DOCETAKSEL PLIVA 20mg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju

Karcinom dojke

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom je indikovan za adjuvantno 1iječenje bolesnika sa:

• operabilnim karcinomom dojke i pozitivnim limfnim čvorovima.
• operabilnim karcinomom dojke i negativnim limfnim čvorovima.

Kod bolesnika sa operabilnim karcinomom dojke sa negativnim limfnim čvorovima, adjuvantnu terapiju treba ograničiti na one koji mogu primati hemoterapiju u skladu sa međunarodno utvrđenim kriterijima za primarnu terapiju karcinoma dojke u ranom stadijumu (vidi poglavlje 5.1).

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa doksorubicinom je indikovan za liječenje bolesnika sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koji nisu ranije liječeni citostaticima za tu bolest.

Docetaksel Pliva kao monoterapija je indikovan za liječenje bolesnika sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspješne terapije drugim citostaticima. Prethodna hemoterapija morala je uključivati antraciklin ili alkilirajući agens.

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa trastuzumabom indikovan je za liječenje bolesnika sa metastatskim karcinomom dojke i povećano izraženim HER 2, koji nisu ranije primali hemoterapiju za metastatsku bolest.

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa kapecitabinom je indikovan za liječenje bolesnika sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspješne terapije sa drugim citostaticima. Prethodna terapija je morala uključivati antraciklin.

Karcinom ne-malih plućnih ćelija

Docetaksel Pliva je indikovan za liječenje bolesnika sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom ne-malih plućnih ćelija nakon neuspjeha prethodne hemoterapije.

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa cisplatinom indikovan je za liječenje bolesnika sa neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom ne-malih plućnih ćelija, koji nisu ranije primali hemoterapiju za tu bolest.

Karcinom prostate

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom je indikovan za liječenje bolesnika sa metastatskim karcinomom prostate koji ne reaguje na hormonsko liječenje.

Adenokarcinom želuca

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom je indikovan za liječenje bolesnika sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja, koji nisu prethodno primali hemoterapiju za metastatsku bolest.

Karcinom glave i vrata

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom je indikovan za indukcijsko liječenje bolesnika sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata.

Docetaksel Pliva se može primjenjivati samo na odjeljenima specijalizovanim za primjenu hemoterapije i to isključivo pod nadzorom ljekara kvalifikovanog za primjenu hemoterapije (vidjeti poglavlje 6.6).

Preporučena doza

Kod karcinoma dojke, karcinoma ne-malih plućnih ćelija, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata kao premedikacija primjenjuju se oralni kortikosteroidi poput deksametazona, u dozi od 16 mg/dan tokom 3 dana (na primjer, 8 mg dvaput dnevno), pri čemu premedikaciju treba započeti jedan dan prije primjene docetaksela, ako to nije kontraindikovano (vidjeti poglavlje 4.4). Kako bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti, profilaktički se može primijeniti G-CSF. Za karcinom prostate, uz terapiju prednizonom ili prednizolonom, preporučeni režim premedikacije sadrži oralni deksametazon u dozi od 8 mg 12 sati, 3 sata i jedan sat prije infuzije docetaksela (vidjeti poglavlje 4.4).

Docetaksel se primjenjuje u obliku jednosatne infuzije svake tri nedjelje.

Karcinom dojke

Za adjuvantno liječenje operabilnog karcinoma dojke sa pozitivnim limfnim čvorovima, preporučena doza docetaksela od 75 mg/m2 primjenjuje se 1 sat nakon doksorubicina 50 mg/m2 i ciklofosfamida 500 mg/m2 svake tri nedjelje tokom 6 ciklusa (vidjeti takođe, prilagođavanje doze tokom liječenja).

Za liječenje bolesnica sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke preporučena doza docetaksela u monoterapiji iznosi 100 mg/m2. U prvoj liniji liječenja docetaksel se primjenjuje u dozi od 75 mg/m2 u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m2).

U kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza docetaksela iznosi 100 mg/m2 svake tri nedjelje, dok se trastuzumab primjenjuje svake nedjelje. U ključnom kliničkom ispitivanju inicijalna infuzija docetaksela se počela primjenjivati dan nakon prve doze trastuzumaba. Sljedeće doze docetaksela primjenjivale su se odmah nakon završetka infuzije trastuzumaba, ako se prethodna doza trastuzumaba dobro podnosila. O dozi i primjeni trastuzumaba, pogledati sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.

U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 svake tri nedjelje, a u kombinaciji sa kapecitabinom u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno (unutar pola sata nakon obroka) u trajanju od dvije nedjelje, nakon čega slijedi sedam dana pauze. Za izračunavanje doze kapecitabina prema površini tijela, pogledati sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin.

Karcinom ne-malih plućnih ćelija

Za bolesnike koji nisu prethodno primali hemoterapiju za karcinom ne-malih plućnih ćelija, preporučeni režim doziranja iznosi 75 mg/m2 docetaksela, nakon čega odmah slijedi infuzija 75 mg/m2 cisplatina u trajanju od 30 do 60 minuta. Za liječenje nakon neuspjeha prethodne hemoterapije zasnovane na platini, preporučuje se doza od 75 mg/m2 u monoterapiji.

Karcinom prostate

Preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2. Prednizon ili prednizolon u dozi od 5 mg peroralno dva puta dnevno primjenjuje se kontinuirano (vidjeti poglavlje 5.1).

Adenokarcinom želuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 u obliku jednosatne infuzije, nakon čega slijedi infuzija 75 mg/m2 cisplatine u trajanju od 1 do 3 sata (oboje samo prvi dan), Nakon završetka infuzije cisplatina slijedi kontinuirana 24-satna infuzija 5-fluorouracila 750 mg/m2 po danu u trajanju od 5 dana. Liječenje se ponavlja svake 3 nedjelje. Za primjenu cisplatina bolesnici moraju primiti premedikaciju antiemeticima i biti adekvatno hidrirani. Profilaktički treba primijeniti G-CSF, kako bi se smanjio rizik hematološke toksičnosti (vidjeti takođe, prilagođavanje doziranja tokom liječenja).

Karcinom glave i vrata

Bolesnici moraju primiti premedikaciju antiemeticima i biti adekvatno hidrirani (prije i poslije primjene cisplatina). Profilaktički se može primijeniti G-CSF kako bi se smanjio rizik hematološke toksičnosti. U kliničkim ispitivanjima TAX 323 i TAX 324, svi bolesnici koji su primili docetaksel, profilaktički su primili i antibiotike.

• Indukcijska hemoterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)

Za indukcijsko liječenje neoperabilnog, lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelij a glave i vrata (engl. SCCHN) preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2 u obliku jednosatne infuzije, nakon čega slijedi jednosatna infuzija 75 mg/m2 cisplatina prvi dan. Nakon završetka infuzije cisplatina slijedi kontinuirana infuzija 5-fluorouracila 750 mg/m2 po danu u trajanju od 5 dana. Liječenje se ponavlja svake 3 nedjelje kroz 4 ciklusa. Nakon hemoterapije bolesnici moraju primati radioterapiju.

• Indukcijska hemoterapija nakon koje slijedi hemoradioterapija (TAX 324)

Za indukcijsko liječenje bolesnika sa lokalno uznapredovalim (tehnički neodstranjivim, male vjerovatnoće za hirurškim izlječenjem, a sa ciljem očuvanja organa) karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. SCCHN), preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2 i daje se kao jednosatna intravenska infuzija prvod dana, nakon čega slijedi cisplatin 100 mg/m2 primijenjen kao 30-minutna do 3-satna infuzija. Nakon završetka infuzije cisplatina slijedi kontinuirana infuzija 5-fluorouracilom 1000 mg/m2/dan od prvog do četvrtog dana.

Liječenje se ponavlja svake 3 nedjelje kroz 3 ciklusa. Nakon hemoterapije bolesnici moraju primati hemoradioterapiju.

Za izmjene u doziranju cisplatina i 5-fluorouracila vidjeti sažetke karakteristika lijeka tih ljekova.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Opšte

Docetaksel treba primjenjivati kad je broj neutrofila ≥ 1500 ćelija/mm3.

Bolesnicima koji imaju febrilnu neutropeniju, broj neutrofila manji od 500 ćelija/mm3 duže od nedjelju dana, teške ili kumulativne kožne reakcije ili tešku perifernu neuropatiju tokom liječenja docetakselom, dozu docetaksela treba smanjiti sa 100 mg/m2 na 75 mg/m2 i/ili sa 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ako se kod bolesnika pri primjeni doze od 60 mg/m2 i dalje javljaju ove reakcije, liječenje treba prekinuti.

Adjuvantno liječenje karcinoma dojke

Primarnu profilaksu lijekom G-CSF treba razmotriti kod bolesnika koji primaju adjuvantnu terapiju doketakselom, doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC) za rak dojke. Kod bolesnika sa febrilnom neutropenijom i/ili neutropeničnom infekcijom dozu doketaksela treba u svim narednim ciklusima smanjiti na 60 mg/m2 (vidjeti poglavlje 4.4 i 4.8). Kod bolesnika sa stomatitisom stepena 3 ili 4 dozu treba smanjiti na 60 mg/m².

U ključnom kliničkom ispitivanju sa bolesnicima koji su primali adjuvantnu terapiju za karcinom dojke i koji su imali komplikovanu neutropeniju (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekciju), u svim sljedećim ciklusima bilo je preporučeno uzeti G-CSF u svrhu profilakse (npr. od dana 4 do dana 11). Bolesnici kod kojih se ta reakcija nije povukla, treba da nastave da primaju G-CSF, a dozu docetaksela treba smanjiti na 60 mg/m2.

Međutim, u kliničkoj praksi neutropenija se može ranije pojaviti. Stoga primjenu G-CSF treba razmotriti prema neutropenijskom riziku za bolesnika i trenutnim smjernicama. Bolesnicima kod kojih se pojavi stomatitis 3. i 4. stepena treba smanjiti dozu na 60 mg/m2.

Kombinacija sa cisplatinom

Bolesnicima koji početnu dozu docetaksela od 75 mg/m2 primaju u kombinaciji sa cisplatinom i kod kojih je najniži broj trombocita tokom prethodnog ciklusa liječenja iznosio < 250.000 ćelija/mm3, kod bolesnika koji su imali febrilnu neutropeniju ili bolesnika sa ozbiljnim nehematološkim toksičnim efektima, doza docetaksela se u sljedećim ciklusima mora smanjiti na 65 mg/m2. Za prilagođavanje doze cisplatina vidjeti odgovarajući sažetak karakteristika lijeka.

Kombinacija sa kapecitabinom

• Za prilagođavanje doziranja kapecitabina pogledati sažetak karakteristika tog lijeka.
• Bolesnicima kod kojih se prvi put pojavila toksičnost 2. stepena, a prisutna je i u vrijeme sljedećeg ciklusa liječenja kombinacijom docetaksel/kapecitabin, trebalo bi odložiti sljedeći ciklus dok se ne postigne 0-1 stepen, a nakon toga nastaviti sa 100 % originalne doze.
• Bolesnicima kod kojih se drugi put pojavila toksičnost 2. stepena, ili kod kojih se prvi put pojavila toksičnost 3. stepena, u bilo koje vrijeme liječenja, trebalo bi odložiti terapiju sve dok se ne postigne 0-1 stepen, a nakon toga nastaviti liječenje docetakselom 55 mg/m2.
• Za svaku sljedeću pojavu toksičnosti, ili bilo koju pojavu toksičnosti 4. stepena, potrebno je prekinuti terapiju docetakselom.

Za modifikaciju doze trastuzumaba pogledati sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.

Kombinacija s cisplatinom i 5-fluorouracilom

Ako se uprkos primjeni G-CSF pojave epizode febrilne neutropenije, produžene neutropenije ili neutropenijske infekcije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m2. Ako se nakon toga pojave epizode komplikovane neutropenije, dozu docetaksela trebalo bi smanjiti sa 60 na 45 mg/m2. U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m2. Bolesnici ne bi smjeli primati sljedeći ciklus docetaksela dok se broj neutrofila ne vrati na nivo od > 1500 ćelija/mm3, a broj trombocita na > 100.000 ćelija/mm3. Liječenje se mora prekinuti ako toksičnost potraje (vidjeti poglavlje 4.4).

Preporučene modifikacije doziranja u slučajevima toksičnosti u bolesnika liječenih docetakselom u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU):

Za prilagođavanje doza cisplatine i 5-fluorouracila vidjeti sažetak karakteristika tih ljekova.

U ključnim SCCHN kliničkim ispitivanjima bolesnicima kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekciju), preporučeno je primijeniti G-CSF u svim sljedećim ciklusima (npr. dani 6-15), kako bi se osigurala profilaktička zaštita.

Posebne grupe bolesnika:

Bolesnici sa insuficijencijom jetre

Prema farmakokinetičkim podacima za monoterapiju docetaksela u dozi od 100 mg/m2, za bolesnike koji imaju povišene vrijednosti transaminaza (ALT i/ili AST) više od 1,5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti (ULN) i alkalne fosfataze više od 2,5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 (vidjeti poglavlje 4.4. i 5.2). Za bolesnike sa vrijednostima serumskog bilirubina većim od gornje granice normalnih vrijednosti i/ili vrijednostima ALT i AST 3,5 puta većim od gornje granice normalnih vrijednosti i vrijednostima alkalne fosfataze šest puta više od gornje granice referentnog raspona (ULN), ne može preporučiti smanjivanje doze, a doketaksel se ne smije primjenjivati, osim ako to nije striktno indikovano.

Što se tiče kombinacije cisplatina i 5-fluorouracila za liječenje bolesnika sa adenokarcinomom želuca, iz temeljnog kliničkog ispitivanja isključeni su bolesnici sa vrijednostima ALT i/ili AST > 1,5 × ULN koje su povezane sa alkalnom fosfatazom > 2.5 × ULN i vrijednostima bilirubina > 1 x ULN; kod tih bolesnika se ne može preporučiti smanjivanje doze, a doketaksel se ne smije primjenjivati, osim ako to nije striktno indikovano. Iz ključnog kliničkog ispitivanja kombinacije sa cisplatinom i 5-fluorouracilom za liječenje bolesnika sa adenokarcinomom želuca, isključeni su bolesnici sa ALT i/ili AST više od 1,5 puta većim od gornje granice normalnih vrijednosti i alkalnom fosfatazom više od 2,5 puta većom od gornje granice normalnih vrijednosti i bilirubinom više od 1 puta većim od gornje granice normalnih vrijednosti; za te bolesnike se ne preporučuje smanjenje doze već se docetaksel ne smije primijeniti ako to nije striktno indikovano. Nema podataka o primjeni docetaksela u kombinovanoj terapiji kod bolesnika sa insuficijencijom jetre u ostalim indikacijama.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost Docetaksela Pliva kod djece sa nazofaringalnim karcinomom uzrasta od mjesec dana do 18 godina nije utvrđena.

Primjena Docetaksela Pliva kod djece sa rakom dojke, karcinomom ne-malih plućnih ćelija, rakom prostate, rakom želuca i rakom glave i vrata, isključujući manje diferenciran nazofaringalni karcinom tipa II i III, nije primjerena.

Starije osobe

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, nema posebnih uputstava za primjenu kod starijih osoba. U kombinaciji sa kapecitabinom bolesnicima od 60 godina i starijima preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 75 % (vidjeti sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu.

Docetaksel ne smije da se primjenjuje kod bolesnika sa početnom vrijednošću neutrofila < 1500 ćelija/mm3.

Docetaksel se ne smije primjenjivati kod trudnica niti dojilja.

Docetaksel se ne smije primjenjivati kod bolesnika sa teškim oštećenjima jetre (vidjeti poglavlje 4.4. i 4.2).

Kad se docetaksel primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije tih drugih ljekova.

Za karcinome dojke i karcinome ne-malih plućnih ćelija premedikacija se sastoji od oralnog kortikosteroida, poput 16 mg deksametazona dnevno (8 mg dva puta dnevno) tokom tri dana sa početkom primjene jedan dan prije primjene docetaksela, osim u slučaju kad je to kontraindikovano. To može smanjiti incidencu i jačinu zadržavanja tečnosti kao i težinu reakcija preosjetljivosti. Za karcinom prostate premedikacija se sprovodi peroralnim deksametazonom od 8 mg, 12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije docetaksela (vidjeti poglavlje 4.2).

Hematologija

Neutropenija je najčešće neželjeno dejstvo docetaksela. Najniži nivo neutrofila se javlja u prosjeku nakon 7 dana, iako taj interval može biti kraći kod bolesnika koji su ranije primali vrlo visoke terapijske doze. Često se mora kontrolisati kompletna krvna slika kod svih bolesnika koji primaju docetaksel. Bolesnici se mogu ponovno liječiti docetakselom kad se broj neutrofila vrati na nivo ≥ 1500 ćelija/mm3 (vidjeti poglavlje 4.2).

U slučajevima teške neutropenije (< 500 ćelija/mm3 u trajanju od sedam dana ili duže) za vrijeme liječenja docetakselom, preporučuje se smanjenje doze u sljedećim ciklusima liječenja ili primjena odgovarajućih simptomatskih mjera (vidjeti poglavlje 4.2).

Kod bolesnika liječenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se javljale sa manjom učestalošću kad su bolesnici profilaktički primali G-CSF. Bolesnici liječeni TCF-om moraju profilaktički primati G-CSF da bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Bolesnici koji primaju TCF moraju biti pod stalnim nadzorom (vidjeti poglavlje 4.2 i 4.8).

Kod bolesnika liječenih doketakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili neutropenična infekcija javljale su se rjeđe ako je primijenjena primarna G-CSF profilaksa. Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotriti kod bolesnika koji primaju adjuvantnu terapiju TAC za rak dojke kako bi se ublažio rizik od komplikacija neutropenije (febrilne neutropenije, produžene neutropenije ili neutropenične infekcije). Bolesnike koji dobijaju TAC treba pažljivo pratiti (vidjeti poglavlje 4.2 i 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog reakcija preosjetljivosti, pogotovo tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti mogu da se jave unutar nekoliko minuta nakon početka primjene infuzije docetaksela, pa bi trebalo imati dostupnu opremu i sredstva za liječenje hipotenzije i bronhospazma. Ako se reakcije preosjetljivosti pojave u obliku blagih znakova, poput crvenila praćenog osjećajem vrućine ili lokalnih reakcija na koži, to ne zahtijeva prekid terapije. Međutim, kod pojave teških reakcija poput teške hipotenzije, bronhospazma ili generaliziranog osipa/eritema, potrebno je odmah prekinuti primjenu docetaksela i primijeniti odgovarajuće liječenje. Bolesnici kod kojih su se razvile teške reakcije preosjetljivosti ne smiju se ponovo liječiti docetakselom.

Kožne reakcije

Primijećen je lokalizovani eritem na koži ekstremiteta (na dlanovima i tabanima) sa edemom praćenim deskvamacijama. Zabilježeni su teški simptomi u obliku erupcija praćeni deskvamacijom koji su uzrokovali prekid ili prestanak terapije docetakselom (vidjeti poglavlje 4.2).

Retencija tečnosti

Bolesnike sa teškom retencijom tečnosti, poput pleuralnih i perikardijalnih efuzija i ascita, treba pažljivo nadzirati.

Bolesnici sa insuficijencijom jetre

Kod bolesnika koji su primali docetaksel u dozi od 100 mg/m2 kao jedinu terapiju i imali vrijednosti transaminaza (ALT i/ili AST) u serumu više od 1,5 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti i serumsku alkalnu fosfatazu više od 2,5 puta veću od gornje granice normalnih vrijednosti, postoji veći rizik od razvoja teških neželjenih dejstava poput toksične smrti uključujući sepsu i gastrointestinalno krvarenje koje može biti fatalno, febrilne neutropenije, infekcija, trombocitopenije, stomatitisa i astenije. Stoga, preporučena doza docetaksela kod tih bolesnika sa povišenim vrijednostima testova jetrene funkcije (LFTs) iznosi 75 mg/m2, a testove funkcije jetre treba obaviti prije početka terapije i prije svakog sljedećeg ciklusa (vidjeti poglavlje 4.2).

Kod bolesnika sa nivoima serumskog bilirubina većim od gornje granice normalnih vrijednosti i/ili ALT i AST više od 3,5 puta većim od gornje granice normalnih vrijednosti i serumskom alkalnom fosfatazom više od 6 puta većom od gornje granice normalnih vrijednosti, nema preporuka za smanjenje doze i docetaksel se ne smije primijeniti osim ako to nije striktno indikovano. Iz ključnog kliničkog ispitivanja kombinacije sa cisplatinom i 5-fluorouracilom za liječenje adenokarcinoma želuca, isključeni su bolesnici sa ALT i/ili AST više od 1,5 puta većim od gornje granice normalnih vrijednosti i alkalnom fosfatazom više od 2,5 puta većom od gornje granice normalnih vrijednosti i bilirubinom više od 1 puta većim od gornje granice normalnih vrijednosti. Za te bolesnike nema preporuka za smanjenje doze i docetaksel se ne smije primijeniti osim ako to nije striktno indikovano. Nema podataka o primjeni docetaksela u kombinovanoj terapiji kod bolesnika sa insuficijencijom jetre u ostalim indikacijama.

Bolesnici sa renalnom insuficijencijom

Ne postoje dostupni podaci o liječenju docetakselom bolesnika sa teškom renalnom insuficijencijom.

Nervni sistem

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjenje doze (vidjeti poglavlje 4.2).

Kardiotoksičnost

Kod bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom, posebno nakon hemoterapije koja je sadržala antracikline (doksorubicin ili epirubicin), zabilježena je insuficijencije srca. Može biti umjerena do teška, a bila je povezana sa smrtnim ishodom (vidjeti poglavlje 4.8.).

Bolesnicima koji su kandidati za liječenje docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom treba obaviti temeljnu procjenu srčane funkcije. Tokom liječenja bi trebalo nastaviti kontrolu srčane funkcije (npr. svaka tri mjeseca) kako bi se lakše identifikovali bolesnici kod kojih se može razviti poremećaj srčane funkcije. Detaljnije informacije pogledati u sažetku karakteristika lijeka za trastuzumab.

Ostalo

Kontracepcijska sredstva treba primjenjivati za vrijeme liječenja i najmanje tri mjeseca nakon prekida liječenja.

Dodatna upozorenja za primjenu u adjuvantnom liječenju karcinoma dojke.

Komplikovana neutropenija

Bolesnicima kod kojih se pojavila komplikovana neutropenija (produžena neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija) treba razmotriti primjenu G-CSF i smanjenje doze (vidjeti poglavlje 4.2.).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi poput rane pojave bola i osjetljivosti u stomaku, groznice, dijareja sa ili bez neutropenije, mogu biti rani znaci teške gastrointestinalne toksičnosti koju treba brzo procijeniti i liječiti.

Kongestivna insuficijencija srca

Tokom liječenja a i kasnijeg praćenja bolesnike treba nadzirati zbog mogućih simptoma kongestivne srčane insuficijencije.

Leukemija

Kod bolesnika liječenih docetakselom, doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC) rizik od odložene mijelodisplazije ili mijeloidne leukemije zahtijeva hematološko praćenje.

Bolesnici sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova

Odnos rizika i koristi TAC-a u bolesnika sa četiri i više pozitivnih limfnih čvorova nije potpuno definisan u privremenoj analizi rezultata kliničkih ispitivanja (vidjeti poglavlje 5.1 ).

Stariji bolesnici

Nema raspoloživih podataka o primjeni docetaksela u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom za bolesnike starije od 70 godina.

Od 333 bolesnika koji su docetaksel primali svake tri nedjelje u studiji liječenja karcinoma prostate, 209 bolesnika imalo je 65 godina ili više, a 68 bolesnika bilo je starije od 75 godina. Kod bolesnika koji su docetaksel primali svake tri nedjelje, incidenca promjena na noktima povezanih sa uzimanjem lijeka bila je ≥10% veća kod bolesnika od 65 godina ili starijih u poređenju sa mladim bolesnicima. Incidenca groznice, dijareje, anoreksije i perifernog edema povezanih sa uzimanjem lijeka bila je ≥10% veća kod bolesnika od 75 godina i starijih u odnosu na mlade od 65 godina.

Od 300 bolesnika (221 bolesnik u fazi III ispitivanja i 79 bolesnika u fazi II ispitivanja) liječenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u studiji koja je uključivala bolesnike sa karcinomom želuca, njih 74 je imalo 65 ili vise godina, a 4 ih je imalo 75 ili više godina. Incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava je bila veća kod starijih bolesnika u odnosu na mlađe. Incidenca sljedećih neželjenih (svi stepeni): letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija bila je ≥10% veća kod bolesnika koji su imali 65 ili više godina u odnosu na mlađe bolesnike. Stariji bolesnici liječeni s TCF trebalo bi da budu pod stalnim nadzorom.

In vitro ispitivanja su pokazala da metabolizam docetaksela može promijeniti istovremena primjena sastojaka koji indukuju, inhibiraju ili se metabolišu (i tako kompetitivno mogu inhibisati enzim) pomoću citohroma P450-3A, kao što su ciklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromicin i troleandomicin. Kao rezultat, zbog mogućnosti značajne interakcije, potreban je povećani oprez pri istovremenom liječenju bolesnika tim ljekovima.

Docetaksel se izrazito veže za proteine (> 95%). Iako mogućnost interakcije docetaksela sa istovremenom primjenom drugih ljekova in vivo nije formalno ispitana, in vitro interakcije sa supstancama koje se čvrsto vezuju za proteine, poput eritromicina, difenhidramina, propranolola, propafenona, fenitoina, salicilata, sulfametoksazola i natrijum valproata, nisu uticale na vezivanje docetaksela za proteine. Osim toga, deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za proteine. Docetaksel nije uticao na vezivanje digitoksina.

Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida ne utiče na njihovu farmakokinetiku. Ograničeni podaci iz jedine nekontrolisane studije su ukazivali na interakciju između docetaksela i karboplatina. U primjeni sa docetakselom, klirens karboplatina je bio oko 50% veći u odnosu na vrijednosti koje su ranije zabilježene u monoterapiji karboplatinom.

Farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona se ispitivala kod bolesnika sa metastatskim karcinomom prostate. Docetaksel se metaboliše pomoću CYP3A4, dok je poznato da prednizon indukuje CYP3A4. Nije zabilježen statistički značajan efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Docetaksel treba oprezno primjenjivati kod bolesnika koji istovremeno primaju potentne inhibitore CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze kao ritonavir, azolni antifungici kao ketokonazol ili itrakonazol). Ispitivanje interakcije ljekova sprovedeno na bolesnicima koji su primali ketokonazol i docetaksel pokazalo je da je ketokonazol smanjio na pola klirens docetaksela, vjerovatno zato što metabolizam docetaksela uključuje CYP3A4 kao glavni (jedini) metabolički put. Može se javiti smanjena podnošljivost docetaksela, čak i kod manjih doza.

Nema podataka o primjeni lijeka kod trudnica. Docetaksel je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost kod kunića i pacova, i smanjenje plodnosti kod pacova. Kao i drugi citostatici, docetaksel može oštetiti fetus kada se daje trudnicama. Docetaksel se, stoga, ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako nije jasno indikovano.

Ženama fertilne dobi koje primaju docetaksel, mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću, a u slučaju da se to dogodi treba odmah obavijestiti ljekara.

Tokom liječenja treba koristiti djelotvornu kontracepciju.

U pretkliničkim ispitivanjima zabilježeno je genotoksično djelovanje docetaksela i njegov mogući uticaj na mušku plodnost (vidjeti poglavlje 5.3). Stoga se muškarcima koji uzimaju docetaksel savjetuje da ne planiraju potomstvo tokom terapije i 6 mjeseci nakon nje, te da prije terapije zatraže savjet o čuvanju sperme.

Dojenje:

Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato izlučuje li se u majčino mlijeko. Zbog mogućeg štetnog uticaja na dojenče, dojenje se mora prekinuti za vrijeme terapije docetakselom.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila za sve indikacije

Neželjena dejstva koja su moguće ili vjerovatno povezana sa primjenom docetaksela zabilježena su kod:

• 1312 bolesnika koji su primali 100 mg/m2 i 121 bolesnika koji su primali 75 mg/m2 docetaksela kao monoterapiju,
• 258 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom,
• 406 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom,
• 92 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom,
• 255 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom,
• 332 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa liječenjem),
• 1276 bolesnika (744 u ispitivanju TAX 316 i 532 u ispitivanju GEICAM 9805) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (predstavljeni su klinički važni neželjeni događaji povezani sa terapijom).
• 300 bolesnika sa adenokarcinomom želuca (221 bolesnik u fazi III studije i 79 bolesnika u fazi II) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani s liječenjem),
• 174 i 251 bolesnika sa karcinomom glave i vrata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa liječenjem).

Te su reakcije opisane prema kriterijumima „NCI Common Toxicity Criteria“ (stepen 3 = G 3, stepen 3-4 = G 3/4, stepen 4 = G4) i terminima „COSTART“ i MedDRA. Učestalosti ispoljavanja su definisane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥1/100, < 1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); rijetko (≥1/10000, < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva samog docetaksela su: neutropenija [koja je bila reverzibilna i nije bila kumulativna; medijana javljanja najnižih vrijednosti bila je 7 dana, a medijana trajanja teške neutropenije (< 500 ćelija/mm3) je bila 7 dana], anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, dijareja i astenija. Težina neželjenih dejstava docetaksela može se povećati kada se docetaksel daje u kombinaciji sa drugim citostaticima.

Za kombinaciju sa trastuzumabom prikazana su neželjena dejstva (svi stepeni) zabilježena kod ≥10% bolesnika. Zabilježena je povećana incidenca ozbiljnih štetnih događaja (40% prema 31%) i štetnih događaja stepena 4 (34% prema 23%) u kombinaciji sa trastuzumabom u odnosu na monoterapiju docetakselom.

Najčešća neželjena dejstva (≥ 5%), povezana sa kombinovanim liječenjem sa kapecitabinom, zabilježena su u ispitivanju faze III kod bolesnika sa karcinomom dojke nakon neuspješnog liječenja antraciklinima (vidjeti sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).

Kod primjene docetaksela često su primijećena sljedeća neželjena dejstva:

Poremećaji imunološkog sistema

Reakcije preosjetljivosti generalno su se javile unutar nekoliko minuta nakon početka infuzije docetaksela i uglavnom su bile blage do umjerene. Najčešće zabilježeni simptomi bili su crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip sa/bez svraba, stezanje u prsima, bol u leđima, dispneja, groznica ili drhtavica. Teške reakcije su karakterisirali hipotenzija i/ili bronhospazam ili generalizovani osip/eritem (vidjeti poglavlje 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjenje doze (vidjeti poglavlje 4.2 i 4.4). Blagi do umjereni neurosenzorni znaci karakterisani su parestezijom, dizestezijom ili bolom uključujući pečenje. Neuromotorički događaji uglavnom se karakterišu slabošću.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Zabilježene su reverzibilne kožne reakcije koje su uopšteno bile blage ili umjerene. Reakcije je karakterisala pojava osipa, uključujući lokalizovane erupcije, najčešće na stopalima i šakama (uključujući teški sindrom šaka/stopalo), ali i na rukama, licu ili grudnom košu i često su bile povezane sa svrabom. Erupcije su se javljale unutar nedelju dana nakon infuzije docetaksela. Rjeđe su zabilježeni teški simptomi poput erupcija praćenih deskvamacijom, što je rijetko dovelo do prekida ili prestanka liječenja docetakselom (vidjeti poglavlje 4.2 i 4.4). Teške promjene na noktima karakterisale su hipo- ili hiperpigmentacija, ponekad praćene bolom i oniholizom.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Reakcije na mjestu primjene infuzije generalno su bile blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, upale, crvenila ili suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije i otoka vene. Retencija tečnosti uključuje pojave kao periferni edem i rjeđe pleuralne efuzije, perikardijalne efuzije, ascit i povećanje tjelesne težine. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i može postati generalizovani sa povećanjem težine za 3 kg ili više. Retencija tečnosti je kumulativna po incidenciji i težini (vidjeti odjeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji su primali Docetaksel 100 mg/m2 u monoterapiji

Opis odabranih neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke pri primjeni Docetaksela 100 mg/m2 u monoterapiji

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Rijetko: epizode krvarenja povezane sa trombocitopenijom stepena 3/4.

Poremećaji nervnog sistema

Podaci o reverzibilnosti dostupni su među 35,3% bolesnika kod kojih se razvila neurotoksičnost nakon liječenja docetakselom 100 mg/m2 u monoterapiji. Događaji su se spontano povukli unutar tri mjeseca.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo rijetko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju ispitivanja. 73% kožnih reakcija bilo je reverzibilno unutar 21 dan.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Medijana kumulativne doze do prekida liječenja bila je veća od 1000mg/m2, a medijana vremena do reverzibilnosti retencije tečnosti bila je 16,4 nedjelja (u rasponu od 0-42 nedjelje). Pojava umjerene i teške retencije je odgođena (medijana kumulativne doze: 818,9 mg/m2) kod bolesnika koji su primili premedikaciju u odnosu na bolesnike koji nisu primili premedikaciju (medijana kumulativne doze: 489,7 mg/m2); retencija je, međutim, bila zabilježena kod nekih bolesnika tokom ranog stepena liječenja.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji su primali Docetaksel 75 mg//m2 u monoterapiji

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji su primali Docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji sa doksorubicinom

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji su primali Docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji sa cisplatinom

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji su primali Docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji sa trastuzumabom

Opis odabranih neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke pri primjeni Docetaksela 100 mg/m2 u kombinaciji sa trastuzumabom

Srčani poremećaji

Simptomatska insuficijencija srca je zabilježena kod 2,2% bolesnika koji su primili docetaksel i trastuzumab u poređenju sa 0% bolesnika koji su primili docetaksel kao monoterapiju. U grupi koja je primala docetaksel i trastuzumab 64% bolesnika prethodno je primalo antraciklin kao adjuvantno liječenje, dok je u grupi koja je primala samo docetaksel takvih bolesnika bilo 55%.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Vrlo često: Hematološka toksičnost bila je povećana kod bolesnika koji su primali trastuzumab i docetaksel u poređenju sa bolesnicima koji su primali docetaksel u monoterapiji (32% neutropenija stepena 3/4 u odnosu na 22%, prema kriterijima NCI-CTC). Treba uzeti u obzir da su to vjerovatno podcijenjeni podaci jer je poznato da monoterapija docetakselom u dozi od 100 mg/m2 uzrokuje neutropeniju u 97% bolesnika, u 76% 4. stepena, baziranu na najnižim vrijednostima broja krvnih ćelija. Incidenca febrilne neutropenije/neutropenijske sepse takođe je bila povećana kod bolesnika koji su liječeni Herceptinom plus docetaksel (23% u odnosu na 17% bolesnika koji su primali docetaksel u monoterapiji).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji su primali Docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji sa kapecitabinom

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji su primali Docetaksel 75 mg/m2 u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod adjuvantne terapije Doketakselom u dozi od 75 mg/m2 u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod bolesnika sa rajkom dojke sa pozitivnim (TAX 316) i negativnim (GEICAM 9805) limfnim čvorovima.

Opis odabranih neželjenih dejstava kod adjuvantne terapije Doketakselom u dozi od 75 mg/m2 u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod bolesnika sa rajkom dojke sa pozitivnim (TAX 316) i negativnim (GEICAM 9805) limfnim čvorovima.

Poremećaji nervnog sistema

Periferna senzorna neuropatija zabilježena je tokom perioda praćenja kod 10 od 84 bolesnika sa perifernom senzornom neuropatijom na kraju hemoterapije u studiji (TAX 316) kod bolesnika sa rajkom dojke sa pozitivnim limfnim čvorovima.

Srčani poremećaji

U studiji TAX316, kongestivna srčana insuficijencija (KSI) zabilježena je kod 26 bolesnika (3,5%) u grupi TAC, odnosno 17 bolesnika (2,3%) u FAC grupi. Kod svih, sem jednog bolesnika, iz obje grupe postavljenja je dijagnoza KSI nakon više od 30 dana od završetka perioda liječenja. Dva pacijenta u TAC grupi i 4 pacijenta u FAC grupi su umrla zbog srčane insuficijencije.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U studiji TAX316, alopecija koja je trajala i tokom perioda praćenja nakon završetka hemoterapije zabilježena je kod 687 (TAC), odnosno 645 (FAC) bolesnika. Na kraju perioda praćenja, alopecija je zabilježena kod 29 TAC bolesnika (4.2%), odnosno kod 16 FAC bolesnika (2.4%).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Amenoreja je zabilježena tokom perioda praćenja kod 121 od 202 bolesnika sa amenorejom na kraju hemoterapije u studiji TAX316.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Periferni edem zabilježen je tokom perioda praćenja kod 19 od 119 bolesnika sa perifernim edemom na kraju hemoterapije u TAC grupi, odnosno u kod 4 od 23 bolesnika u FAC grupi. U ispitivanju GEICAM 9805, limfedem je zabilježen i tokom perioda praćenja kod 4 od 5 bolesnika sa limfedemom na kraju hemoterapije.

Akutna leukemija / Mijelodisplastični sindrom

Nakon destogodišnjeg praćenja pacijenata iz studije TAX316, akutna leukemija je zabilježena kod 4 od 744 pacijenta u TAC grupi, odnosno kod jednog od 736 pacijenta u FAC grupi. Mijelodisplastični sindrom je zabilježen kod 2 od 744 pacijenta u TAC grupi, odnosno kod jednog od 736 pacijenta u FAC grupi.

Pri srednjem vremenu praćenja od 77 mjeseci, akutna leukemija javila se kod 1 od 532 (0,2%) bolesnika koji su u ispitivanju GEICAM 9805 primali doketaksel, doksorubicin i ciklofosfamid. Slučajevi akutne leukemije nisu zabilježeni kod bolesnika koji su primali fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid. Mijelodisplastični sindrom nije dijagnostikovan ni kod jednog bolesnika iz neke od dvije grupe.

Komplikacije neutropenije

Tabela ispod pokazuje pad incidencije neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenične infekcije kod bolesnika koji su primali primarnu G-CSF profilaksu, nakon što je postala obavezna u grupi koja je primala TAC u ispitivanju GEICAM

Komplikacije neutropenije kod bolesnika koji primaju TAC sa primarnom G-CSF profilaksom ili bez nje (GEICAM 9805)

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava pri primjeni Docetaksela 75 mg/m2 u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji adenokarcinoma želuca

Opis odabranih neželjenih dejstava pri primjeni Docetaksela 75 mg/m2 u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji adenokarcinoma želuca

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se kod 17,2% odnosno 13,5% bolesnika, bez obzira na primjenu G-CSF. G-CSF se primjenjivao kao sekundarna profilaksa kod 19,3% bolesnika (10,7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se kod 12,1% odnosno 3,4% bolesnika koji su profilaktički primali G-CSF i u 15,6% i 12,9% bolesnika koji nisu profilaktički primali G-CSF (vidjeti odjeljak 4.2).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava pri primjeni Docetaksela 75mg/m2 u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom za terapiju karcinoma glave i vrata

• Indukcijska hemoterapija praćena radioterapijom (TAX 323)

Klasifikacija organskih sistema prema MedDRA-i	Vrlo česta	Česta neželjena dejstva	Povremena neželjena dejstva
Pretrage		porast tjelesne težine
Srčani poremećaji		ishemija miokarda (G3/4: 1,7%)	aritmija (G3/4: 0,6%)
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija	febrilna neutropenija
Poremećaji nervnog sistema	dizgeusija/parozmija; periferna senzorna neuropatija	nesvjestica
Poremećaji oka		pojačano suzenje;
Poremećaji uha i labirinta		oštećenje sluha
Poremećaji gastrointestinalnog sistema	mučnina	zatvor;
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija (G3/4: 10,9%)	osip praćen svrabom; suvoća kože; eksfolijacija kože (G3/4: 0,6%)
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva		mijalgija (G3/4: 0,6%)
Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija (G3/4: 0,6%)
Infekcije i infestacije	infekcija (G3/4:
Dobroćudne, zloćudne i nespecifične novotvorine (uključujući ciste i polipe)		bolovi izazvani karcinomom (G3/4: 0,6%)
Vaskularni poremećaji		venski poremećaji (G3/4: 0,6%)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	letargija (G3/4: 3,4%);
Poremećaji imunog sistema		preosjetljivost (ne teška)

• Indukcijska hemoterapija praćena hemoradioterapijom (TAX 324)

Klasifikacija organskih sistema prema MedDRA-i	Vrlo česta	Česta neželjena dejstva	Povremena
Pretrage	porast tjelesne težine		smanjenje tjelesne težine
Srčani poremećaji		aritmija (G3/4: 2,0%)	ishemija miokarda
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija (G3/4: 83,5%);
Poremećaji nervnog sistema	dizgeusija/parozmiija	nesvjestica (G 3/4: 2,0%)
Poremećaji oka		pojačano suzenje	konjunktivitis
Poremećaji uha i labirinta	oštećenje sluha (G 3/4: 1,2%)
Poremećaji gastrointestinalnog sistema	mučnina (G3/4:	dispepsija (G3/4: 0,8%);
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija (G3/4: 4,0%);	suvoća kože; deskvamacija
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva		mijalgija (G3/4: 0,4%)
Poremećaji metabolizma i ishrane	anoreksija (G3/4: 12,0%)
Infekcije i infestacije	infekcija (G3/4:	neutropenijska infekcija
Dobroćudne, zloćudne i nespecifične novotvorine (uključujući ciste i polipe)		bolovi izazvani karcinomom (G3/4: 1,2%)
Vaskularni poremećaji			venski poremećaji
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	letargija (G3/4: 4,0%);
Poremećaji imunog			preosjetljivost

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Srčani poremećaji

Rijetko su zabilježeni slučajevi infarkta miokarda.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Zabilježene su supresija koštane srži i ostala hematološka neželjena dejstva. Zabilježena je diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često udružena sa sepsom ili multiorganskom insuficijencijom.

Poremećaji nervnog sistema

Zabilježeni su rijetki slučajevi konvulzija ili prolaznog gubitka svijesti pri primjeni docetaksela. Te reakcije se ponekad pojavljuju tokom infuzije lijeka.

Poremećaji oka

Vrlo su rijetko zabilježeni prolazni poremećaji vida (bljeskovi, svjetlucanja, skotomi) koji se obično pojavljuju tokom infuzije lijeka, udruženi sa reakcijama preosjetljivosti. Ti poremećaji su bili reverzibilni nakon prekida infuzije. Rijetko je zabilježena pojava suzenja sa/bez konjunktivitisa, poput slučajeva opstrukcije suznog kanala što rezultira prekomjernim suzenjem.

Poremećaji uha i labirinta

Zabilježeni su rijetki slučajevi ototoksičnosti, oštećenja i/ili gubitka sluha.

Poremećaji respiratornog sistema, toraksa i medijastinuma

Rijetko su zabilježeni akutni respiratorni distres sindrom, intersticijska pneumonija i fibroza pluća. Kod bolesnika koji su istovremeno primali radioterapiju, zabilježeni su rijetki slučajevi radijacijskog pneumonitisa.

Poremećaji gastrointestinalnog sistema

Rijetko su zabilježeni pojava dehidracije kao posljedica gastrointestinalnih poremećaja, gastrointestinalna perforacija, ishemični kolitis, kolitis i neutropenijski enterokolitis. Rijetko su zabilježeni ileus i intestinalna opstrukcija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo rijetko, pri uzimanju docetaksela, zabilježeni su kožni lupus erythematosus i bulozne erupcije poput erythema multiforme, Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. U nekim su slučajevima razvoju tih efekata, uz docetaksel, mogli doprinijeti i drugi istovremeni faktori. Promjene slične sklerodermi, kojima obično prethodi periferni limfedem, su zabilježeni sa docetakselom. Zabilježeni su i slučajevi perzistentne alopecije.

Poremećaji renalnog i urinarnog sistema

Zabilježeni su slučajevi bubrežne insuficijencije i otkazivanja bubrega. Kod oko 20% ovih slučajeva nije bilo faktora rizika za akutnu bubrežnu insuficijenciju, uporedne primjene nefrotoksičnih ljekova kao ni gastro-intestinalnih poremećaja.

Dobroćudne, zloćudne i nespecifične novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Pri uzimanju docetaksela u kombinaciji sa drugim citostaticima i/ili radioterapijom, zabilježene su akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindrom.

Vaskularni poremećaji

Rijetko su zabilježeni venski tromboembolijski događaji.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Rijetko je bio zabilježen fenomen sličan efektima zračenja.

Retencija tečnosti nije bila udružena sa akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije. Dehidracija i plućni edem su rijetko zabilježeni.

Poremećaji imunog sistema

Zabilježeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkog šoka, ponekad sa smrtnim ishodom.

Poremećaji jetre i žuči

Zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi hepatitisa, ponekad fatalnog, prvenstveno kod bolesnika sa već postojećim poremećajima jetre.

Postoji nekoliko izvještaja o predoziranju. Nije poznat antidot za predoziranje docetakselom. U slučaju predoziranja, bolesnika bi trebalo zadržati na odjeljenju specijalizovanom za primjenu hemoterapije i strogo kontrolisati vitalne funkcije. Očekivane primarne komplikacije predoziranja bile bi supresija koštane srži, periferna neurotoksičnost i mukozitis. Bolesnici moraju primiti terapiju G-CSF što je prije moguće nakon otkrivanja predoziranja. Prema potrebi treba poduzeti ostale odgovarajuće simptomatske mjere.

Farmakoterapijska grupa: Taksani, ATC kod: L01CD02

Način djelovanja

Docetaksel je antineoplastik koji djeluje podstičući skupljanje tubulina u stabilne mikrotubule i inhibira njihovo razdvajanje što ima za posljedicu značajno smanjenje slobodnog tubulina. Vezivanje docetaksela za mikrotubule ne mijenja broj protofilamenata.

In vitro ispitivanja pokazuju da docetaksel kida mikrotubularnu mrežu u ćelijama, koja je neophodna za vitalne mitotičke i interfazne ćelijske funkcije.

Farmakodinamsko djelovanje

Docetaksel se pokazao citotoksičnim in vitro prema raznim linijama mišjih i ljudskih tumorskih ćelija i prema svježe izdvojenim ljudskim tumorskim ćelijama u klonogenim ispitivanjima. Docetaksel postiže visoku intracelularnu koncentraciju sa dugim vremenom zadržavanja u ćelijama. Osim toga, pokazalo se da je docetaksel aktivan na nekim, ali ne svim linijama ćelija koje imaju pojačanu ekspresiju p-glikoproteina kodiranog genom za višestruku rezistenciju na ljekove. Antitumorska aktivnost docetaksela je in vivo nezavisna od rasporeda doziranja i ima širok spektar eksperimentalne antitumorske aktivnosti na uznapredovale tumore kod mišjih i ljudskih tumorskih graftova.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Karcinom dojke

Docetaksel u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom: adjuvantno liječenje

Bolesnici sa operabilnim karcinomom dojke sa pozitivnim limfnim čvorovima (TAX 316)

Podaci iz multicentričnog, otvorenog, randomizovanog kliničkog ispitivanja podržavaju primjenu docetaksela za adjuvantno liječenje bolesnika sa operabilnim karcinomom dojke i pozitivnim limfnim čvorovima i sa KPS ≥ 80%, u starosti od 18 do 70 godina. Nakon stratifikacije prema broju pozitivnih limfnih čvorova (1-3, 4+), randomizovan je 1491 bolesnik u grupe koje će primati ili docetaksel 75 mg/m2 primijenjen jedan sat nakon doksorubicina 50 mg/m2 i ciklofosfamida 500 mg/m2 (TAC grupa) ili doksorubicin 50 mg/m2 nakon kojeg slijedi fluorouracil 500 mg/m2 i ciklofosfamid 500 mg (FAC grupa). Oba režima doziranja primjenjivala su se svake tri nedjelje kroz 6 ciklusa. Docetaksel se primjenjivao u obliku jednosatne infuzije, a svi ostali ljekovi davali su se u intravenskom bolusu na dan 1. G-CSF se primjenjivao kao sekundarna profilaksa kod bolesnijka koji su imali komplikovanu neutropeniju (febrilnu neutropeniju, produženu neutropeniju ili infekciju). Bolesnici u TAC grupi primali su antibiotsku profilaksu sa ciprofloksacinom 500 mg peroralno dva puta dnevno u trajanju od 10 dana, počevši od petog dana svakog ciklusa, ili ekvivalentni antibiotik. U obje grupe su, nakon zadnjeg ciklusa hemoterapije, bolesnici sa pozitivnim estrogenskim i/ili progesteronskim receptorima primali tamoksifen 20 mg dnevno u trajanju od 5 godina. Adjuvantno radiološko liječenje propisivano je u skladu sa smjernicama ustanova u kojima se vršilo ispitivanje i primijenilo se kod 69% bolesnika koji su primili TAC i kod 72% bolesnika koji su primili FAC.

Sprovedene su dvije privremene i jedna finalna analiza. Prva privremena analiza je bila planirana nakon tri godine od datuma kada se polovina učesnika uključila u u studiju. Druga je završena nakon što je 400 DFS događaja zabilježeno, što je dovelo do medijane praćenja od 55 mjeseci. Finalna analiza je izvedena kada su svi pacijenti dostigli 10-godišnje praćenje u vizitama (osim ukoliko su imali preživljavanje bez bolesti ili su prije bili izgubljeni u praćenju). Preživljavanje bez bolesti je bila primarna ishodna tačka efikasnosti, a sveukupno preživljavanje sekundarna.

Finalna analiza je izvedena sa medijanom praćenja od 96 mjeseci. Značajno duže preživljavanje bez

bolesti je primijećeno u TAC grupi u poređenju sa FAC grupom. Incidenca relapsa tokom 10.godine je

bila redukovana kod pacijenata koji su primali TAC u poređenju sa pacijentima koji su bili na FAC

terapiji (39% u odnosu na 45%, respektivno ) tj. redukcija apsolutnog rizika je bila za 6% ( p=0,0043).

Sveukupno preživljavanje u 10.godini je bilo značajno povećano uz TAC u odnosu na FAC terapiju (

76% u odnosu na 69% respektivno ) tj. redukcija apsolutnog rizika od smrti je bila za 7% ( p=0,002 ).

Kako benefit kod pacijenata sa 4+ nodusima nije bio statistički značajan u pogledu preživljavanja bez

bolesti i sveukupnog preživljavanja, pozitivan odnos korist/rizik za TAC kod pacijenata sa 4+ nodusa

nije bio u potpunosti demonstriran na finalnoj analizi.

Rezultati studije su ipak ukazali na pozitivan odnos korist/rizik za TAC u poređenju sa FAC.

Pacijenti liječeni u TAC podgrupi su analizirani prema definisanim glavnim prognostičkim faktorima:

*Odnos rizika manji od 1 ukazuje da je TAC režim povezan s dužim vremenom preživljavanja bez bolesti i dužim ukupnim preživljavanjem u poređenju sa FAC režimom.

Pacijenti sa operabilnim nodus-negativnim kancerom dojke, koji su podobni za hemoterapiju

(GEICAM 9805)

Podaci dobijeni otvorenim multicentričnim randomizovanim ispitivanjem govore u prilog primjeni Docetaksela kao adjuvantne terapije kod bolesnika sa operabilnim nodus-negativnim kancerom dojke koji su podobni za primanje hemoterapije. 1060 bolesnika randomizovano je u grupe koje su primale bilo Docetaksel u dozi od 75 mg/m2 sat vremena nakon doksorubicina u dozi od 50 mg/m2 i ciklofosfamida u dozi od 500 mg/m2 (539 bolesnika iz grupe TAC), ili doksorubicin u dozi od 50 mg/m2 te nakon toga fluorouracil u dozi od 500 mg/m2 i ciklofosfamid u dozi od 500 mg/m2 (521 bolesnika u grupi FAC), kao adjuvantnu terapiju za bolesnike sa operabilnim nodus-negativnim kancerom dojke i sa velikim rizikom od relapsa u skladu sa 1998. St. Gallen kriterijumu (veličina tumora >2 cm i/ili negativni ER i PR i/ili histološkim/nuklearnim stadijumom (stadijum 2 do 3) i/ili starosti od <35 godina). Oba režima su primjenjivana jednom svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa. Docetaksel je primjenjivan kao jednočasovna infuzija, dok su ostali ljekovi primjenjivani intravenski prvog dana na svake tri nedjelje. Primarna profilaksa lijekom G-CSF postala je obavezna u grupi TAC nakon što je randomizovano 230 bolesnika. Incidenca neutropenije stepena 4, febrilne neutropenije i neutropenične infekcije bila je manja kod bolesnika koji su primali primarnu profilaksu lijekom G-CSF (vidi poglavlje 4.8). U obje grupe, nakon zadnjeg ciklusa hemoterapije, bolesnici s ER+ i/ili PgR+ tumorima primali su tamoksifen u dozi od 20 mg jednom dnevno tokom 5 godina. Adjuvantna radioterapija primjenjivana je u skladu sa odgovarajućim smjernicama u institucijama koje su učestvovale u ispitivanju. Radioterapiju je primalo 57,3% bolesnika koji su primali TAC i 51,2% bolesnika koji su primali FAC.

Medijana praćenja liječenja bila je 77 mjeseci. Preživljavanje bez bolesti bilo je značajno duže u TAC nego FAC grupi. Kod bolesnika u grupi TAC zabilježeno je smanjenje rizika od relapsa od 32% u odnosu na one iz FAC grupe (indeks rizika = 0,68, 95% interval pouzdanosti (0,49-0,93), p = 0,01). Sveukupno preživljavanje takođe je bilo duže kod bolesnika koji su bili na terapiji u TAC grupi, kod kojih je zabilježeno i smanjenje rizika od smrti od 24% u odnosu na one koji su primali terapiju u FAC grupi (odnos rizika = 0,76, 95% interval pouzdanosti (0,46-1,26, p = 0,29). Međutim, nije bilo značajnih razlika u raspodjeli cjelokupnog preživljavanja između dvije grupe.

Analizirane su podgrupe bolesnika koji su dobijali TAC u skladu sa prospektivno definisanim glavnim prognostičkim faktorima (vidi tabelu ispod):

Analize podgrupa-adjuvantna terapija u studiji sa pacijentima sa nodus-negativnim kancerom dojke (Intent-to-Treat analiza)

* Indeks rizika (TAC/FAC) koji je manji od 1 upućuje na povezanost TAC-a s dužim periodom preživljavanja bez bolesti u odnosu na FAC

Analiza preživljavanja bez bolesti kod bolesnika koji zadovoljavaju kriterijum za hemoterapiju 2009 St. Gallen - (ITT populacija)

TAC = doketaksel, doksorubicin i ciklofosfamid

FAC = 5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid

CI – interval pouzdanosti; ER – estrogenski receptor

PR – progesteronski receptor

aER/PR negativan ili gradus 3 ili veličina tumora > 5 cm

Za procijenjeni indeks rizika korišćen je Cox model proporcionalnog rizika sa grupom koja je primala lijek kao faktorom.

Docetaksel u monoterapiji

Sprovedena su dva randomizovana, komparativna ispitivanja faze III u kojima su učestvovale pacijentkinje sa metastazirajućim karcinomom dojke, od kojih je 326 bilo neuspješno liječeno alkilirajućim agensima, a 392 antraciklinima. Pacijentkinje su primale docetaksel u preporučenoj dozi od 100 mg/m2 svake tri nedjelje.

Kod pacijentkinja koje su neuspješno liječene alkilirajućim agensima, docetaksel se upoređivao sa doksorubicinom (75 mg/m2 svake tri nedjelje). Bez uticaja na sveukupno vrijeme preživljavanja (docetaksel 15 mjeseci prema doksorubicinu 14 mjeseci, p= 0,38) ili na vrijeme do progresije bolesti (docetaksel 27 nedjelja prema doksorubicinu 23 nedjelje, p=0,54), docetaksel je povećao stepen terapijskog odgovora (52% prema 37%, p=0,01) i skratio vrijeme do terapijskog odgovora (12 nedjelje prema 23 nedjelje, p=0,007). Tri pacijentkinje koje su primale docetaksel (2%) prekinule su liječenje zbog retencije tečnosti, dok je 15 pacijentkinja koje su primale doksorubicin (9%) prekinulo liječenje zbog kardiotoksičnosti (tri slučaja fatalne kongestivne srčane insuficijencije).

Kod pacijentkinja koje su neuspješno liječene antraciklinima, docetaksel se upoređivao sa kombinacijom mitomicina C i vinblastina (12 mg/m2 svakih 6 nedjelja i 6 mg/m2 svake tri nedjelje). Docetaksel je povećao stepen terapijskog odgovora (33 % prema 12 %, p<0,0001), produžio vrijeme do progresije bolesti (19 nedjelja prema 11 nedjelja, p=0,0004) i produžio sveukupno preživljavanje (11 mjeseci prema 9 mjeseci, p=0,01).

Tokom ove dvije studije faze III, profil sigurnosti docetaksela odgovarao je profilu sigurnosti zapaženom u ispitivanjima faze II (vidjeti odjeljak 4.8).

Sprovedeno je multicentrično randomizovano ispitivanje faze III otvorenog tipa kako bi se uporedile monoterapija docetakselom i terapija paklitakselom u liječenju uznapredovalog karcinoma dojke kod bolesnica prethodno liječenih antraciklinom. Ukupno 449 bolesnica dobijalo je ili docetaksel 100 mg/m2 u jednosatnoj infuziji kao monoterapiju ili paklitaksel 175 mg/m2 u trosatnoj infuziji. Obje vrste liječenja primjenjivane su svake 3 nedjelje.

Bez uticaja na primarni cilj, ukupnu stopu odgovora (32% prema 25%, p=0,10), docetaksel je produžio medijanu vremena do progresije bolesti (24,6 nedjelje prema 15,6 nedjelja; p<0,01) i medijanu vremena preživljavanja (15,3 mjeseca prema 12,7 mjeseci; p=0,03).

Više neželjenih dejstava stepena 3/4 je zabilježeno u monoterapiji docetakselom (55,4%) u poređenju sa paklitakselom (23,0%).

Docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom

U jednom velikom randomizovanom ispitivanju faze III u koje je bilo uključeno 429 ranije neliječenih bolesnica sa metastatskom bolesti, primjenjivala se kombinacija doksorubicina (50 mg/m2) sa docetakselom (75 mg/m2) (AT grupa) ili kombinacija doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) (AC grupa). Oba režima doziranja primjenjivala su se prvog dana svake tri nedjelje.

• Vrijeme do progresije bolesti (TTP, engl. time to progression) bilo je značajno duže u AT grupi u odnosu na AC grupu, p=0,0138. Medijana TTP bila je 37,3 nedjelje (95% CI: 33,4-42,l) u AT grupi i 31,9 nedjelje (95% CI: 27,4-36,0) u AC grupi.
• Sveukupni stepen terapijskog odgovora (ORR, engl. overall response rate) bio je značajno veći u AT grupi u odnosu na AC grupu, p=0,009. ORR je bio 59,3 % (95% CI: 52,8- 65,9) u AT grupi u odnosu na 46,5% (95%CI: 39,8-53,2) u AC grupi.

U tom ispitivanju je AT grupa u odnosu na AC grupu pokazala veću incidencu teške neutropenije (90% prema 68,6%), febrilne neutropenije (33,3% prema 10%), infekcije (8% prema 2,4%), dijarejaa (7,5% prema 1,4%), astenije (8,5% prema 2,4%) i bola (2,8% prema 0%). S druge strane, AC grupa je pokazala veću incidencu teške anemije (15,8% prema 8,5%) nego AT grupa i, dodatno, veću incidencu teške srčane toksičnosti: kongestivnu insuficijenciju srca (3,8% prema 2,8%), apsolutno smanjenje istisne frakcije lijeve komore (LVEF) ≥ 20% (13,l% prema 6,1%), apsolutno smanjenje istisne frakcije lijeve komore (LVEF) ≥ 30% (6,2% prema 1,1%). Toksična smrt zabilježena je kod jednog bolesnika u AT grupi (kongestivna insuficijencija srca) i kod četiri bolesnika u AC grupi (jedna zbog septičnog šoka i tri zbog kongestivne insuficijencije srca).

U obje grupe kvalitet života, mjeren pomoću upitnika EORTC, bio je sličan i stabilan tokom liječenja i praćenja.

Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom

Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom ispitivao se u terapiji bolesnica sa metastatskim karcinomom dojke i pojačanom ekspresijom HER2 koje nisu ranije primale hemoterapiju za metastatsku bolest. Randomizovano je 186 pacijentkinja koje su primale docetaksel (100 mg/m2) sa trastuzumabom ili bez trastuzumaba; 60% bolesnica ranije je primalo adjuvantnu terapiju baziranu na antraciklinima. Docetaksel sa trastuzumabom je bio efikasan nezavisno od toga jesu li pacijentkinje prije toga primale adjuvantnu terapiju antraciklinima. Glavni test za određivanje HER2 pozitivnosti u ovoj kliničkoj studiji bila je imunohistohemijska metoda (IHC). Manji broj bolesnica je testiran primjenom fluorescentne hibridizacije in situ (FISH). U toj studiji 87% bolesnica je imalo IHC 3+, a 95% uključenih bolesnica je imalo IHC 3+ i/ili FISH pozitivne rezultate. Rezultati efikasnosti sabrani su u sljedećoj tabeli:

TTP = vrijeme do progresije bolesti; „ne“ pokazuje da se nije moglo procijeniti ili da još nije bilo dostignuto

1 - potpuna analiza („intent to treat“)

2 - procijenjena medijana preživljavanja

Docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom

Rezultati jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane, kliničke studije faze III podržavaju primjenu docetaksela u kombinaciji sa kapecitabinom za liječenje bolesnika sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspješne citotoksične terapije koja je uključivala i antracikline. U toj studiji randomizovano je 255 bolesnica za liječenje docetakselom (75 mg/m2 u obliku jednosatne intravenske infuzije svake tri nedjelje) i kapecitabinom (1250 mg/m2 dvaput dnevno tokom dvije nedjelje nakon čega slijedi jedna nedjelja pauze). Za liječenje docetakselom u monoterapiji bilo je randomizovano 256 bolesnica (100 mg/m2 u obliku jednosatne intravenske infuzije svake tri nedjelje). Preživljavanje je bilo duže u grupi koja je primala kombinaciju docetaksela i kapecitabina (p=0,0126). Medijana preživljavanja je bila 442 dana (docetaksel + kapecitabin) u odnosu na 352 dana (samo docetaksel). Objektivni ukupni terapijski odgovor kod svih randomizirovih bolesnica (prema procjeni ispitivača) bio je 41,6% (docetaksel + kapecitabin) u odnosu na 29,7% (samo docetaksel); p=0,0058. Vrijeme do progresije bolesti je bilo duže u grupi koja je primala kombinaciju docetaksel + kapecitabin (p<0,0001). Medijana vremena do progresije bolesti bila je 186 dana (docetaksel + kapecitabin) u odnosu na 128 dana (samo docetaksel).

Nemikrocelularni karcinom pluća

Bolesnici prethodno lijeèeni hemoterapijom uz radioterapiju ili bez nje

U ispitivanju faze III, vrijeme do progresije bolesti (12,3 nedjelje prema 7 nedjelja) i sveukupno preživljavanje bilo je kod ranije liječenih bolesnika značajno duže sa docetakselom u dozi od 75 mg/m2 u poređenju sa najboljom potpornom terapijom (BSC, od engl. Best Supportive Care). Stopa jednogodišnjeg preživljavanja bila je, takođe, značajno duža u grupi sa docetakselom (40%) nego u grupi sa BSC-om (16%).

Manje su se davali morfinski analgetici (p<0,01), nemorfinski analgetici (p<0,01), ostali ljekovi povezani sa bolešću (p=0,06) i radioterapija (p<0,01) bolesnicima koji su se liječili docetakselom od 75 mg/m2 nego onima iz grupe BSC.

Sveukupni terapijski odgovor bio je 6,8% kod bolesnika podesnih za procjenu, a medijana trajanja terapijskog odgovora bila je 26,l nedjelja.

Docetaksel u kombinaciji sa derivatima platine kod bolesnika koji nisu ranije primali hemoterapiju

Ispitivanje faze III obuhvatilo je 1218 bolesnika sa neresektabilnim nemikrocelularnim karcinomom pluća stepena IIIB ili IV po NSCLC, s KPS od 70% ili više, koji nisu ranije primali hemoterapiju za tu bolest. Bolesnici su randomizovani tako da su primali ili docetaksel (T) 75 mg/m2 u obliku jednosatne infuzije, nakon čega je odmah uslijedila terapija cisplatinom (Cis) 75mg/m2 tokom 30-60 minuta svake tri nedjelje (TCis), ili docetaksel 75 mg/m u obliku jednosatne infuzije u kombinaciji sa karboplatinom (AUC 6 mg/ml u min) tokom 30-60 min svake tri nedjelje ili vinorelbin (V) 25 mg/m2 primijenjen tokom 6 do 10 minuta na dan 1, 8, 15, 22, nakon čega je slijedilo davanje cisplatina 100 mg/m2 na 1. dana ciklusa koji se ponavljao svake 4 nedjelje.

Preživljavanje, medijana vremena do progresije bolesti i stepen terapijskog odgovora za dva režima liječenja u ispitivanju prikazani su u sljedećoj tabeli.

* Korigovano za višestruka poređenja i prilagođeno faktorima stratifikacije (stadijum bolesti i tretirana regija), na osnovu podataka iz populacije bolesnika podesnih za analizu.

Sekundarni ciljevi uključivali su promjenu u stepena bola, opštu procjenu kvaliteta života EuroQoL-5D, skalu za ocjenu simptoma karcinoma pluća (engl. Lung Cancer Symptom Scale) i promjene u fizičkom statusu prema Karnofskome. Rezultati dobijeni za ove krajnje ishode su podržavali rezultate primarnih ciljeva.

Za kombinaciju docetaksel/karboplatin nije se mogla dokazati jednaka ili neinferiorna efikasnost u poređenju sa referentnom kombinacijom liječenja VCis.

Karcinom prostate

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom ocjenjivali su se kod bolesnika sa metastatskim karcinomom prostate refraktornim na hormonsko liječenje u randomizovanoj multicentričnoj studiji faze III. Ukupno 1006 bolesnika sa KPS ≥ 60 randomizovani su prema liječenju u sljedeće grupe:

• Docetaksel 75 mg/m2 svake tri nedjelje, tokom 10 ciklusa,
• Docetaksel 30 mg/m2 primijenjen nedjeljno prvih 5 nedjelja u ciklusu liječenja od 6 nedjelja, tokom 5 ciklusa,
• Mitoksantron 12 mg/m2 svake tri nedjelje, tokom 10 ciklusa.

Sva tri režima doziranja primjenjivala su se u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kontinuirano.

Bolesnici koji su primali docetaksel svake tri nedjelje pokazali su značajno duže sveukupno preživljavanje u odnosu na bolesnike liječene mitoksantronom. Porast preživljavanja u grupi koja je primala docetaksel nedjeljno nije bio statistički značajan u poređenju sa kontrolnom grupom koja je primala mitoksantron. Ishodi efikasnosti za grupu docetaksela u odnosu na kontrolnu grupu prikazani su u sljedećoj tabeli.

†Stratifikovani log - rank test

*prag statističke značajnosti = 0,0175

* * PSA (prostata specifični antigen)

Zbog činjenice da je docetaksel primijenjen svake nedjelje pokazao bolji profil sigurnosti u odnosu na docetaksel primijenjen svake tri nedjelje, moguće je da određeni bolesnici mogu imati koristi od primanja docetaksela svake nedjelje.

Nisu zabilježene statističke razlike u ukupnom kvalitetu života između liječenih grupa bolesnika.

Adenokarcinom želuca

Sprovedena je multicentrična, randomizovana studija otvorenog tipa da bi se procijenila bezbjednost i efikasnost docetaksela u liječenju bolesnika sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja, koji prije toga nisu primali hemoterapiju za metastatsku bolest. Svih 445 bolesnika s KPS >70 su liječeni ili docetakselom (T) (75 mg/m2 prvi dan) u kombinaciji sa cisplatinom (C) (75 mg/m2 prvi dan) i 5-fluorouracilom (F) (750 mg/m2 dnevno kroz 5 dana) ili cisplatinom (100 mg/m2 prvi dan) i 5- fluorouracilom (1000 mg/m2 dnevno kroz 5 dana). Ciklus liječenja je trajao 3 nedjelje za TCF grupu i 4 nedjelje za CF grupu. Dužina ciklusa liječenja bila je 3 nedjelje u grupi koja je primala TCF i 4 nedjelje u grupi koja je primala CF.

Srednji broj ciklusa po bolesniku bio je 6 (s rasponom od 1 do 6) u grupi koja je primala TCF, odnosno 4 (s rasponom od 1 do 12) u grupi koja je primala FC. Primarni cilj je bilo vrijeme do progresije bolesti (TPP). Rizik smanjenja progresije bio je 32,1% i bio je udružen sa značajnim produženjem TPP (p=0,0004) u korist TCF grupe. Ukupno preživljavanje je bilo takođe značajno duže (p=0,0201) u korist TCF grupe sa rizikom smanjenja smrtnosti od 22,7%. Rezultati efikasnosti su prikazani u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u liječenju bolesnika sa adenokarcinomom želuca

*nestratifikovani log - rank test

Analize podgrupa prema starosti, polu i rasi bile su u korist TCF grupe prema CF grupi.

Dopunjena analiza preživljavanja sprovedena sa medijanom vremena praćenja od 41,6 mjeseci nije više pokazala statistički značajnu razliku, iako je ta razlika uvijek bila u korist TCF grupe te je pokazala da se korist TCF u poređenju sa CF jasno opaža između 18 i 30 mjeseci praćenja.

Generalno, kvalitet života (QoL) i rezultati kliničke koristi dosljedno su pokazali poboljšanje u korist TCF grupe. Bolesnici liječeni po TCF terapijskom režimu imali su do 5% duže vrijeme do definitivnog pogoršanja zdravstvenog statusa prema upitniku QLQ-C30 (p=0,0121) i duže vrijeme do definitivnog pogoršanja Karnofski statusa performanse (p=0,0088) u poređenju sa bolesnicima liječenim po CF terapijskom režimu.

Karcinom glave i vrata

• Indukciona hemoterapija praćena radioterapijom (TAX 323)

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionom liječenju bolesnika sa karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. SCCHN) procjenjivala se u fazi III multicentrične, randomizovane studije otvorenog tipa (TAX323). U toj je studiji 358 bolesnika sa inoperabilnim, lokalno uznapredovalim SCCHN, funkcionalnog statusa 0 ili 1 prema SZO ljestvici, bilo randomizovano u jednu od dvije liječene grupe. Bolesnici u docetaksel grupi primali su docetaksel (T) 75 mg/m2 nakon čega je slijedio cisplatin (P) 75 mg/m2 te 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 dnevno u obliku kontinuirane infuzije tokom 5 dana. Ovaj režim je bio primjenjivan svake tri nedjelje kroz 4 ciklusa u slučaju da je barem najmanji odgovor (≥ 25 % smanjenje dvodimenzionalno mjerene veličine tumora) bio primijećen nakon 2 ciklusa. Na završetku hemoterapije, sa minimalnim intervalom od 4 nedjelje i maksimalnim intervalom od 7 nedjelja, bolesnici čija bolest nije napredovala primali su radioterapiju (RT) prema smjernicama bolničke ustanove kroz 7 nedjelja (TPF/RT). Bolesnici u kontrolnoj grupi primali su cisplatin (P) 100 mg/m2 nakon čega je slijedio 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 dnevno tokom 5 dana. Taj režim je primjenjivan svake tri nedjelje u trajanju od 4 ciklusa u slučaju da je barem minimalni odgovor (≥ 25% smanjenje dvodimenzionalno mjerene veličine tumora) bio primijećen nakon 2 ciklusa. Na kraju hemoterapije, s minimalnim intervalom od 4 nedjelje i maksimalnim intervalom od 7 nedjelja, bolesnici čija bolest nije napredovala primili su radioterapiju (RT) u skladu sa smjernicama bolničke ustanove kroz 7 nedjelja (PF/RT). Radioterapija zahvaćene regije sprovodila se ili uobičajenom frakcijom (1,8 Gy-2,0 Gy jednom dnevno, 5 dana nedjeljno do potpune doze od 66 do 70 Gy), ili ubrzanim/hiperfrakcionisanim režimom zračenja (dva puta dnevno, minimalni razmak između frakcija mora biti 6 sati, 5 dana nedjeljno). Ukupno 70 Gy je preporučeno za ubrzani režim i 74 Gy za hiperfrakcionisanu shemu. Hirurška resekcija je dopuštena nakon hemoterapije, prije ili nakon radioterapije. Bolesnici u TPF grupi su primali antibiotsku profilaksu ciprofloksacinom 500 mg oralno dva puta dnevno tokom 10 dana koju su počeli uzimati na peti dan svakog ciklusa, ili nekim ekvivalentom. Primarni cilj ove studije, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), bilo je značajno duže u korist TPF grupe prema PF grupi p=0,042 (medijana PFS: 11,4 prema 8,3 mjeseci) sa ukupnom medijanom praćenja od 33,7 mjeseci. Ukupna medijana preživljavanja takođe je bila značajno duža u TPF grupi u odnosu na PF grupu (medijana OS: 18,6 prema 14,5 mjeseci) sa rizikom smanjenja smrtnosti od 28%, p=0,0128. Rezultati efikasnosti su prikazani u donjoj tabeli.

Efikasnost docetaksela u indukcionom liječenju bolesnika sa inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHN ( ITT analiza)

Indeks rizika manji od 1 daje prednost kombinaciji docetaksel + cisplatin + 5-FU.

* Coksov model (prilagođavanje prema primarnoj lokalizaciji tumora, T i N kliničkom stadijumu i PSWHO).

** Log-rank test.

*** Hi-kvadrat test.

Parametri kvaliteta života

Bolesnici liječeni sa TPF su imali značajno manje pogoršanje ukupnog zdravstvenog stanja prema bolesnicima liječenim s PF (p=0,01, prema EORTC QLQ-C30 ljestvici).

Parametri kliničke koristi

Skala funkcionalnog statusa, odnosno pomoćne skale za glavu i vrat (PSS-HN) koje mjere razumljivost govora, sposobnost uzimanja hrane na javnom mjestu i normalnost načina ishrane, pokazale su značajnu prednost TPF prema PF grupi.

Medijana vremena do prvog pogoršanja, prema SZO skali funkcionalnog statusa, bila je značajno duža u TPF grupi u odnosu na PF grupu. Stanje intenziteta bola poboljšalo se tokom liječenja u obje grupe, što ukazuje na odgovarajući način kontrole bola.

Indukciona hemoterapija nakon koje slijedi hemoradioterapija (TAX 324)

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcijonom liječenju bolesnika sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) bili su evaluirani u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze III (TAX324). U ovom ispitivanju je u dvije grupe bio randomizovan 501 bolesnik sa lokalno uznapredovalim SCCHN, funkcionalnog statusa 0 ili 1 prema SZO skali. Studijska populacija je uključivala bolesnike sa tehnički neoperabilnom bolešću, bolesnike sa malom vjerovatnošću hirurškog izliječenja i bolesnike kod kojih se težilo očuvanju organa. Procjena efikasnosti i bezbjednosti isključivo se odnosila na preživljanje kao studijski cilj, dok se na uspješnost očuvanja organa nije formalno odnosila. Bolesnici u docetaksel grupi primali su docetaksel (T) 75 mg/m2 intravenskom infuzijom prvog dana nakon čega je slijedio cisplatin (P) 100 mg/m2 primijenjen kao 30-minutna do tročasovna intravenska infuzija praćena kontinuiranom intravenskom infuzijom 5-fluorouracila (F) 1000 mg/m2 dnevno od prvog do četvrtog dana Liječenje se odvijalo u 3 ciklusa, svake 3 nedjelje. Svi bolesnici koji nisu imali progresivnu bolest, primali su hemoradioterapiju (CRT) prema protokolu (TPF/CRT).

Bolesnici u kontrolnoj grupi su primali cisplatin (P) 100 mg/m2 kao 30-minutnu do trosatnu intravensku infuziju na dan 1, nakon čega je slijedila kontinuirana intravenska infuzija 5- fluorouracila (F) 1000 mg/m2 dnevno od dana 1 do dana 5. Liječenje se odvijalo u 3 ciklusa, svake 3 nedjelje. Svi bolesnici koji nisu imali progresivnu bolest primali su CRT prema protokolu (PF/CRT).

Bolesnici u obje liječene grupe primali su 7 nedjelja CRT nakon čega je slijedila indukcijska hemoterapija sa minimalnim intervalom od 3 nedjelje i ne kasnije od 8 nedjelja nakon početka posljednjeg ciklusa (dan 22 do dana 56 posljednjeg ciklusa). Tokom radioterapije, karboplatin (AUC 1,5) se davao nedjeljno kao jednosatna intravenska infuzija u maksimalno 7 doza. Za zračenje je korišćen uređaj visokog napona uz frakcionisanje jednom dnevno (2 Gy dnevno, 5 dana nedjeljno kroz 7 nedjelja, u ukupnoj dozi od 70-72 Gy). U bilo koje vrijeme nakon završetka CRT, može se razmotriti operacija na primarnom mjestu bolesti i/ili vratu. Svi bolesnici koji su tokom ispitivanja bili u docetaksel grupi profilaktički su primali antibiotike. Primarni cilj efikasnosti u ovom ispitivanju, sveukupno preživljavanje (OS) bilo je značajno duže (log-rank test, p=0,0058) u grupi liječenoj docetakselom u poređenju sa PF (medijana OS: 70,6 prema 30,l mjesec), s 30 % smanjenja smrtnosti u poređenju sa PF (odnos rizika (HR) = 0,70, 95% interval pouzdanosti (CI) = 0,54-0,90) uz medijanu pouzdanosti od 41,9 mjeseci. Sekundarni cilj ispitivanja, PFS, pokazao je 29% smanjenje rizika od progresije ili smrti i 22 mjeseca poboljšanja u medijani PFS (35,3 mjeseci za TPF i l3,l za PF). To je takođe bilo statistički značajno sa HR od 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rang test p=0,004. Rezultati efikasnosti su prikazani u donjoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcijskom liječenju bolesnika sa lokalno uznapredovalim SCCHN (ITT analiza)

Indeks rizika manji od 1 daje prednost kombinaciji docetaksel + cisplatin + fluorouracil.

* Neprilagođeni log-rang test.

** Neprilagođeni log-rang test, nije prilagođen višestrukim komparacijama.

*** Hi-kvadrat test, nije prilagođen višestrukim komparacijama.

NA - nije primjenjivo.

Resorpcija

Farmakokinetička svojstva docetaksela su se ispitivala u kliničkim studijama faze I kod bolesnika sa karcinomom nakon primjene 20 - 115 mg/m2. Kinetički profil docetaksela nezavisan je od doze i u skladu je sa troprostornim farmakokinetičkim modelom, s poluvremenom za alfa, beta i gama fazu od 4 minuta, 36 minuta i 11,l sati. Kasna faza je djelimično rezultat relativno sporog izlaska docetaksela iz perifernog prostora.

Distribucija

Nakon primjene doze od 100 mg/m2 putem jednosatne infuzije, dobijena je srednja vrijednost maksimalne koncentracije lijeka u plazmi od 3,7 μg/ml sa odgovarajućim PIK-om od 4,6 h*μg/ml. Srednje vrijednosti ukupnog klirensa bile su 21 1/h/m2, a volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže 113 l. Interindividualne varijacije ukupnog klirensa bile su približno 50%. Docetaksel se više od 95% veže za proteine plazme.

Eliminacija

Sprovedeno je ispitivanje 14C-docetaksela na tri osobe sa karcinomom. Docetaksel se izlučivao urinom i stolicom nakon sto se metabolisao pomoću citohroma P450 putem oksidacije tercijarne butilesterske grupe, tokom sedam dana. Urin i stolica sadržali su 6%, odnosno 75% izlučenog radioaktivno označenog lijeka. Približno 80% radioaktivnosti u stolici izlučilo se prvih 48 sati u obliku glavnog neaktivnog metabolita i tri manja neaktivna metabolita, kao i vrlo male količine neizmjenjenog lijeka.

Posebne populacije

Starost i pol

Populaciona farmakokinetička analiza docetaksela je sprovedena na 577 bolesnika. Farmakokinetički parametri određeni prema modelu bili su vrlo blizu onima iz istraživanja faze I. Farmakokinetika docetaksela se nije promijenila zbog starosti ili pola bolesnika.

Insuficijencija jetre

Kod malog broja bolesnika (n=23), gdje su kliničko-biohemijski podaci pokazivali lagano ili srednje oštećenje jetrine funkcije (ALT, AST ≥ 1,5 puta od normalnih vrijednosti i alkalna fosfataza ≥ 2,5 puta od normalnih vrijednosti), ukupni klirens je bio smanjen u prosjeku 27% (vidjeti "Doziranje i način primjene").

Retencija tečnosti

Klirens docetaksela nije bio promijenjen kod bolesnika sa blagom do umjerenom retencijom tečnosti, odnosno nema podataka o bolesnicima sa teškom retencijom tečnosti.

Kombinovana terapija

Doxorubicin

Kad se primjenjuje u kombinaciji, docetaksel ne utiče na klirens doksorubicina i nivo doksorubicinola u plazmi (metabolita doksorubicina). Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida ne utiče na njihovu farmakokinetiku.

Kapecitabin

U fazi I studije u kojoj se evaluirao efekat kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela i obrnuto, pokazano je da kapecitabin nema uticaja na farmakokinetiku docetaksela (Cmaks i AUC) i da nema uticaja docetaksela na farmakokinetiku 5-DFUR-a, metabolita kapecitabina.

Cisplatin

Klirens docetaksela u kombinovanoj terapiji sa cisplatinom bio je sličan onom nakon monoterapije. Farmakokinetički profil cisplatina primijenjenog kratko nakon infuzije docetaksela sličan je onom kad se cisplatin daje sam.

Cisplatin i 5-fluorouracil

Kombinovana primjena docetaksela, cisplatina i 5-fluorouracila kod 12 bolesnika sa solidnim tumorima nije uticala na pojedinačnu farmakokinetiku tih ljekova.

Prednizon i deksametazon

Uticaj prednizona na farmakokinetiku docetaksela primijenjenog sa deksametazonom kao standardnom premedikacijom istraživao se kod 42 bolesnika.

Prednizon

Nije zabilježen uticaj prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Kancerogeni potencijal docetaksela nije ispitivan.

Docetaksel se pokazao mutagenim u in vitro mikronukleusnom testu i testu hromosomske aberacije na CHO-K1 ćelijama te u in vivo mikronukleusnom testu na miševima. Docetaksel, međutim, nije izazvao mutagenost u Ames testu ni u ispitivanju CHO/HGPRT mutacije gena. Ti rezultati su u skladu sa farmakološkom aktivnošću docetaksela.

Neželjeni efekti na testisima, primijećeni u ispitivanjima toksičnosti na glodarima, pokazuju da bi docetaksel mogao negativno uticati na mušku plodnost.

Koncentrat

Polisorbat 80

Etanol, bezvodni

Rastvarač

Voda za injekcije

Lijek Docetaksel Pliva koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih navedenih u poglavlju 6.6.

• 18 mjeseci.
• Rok upotrebe rekonstituisanog rastvora: nakon razblaživanja rastvaračem za Docetaksel Pliva 20mg, pripremljeni rastvor je hemijski i fizički stabilan tokom 8 sati na temperaturi od 20 do 80 C (u frižideru) ili na temperaturi do 250 C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja, prije upotrebe, su odgovornost korisnika i ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 20 do 80 C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
• Rok upotrebe rastvora za infuziju: pripremljeni rastvor je hemijski i fizički stabilan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi (do 250 C). Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja, prije upotrebe, su odgovornost korisnika i ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 20 do 80 C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 250 C u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaživanja vidjeti dio 6.3.

Svaka kutija sadrži:

• Jednu bočicu koncentrata i
• Jednu bočicu rastvarača

Docetaksel Pliva 20 mg bočica sa koncentratom

Bočica zapremine 6 ml od prozirnog stakla Tipa I sa gumenim (bromobutilnim) zatvaračem i flip-off kapicom.

Ova bočica sadrži 0,72 ml rastvora docetaksela u polisorbatu 80 koncentracije 27.73 mg/ml (volumen punjenja: 24.4 mg/0.88 ml). Naveden volumen punjenja je određen tokom razvoja lijeka Docetaksel Pliva kako bi se kompenzovao gubitak tečnosti prilikom pripreme rekonstituisanog rastvora koji je posledica stvaranja pjene, adhezije na zidove bočice i „mrtvog volumena“. Ovaj višak prilikom punjenja obezbjeđuje da se, nakon razblaživanja cjelokupnim sadržajem bočice sa rastvaračem za docetaksel, može izvući najmanje 2 ml rekonstituisanog rastvora, sa 10 mg/ml docetaksela, što odgovara deklarisanom sadržaju od 20 mg po bočici.

Bočica sa rastvaračem za Docetaksel Pliva 20mg

Bočica zapremine 6 ml od prozirnog stakla Tipa I sa gumenim (bromobutilnim) zatvaračem i flip-off kapicom.

Bočica sa rastvaračem sadrži 1.28 ml vode za injekcije (volumen punjenja: 1,71 ml). Dodavanjem cjelokupnog sadržaja bočice sa rastvaračem sadržaju bočice sa koncentratom lijeka Docetaksel Pliva20 mg dobija se rekonstituisani rastvor u koncentraciji od 10 mg/ml docetaksela.

Docetaksel Pliva 80 mg bočica

Bočica zapremine 15 ml od prozirnog stakla Tipa I sa gumenim (bromobutilnim) zatvaračem i flip-off kapicom.

Ova bočica sadrži 2,88 ml rastvora docetaksela u polisorbatu 80 koncentracije 27.73 mg/ml (volumen punjenja: 94.4 mg/3.40 ml). Naveden volumen punjenja je određen tokom razvoja lijeka Docetaksel Pliva kako bi se kompenzovao gubitak tečnosti prilikom pripreme rekonstituisanog rastvora koji je posledica stvaranja pjene, adhezije na zidove bočice i „mrtvog volumena“. Ovaj višak prilikom punjenja obezbjeđuje da se, nakon razblaživanja cjelokupnim sadržajem bočice sa rastvaračem za docetaksel, može izvući najmanje 8 ml rekonstituisanog rastvora, sa 10 mg/ml docetaksela, što odgovara deklarisanom sadržaju od 80 mg po bočici.

Bočica sa rastvaračem za Docetaksel Pliva 80mg

Bočica zapremine 15 ml od prozirnog stakla Tipa I sa gumenim (bromobutilnim) zatvaračem i flip-off kapicom.

Bočica sa rastvaračem sadrži 5.12 ml vode za injekcije (volumen punjenja: 6,29 ml). Dodavanjem cjelokupnog sadržaja bočice sa rastvaračem sadržaju bočice sa koncentratom lijeka Docetaksel Pliva80 mg dobija se rekonstituisani rastvor u koncentraciji od 10 mg/ml docetaksela.

Koncentrat i otapalo za otopinu za infuziju.

Koncentrat je bistra, viskozna, žuta do smeđe-žuta otopina

Otapalo je bezbojna otopina.

Jedna bočica Docetaksel Pliva 20 mg koncentrata i otapala za otopinu za infuziju sadrži 20 mg docetaksela (bezvodnog). 1 ml koncentrata za otopinu sadrži 27,73 mg docetaksela.

Jedna bočica Docetaksel Pliva 80 mg koncentrata i otapala za otopinu za infuziju sadrži 80 mg docetaksela (bezvodnog). 1 ml koncentrata za otopinu sadrži 27,73 mg docetaksela.

Docetaksel Pliva je dostupan u jednodoznim staklenim bočicama.

Jedna kutija sadrži jednu bočicu Docetaksel Pliva koncentrata i jednu bočicu otapala za Docetaksel Pliva u zaštitnom pakovanju (plastični spremnik).

Docetaksel Pliva bočice treba čuvati pri temperaturi do 25ºC, zaštićeno od svjetlosti.

Docetaksel Pliva bočice se ne smiju smrzavati

Docetaksel Pliva se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti označenog na kutiji, zaštitnom pakovanju i bočicama.

Docetaksel Pliva je antineoplastična tvar te se, kao što je slučaj i sa svim ostalim potencijalno toksičnim spojevima, mora s njime oprezno rukovati u pripremi otopine Docetaksel Pliva. Preporuča se uporaba rukavica.

Ako Docetaksel Pliva koncentrat, pripremljena otopina koncentrata ili otopina za infuziju dođu u dodir s kožom, to mjesto odmah treba dobro i temeljito isprati sa sapunom i vodom. Ako Docetaksel Pliva koncentrat, otopina koncentrata ili otopina za infuziju dođe u dodir sa sluznicom, odmah dobro i temeljito isperite vodom.

• PRIPREMA ZA INTRAVENSKU PRIMJENU

DOCETAKSEL PLIVA MORATE čuvati izvan dohvata i pogleda djece!

Čuvati na temperaturi od 25°C , u originalnom pakovanju radi zaštite od svijetla

Ne smrzavati.

Docetaksel Pliva se ne smije koristiti nakon isteka roka valjanosti označenog na kutiji.

Pripremljenu otopinu koncentrata treba primijeniti odmah nakon priprave. Kemijska i fizička stabilnost pripremljene otopine, međutim, dokazana je do 8 sati, uz čuvanje na sobnoj temperaturi (ispod 25ºC).

Infuzijska otopina mora se upotrijebiti unutar 4 sata nakon priprave, uz čuvanje na sobnoj temperaturi (ispod 25ºC).

Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada