DOCETAXEL ACTAVIS 20mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Kod pacijenata sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke, adjuvantno liječenje treba da bude ograničeno samo na pacijente koji su prikladni za primanje hemioterapije prema međunarodno utvrđenim kriterijumima za primarnu terapiju ranog karcinoma dojke (vidjeti odjeljak 5.1).

Docetaxel Actavis u kombinaciji sa doksorubicinom, je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koji prethodno nijesu dobijali terapiju citotoksičnim ljekovima za liječenje ove bolesti.

Docetaxel Actavis kao monoterapija indikovan je za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke poslije neuspjeha prethodne citotoksične terapije. Preduslov je da je prethodna hemioterapija sadržala antracikline ili neki od alkilujućih ljekova.

Docetaxel Actavis u kombinaciji sa trastuzumabom indikovan je za liječenje pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke čiji tumori prekomjerno eksprimiraju HER2, koji prethodno nijesu dobijali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Docetaxel Actavis u kombinaciji sa kapecitabinom, indikovan je za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke poslije neuspjeha citotoksične hemioterapije. Preduslov je da je prethodna terapija sadržala antracikline.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Docetaxel Actavis je indikovan za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća poslije neuspjeha prethodne hemioterapije.

U kombinaciji sa cisplatinom, Docetaxel Actavis je indikovan za liječenje pacijenata sa neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni hemioterapijom.

Karcinom prostate

U kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom, Docetaxel je indikovan u terapiji pacijenata sa hormon-refraktornim metastatskim karcinomom prostate.

Adenokarcinom želuca

Docetaxel Actavis u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom je indikovan za liječenje pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealne spojnice, koji prethodno nijesu primali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Karcinom glave i vrata

Docetaxel Actavis je, u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom, indikovan za indukcionu terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata.

Primjena docetaksela treba da se vrši isključivo u bolnicama specijalizovanim za primjenu citotoksične hemioterapije, i isključivo pod kontrolom ljekara kvalifikovanog za liječenje tumora primjenom hemioterapije (vidjeti odjeljak 6.6).

Doziranje

Za karcinom dojke, nemikrocelularni karcinom pluća, karcinom želuca i karcinome glave i vrata, premedikacija se sastoji od oralne primjene kortikosteroida, kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana, počevši 1 dan prije primjene docetaksela, osim ukoliko nije kontraindikovano (vidjeti odjeljak 4.4).

Pri liječenju karcinoma prostate, kod istovremene primjene prednizona ili prednizolona, preporučuje se premedikacija oralnim deksametazonom u dozi od 8 mg, 12h, 3h i 1h prije infuzije docetaksela (vidjeti odjeljak 4.4).

U profilaksi se može koristiti G-CSF, kako bi se umanjio rizik od hematološke toksičnosti.

Docetaksel se primjenjuje kao jednosatna infuzija na svake tri nedjelje.

Karcinom dojke

U adjuvantnoj terapiji operabilnog nodus-pozitivnog karcinoma dojke i operabilnog nodus-negativnog karcinoma dojke, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2, primjenjena 1 sat poslije doksorubicina u dozi od 50 mg/m² i ciklofosfamida u dozi od 500 mg/m², na svake 3 nedjelje, tokom 6 ciklusa (TAC protokol) (vidjeti takođe i Prilagođavanje doze u toku terapije).

Za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m² kao monoterapija. Kao prva linija terapije, docetaksel se daje u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²).

U kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², na svake 3 nedjelje, dok se trastuzumab primjenjuje svake nedjelje. U pivotalnom kliničkom ispitivanju inicijalna infuzija docetaksela primjenjena je dan poslije prve doze trastuzumaba. Naredne doze docetaksela primjenjene su neposredno po završetku infuzije trastuzumaba, ukoliko je prethodnu dozu trastuzumaba pacijent dobro podnio. Za detalje u vezi sa doziranjem i primjenom trastuzumaba, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.

U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² na svake tri nedjelje, uz kapecitabin u dozi 1250 mg/m2 dva puta dnevno (unutar 30 minuta poslije obroka) tokom 2 nedjelje, nakon čega slijedi period pauze od jedne nedjelje. Za izračunavanje doze kapecitabina prema tjelesnoj površini, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća koji prethodno nijesu liječeni hemioterapijom, preporučeni režim doziranja je docetaksel u dozi 75 mg/m², nakon čega odmah slijedi cisplatin u dozi od 75 mg/m² primjenjen tokom 30-60 minuta. Za terapiju poslije neuspjele prethodne hemioterapije na bazi platine, preporučena doza je 75 mg/m² docetaksela kao monoterapija.

Karcinom prostate

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Prednizon ili prednizolon se kontinuirano primjenjuju u dozi od 5 mg oralno dva puta na dan (vidjeti odjeljak 5.1).

Adenokarcinom želuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², u obliku jednosatne infuzije, nakon čega slijedi cisplatin u dozi od 75 mg/m², kao infuzija u trajanju 1-3 sata (oba lijeka se daju samo prvog dana), a potom se tokom 5 dana, po završetku infuzije cisplatina, daje 5-fluorouracil u dozi od 750 mg/m² na dan u obliku 24-satne kontinuirane infuzije. Terapija se ponavlja na svake tri nedjelje. Prije primjene cisplatina pacijentu se mora dati premedikacija antiemeticima i obezbijediti odgovarajuća hidratacija. Za smanjenje rizika od hematološke toksičnosti profilaktički treba davati G-CSF (vidjeti takođe i Prilagođavanje doze u toku terapije).

Karcinom glave i vrata

Pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima, kao i odgovarajuću hidrataciju (prije i poslije primjene cisplatina). Za ublažavanje rizika od hematološke toksičnosti može se profilaktički dati G-CSF. Svi pacijenti iz grupa koje su dobijale docetaksel, u okviru studija TAX 323 i TAX 324, profilaktički su primali antibiotike.

Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)

Za indukcionu terapiju inoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN), preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2, kao jednosatna infuzija, posle koje slijedi cisplatin u dozi od 75 mg/m2 kao jednosatna infuzija, tokom prvog dana, nakon čega slijedi terapija 5-fluorouracilom u kontinuiranoj infuziji u dozi od 750 mg/m2 na dan, tokom 5 dana. Ovakav režim se primjenjuje svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa. Poslije hemioterapije pacijenti treba da primaju radioterapiju.

Indukciona hemioterapija nekon koje slijedi hemioradioterapija (TAX 324)

Za indukcionu terapiju kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (tehnički neresektabilnim, sa malom vjerovatnoćom za uspešan hirurški zahvat i sa ciljem očuvanja organa) karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² primjenjena kao jednosatna intravenska infuzija prvog dana, nakon koje slijedi infuzija cisplatina u dozi od 100 mg/m², u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a potom, od dana 1 do dana 4, kontinuirana infuzija 5-fluorouracila u dozi od 1000 mg/m² na dan. Ovakav režim se primjenjuje na svake tri nedjelje, u 3 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti treba da prime hemioradioterapiju.

Za izmjene doziranja cisplatina i 5-fluorouracila vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za ove ljekove.

Prilagođavanje doze u toku terapije

Opšte preporuke

Docetaksel treba primjeniti ako je broj neutrofila ≥1500 ćelija/mm³.

Kod pacijenata kod kojih se u toku terapije docetakselom javila febrilna neutropenija, broj neutrofila <500 ćelija/mm³ u trajanju duže od nedjelju dana, teške ili kumulativne kožne reakcije ili teška periferna neuropatija, doza docetaksela se mora smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75 mg/m² na 60 mg/m². Ukoliko se kod pacijenta navedene neželjene reakcije javljaju i pri primjeni doze od 60 mg/m², terapija se mora prekinuti.

Adjuvantna terapija kod karcinoma dojke

Kod pacijentkinja koje su u adjuvantnom liječenju carcinoma dojke primale docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC), treba razmotriti uvođenje primarne G-CSF profilakse. Kod pacijentkinja kod kojih se javila febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija, u svim sljedećim ciklusima treba smanjiti dozu docetaksela na 60 mg/m² (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Kod pacijentkinja kod kojih se javi stomatitis stepena 3 ili 4 treba smanjiti dozu na 60 mg/m².

U kombinaciji sa cisplatinom

Pacijentima koji su inicijalno primali docetaksel u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom, kod kojih je u poslednjem ciklusu najniži broj (nadir) trombocita bio <25000 ćelija/mm³, ili pacijentima kod kojih se javi febrilna neutropenija ili pacijentima sa ozbiljnim manifestacijama ne-hematološke toksičnosti, dozu docetaksela za naredne cikluse treba smanjiti na 65 mg/m². Uputstvo za prilagođavanje doze cisplatina nalazi se u odgovarajućem Sažetku karakteristika lijeka.

U kombinaciji sa kapecitabinom

Za prilagođavanje doze kapecitabina pogledati Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin.
Za pacijente kod kojih se prvi put jave toksični efekti 2. stepena, koji ostaju prisutni i u vreme primjene sljedećeg ciklusa terapije docetaksel/kapecitabin, primjenu terapije treba odložiti dok se pokazatelji toksičnosti ne povuku do stepena 0-1, a posle toga nastaviti sa 100% originalne doze.
Kod pacijenata kod kojih se drugi put javi toksičnost 2. stepena, ili se prvi put javi toksičnost 3. stepena, u bilo kom periodu tokom terapijskog ciklusa, terapiju treba odložiti do povlačenja pokazatelja do stepena 0-1, a potom primjeniti terapiju dozom od 55 mg/m² docetaksela.
U slučaju svih narednih pojava toksičnosti ili pojave toksičnosti 4. stepena, primjena docetaksela se mora prekinuti.

Za izmjenu doze trastutumaba vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Ukoliko se, i pored primjene G-CSF, javi febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Ako se naknadno jave epizode komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45 mg/m². U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne smiju primati naredne cikluse docetaksela, sve dok broj neutrofila ne dostigne nivo >1500 ćelija/mm³, a broj trombocita ne bude >100000 ćelija/mm³. Ukoliko se navedeni toksični efekti ne povuku, terapiju treba prekinuti (vidjeti odjeljak 4.4).

Preporuke za modifikovanje doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU):

Toksičnost	Prilagođavanje doze
Dijareja 3. stepena	Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%.
Dijareja 4. stepena	Prva epizoda: smanjiti doze docetaksela i 5-FU za 20%.
Stomatitis/mukozitis 3. stepena	Prva epizoda: dozu 5-FU smanjiti za 20%.
Stomatitis/mukozitis 4. stepena	Prva epizoda: isključiti samo 5-FU u svim narednim ciklusima.

Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-fluorouracila vidjeti odgovarajuće Sažetke karakteristika lijeka.

U pivotalnim SCCHN ispitivanjima, kod pacijenata kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekcije), preporuka je bila da se u svim narednim ciklusima profilaktički primjenjuje G-CSF (npr. od 6 do 15 dana).

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka o primjeni docetaksela u dozi od 100 mg/m² kao monoterapije, za pacijente kod kojih su vrijednosti transaminaza (ALT i/ili AST) 1,5 puta veće od gornje granice normale (engl. upper limit of the normal range, ULN), a vrijednosti alkalne fosfataze više od 2,5 puta veće od ULN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Za pacijente sa vrijednostima serumskog bilirubina većim od gornje granice normale i/ili ALT i AST uvećane više od 3,5 puta u odnosu na gornju granicu normale, uz vrijednosti alkalne fosfataze uvećane više od šest puta u odnosu na ULN, ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primjenjivati osim ako nije striktno indikovan.

U pivotalnoj kliničkoj studiji primjene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST >1,5 x ULN, povezanim sa vrijednostima alkalne fosfataze >2,5 x ULN i bilirubinom >1 x ULN. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primjenjivati osim ako nije striktno indikovan. Nema dostupnih podataka o primjeni docetaksela u kombinaciji sa drugim ljekovima, u drugim indikacijama, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene docetaksela u terapiji nazofaringealnog karcinoma kod djece uzrasta od mjesec dana do manje od 18 godina još uvijek nijesu ustanovljene.

Ne postoji relevantna primjena docetaksela u pedijatrijskoj populaciji za indikacije karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata, ne uključujući manje diferencirani nazofaringealni karcinom tipa II i III.

Pacijenti starije životne dobi

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nema posebnih uputstava za primjenu lijeka kod starijih pacijenata.

Za pacijente starije od 60 godina, ako se docetaksel primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom, savetuje se da se početna doza kapecitabina smanji na 75% od uobičajene doze (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).

Način primjene

Za uputstvo o pripremi i primjeni lijeka, vidjeti odjeljak 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Pacijenati sa početnim brojem neutrofila <1500 ćelija/mm³.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije za druge ljekove, ako se ti ljekovi kombinuju sa docetakselom.

Kod terapije karcinoma dojke i nemikrocelularnog karcinoma pluća, premedikacija oralnim kortikosteroidom (ako nije kontraindikovana), kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) u trajanju od 3 dana, počevši 1 dan pre primjene docetaksela, može da smanji učestalost javljanja i intenzitet retencije tečnosti, kao i težinu reakcija preosjetljivosti.

U slučaju karcinoma prostate, premedikacija se sastoji od oralne primjene deksametazona u dozi od 8 mg, 12 sati, 3 sata i 1 sat prije primjene infuzije docetaksela (vidjeti odjeljak 4.2).

Hematologija

Najčešća neželjena reakcija na docetaksel je neutropenija. Najniža zabilježena vrijednost (nadir) neutrofila javlja se sa medijanom od 7 dana, ali ovaj interval može, kod pacijenata koji su prethodno primali intenzivnu terapiju, biti i kraći. Kod svih pacijenata koji primaju docetaksel neophodna je učestala kontrola kompletne krvne slike. Pacijenti mogu ponovo da primaju docetaksel tek kad se broj neutrofila vrati na vrijednost ≥1500 ćelija/mm³ (vidjeti odjeljak 4.2).

U slučaju da se tokom terapije docetakselom javi teška neutropenija (<500 ćelija/mm³ u periodu od sedam ili više dana) preporučuje se smanjenje doze u narednim ciklusima terapije ili primjena odgovarajućih simptomatskih mjera (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se rjeđe javljale ako su pacijenti profilaktički primali G-CSF. Pacijenti na terapiji TCF profilaktički treba da primaju G-CSF u cilju ublažavanja rizika od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji primaju TCF potrebno je strogo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Kod pacijenata liječenih docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija rjeđe su se javljale ako su pacijenti primali primarnu G-CSF profilaksu. Kod pacijenta koji primaju TAC adjuvantnu terapiju za karcinom dojke treba razmotriti uzimanje primarne G-CSF profilakse, da bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji primaju TAC potrebno je strogo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Gastrointestinalne reakcije

Preporučuje se oprez kod pacijenata sa neutropenijom, posebno kod onih koji su pod rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija. Iako se u većini slučajeva javila u toku prvog ili drugog ciklusa liječenja koji sadrži docetaksel, enterokolitis se može razviti bilo kada i može dovesti do smrti već prilikom prvog dana pojave. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog ranih manifestacija ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 Hematologija i 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata u cilju otkrivanja pojave reakcija preosjetljivosti, posebno tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti se mogu javiti u prvih nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela, pa na raspolaganju mora biti sve što je potrebno za terapiju u slučaju hipotenzije i bronhospazma. Ukoliko se jave reakcije preosjetljivosti, blaži simptomi kao što su naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine ili lokalne kožne reakcije ne zahtjevaju prekid terapije. Međutim, teške reakcije, kao što su izražena hipotenzija, bronhospazam ili generalizovani osip/eritem, zahtjevaju trenutni prekid primjene docetaksela i odgovarajuću terapiju. Pacijentima kod kojih su se razvile teške reakcije preosjetljivosti docetaksel se ne smije ponovo davati. Pacijenti koji su ranije doživjeli reakciju preosjetljivosti na paklitaksel mogu biti izloženi riziku da se razvije reakcija preosjetljivosti na docetaksel, uključujući i tešku reakciju preosjetljivosti. Ove pacijente treba pažljivo pratiti tokom započinjanja terapije docetakselom.

Kožne reakcije

Uočena je pojava lokalizovanog eritema na koži ekstremiteta (dlanova i tabana) sa edemom, praćena deskvamacijom. Prijavljena je i pojava teških simptoma, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, koji su doveli do privremenog ili potpunog prekida primjene docetaksela (vidjeti odjeljak 4.2).

Retencija tečnosti

Pacijente sa težim oblikom retencije tečnosti, poput pleuralnog i perikardijalnog izliva i ascitesa treba pažljivo pratiti.

Respiratorni poremećaji

Prijavljivani su slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma, intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, intersticijalne bolesti pluća, fibroze pluća i respiratorne insuficijencije, koji mogu biti povezani sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na radioterapiji, prijavljeni su slučajevi radijacionog pneumonitisa.

Ako se pojave novi ili se pogoršaju postojeći respiratorni simptomi, pacijente treba pažljivo pratiti, što brže uraditi sve neophodne analize i primjeniti odgovarajuću terapiju. Preporučuje se prekid terapije docetakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primjena suportivnih mjera može pomoći u poboljšanju stanja pacijenta. Treba pažljivo proceniti korist od nastavka terapije docetakselom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata liječenih docetakselom u dozi od 100 mg/m² u monoterapiji, kod kojih su vrijednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST) uvećane više od 1,5 puta u odnosu na gornje granice normale, a istovremeno vrijednosti alkalne fosfataze u serumu više od 2,5 puta veće od ULN, postoji veći rizik za razvoj teških neželjenih reakcija, kao što su smrt usled toksičnosti, uključujući sepsu i potencijalno fatalno gastrointestinalno krvarenje, febrilnu neutropeniju, infekcije, trombocitopeniju, stomatitis i asteniju. Zbog toga, kod pacijenata sa povećanim vrijednostima parametara funkcije jetre, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², a parametre funkcije jetre treba odrediti na početku terapije, kao i prije svakog ciklusa (vidjeti odjeljak 4.2).

Za pacijente sa vrijednostima serumskog bilirubina ˃ULN i/ili ALT i AST ˃ od 3,5 puta povećanim u odnosu na ULN, i istovremeno sa vrijednostima serumske alkalne fosfataze ˃ 6 puta u odnosu na ULN, nema preporuka za smanjenje doze, a docetaksel se ne smije primjenjivati, osim ako nije striktno indikovan.

U pivotalnoj kliničkoj studiji primjene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST vrijednostima >1,5 x ULN, povezanim sa vrijednostima alkalne fosfataze >2,5 x ULN i bilirubinom ˃1 x ULN. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne treba primjenjivati osim ako nije striktno indikovan. Nema dostupnih podataka o primjeni docetaksela u kombinaciji sa drugim ljekovima, u drugim indikacijama, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nema dostupnih podataka o primjeni docetaksela kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Nervni sistem

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtjeva smanjivanje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Kardiotoksičnost

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom uočena je srčana insuficijencija, a posebno ako je terapija slijedila poslije hemioterapije antraciklinom (doksorubicin ili epirubicin). Ova pojava može biti umjerenog do teškog intenziteta, a bila je povezana i sa smrtnim ishodom (vidjeti odjeljak 4.8).

Kod pacijenata kandidata za terapiju docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom, prije terapije se mora obaviti osnovna procjena srčane funkcije. Srčana funkcija se mora pratiti dalje tokom terapije (npr. na svaka tri mjeseca), kako bi se identifikovali pacijenti kod kojih se može razviti poremećaj srčane funkcije. Za više detalja pogledati Sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.

Ventrikularna aritmija, uključujući i ventrikularnu tahikardiju (ponekad sa smrtnim ishodom), prijavljena je kod pacijenata liječenih docetakselom u kombinovanim režimima koji uključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid (vidjeti odjeljak 4.8).

Preporučuje se da se na početku liječenja obavi procjena srčane funkcije.

Poremećaji oka

Kod pacijenata liječenih docetakselom prijavljen je cistoidni makularni edem (engl. cystoids macular oedema, CMO). Pacijentima sa oštećenjem vida treba odmah uraditi kompletan oftalmološki pregled. U slučaju da se dijagnostikuje cistoidni makularni edem, potrebno je prekinuti primjenu docetaksela i uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti odjeljak 4.8).

Ostalo

Mjere kontracepcije se moraju primjenjivati u toku terapije i kod muškaraca i kod žena, a kod muškaraca i najmanje 6 mjeseci po okončanju terapije (vidjeti odjeljak 4.6)

Potrebno je izbegavati istovremenu primjenu docetaksela sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol) (vidjeti odjeljak 4.5).

Dodatna upozorenja za primjenu u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke

Komplikovana neutropenija

Kod pacijentkinja kod kojih se javi komplikovana neutropenija (produžena neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija) potrebno je razmotriti primjenu G-CSF i smanjenje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kao što su rana pojava bola i osjetljivosti u abdomenu, groznica, dijareja, sa ili bez neutropenije, mogu biti rane manifestacije ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, pa ih treba odmah procijeniti i liječiti.

Kongestivna srčana insuficijencija (CHF, engl. congestive heart failure)

U toku terapije i u periodu praćenja nakon terapije, pacijente treba pratiti zbog pojave simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Pokazano je da kod pacijenata na TAC terapiji za nodus pozitivni karcinom dojke, postoji veći rizik od pojave kongestivne srčane insuficijencije u toku prve godine nakon terapije (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Leukemija

Kod pacijenata liječenih docetakselom, doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), zbog rizika od odložene mijelodisplazije ili mijeloidne leukemije, potrebno je hematološko praćenje.

Pacijentkinje sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova

Kako korist koja je primijećena kod pacijenata sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije bila statistički značajna u pogledu preživljavanja bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) pozitivan odnos koristi i rizika TAC režima kod ovih pacijenata sa 4 i više pozitivnih čvorova nije u potpunosti dokazan u konačnoj analizi rezultata (vidjeti odjeljak 5.1).

Pacijenti starije životne dobi

Postoje ograničeni podaci o primjeni docetaksela u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata starijih od 70 godina.

