4 ml vina.

Bočica od 80 mg/8 ml

Ovaj lijek sadrži 1455 mg alkohola (etanol) u svakoj bočici što je jednako količini od 182 mg/ml (23% v/v). Količina u svakoj bočici je jednaka količini manjoj od 37 ml piva ili 15 ml vina.

Bočica od 160 mg/16 ml

Ovaj lijek sadrži 2911 mg alkohola (etanol) u svakoj bočici što je jednako količini od 182 mg/ml (23% v/v). Količina u svakoj bočici je jednaka količini manjoj od 73 ml piva ili 30 ml vina.

Nije vjerovatno da će količina alkohola sadržanog u ovom lijeku imati dejstvo kod odraslih osoba i adolescenata, te nije vjerovatno da će njegovo dejstvo kod djece biti primjetno. Može da ima izvjesno dejstvo, kao što je pospanost, kod novorođenčadi i male djece.

Prije uzimanja ovog lijeka obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako ste zavisni od alkohola.

Alkohol u ovom lijeku može da izmijeni dejstvo drugih ljekova. Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate druge ljekove.

Prije uzimanja ovog lijeka obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako ste trudni ili dojite.

Prije uzimanja ovog lijeka obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako imate epilepsiju ili probleme sa jetrom.

Količina alkohola u ovom lijeku može djelovati na centralni nervni sistem (dio nervnog sistema koji uključuje mozak i kičmenu moždinu).

Ovaj lijek će Vam davati zdravstveni radnik.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uobičajena doza

Doza zavisi od Vaše težine i opšteg stanja. Vaš ljekar će izračunati površinu Vašeg tijela u kvadratnim metrima (m²) i odrediti dozu koju treba da primite.

Metoda i način primjene

Ovaj lijek se daje infuzijom u jednu od Vaših vena (intravenska upotreba). Infuzija će trajati otprilike jedan sat koji ćete provesti u bolnici.

Učestalost primjene

Obično će biti potrebno da primate infuziju jednom u 3 nedjelje.

Vaš ljekar može promijeniti dozu i učestalost doziranja u zavisnosti od rezultata testova Vaše krvi, Vašeg opšteg stanja i Vašeg odgovora na ovaj lijek. Naročito obavijestite Vašeg ljekara u slučaju proliva, ranica u ustima, osjećaja utrnulosti ili mravinjanja, groznice i dajte mu rezultate Vaših testova krvi. Takve informacije će mu omogućiti da odluči da li je potrebno smanjiti dozu. Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više lijeka Docetaxel Hospira nego što je trebalo

Pošto se ovaj lijek daje u bolnici, malo je vjerovatno da će Vam ga dati premalo ili previše, ali recite ljekaru ako imate bilo kakvih nedoumica.

Kao i svi ljekovi, i lijek Docetaxel Hospira može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o tome i objasniti potencijalne rizike i koristi Vašeg liječenja.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva samog docetaksela su: smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca ili bijelih krvnih zrnaca, alopecija (gubitak kose), mučnina, povraćanje, ranice u ustima, proliv i umor.

Težina neželjenih dejstava koje izaziva docetaksel može se povećati kad se ovaj lijek daje u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim ljekovima.

Tokom infuzije u bolnici mogu se pojaviti sljedeće alergijske reakcije (mogu se javiti kod više od 1 od 10 osoba):

• crvenilo, kožne reakcije, svrab
• stezanje u grudima; teškoće sa disanjem
• povišena tjelesna temperatura ili drhtavica
• bol u leđima
• nizak krvni pritisak.

Mogu se pojaviti ozbiljnije reakcije.

Ako ste imali alergijsku reakciju na paklitaksel, može doći i do alergijske reakcije na docetaksel, što može biti ozbiljnije.

Osoblje bolnice će pratiti Vaše stanje tokom liječenja. Odmah ih obavijestite ako primijetite bilo koje od ovih dejstava.

Između infuzija lijeka Docetaxel Hospira može se pojaviti sljedeće, a učestalost može varirati zavisno od kombinacije ljekova koji se primaju:

Veoma često: mogu se javiti kod više od 1 od 10 osoba

• infekcije, smanjenje broja crvenih (anemija) ili bijelih krvnih zrnaca (koja su važna za borbu protiv infekcija) i trombocita
• povišena tjelesna temperatura; u tom slučaju morate odmah da obavijestite svog ljekara
• alergijske reakcije, prethodno opisane
• gubitak apetita (anoreksija)
• insomnija (nesanica)
• osjećaj utrnulosti ili mravinjanja ili bol u zglobovima ili mišićima
• bol u grudima
• glavobolja
• izmijenjen osjećaj ukusa
• zapaljenje oka ili pojačano suzenje očiju
• oticanje izazvano lošom limfnom drenažom
• nedostatak daha
• curenje iz nosa; zapaljenje grla i nosa; kašalj
• krvarenje iz nosa
• ranice u ustima
• želudačni problemi, uključujući mučninu, povraćanje i proliv, zatvor
• bol u trbuhu
• smetnje pri varenju
• gubitak kose: kosa bi u većini slučajeva trebala nastaviti rasti normalno; u nekim slučajevima (učestalost je nepoznata) može doći do trajnog gubitka kose.
• crvenilo i oticanje dlanova ili tabana, koji mogu dovesti do ljuštenja kože (to se može javiti i na

rukama, na licu ili po tijelu)

• promjena boje noktiju, koji mogu da otpadnu
• bolovi u mišićima; bolovi u leđima ili kostima
• promjene ili izostanak menstruacije
• oticanje šaka, stopala, nogu
• umor ili simptomi slični gripu
• povećanje ili smanjenje težine
• infekcija gornjih disajnih puteva

Često: mogu se javiti kod 1 do 10 osoba

• oralna kandidijaza (gljivične infekcije u ustima)
• dehidratacija
• vrtoglavica
• oštećenje sluha
• snižavanje krvnog pritiska; nepravilan ili ubrzan rad srca
• srčana slabost
• ezofagitis (zapaljenje jednjaka)
• suvoća usta
• otežano ili bolno gutanje
• hemoragija (krvarenje)
• povišeni nivoi jetrinih enzima (koji zahtijevaju redovne analize krvi)
• povišeni nivo šećera u krvi (dijabetes)
• smanjeni nivo kalijuma, kalcijuma i/ili fosfata u krvi

Povremeno: mogu se javiti kod 1 u 100 osoba

• nesvjestica
• kožne reakcije, flebitis (zapaljenje vene) ili oticanje na mjestu davanja injekcije
• krvni ugrušci
• akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindrom (vrste raka krvi) mogu da se jave kod pacijenata liječenih docetakselom zajedno sa nekim drugim antitumorskim terapijama

Rijetko: mogu se javiti kod 1 u 1000 osoba

• zapaljenje debelog crijeva, tankog crijeva, koje može da bude smrtonosno (učestalost nije poznata); perforacija crijeva
• upala i/ili tečnost na plućima koja može kod vas izazvati kašalj, sa pjenastim ispljuvkom ili bez njega; pojavili su se teški slučajevi fibroze pluća, koji su ponekad smrtonosni
• blokada crijeva koja uzrokuje abdominalni bol
• crvenilo kože na mjestu prethodne radioterapije

Vrlo rijetko: mogu se javiti kod manje od 1 u 10000 osoba

• privremene vizuelne smetnje, npr. bljeskovi, svjetlaci, smanjen vid
• zapaljenje jetre
• crvenilo kože i/ili plikovi ili zgusnuta tvrda koža.

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

• problemi sa bubrezima/smanjena funkcija bubrega (to će provjeriti vaš ljekar )
• intersticijalna bolest pluća (zapaljenje pluća izaziva kašalj i teškoće u disanju; zapaljenje pluća se takođe može razviti kada se terapija docetakselom koristi sa radioterapijom
• pneumonija (plućna infekcija)
• plućna fibroza (ožiljci i zadebljanja pluća sa otežanim disanjem)
• zamagljen vid uslijed otoka retine oka (cistoidni edem makule)
• smanjenje koncentracije natrijuma i/ili magnezijuma u krvi (poremećaji ravnoteže elektrolita)
• ventrikularna aritmija ili ventrikularna tahikardija (manifestuje se kao nepravilni i/ili ubrzani otkucaji srca, nedostatak daha, vrtoglavica i/ili nesvjestica); neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni; ako se to dogodi, odmah obavijestite Vašeg ljekara.
• reakcije na mjestu primjene injekcije koje se javljaju na mjestu prethodne reakcije.
• Non-Hodgkinov limfom (rak koji napada imuni sistem) i drugi maligni tumori mogu se javiti kod pacijenata koji se liječe docetakselom zajedno sa nekim drugim antitumorskim terapijama
• Stivens-Džonsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN) (pojava plikova, guljenje ili krvarenje na bilo kom dijelu kože (uključujući usne, oči, usta, nos, genitalije, šake ili stopala) sa ili bez pojave osipa. Možda ćete u isto vrijeme imati simptome nalik gripu, poput groznice, drhtavice ili bolova u mišićima.)
• Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) (crveni i rasprostranjeni osip koji se peruta sa ispupčenjima ispod otečene kože (uključujući prevoje na koži, trup i gornje ekstremitete) i plikovi praćeni groznicom)
• sindrom lize tumora je ozbiljno stanje na koje ukazuju promjene u analizama krvi kao što je povišen nivo mokraćne kiseline, kalijuma i fosfora i smanjen nivo kalcijuma, što za rezultat ima simptome kao što su epileptični napadi, popuštanje funkcije bubrega (smanjena količina ili tamnija boja mokraće) i poremećaj srčanog ritma. Ako do toga dođe, obavezno odmah obavijestite Vašeg ljekara.
• miozitis (upala mišića – toplina, crvenilo i otok – što izaziva bol i slabost mišića)

Ako bilo koje neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili ako primijetite bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu, obavijestite Vašeg ljekara.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i etiketi (EXP). Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25ºC.

Čuvajte u originalnom pakovanju kako biste zaštitili lijek od svjetlosti.

Upotrijebiti lijek odmah nakon otvaranja bočice. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika.

Nakon razblaživanja u 9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida ili 5% rastvora glukoze, hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je tokom 4 sata kada se čuva na temperaturi ispod 25°C.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2-8°C, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rastvor za infuziju lijeka Docetaxel Hospira je prezasićen i vremenom može kristalisati. Ako se pojave kristali, rastvor se više ne smije koristiti i treba ga odbaciti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Docetaxel Hospira

• Aktivna supstanca je docetaksel. 1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg docetaksela.
• Pomoćne supstance su:

limunska kiselina;

etanol, bezvodni (pogledajte dio 2 „Lijek Docetaxel Hospira sadrži alkohol (etanol)“);

makrogol 300

i polisorbat 80.

Kako izgleda lijek Docetaxel Hospira i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan, do blijedo žut rastvor.

1 ml rastvora sadrži 10 mg docetaksela.

Jedna bočica od 2 ml sadrži 20 mg docetaksela.

Jedna bočica od 8 ml sadrži 80 mg docetaksela.

Jedna bočica od 16 ml sadrži 160 mg docetaksela.

2ml, 8ml, 16ml bočica od bezbojnog stakla tip I (sa ili bez ONCO-TAIN® omota) sa sivim hlorbutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim poklopcem.

Bočica se nalazi u složivoj kartonskoj kutiji.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Hospira UK Ltd, Horizon,

Honey Lane, Hurley, Maidenhead, SL6 6RJ, Velika Britanija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Docetaxel Hospira, koncentrat za rastvor za infuziju, 20 mg/2ml, bočica, 1x2ml:

2030/13/481 - 8372 od 09.12.2013. godine

Docetaxel Hospira, koncentrat za rastvor za infuziju, 80 mg/8ml, bočica, 1x8ml:

2030/13/482 - 8373 od 09.12.2013. godine

Docetaxel Hospira, koncentrat za rastvor za infuziju, 160 mg/16ml, bočica, 1x16ml:

2030/13/483 - 8374 od 09.12.2013. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2024. godine

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Prilikom određivanja prikladnosti primjene kod određenog pacijenta, ljekar koji propisuje lijek trebao bi biti upoznat sa cijelim sažetkom karakteristika lijeka.

Rok upotrebe

Neotvorena bočica: 36 mjeseci

Nakon razblaživanja:

Nakon razblaživanja u 9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida ili 5% rastvor glukoze, hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je tokom 4 sata kada se čuva na temperaturi ispod 25°C. S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2-8 °C, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Uputstva za upotrebu, rukovanje i odlaganje

Uputstva za upotrebu

Za intravensku infuziju. Prije infuzije lijek Docetaksel treba rastvoriti pod aseptičnim uslovima.

Vizuelno ga pregledajte prije primjene. Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica.

Ne preporučuje se kontakt rastvora docetaksela s plastificiranom PVC opremom ili uređajima koji se koriste za pripremu rastvora za infuziju. Kako bi se smanjilo izlaganje pacijenta plastifikatoru DEHP (di-2-etilheksil ftalat), koji se može ispustiti iz PVC vrećica ili setova za infuziju, rastvori docetaksela trebaju se čuvati u bocama (staklo, polipropilen) ili plastičnim vrećicama (polipropilen, poliolefin) i davati pomoću setova za infuziju obloženih polietilenom.

Ubrizgajte potrebnu količinu u vrećicu ili bocu za infuziju od 250 ml koja sadrži ili:

• 9 mg/ml (0,9%) rastvora natrijum hlorida
• 50 mg/ml (5%) rastvora glukoze

Ako je potrebna doza docetaksela veća od 200 mg, koristite veći volumen rastvora za infuziju tako da koncentracija docetaksela ne prelazi 0,74 mg/ml.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2-8°C, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Kao što je slučaj sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi rastvora docetaksela potreban je oprez.

Posebne mjere opreza za primjenu

●NEMOJTE miješati sa drugim ljekovima

Uputstva za rukovanje

Potrebno je konzultirati lokalne smjernice za bezbjednu pripremu i rukovanje.

Citotoksične ljekove treba pripremati i njima rukovati samo osoblje obučeno za bezbjedno rukovanje takvim ljekovima. Trudno osoblje ne smije rukovati citotoksičnim ljekovima.

Svo osoblje koje rukuje citotoksičnim ljekovima mora biti odgovarajuće zaštićeno ličnom zaštitnom opremom, uključujući zaštitne rukavice za jednokratnu upotrebu, štitnik za oči, masku i mantil sa dugim rukavima. Rastvore treba pripremati i njima rukovati u određenom području za rukovanje.

Uputstva za kontaminaciju

U slučaju kontakta sa kožom, temeljito operite pogođeno područje sapunom i vodom, pazeći da ne oštetite kožu. Blaga krema može se koristiti za liječenje prolaznog peckanja kože. U slučaju kontakta sa očima, isperite ih sa dosta vode ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida. Zatražite pomoć ljekara.

U slučaju prosipanja, obučeno osoblje koje nosi odgovarajuću ličnu zaštitnu opremu treba ukloniti maksimalnu količinu materijala pomoću seta za citotoksične ljekove ili određenih upijajućih materijala. Područje treba isprati sa dosta vode. Sve kontaminirane materijale za čišćenje treba odložiti na način opisan u nastavku.

Uputstva za odlaganje

Sve kontaminirane otpadne materijale (uključujući oštre predmete, spremnike, apsorbujuće materijale, neupotrijebljene rastvore itd.) treba staviti u zatvorenu i označenu nepropusnu vreću za odlaganje otpada ili u kruti spremnik za otpad i spaliti u skladu sa lokalnim postupcima za uništavanje opasnog otpada.

Sav neupotrijebljeni lijek ili opasni materijal treba da se odlože u skladu sa lokalnim propisima.