Od 333 pacijenta u studiji liječenja karcinoma prostate koji su primali docetaksel na tri nedjelje, 209 pacijenata imalo je 65 ili više godina starosti, dok je 68 pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata liječenih docetakselom na tri nedjelje, incidencija promjena na noktima povezanih sa primjenom lijeka bila je za ≥10% veća kod pacijenata starosti 65 ili više godina u odnosu na mlađe pacijente. Incidencija groznice, dijareje, anoreksije i perifernog edema povezanih sa upotrebom lijeka bila je ≥10% veća kod pacijenata starosti 75 ili više godina, u poređenju sa onima koji su imali manje od 65 godina.

Od 300 pacijenata liječenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u okviru studije primjene u terapiji karcinoma želuca (221 pacijent u fazi III studije i 79 pacijenata u fazi II), 74 pacijenta su imala 65 i više godina, dok su 4 bila starosti 75 i više godina. Učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava bila je veća kod starijih nego kod mlađih pacijenata. Učestalost sljedećih neželjenih događaja (svih stepena) bila je ≥10% veća kod pacijenata starih 65 godina i više, nego kod mlađih: letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija. Pacijente starije životne dobi koji primaju terapiju sa TCF treba pažljivo pratiti.

Pomoćne supstance

Docetaxel Actavis, 20 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju:

Ovaj lijek sadrži 51 vol.% etanola, bezvodnog (alkohola), odnosno do 400 mg etanola, bezvodnog po bočici, što odgovara 10 ml piva ili 4 ml vina po bočici.

Docetaxel Actavis, 80 mg/4 ml, koncentrat za rastvor za infuziju:

Ovaj lijek sadrži 51 vol.% etanola, bezvodnog (alkohola), odnosno do 1,6 g etanola, bezvodnog po bočici, što odgovara 40 ml piva ili 17 ml vina po bočici.

Lijek je štetan za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u liječenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Treba obratiti pažnju na moguća dejstva na centralni nervni sistem.

Količina alkohola u ovom lijeku može uticati na dejstva drugih ljekova.

Ispitivanja in vitro su pokazala da metabolizam docetaksela može biti izmijenjen istovremenom primjenom lijekova koji indukuju, inhibiraju citohrom P450-3A ili se putem njega metabolišu (odnosno, mogu kompetitivno da inhibiraju enzim), kao što su ciklosporin, ketokonazol i eritromicin. Zbog toga, pri istovremenoj primjeni docetaksela sa navedenim ljekovima potreban je poseban oprez, zbog postojanja mogućnosti za pojavu značajnih interakcija.

U slučaju kombinovane primjene sa inhibitorima CYP3A4, učestalost neželjenih reakcija na docetaksel može biti povećana usled smanjenja njegovog metabolizma. Ukoliko se istovremena primjena snažnog inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol), potrebno je obezbijediti stalni ljekarski nadzor i prilagoditi doze docetaksela za vrijeme terapije snažnim CYP3A4 inhibitorima (vidjeti odjeljak 4.4). U farmakokinetičkoj studiji sprovedenoj na 7 pacijenata, istovremena primjena docetaksela sa snažnim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom, dovela je do značajnog smanjenja klirensa docetaksela za 49%.

Farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona ispitivana je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate. Docetaksel se metaboliše putem CYP3A4, a poznato je da prednizon indukuje CYP3A4. Nije uočeno statitistički značajno djelovanje prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Docetaksel se u velikom stepenu vezuje za proteine (>95%). Iako potencijalne in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primjenjenim ljekovima nijesu formalno ispitivane, in vitro ispitivanja sa ljekovima koji se snažno vezuju za proteine, npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilatima, sulfametoksazolom i natrijum-valproatom nijesu pokazala uticaj na vezivanje docetaksela za proteine. Dodatno, ni deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za proteine. Docetaksel nije uticao na vezivanje digitoksina.

Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nije imala uticaja na farmakokinetiku ovih ljekova pojedinačno. Ograničeni podaci dobijeni na osnovu jedne nekontrolisane studije ukazuju na interakciju između docetaksela i karboplatina. Klirens karboplatina primjenjenog u kombinaciji sa docetakselom bio je oko 50% veći u odnosu na vrijednosti koje su prethodno zabilježene u monoterapiji karboplatinom.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni docetaksela kod trudnica. Docetaksel je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost kod kunića i pacova, kao i smanjenje fertiliteta kod pacova. Kao i drugi citotoksični ljekovi, pri primjeni u trudnoći, docetaksel može dovesti do oštećenja fetusa. Zbog toga, docetaksel se ne smije koristiti tokom trudnoće osim ako nije striktno indikovan.

Ženama u reproduktivnom periodu na terapiji docetakselom treba savjetovati da izbjegavaju trudnoćui da odmah obavijeste svog ljekara ukoliko do trudnoće ipak dođe.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato da li se izlučuje u mlijeko dojilje. Shodno tome, zbog mogućeg neželjenog djelovanja na odojče, u toku liječenja docetakselom dojenje se mora prekinuti.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Za vrijeme terapije potrebno je primjenjivati efektivne metode kontracepcije.

Plodnost

Predklinička ispitivanja pokazuju da docetaksel ima genotoksični efekat i da može uticati na plodnost mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3). Stoga se muškarcima koji su liječeni docetakselom savetuje da ne začinju dijete tokom terapije i do 6 mjeseci nakon terapije i da potraže savjet za konzerviranje sperme prije početka terapije.

Nijesu sprovedena ispitivanja efekata na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Količina alkohola u ovom lijeku može oslabiti neophodne sposobnosti za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama (vidjeti odjeljak 4.4). Stoga, pacijente treba upozoriti na mogući uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zbog količine alkohola u ovom lijeku i neželjenih dejstava ovog lijeka i savjetovati im da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama ako iskuse ova neželjena dejstva tokom terapije.

Sažetak bezbjednosnog profila za sve indikacije

Neželjene reakcije za koje je moguće da su, ili koje su vjerovatno povezane sa primjenom docetaksela, zabilježene su kod:

1312 pacijenata koji su primali docetaksel u dozi 100 mg/m² i 121 pacijenta koji su primali docetaksel u dozi 75 mg/m² kao monoterapiju;
258 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom;
406 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom;
92 pacijenta liječena docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom;
255 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom;
332 pacijenta koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);
1276 pacijenata (744 u TAX 316 i 532 u GEICAM 9805) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);
300 pacijenata sa adenokarcinomom želuca (221 pacijent u fazi III studije i 79 pacijenata u fazi II) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);
174 i 251 pacijent sa karcinomom glave i vrata, koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom).

Ove reakcije su opisane prema opštim kriterijumima toksičnosti NCI (stepen 3=G3; stepen 3-4=G3/4; stepen 4=G4) i COSTART i MedDRA terminologiji. Učestalosti su definisane kao: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetke (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na sam docetaksel su: neutropenija (koja je reverzibilna i nije bila kumulativna; medijana javljanja najnižih vrednosti bila je 7 dana i medijana trajanja teške neutropenije (<500 ćelija/mm³) iznosila je 7 dana), anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, dijareja i astenija. Težina neželjenih događaja koje izaziva docetaksel može se povećati kad se docetaksel daje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim ljekovima.

Za kombinaciju sa trastuzumabom, prikazani su neželjeni događaji (svih stepena) kod ≥10% pacijenata. Zabilježena je povećana učestalost ozbiljnih neželjenih događaja (40% u odnosu na 31%) i neželjenih događaja 4. stepena težine (34% u odnosu na 23%) kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom u poređenju sa onima koji su primali monoterapiju docetakselom.

Kod kombinacije sa kapecitabinom, prikazana su najčešća, terapijom izazvana neželjena dejstva (≥5%), prijavljena u studiji faze III kod pacijenata sa karcinomom dojke, kod kojih se antraciklinska terapija pokazala neuspješnom (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).

Sljedeća neželjena dejstva su uočena često pri primjeni docetaksela:

Poremećaji imunog sistema

Reakcije preosjetljivosti su se uglavnom javljale unutar nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela i obično su bile blage do umjerene. Najčešće prijavljeni simptomi bili su naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine, osip sa svrabom ili bez njega, stezanje u grudima, bol u leđima, dispnea i groznica ili drhtavica. Teške reakcije ispoljavale su se hipotenzijom i/ili bronhospazmom ili generalizovanim osipom/eritemom (vidjeti odjeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti koja zahtijeva smanjivanje doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Blagi do umjereni neurosenzorni znaci koji se karakterišu parestezijom, disestezijom ili bolom sa osjećajem peckanja. Neuromotorni poremećaji se uglavnom karakterišu slabošću.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Primijećene su reverzibilne kožne reakcije, koje su, po pravilu, blagog do umjerenog intenziteta. Za ove reakcije bila je karakteristična pojava osipa, uključujući i lokalizovane erupcije najčešće na stopalima i šakama (uključujući i težak šaka/stopalo sindrom), ali i na rukama, licu ili grudnom košu, a često su bile udružene sa svrabom. Erupcije su se uglavnom javljale u periodu od nedjelju dana nakon infuzije docetaksela. Rjeđe su prijavljeni teški simptomi, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, što je rijetko vodilo obustavi ili potpunom prekidu terapije docetakselom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Teške promjene na noktima karakterišu hipo- ili hiperpigmentacija, a ponekad bol i oniholiza.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Reakcije na mjestu infuzije bile su uglavnom blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, zapaljenja, crvenila ili suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vene.

Retencija tečnosti uključuje događaje kao što su periferni edem i, ređe, pleuralni izliv, perikardijalni izliv, ascites i povećanje tjelesne mase. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i može da postane generalizovan, uz povećanje tjelesne mase za 3 ili više kilograma. Po učestalosti i težini, retencija tečnosti je kumulativna (vidjeti odjeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u monoterapiji

MedDRA klasa sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 5,7%; uključujući sepsu i pneumoniju, sa smrtnim ishodom u 1,7%)	infekcija udružena sa neutropenijom G4 (G3/4: 4,6%)
Poremećaji krvi i	neutropenija (G4:	trombocitopenija (G4: 0,2%)
Poremećaji imunog sistema	preosjetljivost (G3/4:
Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija
Poremećaji nervnog	periferna senzorna
Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4: 0,7%)	srčana insuficijencija
Vaskularni poremećaji		hipotenzija;
Respiratorni, torakalni i	dispnea (teška: 2,7%)
Gastrointestinalni	stomatitis (G3/4: 5,3%);	konstipacija (teška: 0,2%);	ezofagitis (težak: 0,4%)
Poremećaji kože i	alopecija;
Poremećaji	mialgija (teška: 1,4%)	artralgija
Opšti poremećaji i	retencija tečnosti (teška:	reakcije na mjestu
Ispitivanja		povećane vrijednosti bilirubina u krvi

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m2 u monoterapiji

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Rijetko: epizode krvarenja povezane sa trombocitopenijom stepena 3/4.

Poremećaji nervnog sistema

Podaci o reverzibilnosti dostupni su među 35,3% pacijenata kod kojih se razvila neurotoksičnost nakon monoterapije docetakselom u dozi od 100 mg/m². Događaji su se spontano povlačili u roku od 3 mjeseca.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma rijetko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju ispitivanja. 73% kožnih reakcija bilo je reverzibilno unutar 21 dana.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Medijana kumulativne doze do prekida terapije bila je veća od 1000 mg/m², a medijana vremena do reverzibilnosti retencije tečnosti bila je 16,4 nedjelja (raspon od 0 do 42 nedjelje). Pojava umjerene i teške retencije tečnosti bila je odložena (medijana kumulativne doze: 818,9 mg/m²) kod pacijenata koji su primali premedikaciju u odnosu na one kod kojih premedikacija nije primijenjena (medijana kumulativne doze: 489,7 mg/m²); retencija tečnosti je, međutim, bila prijavljena i kod nekih pacijenata u ranom stadijumu liječenja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u monoterapiji

MedDRA klasa sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 5%)
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G4: 54,2%);	febrilna neutropenija
Poremećaj imunog sistema		preosjetljivost (ne teška)
Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija
Poremećaj nervnog sistema	periferna senzorna neuropatja	periferna motorna neuropatija
Kardiološki poremećaji		aritmija (ne teška)
Vaskularni poremećaji		hipotenzija
Gastrointestinalni poremećaji	mučnina (G3/4: 3,3%);	konstipacija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija;	promjene na noktima (teške: 0,8%)
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva		mialgija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija (teška: 12,4%);
Ispitivanja		povećane vrijednosti bilirubina u krvi G3/4

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom

MedDRA klasa sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 7,8%)
Poremećaji krvi i	neutropenija (G4: 91,7%);
	Poremećaji imunog		preosjetljivost (G3/4:
Poremećaji		anoreksija
Poremećaji nervnog	periferna senzorna	periferna motorna
Kardiološki poremećaji		srčana insuficijencija;
Vaskularni poremećaji			hipotenzija
Gastrointestinalni	mučnina (G3/4: 5%);
Poremećaji kože i	alopecija;
Poremećaji		mialgija
	Opšti poremećaji i	astenija (teška: 8,1%);	reakcija na mjestu primjene infuzije
Ispitivanja		povećane vrijednosti	povećane vrijednosti AST G3/4

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom

MedDRA klasa sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 5,7%)
Poremećaji krvi i	neutropenija (G4:	febrilna neutropenija
	Poremećaji imunog	preosjetljivost (G3/4:
Poremećaji	anoreksija
Poremećaji nervnog	periferna senzorna
Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4: 0,7%)	srčana insuficijencija
Vaskularni poremećaji		hipotenzija (G3/4: 0,7%)
Gastrointestinalni	mučnina (G3/4: 9,6%);	konstipacija
Poremećaji kože i	alopecija;
Poremećaji mišićno-koštanog	mialgija (teška: 0,5%)
Opšti poremećaji i	astenija (teška: 9,9%);	reakcija na mjestu primjene
Ispitivanja		povećane vrijednosti	povećane vrijednosti AST G3/4

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/ m² u kombinaciji sa trastuzumabom

MedDRA klasa sistema organa	Veoma česte	Česte neželjene
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G3/4: 32%);
Poremećaji metabolizma i	anoreksija
Psihijatrijski poremećaji	nesanica
Poremećaji nervnog sistema	parestezija; glavobolja;
Poremećaji oka	pojačana lakrimacija; konjunktivitis
Kardiološki poremećaji		srčana insuficijencija
Vaskularni poremećaji	limfedem
Respiratorni, torakalni i	epistaksa;
Gastrointestinalni poremećaji	mučnina; dijareja; povraćanje;
Poremećaji kože i potkožnog	alopecija; eritem; osip; promjene na noktima
Poremećaji mišićno-koštanog	mialgija; artralgija; bol u
Opšti poremećaji i reakcije na	astenija; periferni edem; pireksija;	letargija
Ispitivanja	povećanje tjelesne mase

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: hematološka toksičnost je bila povećana kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel nego kod onih koji su primali samo docetaksel (neutropenija stepena 3/4 32% u odnosu na 22% prema kriterijumu NCI-CTC). Treba imati na umu da su ovi podaci vjerovatno potcijenjeni, pošto docetaksel u monoterapiji, u dozi od 100 mg/m², izaziva neutropeniju kod 97% pacijenata, od čega 76% neutropeniju stepena 4, prema najnižim vrijednostima broja krvnih ćelija. Incidencija febrilne neutropenije/neutropenijske sepse je, takođe, bila povećana kod pacijenata koji su liječeni lijekom Herceptin i docetakselom (23% u odnosu na 17% kod pacijenata koji su liječeni samo docetakselom).

Kardiološki poremećaji

Simptomatska srčana insuficijencija je prijavljena kod 2,2% pacijenata koji su primali docetaksel i trastuzumab, u odnosu na 0% pacijenata u grupi koja je primala docetaksel kao monoterapiju. U grupi koja je primala docetaksel i trastuzumab u kombinaciji, 64% pacijenata je prethodno primalo antracikline kao adjuvantnu terapiju, dok je u grupi koja je primala samo docetaksel takvih pacijenata bilo 55%.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom

MedDRA klasa sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije
Infekcije i infestacije		oralna kandidijaza (G3/4: < 1%)
Poremećaji krvi i limfnog	neutropenija (G3/4: 63%);	trombocitopenija (G3/4: 3%)
Poremećaji metabolizma i	anoreksija (G3/4: 1%);	dehidratacija (G3/4: 2%)
Poremećaji nervnog sistema	disgeuzija (G3/4: < 1%);	vrtoglavica;
Poremećaji oka	pojačana lakrimacija
Respiratorni, torakalni i	faringolaringealni bol (G3/4:	dispnea (G3/4: 1%);
Gastrointestinalni poremećaji	stomatitis (G3/4: 18%);	bol u gornjem dijelu abdomena;
Poremećaji kože i potkožnog	sindrom šaka/stopalo (G3/4: 24%);	dermatitis;
Poremećaji mišićno-koštanog	mialgija (G3/4: 2%);	bol u ekstremitetima (G3/4: < 1%);
Opšti poremećaji i reakcije na	astenija (G3/4: 3%);	letargija;
Ispitivanja		smanjenje tjelesne mase;

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma prostate za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom

MedDRA klasa sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 3,3%)
Poremećaji krvi i limfnog	neutropenija (G3/4: 32%);	trombocitopenija (G3/4: 0,6%);
Poremećaji imunog sistema		preosjetljivost (G3/4: 0,6%)
Poremećaji metabolizma i	anoreksija (G3/4: 0,6%)
Poremećaji nervnog sistema	periferna senzorna neuropatija	periferna motorna neuropatija
Poremećaji oka		pojačana lakrimacija (G3/4: 0,6%)
Kardiološki poremećaji		smanjenje funkcije lijeve komore srca (G3/4: 0,3%)
Respiratorni, torakalni i		epistaksa (G3/4: 0%);
Gastrointestinalni poremećaji	mučnina (G3/4: 2,4%);
Poremećaji kože i potkožnog	alopecija;	eksfolijativni osip (G3/4: 0,3%)
Poremećaji mišićno-koštanog		artralgija (G3/4: 0,3%);
Opšti poremećaji i reakcije na	zamor (G3/4: 3,9%);

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za adjuvantnu terapiju docetakselom 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke - objedinjeni podaci

MedDRA klasa sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene neželjene reakcije
	Infekcije i infestacije	infekcija (G3/4: 2,4%);
Poremećaji krvi i	anemija (G3/4: 3%);
	Poremećaji imunog		preosjetljivost (G3/4:
	Poremećaji	anoreksija (G3/4: 1,5%)
	Poremećaji nervnog	disgeuzija (G3/4: 0,6%);	periferna motorna	sinkopa (G3/4: 0%);
	Poremećaji oka	konjunktivitis (G3/4:	pojačana lakrimacija (G3/4: < 0,1%)
Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4: 0,2%)
	Vaskularni poremećaji	valunzi (G3/4: 0,5%)	hipotenzija(G3/4: 0%);	limfedem (G3/4:
	Respiratorni, torakalni i		kašalj (G3/4: 0%)
	Gastrointestinalni	mučnina (G3/4: 5,0%);	bol u abdomenu (G3/4:
	Poremećaji kože i	alopecija (G3/4:
	Poremećaji	mialgija (G3/4: 0,7%);
	Poremećaji	amenoreja (G3/4: NA)
	Opšti poremećaji i	astenija (G3/4: 10%);
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase

Opis odabranih neželjenih reakcija za adjuvantnu terapiju docetakselom 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke

Poremećaji nervnog sistema

U studiji TAX316 periferna senzorna neuropatija koja je započela tokom perioda liječenja i nastavila se tokom perioda praćenja kod 84 pacijenta (11,3%) u grupi TAC i 15 pacijenata (2%) u grupi FAC. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna kod 10 pacijenata (1,3%) u TAC grupi, i kod 2 pacijenta (0,3%) u FAC grupi.

U ispitivanju GEICAM 9805 periferna senzorna neuropatija koja je počela tokom perioda liječenja i dalje je bila prisutna tokom perioda praćenja kod 10 pacijenata (1,9%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 mjeseci), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Kardiološki poremećaji

U studiji TAX316, 26 pacijenata (3,5%) u grupi liječenoj TAC režimom kao i 17 pacijenata (2,3%) u FAC grupi doživjelo je kongestivnu srčanu insuficijenciju. Svim pacijentima, osim po jednom pacijentu u svakoj grupi, CHF je bio dijagnostikovan poslije više od 30 dana od vremena liječenja. Smrtni ishod zbog srčane insuficijencije zabilježen je kod dva pacijenta u TAC grupi i 4 pacijenta u FAC grupi.

U studiji GEICAM 9805, 3 pacijenta (0,6%) iz TAC grupe kao i 3 pacijenta (0,6%) u FAC grupi razvilo je kongestivnu srčanu insuficijenciju tokom perioda praćenja. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 mjeseci), ni jedan pacijent u TAC grupi nije imao CHF, 1 pacijent u TAC grupi preminuo je zbog dilatacione kardiomiopatije, a CHF je i dalje bio prisutan kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U studiji TAX316, alopecija koja je trajala u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije prijavljena je kod 687 od 744 pacijenta u TAC grupi (92,3%) i kod 645 od 736 pacijenata u FAC grupi (87,6%).

Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), alopecija je idalje bila prisutna kod 29 pacijenata u TAC grupi (3,9%) i 16 pacijenata u FAC grupi (2,2%).

U GEICAM 9805 studiji, alopecija koja se pojavila tokom perioda liječenja i dalje je bila prisutna tokom perioda praćenja nakon završetka hemioterapije kod 49 pacijenata (9,2%) u TAC grupi i kod 35 pacijenata (6,7%) u FAC grupi. Alopecija povezana sa ispitivanim lijekom počela je, ili se pogoršala tokom perioda praćenja kod 42 pacijenta (7,9%) u TAC grupi i kod 30 pacijenata (5,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci), alopecija je uočena kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

U studiji TAX316 amenoreja koja je počela tokom perioda liječenja i dalje je bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije prijavljena je kod 202 od 744 pacijentkinje (27,2%) u TAC grupi i kod 125 od 736 pacijentkinja (17,0%) u FAC grupi. Amenoreja je i dalje bila prisutna na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina) kod 121 od 744 pacijentkinje (16,3%) u TAC grupi i 86 pacijentkinja (11,7%) u FAC grupi.

U studiji GEICAM 9805 amenoreja koja je počela tokom perioda liječenja i bila prisutna u periodu praćenja uočena je kod 18 pacijentkinja (3,4%) u TAC grupi i kod 5 pacijentkinja (1,0%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 mjeseci), amenoreja je i dalje bila prisutna kod 7 pacijentkinja (1,3%) u TAC grupi, kao i kod 4 pacijentkinje (0,8%) u FAC grupi.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

U studiji TAX316, periferni edem koji je počeo tokom perioda liječenja je i dalje bio prisutan tokom perioda praćenja nakon završetka hemioterapije kod 119 od 744 pacijenata (16,0%) u TAC grupi, odnosno kod 23 od 736 pacijenata (3,1%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), periferni edem je i dalje bio prisutan kod 19 pacijenata (2,6%) u TAC grupi, odnosno kod 4 pacijenta (0,5%) u FAC grupi.

U studiji TAX316 limfedem koji je počeo tokom perioda liječenja je i dalje bio prisutan u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije kod 11 od 744 pacijenta (1,5%) u TAC grupi, odnosno kod 1 od 736 pacijenta (0,1%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), limfedem je i dalje bio prisutan kod 6 pacijenata (0,8%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,1%) u FAC grupi.

U studiji TAX316 astenija koja je počela tokom perioda liječenja je i dalje bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije kod 236 od 744 pacijenta (31,7%) u TAC grupi i kod 180 od 736 pacijenata (24,5%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), astenija je i dalje bila prisutna kod 29 pacijenata (3,9%) u TAC grupi i kod 16 pacijenata (2,2%) u FAC grupi.

U studiji GEICAM 9805, periferni edem koji je počeo tokom perioda liječenja je i dalje bio prisutan u periodu praćenja kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci), ni jedan pacijent (0%) u TAC grupi nije imao periferni edem i uočen je kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi. Limfedem koji je počeo tokom perioda liječenja je i dalje bio prisutan u periodu praćenja kod 5 pacijenata (0,9%) u TAC grupi i 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja, limfedem je uočen kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Astenija koja je počela tokom perioda liječenja je i dalje bila prisutna u periodu praćenja kod 12 pacijenata (2,3%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja, astenija je i dalje bila prisutna kod 2 pacijenta (0,4%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi.

Akutna leukemija/mijelodisplastični sindrom

Nakon 10 godina praćenja u studiji TAX316, akutna leukemija prijavljena je kod 3 od 744 pacijenata (0,4%) u TAC grupi, kao i kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi. Jedan pacijent (0,1%) u TAC grupi i 1 pacijent (0,1%) u FAC grupi preminuli su zbog akutne mijeloidne leukemije (AML) tokom perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina). Mijelodisplastični sindrom prijavljen je kod 2 od 744 pacijenata (0,3%) u TAC grupi, kao i kod 1 od 736 pacijenata (0,1%) u FAC grupi.

Nakon 10 godina praćenja u studiji GEICAM 9805, akutna leukemija pojavila se kod 1 od 532 pacijenta (0,2%) u TAC grupi. Nije bilo prijavljenih slučajeva kod pacijenata u FAC grupi. U obje terapijske grupe, ni kod jednog pacijenta nije bio dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom.

Neutropenijske komplikacije

Tabela u nastavku pokazuje da je incidencija neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije bila smanjena kod pacijenata koji su primili G-CSF kao primarnu profilaksu nakon što je ona postala obavezna u TAC grupi - studija GEICAM.

Neutropenijske komplikacije kod pacijenata koji su primali TAC sa primarnom G-CSF profilaksom ili bez nje (GEICAM 9805)

	Bez primarne G-CSF	Sa primarnom G-CSF
Neutropenija (Stepena 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilna neutropenija	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenijska infekcija	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenijska infekcija	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

MedDRA klasa sistema organa	Veoma česte	Česte neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	neutropenijska infekcija;
Poremećaji krvi i limfnog	anemija (G3/4: 20,9%);
Poremećaji imunog sistema	preosjetljivost (G3/4: 1,7%)
Poremećaji metabolizma i	anoreksija (G3/4: 11,7%)
Poremećaji nervnog sistema	periferna senzorna neuropatija	vrtoglavica (G3/4: 2,3%);
Poremećaji oka		pojačana lakrimacija(G3/4: 0%)
Poremećaji uha i labirinta		oštećenje sluha (G3/4: 0%)
Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4: 1,0%)
Gastrointestinalni poremećaji	dijareja (G3/4: 19,7%);	konstipacija (G3/4: 1,0%);
Poremećaji kože i potkožnog	alopecija (G3/4: 4,0%)	osip sa svrabom (G3/4: 0,7%);
Opšti poremećaji i reakcije na	letargija (G3/4: 19,0%);

Opis odabranih neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji sa cisplatinom i 5 fluorouracilom

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se javile kod 17,2%, odnosno 13,5% pacijenata, nezavisno od primjene G-CSF. G-CSF je primjenjivan kao sekundarna profilaksa kod 19,3% pacijenata (10,7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se kod 12,1%, odnosno 3,4% pacijenata koji su primali profilaktički G-CSF, i kod 15,6%, odnosno 12,9% pacijenata kod kojih nije primijenjena profilaksa sa G-CSF (vidjeti odjeljak 4.2).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma glave i vrata za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Indukciona hemioterapija praćena radioterapijom (TAX 323)

MedDRA klasa sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 6,3%);
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)		kancerski bol (G3/4:
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G3/4: 76,3%);	febrilna neutropenija
	Poremećaji imunog		preosjetljivost (ne teška)
Poremećaji	anoreksija (G3/4: 0,6%)
Poremećaji nervnog	disgeuzija/parosmija;	vrtoglavica
Poremećaji oka		pojačana lakrimacija;
Poremećaji uha i		oštećenje sluha
Kardiološki poremećaji		ishemija miokarda	aritmija (G3/4: 0,6%)
Vaskularni poremećaji		venski poremećaji
Gastrointestinalni	mučnina (G3/4: 0,6%);	Konstipacija;
Poremećaji kože i	alopecija (G3/4: 10,9%);	osip praćen svrabom;
Poremećaji		mialgija (G3/4: 0,6%)
Opšti poremećaji i	letargija (G3/4: 3,4%);
Ispitivanja		povećanje tjelesne mase

Indukciona hemioterapija nakon koje je primijenjena hemioradioterapija (TAX 324)

MedDRA klasa sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 3,6%)	neutropenijska infekcija
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)		kancerski bol (G3/4:
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G3/4:
	Poremećaji imunog			preosjetljivost
Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija (G3/4:
Poremećaji nervnog	disgeuzija/parosmija	vrtoglavica (G3/4: 2,0%);
Poremećaji oka		pojačana lakrimacija	konjunktivitis
Poremećaji uha i	oštećenje sluha (G3/4: 1,2%)
Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4: 2,0%)	ishemija miokarda
Vaskularni poremećaji			venski poremećaj
Gastrointestinalni	mučnina (G3/4: 13,9%);	dispepsija (G3/4: 0,8%);
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija (G3/4: 4,0%);	suva koža;
Poremećaji		mialgija (G3/4: 0,4%)
Opšti poremećaji i	letargija (G3/4: 4,0%);
Ispitivanja	smanjenje tjelesne mase		povećanje tjelesne mase

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Prijavljeni su slučajevi akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma, povezani sa primjenom docetaksela u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim ljekovima i/ili radioterapijom.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeni su supresija koštane srži i druge hematološke neželjene reakcije. Prijavljena je i diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često udružena sa sepsom ili otkazivanjem više organa (multiorganskom insuficijencijom).

Poremećaji imunog sistema

Prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkog šoka, ponekad sa fatalnim ishodom.

Reakcije preosjetljivosti (nepoznate učestalosti) su prijavljene sa docetakselom kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije preosjetljivosti na paklitaksel.

Poremećaji nervnog sistema

Pri primjeni docetaksela prijavljeni su rijetki slučajevi pojave konvulzija ili prolaznog gubitka svijesti. Ove reakcije se ponekad javljaju i tokom same infuzije lijeka.

Poremećaji oka

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi prolaznog poremećaja vida (bljeskovi, svjetlucanje, skotomi), koji se obično javljaju tokom infuzije lijeka povezani i sa reakcijama preosjetljivosti. Ovi poremećaji su bili reverzibilni nakon prestanka infuzije. Rijetko su prijavljeni slučajevi pojačane lakrimacije sa konjunktivitisom ili bez njega, kao i slučajevi opstrukcije suznih kanala koji su doveli do pretjeranog suzenja oka. Prijavljeni su i slučajevi cistoidnog makularnog edema (engl. cystoid macular oedema, CMO) kod pacijenata na terapiji docetakselom.

Poremećaji uha i labirinta

Prijavljeni su rijetki slučajevi ototoksičnosti, oštećenja sluha i/ili gubitka sluha.

Kardiološki poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi infarkta miokarda.

Ventrikularna aritmija uključujući i ventrikularnu tahikardiju (nepoznate učestalosti), ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljena je kod pacijenata liječenih docetakselom u kombinovanim režimima koji uključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid.

Vaskularni poremećaji

Rijetko je prijavljen venski tromboembolijski događaj.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Rijetko su prijavljeni akutni respiratorni distres sindrom i slučajevi intersticijalne pneumonije/ pneumonitisa, intersticijalna bolest pluća, plućna fibroza i respiratorna insuficijencija, koji su ponekad imali smrtni ishod. Rijetki slučajevi radijacionog pneumonitisa prijavljeni su kod pacijenata koji su istovremeno liječeni radioterapijom.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi enterokolitisa, uključujući kolitis, ishemijski kolitis i neutropenijski enterokolitis sa mogućim smrtnim ishodom (nepoznata učestalost). Prijavljeni su rijetki slučajevi dehidratacije kao posljedica gastrointestinalnih događaja, uključujući enterokolitis i gastrointestinalnu perforaciju.

Prijavljeni su i rijetki slučajevi ileusa i opstrukcije crijeva.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi hepatitisa, ponekad sa smtnim ishodom, prije svega kod pacijenata koji su već imali oboljenja jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pri primjeni docetaksela prijavljeni su veoma rijetki slučajevi kožnog eritemskog lupusa i buloznih erupcija, kao što su multiformni eritem, Stevens-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza. U nekim slučajevima se može smatrati da su razvoju ovih efekata doprinijeli istovremeno prisutni drugi činioci. Pri primjeni docetaksela prijavljeni su slučajevi pojave promjena sličnih sklerodermi, kojima je obično prethodio periferni limfedem. Prijavljeni su slučajevi perzistentne alopecije (nepoznata učestalost).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Prijavljivani su slučajevi bubrežne insuficijencije i otkazivanja rada bubrega. Kod oko 20% ovih slučajeva nije bilo faktora rizika za akutno otkazivanje rada bubrega, kao što su istovremena primjena nefrotoksičnih ljekova i gastrointestinalni poremećaji.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Rijetko su prijavljeni slučajevi ponovne pojave kožne reakcije na mjestu prethodne ekstravazacije nakon primjene docetaksela na drugom mjestu (tzv. radiation recall phenomena).

Recall reaction na mjestu primjene injekcije uočena je na mjestu prethodne ekstravazacije (nepoznata učestalost).

Retencija tečnosti nije bila praćena akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije. Rijetko su prijavljeni dehidratacija i edem pluća.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljeni su slučajevi elektrolitnog disbalansa. Prijavljeni su slučajevi hiponatremije, najčešće povezani sa dehidratacijom, povraćanjem i pneumonijom. Hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija su uočeni, obično povezani sa gastrointestinalnim poremećajima i posebno sa dijarejom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja. Nije poznat antidot za predoziranje docetakselom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati u specijalizovanoj jedinici i pažljivo pratiti njegove vitalne funkcije. U slučaju predoziranja, može se očekivati egzacerbacija neželjenih događaja. Primarne očekivane komplikacije kod predoziranja obuhvataju supresiju koštane srži, perifernu neurotoksičnost i mukozitis. Pacijent mora da primi terapijski G-CSF u što kraćem roku od otkrivanja predoziranja. Ukoliko je potrebno, trebalo bi preduzeti i druge odgovarajuće simptomatske mjere.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; biljni alkaloidi i drugi prirodni proizvodi; taksani

ATC kod: L01CD02

Mehanizam dejstva

Docetaksel je antineoplastični lijek koji djeluje tako što podstiče skupljanje tubulina u stabilne mikrotubule, a inhibira njihovu razgradnju, što dovodi do značajnog smanjenja količine slobodnog tubulina. Vezivanje docetaksela za mikrotubule ne utiče na promjenu broja protofilamenata.

Pokazano je u in vitro uslovima da docetaksel raskida mrežu mikrotubula u ćelijama koja je neophodna za vitalne mitotičke i interfazne ćelijske funkcije.

Farmakodinamska dejstva

Docetaksel se pokazao citotoksičnim in vitro, u klonogenim ispitivanjima, prema različitim linijama tumorskih ćelija miša i ljudi, kao i prema sveže izdvojenim humanim tumorskim ćelijama. Docetaksel postiže velike intracelularne koncentracije sa dugim vremenom zadržavanja unutar ćelija. Pored toga, ustanovljeno je da docetaksel djeluje i na neke, ali ne sve, ćelijske linije sa hipereksprimiranim p-glikoproteinom koji je kodiran genom za višestruku rezistenciju na lijekove.

In vivo, dejstvo docetaksela nije zavisno od rasporeda doziranja i ima širok spektar eksperimentalne antitumorske aktivnosti prema uznapredovalim presađenim tumorima kod miševa i ljudi.

Klinička efikasnost i bezbijednost

Karcinom dojke

Lijek Docetaxel Actavis u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom: adjuvantna terapija

Pacijentkinje sa operabilnim nodus-pozitivnim karcinomom dojke (TAX 316)

Podaci iz multicentrične, otvorene randomizovane studije podržavaju primjenu docetaksela za adjuvantno liječenje pacijentkinja uzrasta 18-70 godina sa operabilnim, nodus-pozitivnim karcinomom dojke i vrijednošću KPS (engl. Karnofsky performance status) ≥80%. Nakon stratifikovanja prema broju pozitivnih limfnih čvorova (1-3, 4+), 1491 pacijentkinja je randomizovana tako da prima ili docetaksel u dozi od 75 mg/m², 1 sat nakon doksorubicina u dozi od 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² (grupa TAC), ili da prima doksorubicin u dozi od 50 mg/m², poslije kojeg je slijedio fluorouracil 500 mg/m² i ciklofosfamid 500 mg/m² (grupa FAC). Oba režima su primjenjivana jednom na svake 3 nedjelje, tokom 6 ciklusa. Docetaksel je primjenjivan putem jednosatne infuzije, a ostali ljekovi su primjenjeni u obliku intravenskog bolusa prvog dana. Pacijentkinje kod kojih se javila komplikovana neutropenija (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili infekcija) primale su G-CSF kao sekundarnu profilaksu. Pacijentkinje iz grupe TAC primale su profilaksu antibiotikom, odnosno ciprofloksacin oralno u dozi od 500 mg, dva puta dnevno, tokom 10 dana, počev od 5. dana svakog ciklusa, ili terapiju koja je ekvivalent tome. U obije grupe, pacijentkinje sa pozitivnim estrogenskim i/ili progesteronskim receptorima su, poslije poslednjeg ciklusa hemioterapije, primale tamoksifen u dozi od 20 mg dnevno u periodu do 5 godina. Adjuvantna radioterapija bila je propisana u skladu sa smjernicama ustanove koje su učestvovale u studiji, a primalo ju je 69% pacijentkinja koje su primale TAC, odnosno 72% pacijentkinja koje su primale FAC. Sprovedene su dvije periodične analize i jedna konačna analiza. Prva periodična analiza je planirana 3 godine nakon trenutka kada je polovina ispitanica uključena u studiju. Druga periodična analiza je urađena poslije ukupno 400 prijavljenih događaja preživljavanja bez znakova bolesti (DFS), što je dovelo da medijana praćenja iznosi 55 mjeseci. Konačna analiza je urađena kada su sve pacijentkinje dostigle 10 godina praćenja (osim ako nisu imale DFS događaj ili ako su ranije izgubljene za praćenje). Utvrđivanje preživljavanja bez znakova bolesti (DFS) je bio primarni parametar ishoda efikasnosti, a ukupno preživljavanje (OS) je bio sekundarni parametar ishoda efikasnosti.

Konačna analiza sprovedena je sa stvarnom medijanom praćenja od 96 mjeseci. Zabilježeno je značajno duže preživljavanje bez znakova bolesti u grupi TAC u poređenju sa grupom FAC. Incidencija relapsa u 10 godina je smanjena kod pacijentkinja koje su primale TAC u odnosu na one koje su primale FAC (39% u odnosu na 45%), što znači da je apsolutni rizik smanjen za 6% (p=0,0043). Ukupno preživljavanje nakon 10 godina bilo je takođe značajno povećano u grupi TAC u poređenju sa FAC (76% u odnosu na 69%), tj. apsolutno smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 7% (p=0,002). Kako korist liječenja uočena kod pacijenata sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije bila statistički značajna kod DFS i OS, pozitivni odnos korist/rizik kod pacijenata sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova u TAC grupi nije potpuno dokazan u konačnoj analizi.

Sveukupno, rezultati studije su pokazali pozitivan odnos korist/rizik za TAC grupu u odnosu na grupu FAC.

Analizirane su podgrupe pacijentkinja liječenih protokolom TAC prema prospektivno definisanim osnovnim prognostičkim faktorima:

	Preživljavanje bez znakova bolesti	Ukupno preživljavanje
Podgrupa pacijentkinja	Broj pacijentkinja	*Hazard ratio**	95% CI	p=	*Hazard ratio**	95% CI	p=
Broj pozitivnih čvorova	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020

*Hazard ratio manji od 1 ukazuje da je TAC režim povezan sa dužim vremenom preživljavanja bez znakova bolesti i dužim ukupnim preživljavanjem u odnosu na FAC režim

Pacijentkinje sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke koje su prikladne za primanje hemioterapije (GEICAM 9805)

Podaci iz multicentričnog, otvorenog, randomizovanog kliničkog ispitivanja podupiru primjenu docetaksela za adjuvantno liječenje pacijenata sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke, prikladnih za liječenje hemioterapijom. 1060 pacijentkinja je randomizovano u grupe tako da prime ili docetaksel 75 mg/m² primjenjen jedan sat nakon doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² (539 pacijentkinja u TAC grupi) ili doksorubicin 50 mg/m² nakon koga slijedi fluorouracil 500 mg/m² i ciklofosfamid 500 mg/m² (521 pacijentkinja u grupi FAC), kao adjuvantna terapija za operabilni nodus-negativni karcinom dojke kod pacijenata sa visokim rizikom od relapsa prema kriterijumu St. Gallena iz 1998.godine (veličina tumora > 2 cm i/ili negativni ER i PR i/ili visoki histološki/nuklearni stepen (stepen od 2 do 3) i/ili < 35 godina). Oba režima doziranja primjenjivana su svake 3 nedjelje u 6 ciklusa. Docetaksel se primjenjivao u obliku jednosatne infuzije, a svi ostali ljekovi primjenjivani su intravenski prvog dana svake tri nedjelje. Primarna G-CSF profilaksa uvedena je kao obavezna u TAC grupu nakon što je 230 pacijentkinja bilo randomizovano. Učestalost neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenijske infekcije smanjena je kod pacijentkinja koje su primale primarnu G-CSF profilaksu (vidjeti odjeljak 4.8). U obije grupe, nakon posljednjeg ciklusa hemioterapije, pacijentkinje sa ER+ i/ili PgR+ tumorima, primile su tamoksifen 20 mg jednom dnevno i do 5 godina. Adjuvantna radioterapija primjenjena je prema važećim smjernicama institucija koje su učestvovale u studiji kod 57,3% pacijentkinja koje su primile TAC i 51,2% pacijentkinja koje su primile FAC.

Sprovedena je jedna primarna analiza i jedna dopunska analiza. Primarna analiza obavljena je kada su svi pacijenti prošli period praćenja duži od 5 godina (medijana vremena praćenja od 77 mjeseci). Dopunska analiza sprovedena je kada su svi pacijenti dostigli 10 godina (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) praćenja (osim ako ranije nisu imali DFS događaj ili su prethodno bili izgubljeni za praćenje). Preživljavanje bez znakova bolesti (DFS) je bilo primarni parametar ishoda efikasnosti, a ukupno preživljavanje (OS) je bilo sekundarni parametar ishoda efikasnosti.

Pri medijani vremena praćenja od 77 mjeseci, pokazano je značajno produženje preživljavanja bez znakova bolesti u TAC grupi u poređenju sa pacijentima iz FAC grupe. Kod pacijentkinja liječenih u TAC grupi, rizik relapsa smanjio se za 32% u odnosu na pacijentkinje liječene u FAC grupi (hazard ratio=0,68, 95% CI (0,49-0,93), p=0,01). Pri medijani vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci, pacijenti liječeni u TAC grupi imali su za 16,5% smanjenje rizika od relapsa u poređenju sa pacijentima liječenim u FAC grupi (hazard ratio = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS podaci nisu bili statistički značajni, ali su i dalje bili povezani sa pozitivnim trendom u korist TAC grupe.

Pri medijani vremena praćenja od 77 mjeseci dokazano je značajno produženje ukupnog preživljavanja (OS) u TAC grupi, gdje su pacijenti imali za 24% manji rizik od smrti u poređenju sa pacijentima grupe FAC (hazard ratio=0,76, 95% CI (0,46-1,26), p=0,29). Međutim, distribucija ukupnog preživljavanja nije se značajno razlikovala u te dvije grupe.

Pri medijani vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci, pacijenti liječeni u TAC grupi imali su za 9% smanjenje rizika od smrti u poređenju sa pacijentima liječenim u FAC grupi (hazard ratio=0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

Stopa preživljavanja je bila 93,7% u grupi TAC i 91,4% u grupi FAC, u tački praćenja od 8 godina, a 91,3% u grupi TAC i 89% u grupi FAC, u tački praćenja od 10 godina.

Pozitivan odnos koristi i rizika za TAC grupu u odnosu na FAC grupu ostao je nepromijenjen.

Podgrupe pacijentkinja liječenih u TAC grupi analizirane su u primarnoj analizi prema prospektivno utvrđenim glavnim prognostičkim faktorima (pri medijani vremena praćenja od 77 mjeseci) (vidjeti tabelu u nastavku).

Analize podgrupa-adjuvantna terapija u studiji sa pacijentkinjama sa nodus negativnim karcinomom dojke (Intent-to-Treat analiza)

Podgrupe pacijenkinja	Broj pacijentkinja u TAC grupi	Preživljavanje bez znakova bolesti
		*Hazard ratio**	95% CI
Ukupno	539	0,68	0,49-0,93
Starosna kategorija 1	260	0,67	0,43-1,05
Starosna kategorija 2	42	0,31	0,11-0,89
Status hormonskog receptora	195	0,7	0,45-1,1
Veličina tumora	285	0,69	0,43-1,1
Histološki stepen	64	0,79	0,24-2,6
Status menopauze	285	0,64	0,40-1

*hazard ratio (TAC/FAC) manji od 1 ukazuje na to da je TAC grupa povezana sa dužim preživljavanjem bez znakova bolesti u poređenju sa FAC grupom.

Sprovedene su eksplorativne analize preživljavanja bez znakova bolesti za pacijentkinje koje zadovoljavaju kriterijume za hemioterapiju po St. Gallenu 2009 - (ITT populacija) i prikazane u nastavku:

	TAC	FAC	Indeks rizika
Podgrupe	(n=539)	(n=521)	(95% CI)	p-vrednost
Zadovoljena relativna indikacija za hemioterapijua
Ne	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434-1,459)	0,4593
Da	48/325 (14,8%)	69/294 (23,5%)	0,606 (0,42-0877)	0,0072

TAC = docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid

FAC = 5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid

CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ER = estrogenski receptor

PR = progesteronski receptor

a ER/PR - negativni ili stepen 3 ili veličina tumora >5 cm

Hazard ratio procenjen je po modelu Cox proporcionalnog rizika koristeći grupu liječenih pacijentkinja kao faktor.

Docetaksel u monoterapiji

Dvije randomizovane, komparativne studije faze III uključile su ukupno 326 pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke, poslije neuspješne terapije alkilujućim citostatikom, odnosno 392 pacijentkinje poslije neuspješnee terapije antraciklinima - docetaksel je primjenjivan u preporučenoj dozi i po režimu 100 mg/m² svake 3 nedjelje.

Kod pacijentkinja sa prethodnom neuspješnom terapijom alkilujućim citostaticima, docetaksel je poređen sa doksorubicinom (75 mg/m² svake 3 nedjelje). Ne utičući na ukupno vrijeme preživljavanja (docetaksel 15 mjeseci prema 14 mjeseci sa doksorubicinom, p=0,38) niti na vrijeme do pojave progresije bolesti (docetaksel 27 nedjelja prema 23 nedjelje sa doksorubicinom, p=0,54), docetaksel je povećao stopu terapijskog odgovora (52% prema 37%, p=0,01) i skratio vrijeme do pojave odgovora (12 nedjelja prema 23 nedjelje, p=0,007). Terapija docetakselom je prekinuta kod tri pacijentkinje (2%) zbog retencije tečnosti, dok je terapija doksorubicinom morala biti prekinuta kod 15 pacijentkinja (9%) zbog kardiotoksičnosti (tri slučaja fatalne kongestivne srčane insuficijencije).

Kod pacijentkinja sa prethodno neuspješnom terapijom antraciklinima, docetaksel je upoređivan sa kombinacijom mitomicina C i vinblastina (12 mg/m² svakih 6 nedjelja i 6 mg/m² svake 3 nedjelje). Docetaksel je povećao stopu odgovora (33% prema 12%, p<0,0001), produžio interval do progresije bolesti (19 nedjelja prema 11 nedjelja, p=0,0004) i produžio ukupno preživljavanje (11 mjeseci prema 9 mjeseci, p=0,01).

Tokom ove dvije studije faze III, bezbjednosni profil primjene docetaksela odgovarao je bezbjednosnom profilu uočenom u ispitivanjima faze II (vidjeti odjeljak 4.8).

Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je u cilju poređenja monoterapijske primjene docetaksela i paklitaksela u liječenju uznapredovalog karcinoma dojke kod pacijentkinja prethodno liječenih antraciklinima. Ukupno 449 pacijentkinja je randomizovano tako da su primale monoterapiju docetakselom 100 mg/m² u jednosatnoj infuziji ili paklitaksel u dozi od 175 mg/m² u obliku trosatne infuzije. Oba terapijska režima su primjenjivana svake 3 nedjelje.

Ne utičući na primarni krajnji ishod ispitivanja, odnosno ukupnu stopu odgovora (32% prema 25%, p=0,10), docetaksel je produžio medijanu vremena do progresije bolesti (24,6 nedjelja prema 15,6 nedjelja, p<0,01), kao i medijana vremena preživljavanja (15,3 mjeseca prema 12,7 mjeseci, p=0,03).

Kod monoterapije docetakselom zabilježeno je više neželjenih dejstava stepena 3/4 (55,4%) nego kod monoterapije paklitakselom (23,0%).

Docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom

Jedna obimna randomizovana studija faze III, u kojoj je učestvovalo 429 pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke, koje prethodno nijesu primale terapiju, sprovedena je u cilju poređenja efikasnosti primjene doksorubicina (50 mg/m²) u kombinaciji sa docetakselom (75 mg/m²) (grupa AT) u odnosu na primjenu doksorubicina (60 mg/m²) u kombinaciji sa ciklofosfamidom (600 mg/m²) (grupa AC). Oba režima su primjenjivana prvog dana svake 3 nedjelje.

Vrijeme do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) bilo je značajno duže u grupi AT, nego u grupi AC, p=0,0138. U grupi AT medijana TTP bila je 37,3 nedjelje (95% CI: 33,4-42,1), a u grupi AC 31,9 nedjelja (95% CI: 27,4-36,0).
Ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR) u grupi AT bila je značajno veća nego u grupi AC, p=0,009. ORR je u grupi AT bila 59,3% (95% CI: 52,8-65,9), a u grupi AC 46,5% (95% CI: 39,8-53,2).

U ovom ispitivanju u grupi AT, u odnosu na grupu AC bila je veća učestalost teške neutropenije (90% prema 68,6%), febrilne neutropenije (33,3% prema 10%), infekcije (8% prema 2,4%), dijareje (7,5% prema 1,4%), astenije (8,5% prema 2,4%) i bola (2,8% prema 0%). U grupi AC je, s druge strane, u odnosu na grupu AT, bila veća učestalost teške anemije (15,8% prema 8,5%), kao i teške kardiotoksičnosti: kongestivna srčana insuficijencija (3,8% prema 2,8%), apsolutni pad LVEF ≥20% (13,1% prema 6,1%), apsolutni pad LVFE ≥30% (6,2% prema 1,1%). Smrt usled toksičnih efekata registrovana je kod 1 pacijentkinje u grupi AT (kongestivna srčana insuficijencija) i kod 4 pacijentkinje u grupi AC (1 kao posljedica septičkog šoka, a 3 kao posljedica kongestivne srčane insuficijencije).

U obje grupe kvalitet života, mjeren uz pomoć EORTC upitnika, bio je sličan i stabilan u toku terapije kao i praćenja.

Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom

Primjena docetaksela u kombinaciji sa trastuzumabom ispitivana je u terapiji pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke, čiji tumori imaju prekomjernu ekspresiju HER2, a koje ranije nisu dobijale hemioterapiju za metastatsku bolest. U ispitivanju je 186 pacijentkinja randomizovano tako da primaju docetaksel (100 mg/m²) sa trastuzumabom ili bez njega; 60% pacijentkinja prethodno je primilo adjuvantnu terapiju na bazi antraciklina. Kombinacija docetaksela sa trastuzumabom bila je djelotvorna, nezavisno od toga da li je prethodno primjenjena adjuvantna terapija antraciklinima. Glavna test metoda za utvrđivanje pozitivnog HER2, korišćena u ovom pivotalnom ispitivanju, bila je imunohistohemijska (IHC) metoda. Za jedan manji dio pacijentkinja korišćena je metoda fluorescentne hibridizacije in situ (FISH). U ovom ispitivanju, 87% pacijentkinja je imalo bolest klasifikovanu kao IHC 3+, a 95% uključenih pacijentkinja imalo je bolest klasifikovanu kao IHC 3+ i/ili FISH-pozitivna. U sljedećoj tabeli dati su sažeti rezultati efikasnosti:

Parametar	Docetaksel plus trastuzumab1	Docetaksel1
Stopa odgovora	61%	34%
Medijana trajanja odgovora	11,4	5,1
Medijana TTP (mjeseci)	10,6	5,7
Medijana preživljavanje (mjeseci)	30,52	22,12

TTP – vreme do progresije; „np“ ukazuje da se nije moglo procijeniti ili da još nije dostignuto.

1 Potpuna analiza (intent-to-treat)

2 Procjena medijane vremena preživljavanja

Docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom

Podaci dobijeni iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze III govore u prilog primjene docetaksela u kombinaciji sa kapecitabinom za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, poslije neuspješne citotoksične hemioterapije, uključujući antracikline. U toj studiji, 255 pacijentkinja je randomizovano tako da primaju terapiju docetakselom (75 mg/m² kao jednosatna intravenska infuzija svake 3 nedjelje) i kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno u periodu od dvije nedjelje, poslije kojih sledi period od jedne nedjelje bez terapije). Na monoterapiju docetakselom (100 mg/m² u jednosatnoj intravenskoj infuziji svake 3 nedjelje) randomizovano je 256 pacijentkinja. Preživljavanje je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju docetaksela i kapecitabina, (p=0,0126). Medijana preživljavanja bila je 442 dana (docetaksel + kapecitabin) prema 352 dana (samo docetaksel). Ukupna objektivna stopa odgovora u celokupnoj randomizovanoj populaciji pacijentkinja bila je (prema proceni istraživača) 41,6% (docetaksel + kapecitabin) prema 29,7% (samo docetaksel); p=0,0058. Vreme do progresije bolesti bilo je bolje u grupi na kombinaciji docetaksel + kapecitabin (p<0,0001). Medijana vremena do progresije bila je 186 dana (docetaksel + kapecitabin) prema 128 dana (samo docetaksel).

Nemikrocelularni karcinom pluća

Pacijenti prethodno liječeni hemioterapijom uz radioterapiju ili bez nje

U studiji faze III, kod prethodno liječenih pacijenata, vreme do progresije (12,3 nedjelje prema 7 nedjelja) i ukupno preživljavanje bili su značajno duži kod pacijenata koji su primali docetaksel u dozi od 75 mg/m², nego kod onih koji su dobijali najbolju potpornu terapiju (engl. Best Supportive Care, BSC). Stopa preživljavanja na nivou jedne godine bila je, takođe, značajno veća u grupi na docetakselu (40%), nego u grupi sa BSC (16%). U odnosu na pacijente koji su dobijali najbolju potpornu terapiju, pacijentima liječenim docetakselom (75 mg/m²) bilo je potrebno manje morfinskih analgetika (p<0,01), nemorfinskih analgetika (p<0,01), drugih sa bolešću povezanih lijekova (p=0,06), kao i radioterapije (p<0,01).

Ukupna stopa odgovora bila je 6,8% kod pacijenata kod kojih je mogla da se izvrši procena, a medijana trajanja odgovora iznosila je 26,1 nedjelja.

Docetaksel u kombinaciji sa preparatima platine kod pacijenata koji nisu primali hemioterapiju (chemotherapy-naive pacijenti)

U studiji faze III, 1218 pacijenata sa neresektabilnim nemikrocelularnim karcinomom pluća u stadijumu IIIB ili IV i KPS od 70% ili više, koji prethodno za tu bolest nijesu primali hemioterapiju. Pacijenti su randomizovani tako da su primali ili docetaksel (T) 75 mg/m² u obliku jednosatne infuzije, nakon koje je odmah slijedila terapija cisplatinom (Cis) 75 mg/m² tokom 30-60 minuta na svake 3 nedjelje (TCis), docetaksel 75 mg/m² u obliku jednosatne infuzije u kombinaciji sa karboplatinom (PIK 6 mg/ml x min) tokom 30-60 minuta na svake 3 nedjelje ili vinorelbin (V) u dozi od 25 mg/m² primjenjen tokom 6-10 minuta 1., 8., 15. i 22. dana nakon čega je primjenjen cisplatin 100 mg/m² 1. dana ciklusa koji se ponavljao svake 4 nedjelje (VCis).

Podaci o preživljavanju, medijana vremena do progresije i stopi odgovora za dve grupe ovog ispitivanja dati su u sljedećoj tabeli:

	TCis	VCis	Statistička analiza
Ukupno preživljavanje
Medijana preživljavanja (mjeseci)	11,3	10,1	Hazard ratio: 1,122
			[97,2 CI: 0,937; 1,342]*
jednogodišnje preživljavanje (%)	46	41	Razlika u liječenju: 5,4%
			[95% CI: -1,1; 12,0]
dvogodišnje preživljavanje (%)	21	14	Razlika u liječenju: 6,2%
			[95% CI: 0,2; 12,3]
Medijana vremena do progresije (nedjelje):	22,0	23,0	Hazard ratio: 1,032
			[95% CI: 0,876; 1,216]
Ukupna stopa odgovora (%):	31,6	24,5	Razlika u liječenju: 7,1%
			[95% CI: 0,7; 13,5]

*: Korigovano za višestruka poređenja i prilagođeno faktorima stratifikacije (stadijum bolesti i tretirana regija), na osnovu podataka iz populacije pacijenata koji su mogli da se procijene.

Sekundarni ishodi uključivali su promjene u bolu, opštu ocenu kvaliteta života na osnovu EuroQoL-5D, skali simptoma karcinoma pluća (engl. Lung Cancer Symptom Scale) i promjene u Karnofsky statusa performansi (KPS). Rezultati ovih ishoda podržali su rezultate dobijene za primarne ishode.

Za kombinaciju docetaksel/karboplatin, u poređenju sa referentnom terapijskom kombinacijom VCis, nije mogla da se dokaže ni ekvivalentna ni neinferiorna efikasnost.

Karcinom prostate

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom kod pacijenata sa metastatskim hormon-refraktornim karcinomom prostate procjenjivani su u randomizovanoj, multicentričnoj studiji faze III. Ukupno 1006 pacijenata sa KPS ≥ 60 bilo je randomizovano u sljedeće terapijske grupe:

docetaksel 75 mg/m², svake 3 nedjelje, tokom 10 ciklusa;
docetaksel 30 mg/m², jednom nedjeljno tokom prvih 5 nedjelja u ciklusima od 6 nedjelja, tokom 5 ciklusa;
mitoksantron 12 mg/m² svake 3 nedjelje, u 10 ciklusa.

Sva 3 režima su primjenjivana u kombinaciji sa kontinuiranom primjenom 5 mg prednizona ili prednizolona, dva puta dnevno.

Pacijenti koji su primali docetaksel svake tri nedjelje pokazali su znatno duže ukupno vrijeme preživljavanja u odnosu na one koji su primali mitoksantron. Produženje preživljavanja u grupi koja je primala docetaksel jednom nedjeljno nije bilo statistički značajno u odnosu na kontrolnu grupu na mitoksantronu. Ishodi efikasnosti za grupe na docetakselu, u odnosu na kontrolnu grupu, sažeti su u sljedećoj tabeli:

Ishod	Docetaksel	Docetaksel	Mitoksantron
Broj pacijenata	335	334	337
Broj pacijenata	291	282	300
Broj pacijenata	153	154	157
Broj pacijenata	141	134	137

†Stratifikovani log-rank test

*Prag statističke značajnosti = 0,0175

** PSA – antigen specifičan za prostatu

S obzirom na to da je docetaksel primjenjen jednom nedjeljno pokazao nešto bolji profil bezbjednosti nego docetaksel primjenjen svake 3 nedjelje, moguće je da bi određenim pacijentima bila korisna primjena docetaksela jednom nedjeljno.

Terapijske grupe se međusobno nisu statistički razlikovale u pogledu ocjene opšteg kvaliteta života.

Adenokarcinom želuca

Multicentrična, otvorena, randomizovana klinička studija je sprovedena sa ciljem da se procijeni bezbjednost i efikasnost docetaksela u liječenju pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagijalne spojnice, koji prethodno nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest. Ukupno 445 pacijenta sa KPS >70 liječeno je ili docetakselom (T) (75 mg/m² prvog dana) u kombinaciji sa cisplatinom (C) (75 mg/m² prvog dana) i 5-fluorouracilom (F) (750 mg/m² dnevno tokom 5 dana) ili cisplatinom (100 mg/m² prvog dana) i 5-fluorouracilom (1000 mg/m² dnevno tokom 5 dana). Dužina terapijskog ciklusa bila je 3 nedjelje za TCF grupu, a 4 nedjelje za grupu na CF režimu. Medijana broja ciklusa primjenjenih po pacijentu bila je 6 (opseg 1-16) u grupi na TCF, odnosno 4 (opseg 1-12) u grupi na CF terapijskom režimu. Primarni ishod studije bio je vreme do progresije bolesti (engl. Time to progression, TTP). U TCF grupi smanjenje rizika za progresiju bilo je 32,1% i bilo je udruženo sa značajno dužim TTP (p=0,0004). Ukupno preživljavanje je bilo značajno duže (p=0,0201) u korist grupe na TCF, uz smanjenje rizika od smrtnosti od 22,7%. Rezultati efikasnosti sažeti su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u liječenju pacijenata sa adenokarcinomom želuca

Ishod	TCF	CF
Medijana TTP (mjeseci)	5.6	3.7
(95% CI)	(4.86-5.91)	(3.45-4.47)
Hazard ratio	1.473
(95% CI)	(1.189-1.825)
*p-vrijednost	0.0004
Median survival (months)	9.2	8.6
(95% CI)	(8.38-10.58)	(7.16-9.46)
Dvogodišnja procjena (%)	18.4	8.8
Hazard ratio	1.293
(95% CI)	(1.041-1.606)
*p-vrijednost	0.0201
Ukupna stopa odgovora (CR+PR) (%)	36.7	25.4
p-vrijednost	0.0106
Progresija bolesti kao najbolji ukupni odgovor (%)	16.7	25.9

*Nestratifikovani log-rank test

Analize podgrupa prema uzrastu, polu i rasnoj pripadnosti bile su u korist TCF grupe u odnosu na CF grupu.

Dopunjena analiza preživljavanja, sprovedena nakon medijane vremena praćenja od 41,6 mjeseci, više nije pokazivala statistički značajnu razliku, iako je ta razlika bila uvek u korist TCF grupe i pokazala je da se korist TCF grupe u poređenju sa CF jasno primećuje između 18. i 30. mjeseci praćenja.

Uopšteno, kvalitet života (QoL) i rezultati kliničke koristi dosljedno su pokazivali poboljšanje u korist TCF grupe. Pacijenti liječeni protokolom TCF imali su do 5% duže vrijeme definitivnog pogoršanja opšteg zdravstvenog stanja, prema QLQ-C30 upitniku (p=0,0121), kao i duže vrijeme do definitivnog pogoršanja Karnofsky statusa performanse (p=0,0088) u poređenju sa pacijentima liječenim prema CF terapijskom režimu.

Karcinom glave i vrata

Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX323)

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) procenjivana je u multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj studiji faze III (TAX323). U ovoj studiji, 358 pacijenata sa inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHN, sa SZO statusom performansi 0 ili 1 randomizovano je u jednu od dvije terapijske grupe. Pacijenti u docetaksel grupi primali su docetaksel (T) 75 mg/m2 praćeno sa cisplatinom (P) 75 mg/m2 i 5-fluorouracilom (F) u dozi od 750 mg/m2 na dan tokom 5 dana u vidu kontinuirane infuzije. Ovakav režim je primjenjivan svake tri nedjelje tokom 4 ciklusa, pod uslovom da je tumor dao bar minimalan odgovor na terapiju (≥25% smanjenje dvodimenzionalno mjerene veličine tumora) nakon 2 ciklusa. Na kraju hemioterapije, nakon najmanje 4 nedjelje, a najviše 7 nedjelja, pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti, primali su radioterapiju (RT) tokom 7 nedjelja, a u skladu sa smjernicama ustanove u kojoj su liječeni (TPF/RT). Pacijenti u poredbenoj grupi primali su cisplatin (P) 100 mg/m2, pa 5-fluorouracil (F) u dozi od 1000 mg/m2 na dan tokom 5 dana. Ovaj režim je primjenjivan svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa, pod uslovom da je tumor dao bar minimalan odgovor na terapiju (≥25% smanjenje dvodimenzionalno mjerene veličine tumora) nakon 2 ciklusa. Na kraju hemioterapije, nakon najmanje 4 nedjelje, a najviše 7 nedjelja, pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti, primali su radioterapiju (RT) tokom 7 nedjelja, a u skladu sa smjernicama ustanove u kojoj su liječeni (PF/RT). Radioterapija zahvaćene regije sprovedena je ili konvencionalnim frakcionisanjem (1,8 Gy – 2,0 Gy jednom dnevno, tokom 5 dana u nedjelji do ukupne doze od 66-70 Gy) ili ubrzanom/hiperfrakcionisanom radioterapijom (dva puta dnevno sa minimalnim razmakom između frakcija od 6 sati, tokom 5 dana u nedjelji). Ukupna preporučena doza zračenja bila je 70 Gy za ubrzani režim i 74 Gy za hiperfrakcionisani režim. Hirurška resekcija bila je dozvoljena posle hemioterapije, pre ili nakon radioterapije. Pacijenti u TPF grupi primali su antibiotsku profilaksu ciprofloksacinom u dozi od 500 mg oralno, dva puta dnevno u periodu od 10 dana, počev od 5.dana svakog ciklusa (ili ekvivalentnu profilaksu). Primarni ishod u ovoj studiji, preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), bilo je značajno duže u TPF grupi, nego u PF grupi, p = 0,0042 (medijana PFS: 11,4 prema 8,3 mjeseca), uz ukupnu medijanu vremena praćenja od 33,7 mjeseci. Ukupna medijana vremena preživljavanja je, takođe, bila značajno duža u TPF grupi, nego u PF grupi (medijana OS: 18,6 prema 14,5 mjeseci), uz 28% smanjenje rizika od smrtnosti, p=0,0128. Rezultati efikasnosti prikazani su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa inoperabilnim, lokalno uznapredovalim SCCHN (Intent-to-Treat analiza)

Ishod	Docetaksel + Cis + 5-FU	Cis + 5-FU
Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (mjeseci)	11.4	8.3
Prilagođeni hazard ratio	0.70
Medijana preživljavanja (mjeseci)	18.6	14.5
Hazard ratio	0.72
Najbolji ukupni odgovor na hemioterapiju (%)	67.8	53.6
***p-vrijednost	0.006
Najbolji ukupni odgovor na ispitivanu terapiju [hemioterapija +/- radioterapija] (%)	72.3	58.6
***p-vrijednost	0.006
Medijanj trajanja odgovora na hemioterapiju ± radioterapiju (mjeseci)	n = 128	n = 106
Hazard ratio	0.72

Hazard ratio manji od 1 daje prednost režimu docetaksel+cisplatin+5-FU

*Model po Cox-u (prilagođavanje prema primarnoj lokalizaciji tumora, klinički stadijum T i N i PSWHO)

**Log-rank test

***Chi-square test

Parametri kvaliteta života

Pacijenti liječeni sa TPF imali su značajno manje pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja nego pacijenti koji su liječeni sa PF (p = 0,01, na osnovu korišćene EORTC QLQ-C30 skale).

Parametri kliničke koristi

Skala statusa performansi, za podskale za glavu i vrat (PSS-HN), osmišljene za potrebe mjerenja razumljivosti govora, sposobnosti uzimanja hrane na javnom mestu i normalnog načina ishrane, pokazale su značajnu prednost u korist grupe koja je liječena sa TPF u poređenju sa PF.

Medijana vremena do prvog pogoršanja statusa performanse prema SZO bila je značajno duža u TPF grupi nego u PF grupi. Rezultat intenziteta bola se poboljšao u toku terapije u obe grupe, što ukazuje na odgovarajuću kontrolu bola.

Indukciona hemioterapija nekon koje sledi hemioradioterapija (TAX324)

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) procenjivana je u randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze III (TAX324). U ovoj studiji, 501 pacijent sa lokalno uznapredovalim SCCHN, sa statusom performanse po SZO 0 ili 1, randomizovan je u jednu od dvije terapijske grupe. Populacija uključena u studiju obuhvatala je pacijente sa tehnički neresektabilnom bolešću, pacijente sa malom vjerovatnoćom za uspješan hirurški zahvat i pacijente kod kojih je cilj bio očuvanje organa. Procena efikasnosti i bezbjednosti imala je kao jedini ishod preživljavanje, dok uspjeh očuvanja organa nije formalno procjenjivana. Pacijenti u grupi na docetakselu primali su prvog dana docetaksel (T) 75 mg/m2 putem intravenske infuzije, praćeno cisplatinom (P) 100 mg/m2 putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a nakon toga kontinuiranu intravensku infuziju 5-fluorouracila (F) u dozi od 1000 mg/m2/dan od dana 1 do dana 4. Ovaj ciklus se ponavljao na svake tri nedjelje tokom 3 ciklusa. Svi pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti primali su nakon toga hemioradioterapiju (CRT) prema protokolu (TPF/CRT). Pacijenti u poredbenoj grupi primali su tokom prvog dana cisplatin (P) 100 mg/m2 putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a nakon toga kontinuiranu intravensku infuziju 5-fluorouracila (F) u dozi od 1000 mg/m2/dan od dana 1 do dana 5. Ovaj ciklus se ponavljao na svake 3 nedjelje tokom 3 ciklusa. Svi pacijenti kod kojih nije bilo progresije bolesti primali su nakon toga hemioradioterapiju (CRT) prema protokolu (PF/CRT).

Pacijenti u obije terapijske grupe su nakon indukcione hemioterapije primali hemioradioterapiju tokom 7 nedjelja i to sa intervalom od najmanje 3 nedjelje, a ne kasnije od 8 nedjelja posle početka posljednjeg ciklusa (22 do 56 dana od poslednjeg ciklusa). Tokom radioterapije, karboplatin (PIK 1,5) primjenjivan je jednom nedjeljno, putem jednosatne intravenske infuzije, do najviše 7 doza. Zračenje se vršilo putem megavoltažne jedinice frakcionisanjem jednom dnevno (2 Gy dnevno, 5 dana u nedjelji, tokom 7 nedjelja, do ukupne doze od 70-72 Gy). Hirurška intervencija na primarnom mjestu nastanka bolesti i/ili na vratu dolazila je u razmatranje u bilo koje vrijeme nakon završene CRT. Svi pacijenti u grupi koja je sadržala docetaksel profilaktički su dobijali antibiotik. Primarni parametar ishoda efikasnosti u ovoj studiji, ukupno preživljavanje (OS), bilo je značajno duže (log-rank test, p=0,0058) u režimu koji je sadržao docetaksel u poređenju sa PF (medijana OS: 70,6 u odnosu na 30,1 mjeseci), sa smanjenjem rizika od mortaliteta od 30% u poređenju sa PF (hazard ratio (HR)=0,70, 95% interval pouzdanosti (CI)=0,54-0,90) uz ukupnu medijanu vremena praćenja od 41,9 mjeseci. Sekundarni ishod (preživljavanje bez progresije bolesti - PFS), pokazuje 29% smanjenje rizika za progresiju bolesti ili smrtni ishod i 22-mesečno povećanje u medijani PFS (35,5 mjeseci za TPF i 13,1 mjesec za PF). Ovo je takođe statistički značajno sa HR od 0,71; 95% CI 0,56- 0,90; log-rank test p=0,004. Rezultati ispitivanja efikasnosti predstavljeni su u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim SCCHN (Intent-to-treat analiza)

Ishod	Docetaksel + Cis + 5-FU	Cis + 5-FU
Medijanj ukupnog preživljavanja (mjeseci)	70.6	30.1
Hazard ratio:	0.70
Medijana PFS (mjeseci)	35.5	13.1
Hazard ratio:	0.71
Najbolji ukupan odgovor (CR + PR) na hemioterapiju (%)	71.8	64.2
***p-vrijednost	0.070
Najbolji ukupni odgovor (CR + PR) na ispitivanu terapiju [hemioterapiju +/- hemioradioterapiju] (%)	76.5	71.5
***p-vrijednost	0.209

Hazard ratio manji od 1 daje prednost režimu docetaksel+cisplatin+fluorouracil

*neprilagođeni log-rank test

**neprolagođeni log-rank test, nije prilagođen za višestruka poređenja

***Chi-square test, nije prilagođen za višestruka poređenja

NA-nije primjenljivo

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lijekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja docetaksela u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke, nemikrocelularni karcinom pluća, karcinom prostate, karcinom želuca i karcinom glave i vrata, ne uključujući tip II i III slabo diferenciranog nazofaringelanog karcinoma (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Farmakokinetika docetaksela procjenjivana je kod onkološkuh pacijenata nakon primjene doza od 20-115 mg/m² u studijama faze I. Kinetički profil docetaksela ne zavisi od doze i u skladu je sa troprostornim farmakokinetičkim modelom, pri čemu je poluvrijeme faze 4 minuta, faze 36 minuta i faze 11,1 sat. Kasna faza je, dijelom, posljedica relativno sporog izlaska docetaksela iz perifernog prostora.

Distribucija

Poslije primjene doze od 100 mg/m² putem jednosatne infuzije, dostiže se srednja maksimalna koncentracija u plazmi od 3,7 mikrograma/ml, sa odgovarajućom PIK od 4,6 mikrogram.h/ml. Srednja vrijednost za ukupni tjelesni klirens bila je 21L/h/m², a za volumen distribucije u ravnotežnom stanju 113L. Interindividualno variranje ukupnog klirensa iz organizma bilo je oko 50%. Docetaksel se više od 95% vezuje za proteine plazme.

Eliminacija

Kod tri pacijenta sa karcinomom sprovedena je studija sa 14C-docetakselom. Docetaksel se, poslije oksidativnog metabolizma terc-butilestarske grupe posredstvom citohroma P450, izlučivao i urinom i fecesom, i to u periodu od 7 dana; s tim što se urinom izlučivalo oko 6%, a fecesom oko 75% radiaktivno obilježenog lijeka. Približno 80% radioaktivnosti eliminisane fecesom izluči se u prvih 48 sati, u obliku glavnog neaktivnog metabolita i 3 manja neaktivna metabolita, dok je udio lijeka izlučenog u nepromijenjenom obliku veoma mali.

Posebne populacije

Starost i pol

Populaciona farmakokinetička analiza docetaksela sprovedena je kod 577 pacijenata. Farmakokinetički parametri procijenjeni pomoću modela bili su veoma slični parametrima procijenjenim tokom studija faze I. Starost ili pol pacijenata nije uticala na farmakokinetiku docetaksela.

Oštećenje funkcije jetre

Kod malog broja pacijenata (n=23), sa biohemijskim rezultatima koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre blagog do umjerenog intenziteta (ALT, AST≥1,5 x gornja granica normale, praćena vrijednostima alkalne fosfataze ≥2,5 x gornja granica normale), ukupni klirens je bio smanjen u prosjeku za 27% (vidjeti odjeljak 4.2).

Retencija tečnosti

Klirens docetaksela nije bio promijenjen kod pacijenata sa blagom do umjerenom retencijom tečnosti, dok podaci za pacijente sa teškom retencijom tečnosti nijesu dostupni.

Kombinovana terapija

Doksorubicin

Primijenjen u kombinaciji sa doksorubicinom, docetaksel ne utiče na klirens doksorubicina, kao ni na koncentracije doksorubicinola (metabolita doksorubicina) u plazmi. Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nema uticaja na farmakokinetiku ovih ljekova pojedinačno.

Kapecitabin

Studija faze I za procjenu uticaja kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela, i obrnuto, pokazala je da kapecitabin nema uticaja na farmakokinetiku docetaksela (Cmax i PIK), kao ni docetaksel na farmakokinetiku značajnog metabolita kapecitabina, 5'-DFUR.

Cisplatin

Klirens docetaksela primijenjenog u kombinaciji sa cisplatinom, bio je sličan klirensu lijeka primijenjenog u monoterapiji. Isto tako, farmakokinetički profil cisplatina, primijenjenog odmah poslije infuzije docetaksela, ne odstupa od farmakokinetičkog profila samog cisplatina.

Cisplatin i fluorouracil

Kombinovana primjena docetaksela, cisplatina i 5-fluorouracila kod 12 pacijenata sa solidnim tumorima, nije uticala na farmakokinetiku pojedinačnih ljekova iz ove kombinacije.

Prednizon i deksametazon

Efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela, primjenjenog uz standardnu premedikaciju deksametazonom, ispitivan je kod 42 pacijenta.

Prednizon

Nije primjećen uticaj prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Karcinogeni potencijal docetaksela nije ispitivan.

Pokazano je da je docetaksel mutagen u mikronukleusnom i hromozomskom aberacijskom testu na ćelijama CHO-K1 in vitro, kao i u mikronukleusnom testu na miševima in vivo. Međutim, u Ames testu, kao ni u CHO/HGPRT analizi genske mutacije lijek nije pokazao mutagenu aktivnost. Ovi rezultati su u skladu sa farmakološkom aktivnošću docetaksela.

Neželjena dejstva na testisima, primjećena u ispitivanjima toksičnosti na glodarima, ukazuju da bi docetaksel mogao da umanji plodnost kod muškaraca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

limunska kiselina, bezvodna

polisorbat 80

povidon

etanol, bezvodni

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u odjeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:

Bočica lijeka Docetaxel Actavis namijenjena je za jednokratnu upotrebu pa je stoga treba primjeniti odmah nakon otvaranja.

Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Sa mikrobiološke tačke gledišta razblaživanje se mora odvijati u kontrolisanim i aseptičnim uslovima i rastvor se mora primjeniti odmah nakon pripreme. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Nakon dodavanja u infuzionu kesu, docetaksel, rastvor za infuziju je stabilan 8 sati na temperaturi do 25°C u kesama koje nisu od PVC-a i mora se upotrijebiti u okviru 8 sati nakon pripreme (uključujući u to vrijeme i sat vremena intravenske primjene rastvora).

Fizičko-hemijska stabilnost infuzionog rastvora pripremljenog na propisani način, potvrđen je za period do 3 dana kada se čuva na temperaturi od 2 do 8°C zaštićeno od sunčeve svjetlosti.

Docetaksel rastvor za infuziju je prezasićen zbog čega tokom vremena može kristalisati. Ako se kristali pojave, rastvor se ne smije više koristiti.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja/prvog otvaranja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.

Docetaxel Actavis, 20 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna, staklena (tip I) bočica, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem (tip I) i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem koja sadrži 1 ml koncentrata za rastvor za infuziju, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Docetaxel Actavis, 80 mg/4 ml, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna, staklena (tip I) bočica, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem (tip I) i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem koja sadrži 4 ml koncentrata za rastvor za infuziju, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lijek.

Docetaxel Actavis je antineoplastični lijek i kao što je slučaj sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi rastvora Docetaxel Actavis potreban je oprez. Savjetuje se upotreba rukavica.

U slučaju da Docetaxel Actavis, koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u dodir sa kožom, kožu je neophodno odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ukoliko Docetaxel Actavis, koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluzokožama, potrebno ih je odmah temeljno isprati vodom.

Priprema rastvora za intravensku primjenu

Priprema rastvora za infuziju

NEMOJTE KORISTITI druga pakovanja lijeka docetaksel koja sadrže 2 bočice (koncentrat i rastvarač) sa ovim lijekom (Docetaxel Actavis koncentrat za rastvor za infuziju) koji sadrži 1 bočicu.

Lijek Docetaxel Actavis koncentrat za rastvor za infuziju NE zahtijeva prethodno razblaživanje sa rastvaračem, pa se stoga može odmah dodati u infuzioni rastvor.

Svaka bočica je namjenjena za jednokratnu upotrebu i treba je primjeniti odmah nakon otvaranja.

Ako su bočice čuvane u frižideru, izvadite potreban broj kutija lijeka Docetaxel Actavis, koncentrata za rastvor za infuziju iz frižidera i ostavite ih na temperaturi do 25°C, 5 minuta prije primjene.

Ponekad je potrebno upotrijebiti više od jedne bočice Docetaxel Actavis, koncentrata za rastvor za infuziju kako bi se dobila potrebna doza za pacijenta. Koristeći graduisane špriceve sa iglom, pod aseptičnim uslovima, izvucite potrebnu količinu lijeka Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju.

U bočici lijeka Docetaxel Actavis, 20 mg/ml i Docetaxel Actavis 80 mg/4ml koncentracija docetaksela je 20 mg/ml.

Potrebna količina lijeka Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju se ubrizga u kesu ili bocu za infuziju zapremine 250 ml pojedinačnom injekcijom (iz jednog puta) u kojoj je ili 5% rastvor glukoze ili 9 mg/ml (0,9%) rastvor natrijum hlorida.

Ako je potrebna doza veća od 190 mg docetaksela, upotrijebite veću količinu infuzionog rastvarača, tako da koncentracija docetaksela ne prelazi 0,74 mg/ml.

Promješajte sadržaj infuzione kese ili boce ručno, polukružnim (ljuljajućim) pokretima.

Pripremljen rastvor za infuziju mora se upotrijebiti u okviru 8 sati nakon pripreme, uključujući u to vrijeme i primjenu lijeka jednosatnom intravenskom infuzijom, uz čuvanje na temperaturi do 25°C.

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim ljekovima, Docetaxel Actavis, rastvor za infuziju se mora vizuelno provjeriti prije upotrebe, a rastvore koji sadrže precipitat treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

Ime ovog leka je Docetaxel Actavis, a njegovo nezaštićeno ime je docetaksel. Docetaksel je supstanca dobijena iz iglica drveta tise.

Docetaksel spada u grupu lekova protiv raka (antitumorski lekovi), koji se nazivaju taksani.

Lekar vam je propisao lek Docetaxel Actavis za lečenje raka dojke, posebnih oblika raka pluća (nemikrocelularnog raka pluća), raka prostate, raka želuca ili raka glave i vrata:

za lečenje uznapredovalog raka dojke, Docetaxel Actavis može da se primenjuje ili sam ili u kombinaciji sa doksorubicinom, trastuzumabom ili kapecitabinom;
za lečenje ranog stadijuma raka dojke, sa ili bez zahvaćenih limfnih čvorova, Docetaxel Actavis može da se primenjuje u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom;
za lečenje raka pluća, Docetaxel Actavis može da se primenjuje ili sam ili u kombinaciji sa cisplatinom;
za lečenje raka prostate, Docetaxel Actavis se primenjuje u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom;
za lečenje metastatskog raka želuca, Docetaxel Actavis se primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom i 5- fluorouracilom;
za lečenje raka glave i vrata, Docetaxel Actavis se primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom i 5- fluorouracilom.

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na docetaksel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
ukoliko je broj belih krvnih zrnaca kod vas suviše mali;
ukoliko imate teško oboljenje jetre.

Upozorenja i mere opreza

Pre svake terapije lekom Docetaxel Actavis, kod vas će biti obavljene analize krvi da bi se proverilo da li imate dovoljan broj krvnih zrnaca i da li je funkcija vaše jetre dovoljno dobra da možete da primite ovaj lek. U slučaju poremećaja u broju belih krvnih zrnaca, kod vas se može javiti groznica ili infekcije.

Odmah obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate bol u stomaku ili osetljivost na dodir, proliv, krvarenje iz završnog dela debelog creva (rektuma), krv u stolici ili groznicu. Ovi simptomi mogu biti prvi znakovi ozbiljne toksičnosti u probavnom sistemu koja može biti smrtonosna. Vaš bi lekar trebao odmah da reaguje na njih.

Obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate problema sa vidom. U slučaju problema sa vidom, naročito zamućeni vid, odmah treba da pregledate oči i vid.

Obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako ste imali alergijsku reakciju na prethodnu terapiju paklitakselom.

Obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru ako imate problema sa srcem.

Ako razvijete akutne ili pogoršavajuće probleme sa plućima (groznicom, otežanim disanjem ili kašljem), odmah obavestite svog lekara, bolničkog farmaceuta ili medicinsku sestru. Vaš lekar može odmah da prekine lečenje docetakselom.

Jedan dan pre primene leka Docetaxel Actavis od Vas će zatražiti da uzmete premedikaciju, koja se sastoji od kortikosteroida za oralnu upotrebu (kao što je deksametazon), i nastavićete da je uzimate još dan ili dva posle primene leka Docetaxel Actavis. Svrha ove premedikacije je svođenje na najmanju meru nekih neželjenih dejstava koja mogu da se jave posle infuzije leka Docetaxel Actavis, posebno alergijskih reakcija i zadržavanja tečnosti (oticanje šaka, stopala, nogu ili povećanje telesne mase).

Tokom terapije, možda ćete dobijati i lekove koji će pomoći očuvanje broja vaših krvnih ćelija.

Lek Docetaxel Actavis sadrži alkohol. Razgovarajte sa Vašim lekarom ako patite od zavisnosti od alkohola, imate epilepsiju ili imate oštećenje funkcije jetre. Takođe, pogledajte odeljak Lek Docetaxel Actavis sadrži etanol (alkohol) u nastavku.

Drugi lekovi i Docetaxel Actavis

Obavestite svog lekara ili bolničkog farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se nabavljaju bez lekarskog recepta. Ovo je važno zato što se može dogoditi da Docetaxel Actavis ili drugi lek neće delovati onako kao što se očekuje, a povećava se i verovatnoća pojave neželjenih dejstava.

Količina alkohola u ovom leku može da utiče na druge lekove koje uzimate.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primate ovaj lek.

Docetaxel Actavis se NE SME primenjivati tokom trudnoće, osim ako izričito lekar nije propisao.

Ne smete da ostanete u drugom stanju tokom terapije ovim lekom i morate primenjivati efektivne metode kontracepcije tokom lečenja, jer lek Docetaxel Actavis može biti štetan za plod. Ako u tom periodu ipak zatrudnite, odmah o tome obavestite svog lekara.

Dok ste na terapiji lekom Docetaxel Actavis NE SMETE da dojite.

Muškarcima koji primaju Docetaxel Actavis savetuje se da ne začinju dete tokom terapije i do 6 meseci nakon prestanka terapije i da potraže savet za konzerviranje sperme jer docetaksel može uticati na plodnost kod muškaraca.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Količina alkohola u ovom leku može oslabiti neophodne sposobnosti za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Mogu vam se javiti neželjena dejstva ovog leka koja mogu smanjiti vašu sposobnost upravljanja vozilima, korišćenja alata ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4). Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilima niti koristiti bilo kakve alate ili mašine pre savetovanja sa vašim lekarom, medicinskom sestrom ili bolničkim farmaceutom.

Lek Docetaxel Actavis sadrži etanol (alkohol)

Docetaxel Actavis, 20 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Ovaj lek sadrži 50 vol.% etanola, bezvodnog (alkohola), odnosno do 395 mg etanola, bezvodnog po bočici, što odgovara 10 mL piva ili 4 mL vina po bočici.

Docetaxel Actavis, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Ovaj lek sadrži 50 vol.% etanola, bezvodnog (alkohola), odnosno do 1,58 g etanola, bezvodnog po bočici, što odgovara 40 mL piva ili 17 mL vina po bočici.

Lek je štetan za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Količina alkohola u ovom leku može imati uticaj na centralni nervni sistem (deo nervnog sistema koji uključuje mozak i kičmenu moždinu).

Lek Docetaxel Actavis će vam primenjivati zdravstveni radnik.

Uobičajena doza

Doza će zavisiti od vaše telesne mase i opšteg zdravstvenog stanja. Lekar će izračunati površinu vašeg tela u kvadratnim metrima (m²) i odrediti dozu leka koju treba da primite.

Način i metod primene leka

Lek Docetaxel Actavis ćete primiti putem infuzije u jednu od vena (intravenska primena). Infuzija će trajati približno 1 sat tokom koje ćete biti u bolnici.

Učestalost primene

Infuziju ćete primati, uglavnom, jednom na svake tri nedelje.

Vaš lekar može da promeni dozu i učestalost primene leka u zavisnosti od rezultata analize krvi, vašeg opšteg stanja i vaše reakcije na lečenje lekom Docetaxel Actavis. Posebno obratite pažnju i odmah obavestite svog lekara ako se jave proliv, ranice u ustima, osećaj utrnulosti ili mravinjanja, groznica. Dajte svom lekaru vaše rezultate analiza krvi. Te informacije će lekaru omogućiti da odluči da li je potrebno da se doza smanji.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili bolničkom farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lekar će o tome razgovarati sa vama i objasniće vam moguće rizike i koristi od terapije.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek Docetaxel Actavis kada se primenjuje samostalno su: smanjenje broja crvenih ili belih krvnih zrnaca, gubitak kose (alopecija), mučnina, povraćanje, ranice u ustima, proliv i iscrpljenost.

Težina neželjenih događaja leka Docetaxel Actavis može da se poveća ako se on daje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima.

Tokom infuzije u bolnici mogu da se pojave sledeće alergijske reakcije (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, kožne reakcije, svrab
stezanje u grudima, otežano disanje
groznica ili drhtavica
bol u leđima
nizak krvni pritisak.

Mogu da se jave i teže reakcije.

Ako ste imali alergijsku reakciju na paklitaksel, možete imati takođe alergijsku reakciju na docetaksel, koja može biti teža.

Bolničko osoblje će pažljivo pratiti vaše stanje u toku terapije. Obavestite ih odmah ako uočite bilo koju od navedenih dejstava.

U periodu između infuzija leka Docetaxel Actavis mogu se javiti sledeće reakcije, a njihova učestalost može da varira u zavisnosti od kombinacija lekova koje ste primili:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

infekcije, smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija) ili belih krvnih zrnaca (koja su značajna za borbu protiv infekcija) i smanjenje broja trombocita (krvnih pločica)
groznica: ako se dogodi, morate odmah da obavestite svog lekara
alergijske reakcije, prethodno opisane
gubitak apetita (anoreksija)
nesanica
osećaj utrnulosti, mravinjanja ili bola u zglobovima ili mišićima
glavobolja
promena čula ukusa
zapaljenje oka ili pojačano suzenje očiju
oticanje usled poremećaja limfne drenaže
otežano disanje
curenje nosa, zapaljenje grla i nosa, kašalj
krvarenje iz nosa
ranice u ustima
stomačne tegobe uključujući mučninu, povraćanje i proliv, zatvor
bol u trbuhu
smetnje pri varenju
gubitak kose: u većini slučajeva, kosa normalno ponovo izraste. U nekim slučajevima (nepoznata učestalost) uočen je trajni gubitak kose
crvenilo i oticanje dlanova ili tabana, koji mogu dovesti do ljuštenja kože (ovo se može javiti i na nadlakticama, na licu ili po telu)
promena boje noktiju, koji mogu da otpadnu
bolovi u mišićima, bol u leđima ili bol u kostima
promene ili izostanak menstrualnog ciklusa
oticanje šaka, stopala, nogu
iscrpljenost, ili simptomi slični gripu
povećanje ili smanjenje telesne mase.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata)

kandidijaza (gljivične infekcije) u ustima
dehidratacija
vrtoglavica
oštećenje sluha
sniženje krvnog pritiska, nepravilan ili ubrzan rad srca
srčana slabost (insuficijencija)
zapaljenje jednjaka (ezofagitis)
suvoća usta
otežano ili bolno gutanje
krvarenje
povišene vrednosti enzima jetre (zato su potrebne redovne analize krvi).

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

gubitak svesti
reakcije na mestu injekcije, kožne reakcije, zapaljenje vene (flebitis) ili pojava otoka
krvni ugrušci.

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

zapaljenje debelog creva, zapaljenje tankog creva, koja mogu biti smrtonosna (nepoznata učestalost); perforacija creva.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

intersticijska bolest pluća (zapaljenje pluća koje izaziva kašalj i otežano disanje. Zapaljenje pluća može se razviti i kada se terapija docetakselom koristi sa radioterapijom)
zapaljenje pluća (pneumonija)
plućna fibroza (ožiljci i zadebljanja na plućima sa otežanim disanjem osećajem nedostatka vazduha)
zamućeni vid zbog oticanja mrežnjače u očima (cistoidni makularni edem)
smanjenje koncentracija natrijuma, kalijuma, magnezijuma i/ili kalcijuma u vašoj krvi (poremećaji balansa elektrolita)
ventrikularna aritmija ili ventrikularna tahikardija (koja se manifestuje kao nepravilni i/ili ubrzani otkucaji srca, teški nedostatak vazduha, vrtoglavica i/ili gubitak svesti). Neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni. Odmah obavestite svog lekara ako se to dogodi.
reakcije nakon injekcije na mestu primene prethodne reakcije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website:

e-mail:

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Docetaxel Actavis posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”.

Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvanje neotvorene bočice:

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:

Docetaxel Actavis bočica namenjena je za jednokratnu upotrebu pa je stoga treba primeniti odmah nakon otvaranja. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Sa mikrobiološke tačke gledišta rekonstitucija/razblaživanje se mora odvijati u kontrolisanim i aseptičnim uslovima i rastvor se mora primeniti odmah nakon pripreme. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Nakon dodavanja u infuzionu kesu, docetaksel, rastvor za infuziju je stabilan 8 sati na temperaturi do 25 °C u kesama koje nisu od PVC-a i mora se upotrebiti u okviru 8 sati nakon pripreme (uključujući u to vreme i sat vremena intravenske primene rastvora).

Fizičko-hemijska i mikrobiološka stabilnost pripremljenog infuzionog rastvora potvrđena je za 3 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićeno od sunčeve svetlosti.

Docetaksel, rastvor za infuziju je prezasićen zbog čega tokom vremena može kristalisati. Ako se kristali pojave, rastvor se ne sme više koristiti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Docetaxel Actavis

Aktivna supstanca je docetaksel.

Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg docetaksela.

Docetaxel Actavis, 20 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica od 1 mL Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 20 mg docetaksela.

Docetaxel Actavis, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica od 4 mL Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 80 mg docetaksela.

Pomoćne supstance su: limunska kiselina, bezvodna; polisorbat 80; povidon; etanol, bezvodni.

Kako izgleda lek Docetaxel Actavis i sadržaj pakovanja

Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju je bistar, viskozan, bledo žut rastvor.

ACTAVIS ITALY S.P.A:

Docetaxel Actavis, 20 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju unutrašnje pakovanje leka je bočica od 5 mL bezbojna, staklena, tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.
Docetaxel Actavis, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju unutrašnje pakovanje leka je bočica od 10 mL bezbojna, staklena, tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L.:

Docetaxel Actavis, 20 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju unutrašnje pakovanje leka je bočica od 5 mL bezbojna, staklena, tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.
Docetaxel Actavis, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju unutrašnje pakovanje leka je bočica od 8 mL bezbojna, staklena, tip I, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i alumijimskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Napomena:

štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onu vrstu unutrašnjeg pakovanja leka koji se odnosi na određenog proizvođača, tj. da se navede samo vrsta unutrašnjeg pakovanja leka datog proizvođača, a ostale da se izostave.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD, Đorđa Stanojevića 12,Beograd

Proizvođač

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L., 11 Ion Mihalache Blvd., Bukurešt, Rumunija

Napomena:

štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju,1 x (20mg/mL): 515-01-04808-17-001 od 15.10.2018. Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju,1 x (80mg/4mL): 515-01-04809-17-001 od 15.10.2018.

------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Karcinom dojke

Docetaxel Actavis je, u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom indikovan za adjuvantnu terapiju pacijenata sa:

operabilnim nodus-pozitivnim karcinomom dojke,
operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke.

Kod pacijenata sa operabilnim nodus-negativnim karcinomom dojke, adjuvantno lečenje treba da bude ograničeno samo na pacijente koji su prikladni za primanje hemioterapije prema međunarodno utvrđenim kriterijumima za primarnu terapiju ranog karcinoma dojke (videti odeljak 5.1 u Sažetku karakteristika leka).

Docetaxel Actavis u kombinaciji sa doksorubicinom, je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koji prethodno nisu dobijali terapiju citotoksičnim lekovima za lečenje ove bolesti.

Docetaxel Actavis kao monoterapija indikovan je za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke posle neuspeha prethodne citotoksične terapije. Preduslov je da je prethodna hemioterapija sadržala antracikline ili neki od alkilujućih lekova.

Docetaxel Actavis u kombinaciji sa trastuzumabom indikovan je za lečenje pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke čiji tumori prekomerno eksprimiraju HER2, koji prethodno nisu dobijali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Docetaxel Actavis u kombinaciji sa kapecitabinom, indikovan je za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke posle neuspeha citotoksične hemioterapije. Preduslov je da je prethodna terapija sadržala antracikline.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Docetaxel Actavis je indikovan za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća posle neuspeha prethodne hemioterapije.

U kombinaciji sa cisplatinom, Docetaxel Actavis je indikovan za lečenje pacijenata sa neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni hemioterapijom.

Karcinom prostate

U kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom, Docetaxel Actavis je indikovan u terapiji pacijenata sa hormon- refraktornim metastatskim karcinomom prostate.

Adenokarcinom želuca

Docetaxel Actavis u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealne spojnice, koji prethodno nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Karcinom glave i vrata

Docetaxel Actavis je, u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom, indikovan za indukcionu terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata.

Doziranje i način primene

Primena docetaksela treba da se vrši isključivo u bolnicama specijalizovanim za primenu citotoksične hemioterapije, i isključivo pod kontrolom lekara kvalifikovanog za lečenje tumora primenom hemioterapije (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

Doziranje

Za karcinom dojke, nemikrocelularni karcinom pluća, karcinom želuca i karcinome glave i vrata, premedikacija se sastoji od oralne primene kortikosteroida, kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana, počevši 1 dan pre primene docetaksela, osim ukoliko nije kontraindikovano (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pri lečenju karcinoma prostate, kod istovremene primene prednizona ili prednizolona, preporučuje se premedikacija oralnim deksametazonom u dozi od 8 mg, 12 h, 3 h i 1 h pre infuzije docetaksela (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U profilaksi se može koristiti G-CSF, kako bi se umanjio rizik od hematološke toksičnosti.

Docetaksel se primenjuje kao jednosatna infuzija na svake tri nedelje.

Karcinom dojke

U adjuvantnoj terapiji operabilnog nodus-pozitivnog karcinoma dojke i operabilnog nodus-negativnog karcinoma dojke, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2, primenjena 1 sat posle doksorubicina u dozi od 50 mg/m² i ciklofosfamida u dozi od 500 mg/m², na svake 3 nedelje, tokom 6 ciklusa (TAC protokol) (videti takođe i Prilagođavanje doze u toku terapije).

Za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m² kao monoterapija. Kao prva linija terapije, docetaksel se daje u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²).

U kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², na svake 3 nedelje, dok se trastuzumab primenjuje svake nedelje. U pivotalnom kliničkom ispitivanju inicijalna infuzija docetaksela primenjena je dan posle prve doze trastuzumaba. Naredne doze docetaksela primenjene su neposredno po završetku infuzije trastuzumaba, ukoliko je prethodnu dozu trastuzumaba pacijent dobro podneo. Za detalje u vezi sa doziranjem i primenom trastuzumaba, pogledajte Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² na svake tri nedelje, uz kapecitabin u dozi 1250 mg/m2 dva puta dnevno (unutar 30 minuta posle obroka) tokom 2 nedelje, nakon čega sledi period pauze od jedne nedelje. Za izračunavanje doze kapecitabina prema telesnoj površini, pogledati Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća koji prethodno nisu lečeni hemioterapijom, preporučeni režim doziranja je docetaksel u dozi 75 mg/m², nakon čega odmah sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m² primenjen tokom 30-60 minuta. Za terapiju posle neuspele prethodne hemioterapije na bazi platine, preporučena doza je 75 mg/m² docetaksela kao monoterapija.

Karcinom prostate

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Prednizon ili prednizolon se kontinuirano primenjuju u dozi od 5 mg oralno dva puta na dan (videti odeljak 5.1 u Sažetku krakateristika leka).

Adenokarcinom želuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², u obliku jednosatne infuzije, nakon čega sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m², kao infuzija u trajanju od 1 do 3 sata (oba leka se daju samo prvog dana), a potom se tokom 5 dana, po završetku infuzije cisplatina, daje 5-fluorouracil u dozi od 750 mg/m² na dan u obliku 24-satne kontinuirane infuzije. Terapija se ponavlja na svake tri nedelje. Pre primene cisplatina pacijentu se mora dati premedikacija antiemeticima i obezbediti odgovarajuća hidratacija. Za smanjenje rizika od hematološke toksičnosti profilaktički treba davati G-CSF (videti takođe i Prilagođavanje doze u toku terapije).

Karcinom glave i vrata

Pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima, kao i odgovarajuću hidrataciju (pre i posle primene cisplatina). Za ublažavanje rizika od hematološke toksičnosti može se profilaktički dati G-CSF. Svi pacijenti iz grupa koje su dobijale docetaksel, u okviru studija TAX 323 i TAX 324, profilaktički su primali antibiotike.

Indukciona hemioterapija nakon koje sledi radioterapija (TAX 323)

Za indukcionu terapiju inoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN), preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2, kao jednosatna infuzija, posle koje sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m2 kao jednosatna infuzija, tokom prvog dana, nakon čega sledi terapija 5-fluorouracilom u kontinuiranoj infuziji u dozi od 750 mg/m2 na dan, tokom 5 dana. Ovakav režim se primenjuje svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa. Posle hemioterapije pacijenti treba da primaju radioterapiju.

Indukciona hemioterapija nekon koje sledi hemioradioterapija (TAX 324)

Za indukcionu terapiju kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (tehnički neresektabilnim, sa malom verovatnoćom za uspešan hirurški zahvat i sa ciljem očuvanja organa) karcinomom skvamoznih ćelija glave i

vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² primenjena kao jednosatna intravenska infuzija prvog dana, nakon koje sledi infuzija cisplatina u dozi od 100 mg/m², u trajanju od 30 minuta do 3 sata, a potom, od dana 1 do dana 4, kontinuirana infuzija 5-fluorouracila u dozi od 1000 mg/m² na dan. Ovakav režim se primenjuje na svake tri nedelje, u 3 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti treba da prime hemioradioterapiju.

Za izmene doziranja cisplatina i 5-fluorouracila videti Sažetak karakteristika leka za ove lekove.

Prilagođavanje doze u toku terapije

Opšte preporuke

Docetaksel treba primeniti ako je broj neutrofila ≥ 1500 ćelija/mm³.

Kod pacijenata kod kojih se u toku terapije docetakselom javila febrilna neutropenija, broj neutrofila <500 ćelija/mm³ u trajanju duže od nedelju dana, teške ili kumulativne kožne reakcije ili teška periferna neuropatija, doza docetaksela se mora smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75 mg/m² na 60 mg/m². Ukoliko se kod pacijenta navedene neželjene reakcije javljaju i pri primeni doze od 60 mg/m², terapija se mora prekinuti.

Adjuvantna terapija kod karcinoma dojke

Kod pacijentkinja koje su u adjuvantnom lečenju carcinoma dojke primale docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC), treba razmotriti uvođenje primarne G-CSF profilakse. Kod pacijentkinja kod kojih se javila febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija, u svim sledećim ciklusima treba smanjiti dozu docetaksela na 60 mg/m² (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva). Kod pacijentkinja kod kojih se javi stomatitis stepena 3 ili 4 treba smanjiti dozu na 60 mg/m².

U kombinaciji sa cisplatinom

Pacijentima koji su inicijalno primali docetaksel u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom, kod kojih je u poslednjem ciklusu najniži broj (nadir) trombocita bio < 25000 ćelija/mm³, ili pacijentima kod kojih se javi febrilna neutropenija ili pacijentima sa ozbiljnim manifestacijama ne-hematološke toksičnosti, dozu docetaksela za naredne cikluse treba smanjiti na 65 mg/m². Uputstvo za prilagođavanje doze cisplatina nalazi se u odgovarajućem Sažetku karakteristika leka.

U kombinaciji sa kapecitabinom

Za prilagođavanje doze kapecitabina pogledati Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.
Za pacijente kod kojih se prvi put jave toksični efekti 2. stepena, koji ostaju prisutni i u vreme primene sledećeg ciklusa terapije docetaksel/kapecitabin, primenu terapije treba odložiti dok se pokazatelji toksičnosti ne povuku do stepena 0-1, a posle toga nastaviti sa 100% originalne doze.
Kod pacijenata kod kojih se drugi put javi toksičnost 2. stepena, ili se prvi put javi toksičnost 3. stepena, u bilo kom periodu tokom terapijskog ciklusa, terapiju treba odložiti do povlačenja pokazatelja do stepena 0-1, a potom primeniti terapiju dozom od 55 mg/m² docetaksela.
U slučaju svih narednih pojava toksičnosti ili pojave toksičnosti 4. stepena, primena docetaksela se mora prekinuti.

Za izmenu doze trastutumaba videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Ukoliko se, i pored primene G-CSF, javi febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Ako se naknadno jave epizode komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45 mg/m². U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne smeju primati naredne cikluse docetaksela, sve dok broj neutrofila ne dostigne nivo >1500 ćelija/mm³, a broj trombocite ne bude >100000 ćelija/mm³.

Ukoliko se navedeni toksični efekti ne povuku, terapiju treba prekinuti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Preporuke za modifikovanje doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU):

Toksičnost	Prilagođavanje doze
Dijareja 3. stepena	Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%.
Dijareja 4. stepena	Prva epizoda: smanjiti doze docetaksela i 5-FU za 20%.
Stomatitis/mukozitis 3. stepena	Prva epizoda: dozu 5-FU smanjiti za 20%.
Stomatitis/mukozitis 4. stepena	Prva epizoda: isključiti samo 5-FU u svim narednim ciklusima.

Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-fluorouracila videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka o primeni docetaksela u dozi od 100 mg/m² kao monoterapije, za pacijente kod kojih su vrednosti transaminaza (ALT i/ili AST) 1,5 puta veće od gornje granice normale (engl. upper limit of the normal range, ULN), a vrednosti alkalne fosfataze više od 2,5 puta veće od ULN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.2 u Sažetku karakteristika leka). Za pacijente sa vrednostima serumskog bilirubina većim od gornje granice normale i/ili ALT i AST uvećane više od 3,5 puta u odnosu na gornju granicu normale, uz vrednosti alkalne fosfataze uvećane više od šest puta u odnosu na ULN, ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primenjivati osim ako nije striktno indikovan.

U pivotalnoj kliničkoj studiji primene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST >1,5 x ULN, povezanim sa vrednostima alkalne fosfataze >2,5 x ULN i bilirubinom >1 x ULN. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne bi trebalo primenjivati osim ako nije striktno indikovan. Nema dostupnih podataka o primeni docetaksela u kombinaciji sa drugim lekovima, u drugim indikacijama, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene docetaksela u terapiji nazofaringealnog karcinoma kod dece uzrasta od mesec dana do manje od 18 godina još uvek nisu ustanovljene.

Ne postoji relevantna primena docetaksela u pedijatrijskoj populaciji za indikacije karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma prostate, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata, ne uključujući manje diferencirani nazofaringealni karcinom tipa II i III.

Pacijenti starije životne dobi

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nema posebnih uputstava za primenu leka kod starijih pacijenata.

Za pacijente starije od 60 godina, ako se docetaksel primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom, savetuje se da se početna doza kapecitabina smanji na 75% od uobičajene doze (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

Način primene

Za uputstvo o pripremi i primeni leka, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Pacijenati sa početnim brojem neutrofila <1500 ćelija/mm³.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije za druge lekove, ako se ti lekovi kombinuju sa docetakselom.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kod terapije karcinoma dojke i nemikrocelularnog karcinoma pluća, premedikacija oralnim kortikosteroidom (ako nije kontraindikovana), kao što je deksametazon u dozi od 16 mg dnevno (npr. 8 mg dva puta dnevno) u trajanju od 3 dana, počevši 1 dan pre primene docetaksela, može da smanji učestalost javljanja i intenzitet retencije tečnosti, kao i težinu reakcija preosetljivosti.

U slučaju karcinoma prostate, premedikacija se sastoji od oralne primene deksametazona u dozi od 8 mg 12 sati, 3 sata i 1 sat pre infuzije docetaksela (videti odeljak Doziranje i način primene).

Hematologija

Najčešća neželjena reakcija na docetaksel je neutropenija. Najniža zabeležena vrednost (nadir) neutrofila javlja se sa medijanom od 7 dana, ali ovaj interval može, kod pacijenata koji su prethodno primali intenzivnu terapiju, biti i kraći. Kod svih pacijenata koji primaju docetaksel neophodna je učestala kontrola kompletne krvne slike. Pacijenti mogu ponovo da primaju docetaksel tek kad se broj neutrofila vrati na vrednost ≥1500 ćelija/mm³ (videti odeljak Doziranje i način primene).

U slučaju da se tokom terapije docetakselom javi teška neutropenija (<500 ćelija/mm³ u periodu od sedam ili više dana) preporučuje se smanjenje doze u narednim ciklusima terapije ili primena odgovarajućih simptomatskih mera (videti odeljak Doziranje i način primene).

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se ređe javljale ako su pacijenti profilaktički primali G-CSF. Pacijenti na terapiji TCF profilaktički treba da primaju G-CSF u cilju ublažavanja rizika od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji primaju TCF potrebno je strogo pratiti (videti odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva).

Kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili neutropenijska infekcija ređe su se javljale ako su pacijenti primali primarnu G-CSF profilaksu. Kod pacijenta koji primaju TAC adjuvantnu terapiju za karcinom dojke treba razmotriti uzimanje primarne G-CSF profilakse, da bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija,

produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji primaju TAC potrebno je strogo pratiti (videti odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva).

Gastrointestinalne reakcije

Preporučuje se oprez kod pacijenata sa neutropenijom, posebno kod onih koji su pod rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija. Iako se u većini slučajeva javila u toku prvog ili drugog ciklusa lečenja koji sadrži docetaksel, enterokolitis se može razviti bilo kada i može dovesti do smrti već prilikom prvog dana pojave. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog ranih manifestacija ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti (videti odeljke Doziranje i način primene, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Hematologija i Neželjena dejstva).

Reakcije preosetljivosti

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata u cilju otkrivanja pojave reakcija preosetljivosti, posebno tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosetljivosti se mogu javiti u prvih nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela, pa na raspolaganju mora biti sve što je potrebno za terapiju u slučaju hipotenzije i bronhospazma. Ukoliko se jave reakcije preosetljivosti, blaži simptomi kao što su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine ili lokalne kožne reakcije ne zahtevaju prekid terapije. Međutim, teške reakcije, kao što su izražena hipotenzija, bronhospazam ili generalizovani osip/eritem, zahtevaju trenutni prekid primene docetaksela i odgovarajuću terapiju. Pacijentima kod kojih su se razvile teške reakcije preosetljivosti docetaksel se ne sme ponovo davati. Pacijenti koji su ranije doživeli reakciju preosetljivosti na paklitaksel mogu biti izloženi riziku da se razvije reakcija preosetljivosti na docetaksel, uključujući i tešku reakciju preosetljivosti. Ove pacijente treba pažljivo pratiti tokom započinjanja terapije docetakselom.

Kožne reakcije

Retencija tečnosti

Pacijente sa težim oblikom retencije tečnosti, poput pleuralnog i perikardijalnog izliva i ascitesa treba pažljivo pratiti.

Respiratorni poremećaji

Ako se pojave novi ili se pogoršaju postojeći respiratorni simptomi, pacijente treba pažljivo pratiti, što brže uraditi sve neophodne analize i primeniti odgovarajuću terapiju. Preporučuje se prekid terapije docetakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primena suportivnih mera može pomoći u poboljšanju stanja pacijenta. Treba pažljivo proceniti korist od nastavka terapije docetakselom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata lečenih docetakselom u dozi od 100 mg/m² u monoterapiji, kod kojih su vrednostitransaminaza u serumu (ALT i/ili AST) uvećani više od 1,5 puta u odnosu na gornje granice normale, a istovremeno vrednosti alkalne fosfataze u serumu više od 2,5 puta veće od ULN, postoji veći rizik za razvoj teških neželjenih reakcija, kao što su smrt usled toksičnosti, uključujući sepsu i potencijalno fatalno gastrointestinalno krvarenje, febrilnu neutropeniju, infekcije, trombocitopeniju, stomatitis i asteniju. Zbog toga, kod pacijenata sa povećanim vrednostima parametara funkcije jetre, preporučena doza docetaksela je

75 mg/m², a parametre funkcije jetre treba odrediti na početku terapije, kao i pre svakog ciklusa (videti odeljak Doziranje i način primene).

Za pacijente sa vrednostima serumskog bilirubina ˃ ULN i/ili ALT i AST ˃ od 3,5 puta povećanim u odnosu na ULN, i istovremeno sa vrednostima serumske alkalne fosfataze ˃ 6 puta u odnosu na ULN, nema preporuka za smanjenje doze, a docetaksel se ne sme primenjivati, osim ako nije striktno indikovan.

U pivotalnoj kliničkoj studiji primene docetaksela u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, isključeni su pacijenti sa ALT i/ili AST vrednostima >1,5 x ULN, povezanim sa vrednostima alkalne fosfataze > 2,5 x ULN i bilirubinom ˃ 1 x ULN. Za ove pacijente ne mogu se dati preporuke za smanjenje doze, a docetaksel ne treba primenjivati osim ako nije striktno indikovan. Nema dostupnih podataka o primeni docetaksela u kombinaciji sa drugim lekovima, u drugim indikacijama, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nema dostupnih podataka o primeni docetaksela kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Nervni sistem

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahteva smanjivanje doze (videti odeljak Doziranje i način primene).

Kardiotoksičnost

Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom uočena je srčana insuficijencija, a posebno ako je terapija sledila posle hemioterapije antraciklinom (doksorubicin ili epirubicin). Ova pojava može biti umerenog do teškog intenziteta, a bila je povezana i sa smrtnim ishodom (videti odeljak Neželjena dejstva).

Kod pacijenata kandidata za terapiju docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom, pre terapije se mora obaviti osnovna procena srčane funkcije. Srčana funkcija se mora pratiti dalje tokom terapije (npr. na svaka tri meseca), kako bi se identifikovali pacijenti kod kojih se može razviti poremećaj srčane funkcije. Za više detalja pogledati Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

Ventrikularna aritmija, uključujući i ventrikularnu tahikardiju (ponekad sa smrtnim ishodom), prijavljena je kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinovanim režimima koji uključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid (videti odeljak Neželjena dejstva).

Preporučuje se da se na početku lečenja obavi procena srčane funkcije.

Poremećaji oka

Kod pacijenata lečenih docetakselom prijavljen je cistoidni makularni edem (engl. cystoids macular oedema, CMO). Pacijentima sa oštećenjem vida treba odmah uraditi kompletan oftalmološki pregled. U slučaju da se dijagnostikuje cistoidni makularni edem, potrebno je prekinuti primenu docetaksela i uvesti odgovarajuće lečenje (videti odeljak Neželjena dejstva).

Ostalo

Mere kontracepcije se moraju primenjivati u toku terapije i kod muškaraca i kod žena, a kod muškaraca i najmanje 6 meseci po okončanju terapije (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje)

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu docetaksela sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol) (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Dodatna upozorenja za primenu u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke

Komplikovana neutropenija

Kod pacijentkinja kod kojih se javi komplikovana neutropenija (produžena neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija) potrebno je razmotriti primenu G-CSF i smanjenje doze (videti odeljak Doziranje i način primene).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kao što su rana pojava bola i osetljivosti u abdomenu, groznica, dijareja, sa ili bez neutropenije, mogu biti rane manifestacije ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, pa ih treba odmah proceniti i lečiti.

Kongestivna srčana insuficijencija (CHF, engl. congestive heart failure)

Leukemija

Kod pacijenata lečenih docetakselom, doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), zbog rizika od odložene mijelodisplazije ili mijeloidne leukemije, potrebno je hematološko praćenje.

Pacijentkinje sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova

Kako korist koja je primećena kod pacijenata sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova nije bila statistički značajna u pogledu preživljavanja bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) pozitivan odnos koristi i rizika TAC režima kod ovih pacijenata sa 4 i više pozitivnih čvorova nije u potpunosti dokazan u konačnoj analizi rezultata (videti odeljak 5.1 u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti starije životne dobi

Postoje ograničeni podaci o primeni docetaksela u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata starijih od 70 godina.

Od 333 pacijenta u studiji lečenja karcinoma prostate koji su primali docetaksel na tri nedelje, 209 pacijenata imalo je 65 ili više godina starosti, dok je 68 pacijenata bilo starije od 75 godina. Kod pacijenata lečenih docetakselom na tri nedelje, incidencija promena na noktima povezanih sa primenom leka bila je za ≥10% veća kod pacijenata starosti 65 ili više godina u odnosu na mlađe pacijente. Incidencija groznice, dijareje, anoreksije i perifernog edema povezanih sa upotrebom leka bila je ≥10% veća kod pacijenata starosti 75 ili više godina, u poređenju sa onima koji su imali manje od 65 godina.

Od 300 pacijenata lečenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u okviru studije primene u terapiji karcinoma želuca (221 pacijent u fazi III studije i 79 pacijenata u fazi II), 74 pacijenta su imala 65 i više godina, dok su 4 bila starosti 75 i više godina. Učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava bila je veća kod starijih nego kod mlađih pacijenata. Učestalost sledećih neželjenih događaja (svih stepena) bila je

≥10% veća kod pacijenata starih 65 godina i više, nego kod mlađih: letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija. Pacijente starije životne dobi koji primaju terapiju sa TCF treba pažljivo pratiti.

Pomoćne supstance

Docetaxel Actavis, 20 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Ovaj lek sadrži 50 vol.% etanola, bezvodnog (alkohola), odnosno do 395 mg etanola, bezvodnog po bočici, što odgovara 10 mL piva ili 4 mL vina po bočici.

Docetaxel Actavis, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Ovaj lek sadrži 50 vol.% etanola, bezvodnog (alkohola), odnosno do 1,58 g etanola, bezvodnog po bočici, što odgovara 40 mL piva ili 17 mL vina po bočici.

Lek je štetan za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Treba obratiti pažnju na moguća dejstva na centralni nervni sistem.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Količina alkohola u ovom leku može uticati na dejstva drugih lekova.

Ispitivanja in vitro su pokazala da metabolizam docetaksela može biti izmenjen istovremenom primenom lekova koji indukuju, inhibiraju citohrom P450-3A ili se putem njega metabolišu (odnosno, mogu kompetitivno da inhibiraju enzim), kao što su ciklosporin, ketokonazol i eritromicin. Zbog toga, pri istovremenoj primeni docetaksela sa navedenim lekovima potreban je poseban oprez, zbog postojanja mogućnosti za pojavu značajnih interakcija.

U slučaju kombinovane primene sa inhibitorima CYP3A4, učestalost neželjenih reakcija na docetaksel može biti povećana usled smanjenja njegovog metabolizma. Ukoliko se istovremena primena snažnog inhibitora CYP3A4 ne može izbeći (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol), potrebno je obezbediti stalni lekarski nadzor i prilagoditi doze docetaksela za vreme terapije snažnim CYP3A4 inhibitorima (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). U farmakokinetičkoj studiji sprovedenoj na 7 pacijenata, istovremena primena docetaksela sa snažnim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom, dovela je do značajnog smanjenja klirensa docetaksela za 49%.

Farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona ispitivana je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate. Docetaksel se metaboliše putem CYP3A4, a poznato je da prednizon indukuje CYP3A4. Nije uočeno statitistički značajno delovanje prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Docetaksel se u velikom stepenu vezuje za proteine (> 95%). Iako potencijalne in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primenjenim lekovima nisu formalno ispitivane, in vitro ispitivanja sa lekovima koji se snažno vezuju za proteine, npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilatima, sulfametoksazolom i natrijum-valproatom nisu pokazala uticaj na vezivanje docetaksela za proteine. Dodatno, ni deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za proteine. Docetaksel nije uticao na vezivanje digitoksina.

Istovremena primena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nije imala uticaja na farmakokinetiku ovih lekova pojedinačno. Ograničeni podaci dobijeni na osnovu jedne nekontrolisane studije ukazuju na interakciju između docetaksela i karboplatina. Klirens karboplatina primenjenog u kombinaciji sa docetakselom bio je oko 50% veći u odnosu na vrednosti koje su prethodno zabeležene u monoterapiji karboplatinom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primeni docetaksela kod trudnica. Docetaksel je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost kod kunića i pacova, kao i smanjenje fertiliteta kod pacova. Kao i drugi citotoksični lekovi, pri primeni u trudnoći, docetaksel može dovesti do oštećenja fetusa. Zbog toga, docetaksel se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako nije striktno indikovan.

Ženama u reproduktivnom periodu na terapiji docetakselom treba savetovati da izbegavaju trudnoćui da odmah obaveste svog lekara ukoliko do trudnoće ipak dođe.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato da li se izlučuje u mleko dojilje. Shodno tome, zbog mogućeg neželjenog delovanja na odojče, u toku lečenja docetakselom dojenje se mora prekinuti.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Za vreme terapije potrebno je primenjivati efektivne metode kontracepcije.

Plodnost

Pretklinička ispitivanja pokazuju da docetaksel ima genotoksični efekat i da može uticati na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3 u Sažetku karakteristika leka). Stoga se muškarcima koji su lečeni docetakselom savetuje da ne začinju dete tokom terapije i do 6 meseci nakon terapije i da potraže savet za konzerviranje sperme pre početka terapije.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja efekata na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Količina alkohola u ovom leku može oslabiti neophodne sposobnosti za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Stoga, pacijente treba upozoriti na mogući uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zbog količine alkohola u ovom leku i neželjenih dejstava ovog leka i savetovati im da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama ako dožive ova neželjene dejstva tokom terapije.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila za sve indikacije

Neželjene reakcije za koje je moguće da su ili koje su verovatno povezane sa primenom docetaksela, zabeležene su kod:

1312 pacijenata koji su primali docetaksel u dozi 100 mg/m² i 121 pacijenta koji su primali docetaksel u dozi 75 mg/m²; kao monoterapiju;
258 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom;
406 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom;
92 pacijenta lečena docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom;
255 pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom;
332 pacijenta koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);
1276 pacijenta (744 u TAX 316 i 532 u GEICAM 9805) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);
300 pacijenata sa adenokarcinomom želuca (221 pacijent u fazi III studije i 79 pacijenata u fazi II) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom);
174 i 251 pacijent sa karcinomom glave i vrata, koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5- fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa terapijom).

Ove reakcije su opisane prema opštim kriterijumima toksičnosti NCI (stepen 3 = G3; stepen 3-4 = G3/4; stepen 4 = G4) i COSTART i MedDRA terminologiji. Učestalosti su definisane kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retke (< 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na sam docetaksel su: neutropenija (koja je reverzibilna i nije bila kumulativna; medijana javljanja najnižih vrednosti bila je 7 dana i medijana trajanja teške neutropenije (< 500 ćelija/mm³) iznosila je 7 dana), anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, dijareja i astenija. Težina neželjenih događaja koje izaziva docetaksel može se povećati kad se docetaksel daje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima.

Za kombinaciju sa trastuzumabom, prikazani su neželjeni događaji (svih stepena) kod ≥ 10% pacijenata. Zabeležena je povećana učestalost ozbiljnih neželjenih događaja (40% u odnosu na 31%) i neželjenih događaja 4. stepena težine (34% u odnosu na 23%) kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom u poređenu sa onima koji su primali monoterapiju docetakselom.

Kod kombinacije sa kapecitabinom, prikazana su najčešća, terapijom izazvana neželjena dejstva (≥ 5%), prijavljena u studiji faze III kod pacijenata sa karcinomom dojke, kod kojih se antraciklinska terapija pokazala neuspešnom (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

Sledeća neželjena dejstva su uočena često pri primeni docetaksela:

Poremećaji imunskog sistema

Reakcije preosetljivosti su se uglavnom javljale unutar nekoliko minuta od početka infuzije docetaksela i obično su bile blage do umerene. Najčešće prijavljeni simptomi bili su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, osip sa svrabom ili bez njega, stezanje u grudima, bol u leđima, dispnea i groznica ili drhtavica. Teške reakcije ispoljavale su se hipotenzijom i/ili bronhospazmom ili generalizovanim osipom/eritemom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Poremećaji nervnog sistema

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti koja zahteva smanjivanje doze (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Blagi do umereni neurosenzorni znaci koji se karakterišu parestezijom, disestezijom ili bolom sa osećajem peckanja. Neuromotorni poremećaji se uglavnom karakterišu slabošću.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Primećene su reverzibilne kožne reakcije, koje su, po pravilu, blagog do umerenog intenziteta. Za ove reakcije bila je karakteristična pojava osipa, uključujući i lokalizovane erupcije najčešće na stopalima i šakama (uključujući i težak šaka/stopalo sindrom), ali i na rukama, licu ili grudnom košu, a često su bile udružene sa svrabom. Erupcije su se uglavnom javljale u periodu od nedelju dana nakon infuzije docetaksela. Ređe su prijavljeni teški simptomi, kao što su erupcije praćene deskvamacijom, što je retko vodilo obustavi ili potpunom prekidu terapije docetakselom (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Teške promene na noktima karakterišu hipo- ili hiperpigmentacija a, ponekad, bol i oniholiza.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Reakcije na mestu infuzije bile su uglavnom blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, zapaljenja, crvenila ili suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vene.

Retencija tečnosti uključuje događaje kao što su periferni edem i, ređe, pleuralni izliv, perikardijalni izliv, ascites i povećanje telesne mase. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i može da postane generalizovan, uz povećanje telesne mase za 3 kg ili više kilograma. Po učestalosti i težini, retencija tečnosti je kumulativna (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u monoterapiji

MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 5,7%; uključujući sepsu i pneumoniju, sa smrtnim ishodom u 1,7%)	infekcija udružena sa neutropenijom G4 (G3/4: 4,6%)
Poremećaji krvi i	neutropenija (G4:	trombocitopenija (G4: 0,2%)
Poremećaji imunskog sistema	preosetljivost (G3/4: 5,3%)
Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija
Poremećaji nervnog	periferna senzorna
Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4:	srčana insuficijencija
Vaskularni poremećaji		hipotenzija;
Respiratorni, torakalni i	dispnea (teška: 2,7%)
Gastrointestinalni	stomatitis (G3/4: 5,3%);	konstipacija (teška: 0,2%);	ezofagitis (težak: 0,4%)
Poremećaji kože i	alopecija;
Poremećaji	mialgija (teška: 1,4%)	artralgija
Opšti poremećaji i	retencija tečnosti (teška:	reakcije na mestu
Ispitivanja		povećane vrednosti bilirubina u krvi

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m2 u monoterapiji

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Retko: epizode krvarenja povezane sa trombocitopenijom stepena 3/4.

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju ispitivanja. 73% kožnih reakcija bilo je reverzibilno unutar 21 dana.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Medijana kumulativne doze do prekida terapije bila je veća od 1000 mg/m², a medijana vremena do reverzibilnosti retencije tečnosti bila je 16,4 nedelje (raspon od 0 do 42 nedelje). Pojava umerene i teške retencije tečnosti bila je odložena (medijana kumulativne doze: 818,9 mg/m²) kod pacijenata koji su primali premedikaciju u odnosu na one kod kojih premedikacija nije primenjena (medijana kumulativne doze: 489,7 mg/m²); retencija tečnosti je, međutim, bila prijavljena i kod nekih pacijenata u ranom stadijumu lečenja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u monoterapiji

MedDRAklasesistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 5%)
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G4: 54,2%);	febrilna neutropenija
Poremećaj imunskog sistema		preosetljivost (ne teška)
Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija
Poremećaj nervnog sistema	periferna senzorna neuropatja	periferna motorna neuropatija
Kardiološki poremećaji		aritmija (ne teška)
Vaskularni poremećaji		hipotenzija
Gastrointestinalni poremćaji	mučnina (G3/4: 3,3%);	konstipacija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija;	promene na noktima (teške: 0,8%)
Poremećajimišićno-koštanog		mialgija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	astenija (teška: 12,4%); retencija tečnosti (teška: 0,8%);
Ispitivanja		povećane vrednosti bilirubina u krvi G3/4

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom

MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 7,8%)
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G4: 91,7%);
Poremećaji imunskog		preosetljivost (G3/4:
Poremećaji metabolizma i ishrane		anoreksija
Poremećaji nervnog sistema	periferna senzorna neuropatija (G3: 0,4%)	periferna motorna neuropatija (G3/4: 0,4%)
Kardiološki poremećaji		srčana insuficijencija; aritmija (ne teška)
Vaskularni poremećaji			hipotenzija
Gastrointestinalni poremećaji	mučnina (G3/4: 5%); stomatitis(G3/4: 7,8%);
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija;
Poremećaji mišićno-koštanog		mialgija
Opšti poremećaji i reakcijenamestu primene	astenija (teška: 8,1%); retencija tečnosti	reakcijanamestu primene infuzije
Ispitivanja		povećane vrednosti bilirubina u krvi G3/4	povećane vrednosti

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom

MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 5,7%)
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G4: 51,5%);	febrilna neutropenija
Poremećaji imunskog	preosetljivost (G3/4:
Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija
Poremećaji nervnog	periferna senzorna
Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4: 0,7%)	srčana insuficijencija
Vaskularni poremećaji		hipotenzija (G3/4:
Gastrointestinalni	mučnina (G3/4: 9,6%);	konstipacija
Poremećaji kože i	alopecija;
Poremećaji mišićno- koštanog	mialgija (teška: 0,5%)
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	astenija (teška: 9,9%); retencija tečnosti (teška: 0,7%);	reakcija na mestu primene
Ispitivanja		povećane vrednosti	povećane vrednosti AST G3/4

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G3/4: 32%);
Poremećaji metabolizma i	anoreksija
Psihijatrijski poremećaji	nesanica
Poremećaji nervnog sistema	parestezija; glavobolja;
Poremećaji oka	pojačana lakrimacija; konjunktivitis
Kardiološki poremećaji		srčana insuficijencija
Vaskularni poremećaji	limfedem
Respiratorni, torakalni i	epistaksa;
Gastrointestinalni poremećaji	mučnina; dijareja; povraćanje;
Poremećaji kože i potkožnog	alopecija; eritem; osip; promene
Poremećaji mišićno-koštanog	mialgija; artralgija; bol u
Opšti poremećaji i reakcije na	astenija; periferni edem;	letargija
Ispitivanja	povećanje telesne mase

Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: Hematološka toksičnost je bila povećana kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel nego kod onih koji su primali samo docetaksel (neutropenija stepena 3/4 32% u odnosu na 22% prema kriterijumu NCI-CTC). Treba imati na umu da su ovi podaci verovatno potcenjeni, pošto docetaksel u monoterapiji, u dozi od 100 mg/m², izaziva neutropeniju kod 97% pacijenata, od čega 76% neutropeniju stepena 4, prema najnižim vrednostima broja krvnih ćelija. Incidencija febrilne neutropenije/neutropenijske sepse je, takođe, bila povećana kod pacijenata koji su lečeni lekom Herceptin i docetakselom (23% u odnosu na 17% kod pacijenata koji su lečeni samo docetakselom).

Kardiološki poremećaji

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom

MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije
Infekcije i infestacije		oralna kandidijaza (G3/4: < 1%)
Poremećaji krvi i limfnog	neutropenija (G3/4: 63%);	trombocitopenija (G3/4: 3%)
Poremećaji metabolizma i	anoreksija (G3/4: 1%);	dehidratacija (G3/4: 2%)
Poremećaji nervnog sistema	disgeuzija (G3/4: < 1%);	vrtoglavica;
Poremećaji oka	pojačana lakrimacija
Respiratorni, torakalni i	faringolaringealni bol (G3/4:	dispnea (G3/4: 1%);
Gastrointestinalni poremećaji	stomatitis (G3/4: 18%);	bol u gornjem delu abdomena;
Poremećaji kože i potkožnog	sindrom šaka/stopalo (G3/4: 24%);	dermatitis;
Poremećaji mišićno-koštanog	mialgija (G3/4: 2%);	bol u ekstremitetima (G3/4: < 1%);
Opšti poremećaji i reakcije na	astenija (G3/4: 3%);	letargija;
Ispitivanja		smanjenje telesne mase; povećane vrednosti bilirubina u krvi G3/4 (9%)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma prostate za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom

MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 3,3%)
Poremećaji krvi i limfnog	neutropenija (G3/4: 32%);	trombocitopenija (G3/4: 0,6%);
Poremećaji imunskog sistema		preosetljivost (G3/4: 0,6%)
Poremećaji metabolizma i	anoreksija (G3/4: 0,6%)
Poremećaji nervnog sistema	periferna senzorna neuropatija	periferna motorna neuropatija
Poremećaji oka		pojačana lakrimacija (G3/4: 0,6%)
Kardiološki poremećaji		smanjenje funkcije leve komore srca (G3/4: 0,3%)
Respiratorni, torakalni i		epistaksa (G3/4: 0%);
Gastrointestinalni poremećaji	mučnina (G3/4: 2,4%);
Poremećaji kože i potkožnog	Alopecija;	eksfolijativni osip (G3/4: 0,3%)
Poremećaji mišićno-koštanog		artralgija (G3/4: 0,3%);
Opšti poremećaji i reakcije na	zamor (G3/4: 3,9%);

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za adjuvantnu terapiju docetakselom 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus- negativnim (GEICAM 9805) karcinomom dojke - objedinjeni podaci

MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcija (G3/4: 2,4%);
Poremećaji krvi i	anemija (G3/4: 3%);
Poremećaji imunskog		preosetljivost (G3/4:
Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija (G3/4: 1,5%)
Poremećaji nervnog	disgeuzija (G3/4:	periferna motorna	sinkopa (G3/4: 0%);
Poremećaji oka	konjunktivitis (G3/4:	pojačana lakrimacija (G3/4: < 0,1%)
Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4: 0,2%)
Vaskularni poremećaji	valunzi (G3/4: 0,5%)	hipotenzija(G3/4: 0%);	limfedem (G3/4: 0%)
Respiratorni, torakalni i		kašalj (G3/4: 0%)
Gastrointestinalni	mučnina (G3/4: 5,0%);	bol u abdomenu (G3/4:
Poremećaji kože i	alopecija (G3/4:
Poremećaji	mialgija (G3/4: 0,7%);
Poremećaji reproduktivnog sistema	amenoreja (G3/4: NA)
Opšti poremećaji i	astenija (G3/4: 10%);
Ispitivanja		povećanje telesne mase

Poremećaji nervnog sistema

U studiji TAX316 periferna senzorna neuropatija koja je započela tokom perioda lečenja i nastavila se tokom perioda praćenja kod 84 pacijenta (11,3%) u grupi TAC i 15 pacijenata (2%) u grupi FAC. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna kod 10 pacijenata (1,3%) u TAC grupi, i kod 2 pacijenta (0,3%) u FAC grupi.

U ispitivanju GEICAM 9805 periferna senzorna neuropatija koja je počela tokom perioda lečenja i dalje je bila prisutna tokom perioda praćenja kod 10 pacijenata (1,9%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), periferna senzorna neuropatija i dalje je bila prisutna kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi, i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Kardiološki poremećaji

U studiji TAX316, 26 pacijenata (3,5%) u grupi lečenoj TAC režimom kao i 17 pacijenata (2,3%) u FAC grupi doživelo je kongestivnu srčanu insuficijenciju. Svim pacijentima, osim po jednom pacijentu u svakoj grupi, CHF je bio dijagnostikovan posle više od 30 dana od vremena lečenja. Smrtni ishod zbog srčane insuficijencije zabeležen je kod dva pacijenta u TAC grupi i 4 pacijenta u FAC grupi.

U studiji GEICAM 9805, 3 pacijenta (0,6%) iz TAC grupe kao i 3 pacijenta (0,6%) u FAC grupi razvilo je kongestivnu srčanu insuficijenciju tokom perioda praćenja. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), ni jedan pacijent u TAC grupi nije imao CHF, 1 pacijent u TAC grupi preminuo je zbog dilatacione kardiomiopatije, a CHF je i dalje bio prisutan kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), alopecija je idalje bila prisutna kod 29 pacijenata u TAC grupi (3,9%) i 16 pacijenata u FAC grupi (2,2%).

U GEICAM 9805 studiji, alopecija koja se pojavila tokom perioda lečenja idalje je bila prisutna tokom perioda praćenja nakon završetka hemioterapije kod 49 pacijenata (9,2%) u TAC grupi i kod 35 pacijenata (6,7%) u FAC grupi. Alopecija povezana sa ispitivanim lekom počela je ili se pogoršala tokom perioda praćenja kod 42 pacijenta (7,9%) u TAC grupi i kod 30 pacijenata (5,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 meseci), alopecija je uočena kod 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

U studiji TAX316 amenoreja koja je počela tokom perioda lečenja i dalje je bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije prijavljena je kod 202 od 744 pacijentkinje (27,2%) u TAC grupi i kod 125 od 736 pacijentkinja (17,0%) u FAC grupi. Amenoreja je i dalje bila prisutna na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina) kod 121 od 744 pacijentkinje (16,3%) u TAC grupi i 86 pacijentkinja (11,7%) u FAC grupi.

U studiji GEICAM 9805 amenoreja koja je počela tokom perioda lečenja i bila prisutna u periodu praćenja uočena je kod 18 pacijentkinja (3,4%) u TAC grupi i kod 5 pacijentkinja (1,0%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja iznosila je 10 godina i 5 meseci), amenoreja je i dalje bila prisutna kod 7 pacijentkinja (1,3%) u TAC grupi, kao i kod 4 pacijentkinje (0,8%) u FAC grupi.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

U studiji TAX316, periferni edem koji je počeo tokom perioda lečenja je i dalje bio prisutan tokom perioda praćenja nakon završetka hemioterapije kod 119 od 744 pacijenata (16,0%) u TAC grupi, odnosno kod 23 od 736 pacijenata (3,1%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), periferni edem je i dalje bio prisutan kod 19 pacijenata (2,6%) u TAC grupi, odnosno kod 4 pacijenta (0,5%) u FAC grupi.

U studiji TAX316 limfedem koji je počeo tokom perioda lečenja je i dalje bio prisutan u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije kod 11 od 744 pacijenta (1,5%) u TAC grupi, odnosno kod 1 od 736 pacijenta (0,1%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), limfedem je i dalje bio prisutan kod 6 pacijenata (0,8%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,1%) u FAC grupi. U studiji TAX316 astenija koja je počela tokom perioda lečenja je i dalje bila prisutna u periodu praćenja nakon završetka hemioterapije kod 236 od 744 pacijenta (31,7%) u TAC grupi i kod 180 od 736 pacijenata (24,5%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (stvarna medijana vremena praćenja iznosila je 8 godina), astenija je i dalje bila prisutna kod 29 pacijenata (3,9%) u TAC grupi i kod 16 pacijenata (2,2%) u FAC grupi.

U studiji GEICAM 9805, periferni edem koji je počeo tokom perioda lečenja je i dalje bio prisutan u periodu praćenja kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja (medijana vremena praćenja od 10 godina i 5 meseci), ni jedan pacijent (0%) u TAC grupi nije imao periferni edem i uočen je kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi. Limfedem koji je počeo tokom perioda lečenja je i dalje bio prisutan u periodu praćenja kod 5 pacijenata (0,9%) u TAC grupi i 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja, limfedem je uočen kod 4 pacijenta (0,8%) u TAC grupi i kod 1 pacijenta (0,2%) u FAC grupi.

Astenija koja je počela tokom perioda lečenja je i dalje bila prisutna u periodu praćenja kod 12 pacijenata (2,3%) u TAC grupi i 4 pacijenta (0,8%) u FAC grupi. Na kraju perioda praćenja, astenija je i dalje bila prisutna kod 2 pacijenta (0,4%) u TAC grupi i kod 2 pacijenta (0,4%) u FAC grupi.

Akutna leukemija/mijelodisplastični sindrom

Nakon 10 godina praćenja u studiji GEICAM 9805, akutna leukemija pojavila se kod 1 od 532 pacijenta (0,2%) u TAC grupi. Nije bilo prijavljenih slučajeva kod pacijenata u FAC grupi. U obe terapijske grupe, ni kod jednog pacijenta nije bio dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom.

Neutropenijske komplikacije

Neutropenijske komplikacije kod pacijenata koji su primali TAC sa primarnom G-CSF profilaksom ili bez nje (GEICAM 9805)

	Bez primarne G-CSF profilakse (n = 111) n (%)	Sa primarnom G-CSF profilaksom (n = 421) n(%)
Neutropenija (Stepena 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilna neutropenija	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenijska infekcija	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenijska infekcija	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	neutropenijska infekcija;
Poremećaji krvi i limfnog	anemija (G3/4: 20,9%);
Poremećaji imunskog sistema	preosetljivost (G3/4: 1,7%)
Poremećaji metabolizma i	anoreksija (G3/4: 11,7%)
Poremećaji nervnog sistema	periferna senzorna neuropatija	vrtoglavica (G3/4: 2,3%);
Poremećaji oka		pojačana lakrimacija(G3/4: 0%)
Poremećaji uha i labirinta		oštećenje sluha (G3/4: 0%)
Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4: 1,0%)
Gastrointestinalni poremećaji	dijareja (G3/4: 19,7%);	konstipacija (G3/4: 1,0%);
	mučnina (G3/4: 16%);	gastrointestinalni bol (G3/4:
	stomatitis (G3/4:	1,0%);
	23,7%);	ezofagitis/disfagija/odino
	povraćanje (G3/4:	fagija (G3/4: 0,7%)
	14,3%)
Poremećaji kože i potkožnog	alopecija (G3/4: 4,0%)	osip sa svrabom (G3/4: 0,7%);
Opšti poremećaji i reakcije na	letargija (G3/4: 19,0%);
mestu primene	groznica
	(G3/4: 2,3%);
	retencija tečnosti
	(teška/opasna po život: 1%)

Opis odabranih neželjenih reakcija kod adenokarcinoma želuca za docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji sa cisplatinom i 5 fluorouracilom

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se javile kod 17,2%, odnosno 13,5% pacijenata, nezavisno od primene G-CSF. G-CSF je primenjivan kao sekundarna profilaksa kod 19,3% pacijenata (10,7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se kod 12,1%, odnosno 3,4% pacijenata koji su primali profilaktički G-CSF, i kod 15,6%, odnosno 12,9% pacijenata kod kojih nije primenjena profilaksa sa G-CSF (videti odeljak Doziranje i način primene).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma glave i vrata za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom

Indukciona hemioterapija praćena radioterapijom (TAX 323)

MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 6,3%); neutropenijska infekcija
Neoplazme benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)		kancerski bol (G3/4:
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G3/4: 76,3%);	febrilna neutropenija
Poremećaji imunskog		preosetljivost (ne teška)
Poremećaji	anoreksija (G3/4: 0,6%)
Poremećaji nervnog	disgeuzija/parosmija;	vrtoglavica
Poremećaji oka		pojačana lakrimacija;
Poremećaji uha i		oštećenje sluha
Kardiološki poremećaji		ishemija miokarda (G3/4: 1,7%)	aritmija (G3/4: 0,6%)
Vaskularni poremećaji		venski poremećaji
Gastrointestinalni	mučnina (G3/4: 0,6%);	Konstipacija;
Poremećaji kože i	alopecija (G3/4: 10,9%);	osip praćen svrabom;
Poremećaji		mialgija (G3/4: 0,6%)
Opšti poremećaji i	letargija (G3/4: 3,4%);
Ispitivanja		povećanje telesne mase

Indukciona hemioterapija nakon koje je primenjena hemioradioterapija (TAX 324)

MedDRA klase sistema organa	Veoma česte neželjene reakcije	Česte neželjene reakcije	Povremene neželjene reakcije
Infekcije i infestacije	infekcije (G3/4: 3,6%)	neutropenijska infekcija
Neoplazme benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)		kancerski bol (G3/4:
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G3/4:
Poremećaji imunskog			preosetljivost
Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija (G3/4:
Poremećaji nervnog	disgeuzija/parosmija	vrtoglavica (G3/4: 2,0%);
Poremećaji oka		pojačana lakrimacija	konjunktivitis
Poremećaji uha i	oštećenje sluha (G3/4: 1,2%)
Kardiološki poremećaji		aritmija (G3/4: 2,0%)	ishemija miokarda
Vaskularni poremećaji			venski poremećaj
Gastrointestinalni	mučnina (G3/4: 13,9%);	dispepsija (G3/4: 0,8%);
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija (G3/4: 4,0%); osip praćen svrabom	suva koža;
Poremećaji		mialgija (G3/4: 0,4%)
Opšti poremećaji i reakcije na mestu	letargija (G3/4: 4,0%);
Ispitivanja	smanjenje telesne mase		povećanje telesne mase

Iskustva nakon stavljanja leka u promet

Neoplazme benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Prijavljeni su slučajevi akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma, povezani sa primenom docetaksela u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima i/ili radioterapijom.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkog šoka, ponekad sa fatalnim ishodom.

Reakcije preosetljivosti (nepoznate učestalosti) su prijavljene sa docetakselom kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije preosetljivosti na paklitaksel.

Poremećaji nervnog sistema

Pri primeni docetaksela prijavljeni su retki slučajevi pojave konvulzija ili prolaznog gubitka svesti. Ove reakcije se ponekad javljaju i tokom same infuzije leka.

Poremećaji oka

Prijavljeni su veoma retki slučajevi prolaznog poremećaja vida (bljeskovi, svetlucanje, skotomi), koji se obično javljaju tokom infuzije leka povezani i sa reakcijama preosetljivosti. Ovi poremećaji su bili reverzibilni nakon prestanka infuzije. Retko su prijavljeni slučajevi pojačane lakrimacije sa konjunktivitisom ili bez njega, kao i slučajevi opstrukcije suznih kanala koji su doveli do preteranog suzenja oka. Prijavljeni su i slučajevi cistoidnog makularnog edema (engl. cystoid macular oedema, CMO) kod pacijenata na terapiji docetakselom.

Poremećaji uha i labirinta

Prijavljeni su retki slučajevi ototoksičnosti, oštećenja sluha i/ili gubitka sluha.

Kardiološki poremećaji

331343014668500Prijavljeni su retki slučajevi infarkta miokarda.

Ventrikularna aritmija uključujući i ventrikularnu tahikardiju (nepoznate učestalosti), ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljena je kod pacijenata lečenih docetakselom u kombinovanim režimima koji uključuju doksorubicin, 5-fluorouracil i/ili ciklofosfamid.

Vaskularni poremećaji

Retko je prijavljen venski tromboembolijski događaj.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Retko su prijavljeni akutni respiratorni distres sindrom i slučajevi intersticijalne pneumonije/ pneumonitisa, intersticijalna bolest pluća, plućna fibroza i respiratorna insuficijencija, koji su ponekad imali smrtni ishod. Retki slučajevi radijacionog pneumonitisa prijavljeni su kod pacijenata koji su istovremeno lečeni radioterapijom.

Gastrointestinalni poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi enterokolitisa, uključujući kolitis, ishemijski kolitis i neutropenijski enterokolitis sa mogućim smrtnim ishodom (nepoznata učestalost).Prijavljeni su retki slučajevi dehidratacije kao posledica gastrointestinalnih događaja, uključujući enterokolitis i gastrointestinalnu perforaciju.

Prijavljeni su i retki slučajevi ileusa i opstrukcije creva.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljeni su veoma retki slučajevi hepatitisa, ponekad sa smtnim ishodom, pre svega kod pacijenata koji su već imali oboljenja jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pri primeni docetaksela prijavljeni su veoma retki slučajevi kožnog eritemskog lupusa i buloznih erupcija, kao što su multiformni eritem, Stevens-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza. U nekim slučajevima se može smatrati da su razvoju ovih efekata doprineli istovremeno prisutni drugi činioci. Pri primeni docetaksela prijavljeni su slučajevi pojave promena sličnih sklerodermi, kojima je obično prethodio periferni limfedem. Prijavljeni su slučajevi perzistentne alopecije (nepoznata učestalost).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Prijavljivani su slučajevi bubrežne insuficijencije i otkazivanja rada bubrega. Kod oko 20% ovih slučajeva nije bilo faktora rizika za akutno otkazivanje rada bubrega, kao što su istovremena primena nefrotoksičnih lekova i gastrointestinalni poremećaji.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Retko su prijavljeni slučajevi ponovne pojave kožne reakcije na mestu prethodne ekstravazacije nakon primene docetaksela na drugom mestu (tzv. radiation recall phenomena).

Recall reaction na mestu primene injekcije uočena je na mestu prethodne ekstravazacije (nepoznata učestalost).

Retencija tečnosti nije bila praćena akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije. Retko su prijavljeni dehidratacija i edem pluća.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website:

e-mail:

Predoziranje

Prijavljenoo je nekoliko slučajeva predoziranja. Nije poznat antidot za predoziranje docetakselom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati u specijalizovanoj jedinici i pažljivo pratiti njegove vitalne funkcije. U slučaju predoziranja, može se očekivati egzacerbacija neželjenih događaja. Primarne očekivane komplikacije kod predoziranja obuhvataju supresiju koštane srži, perifernu neurotoksičnost i mukozitis. Pacijent mora da primi terapijski G-CSF u što kraćem roku od otkrivanja predoziranja. Ukoliko je potrebno, trebalo bi preduzeti i druge odgovarajuće simptomatske mere.

Lista pomoćnih supstanci

limunska kiselina, bezvodna

polisorbat 80

povidon

etanol, bezvodni

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:

Docetaxel Actavis bočica namenjena je za jednokratnu upotrebu pa je stoga treba primeniti odmah nakon otvaranja.

Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Fizičko-hemijska i mikrobiološka stabilnost pripremljenog infuzionog rastvora potvrđena je za 3 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićeno od sunčeve svetlosti.

Docetaksel, rastvor za infuziju je prezasićen zbog čega tokom vremena može kristalisati. Ako se kristali pojave, rastvor se ne sme više koristiti.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja/prvog otvaranja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Docetaxel Actavis, 20 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna, staklena (tip I) bočica, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem koja sadrži 1 mL koncentrata za rastvor za infuziju, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Docetaxel Actavis, 80 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna, staklena (tip I) bočica, zatvorena sa brombutil gumenim zatvaračem tip I i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem koja sadrži 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju, sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Docetaxel Actavis je antineoplastični lek i kao što je slučaj sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi rastvora Docetaxel Actavis potreban je oprez. Savetuje se upotreba rukavica.

Priprema rastvora za intravensku primenu

Priprema rastvora za infuziju

NEMOJTE KORISTITI pakovanje leka Docetaxel Actavis koji sadrži 2 bočice (koncentrat i rastvarač) sa ovim lekom (Docetaxel Actavis 20mg/mL, 80mg/4mL, koncentrat za rastvor za infuziju) koji sadrži 1 bočicu.

Lek Docetaxel Actavis 20mg/mL, 80mg/4mL, koncentrat za rastvor za infuziju NE zahteva prethodno razblaživanje sa rastvaračem, pa se stoga može odmah dodati u infuzioni rastvor.

Svaka bočica je namenjena za jednokratnu upotrebu i treba je primeniti odmah nakon otvaranja.

Ako su bočice čuvane u frižideru, izvadite potreban broj kutija Docetaxel Actavis, koncentrata za rastvor za infuziju iz frižidera i ostavite ih na temperaturi do 25 °C 5 minuta pre primene.

Ponekad je potrebno upotrebiti više od jedne bočice Docetaxel Actavis, koncentrata za rastvor za infuziju kako bi se dobila potrebna doza za pacijenta. Koristeći graduisane špriceve sa iglom, pod aseptičnim uslovima izvucite potrebnu količinu leka Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju.

U bočici leka Docetaxel Actavis, 20 mg/mL, Docetaxel Actavis 80mg/4mL koncentracija docetaksela je 20 mg/mL.

Potrebna količina leka Docetaxel Actavis, koncentrat za rastvor za infuziju se ubrizga u kesu ili bocu za infuziju zapremine 250 mL pojedinačnom injekcijom (iz jednog puta) u kojoj je ili 5% rastvor glukoze ili 9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida.

Ako je potrebna doza veća od 190 mg docetaksela, upotrebite veću količinu infuzionog vehikuluma, tako da koncentracija docetaksela ne prelazi 0,74 mg/mL.

Promešajte sadržaj infuzione kese ili boce ručno, polukružnim (ljuljajućim) pokretima.

Pripremljen rastvor za infuziju mora se upotrebiti u okviru 8 sati nakon pripreme, uključujući u to vreme i primenu leka jednosatnom intravenskom infuzijom, uz čuvanje na temperaturi do 25 °C.

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim lekovima, Docetaxel Actavis, rastvor za infuziju se mora vizuelno proveriti pre upotrebe, a rastvore koji sadrže precipitat treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Dokumenta

Uputstvo za pacijente

DOCETAXEL ACTAVIS 20mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

1 bočica staklena sa 1ml koncentrata za rastvor za infuziju u kartonskoj kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbjednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mjere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene lijeka

Dokumenta

1. Šta je lijek DOCETAXEL ACTAVIS i čemu je namijenjen

2. Šta je treba da znate prije nego što primite lijek DOCETAXEL ACTAVIS

3. Kako se upotrebljava lijek DOCETAXEL ACTAVIS

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lijek DOCETAXEL ACTAVIS

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta