DILATREND® 12.5mg tableta

Lek Dilatrend pripada grupi neselektivnih blokatora alfa1- i beta-adrenergičkih receptora.

Lek je namenjenza upotrebu kod odraslih.

Dilatrend, 12,5 mg, tablete / Dilatrend, 25 mg, tablete - Esencijalna hipertenzija

- Hronična, stabilna angina pektoris - Hronična srčana insuficijencija:

Ukoliko nisu prisutne kontraindikacije, lek Dilatrend je indikovan u kombinaciji sa standardnom terapijom (kao što su ACE inhibitori i diuretici sa ili bez digoksina) kod svih pacijenata sa stabilnom, simptomatskom, hroničnom srčanom insuficijencijom svih stepeni ozbiljnosti, bez obzira na ishemijsko ili neishemijsko poreklo.

Napomena prilikom primene kod hronične srčane isuficijencije:

Terapiju lekom Dilatrendtreba započeti kada je stanje pacijenta stabilizovano konvencionalnom terapijom za srčanu insuficijenciju, tj. kada su doze postojeće standardne terapije stabilne najmanje četiri nedelje pre započinjanja terapije lekom Dilatrend.

Doziranje

Esencijalna hipertenzija

Terapiju treba započeti sa 12,5 mg karvedilola, jedanput dnevno tokom prva dva dana terapije. Nakon toga, terapiju treba nastaviti sa 25 mg karvedilola jedanput dnevno. Obično je doza od 25 mg karvedilola jedanput dnevno dovoljna.

Ukoliko efekat nije dovoljan, doza se može postepeno povećati u intervalima ne kraćim od 2 nedelje, maksimalna preporučena dnevna doza je 50 mg karvedilola jedanput dnevno ili 25 mg karvedilola dva puta dnevno.

Dnevna doza od 50 mg karvedilola se ne sme prekoračiti.

Hronična stabilna angina pektoris

Terapiju treba započeti sa 12,5 mg karvedilola dva puta dnevno tokom prva dva dana terapije. Nakon toga, terapiju treba nastaviti sa 25 mg karvedilola dva puta dnevno. Obično je doza od 25 mg karvedilola dva puta dnevno dovoljna.

Ukoliko efekat nije dovoljan, doza se može povećati u intervalima ne kraćim od 2 nedelje, maksimalna preporučena dnevna doza je 100 mg karvedilola podeljeno u pojedinačne doze.

Hronična srčana insuficijencija

Preporučena inicijalna doza je 3,125 mg (polovina tablete od 6,25 mg) karvedilola dva puta dnevno, tokom dve nedelje. Ako se ova doza podnosi, može se postepeno povećavati, u intervalima ne kraćim od 2 nedelje, do doze od 6,25 mg karvedilola dva puta dnevno, potom do 12,5 mg karvedilola dva puta dnevno, i na kraju 25 mg karvedilola dva puta dnevno. Dozu treba povećati do najviše doze koju pacijent podnosi. Najmanja efektivna doza je 6,25 mg karvedilola dva puta dnevno. Kao pravilo, maksimalna doza je 25 mg karvedilola dva puta dnevno kod pacijenata sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom i kod pacijenata sa blagom do umerenom hroničnom srčanom insuficijencijom i telesnom masom ispod 85 kg. Doza se može povećati uz oprez i pažljivo praćenje do najviše 50 mg karvedilola dva puta dnevno, ali samo kod pacijenata sa blagom do umerenom hroničnomsrčanom insuficijencijom i sa telesnom masom većom od85 kg.

Doza leka Dilatrend može da se poveća samo kada je klinički status pacijenta zadovoljavajuć i stabilan, tj. kada ne postoje simptomi koji ukazuju na pogoršanje srčane insuficijencije ili klinički značajna neželjena dejstva, naročito ona koji su posledica vazodilatacije (npr. pad krvnog pritiska, vrtoglavica). Stoga, pre svakog povećanja doze leka mora se posebno proveriti postojanje gore navedenih simptoma kod pacijenata. Dodatno, a naročito u slučajevima titracije doze (povećanje doze do doze održavanja) tokom terapije, neophodne su redovne i česte kontrole (npr. kontrola renalne funkcije, telesne mase, krvnog pritiska, pulsa i srčanog ritma). Pogoršanje simptoma srčane insuficijencije ili pojava neželjenih dejstava usled vazodilatacije izazvane lekom Dilatrend su uobičajeni, ali su simptomi prolaznog karaktera i treba ih tretirati privremenim smanjenjem doze ili, ukoliko je neophodno, prestankom primene leka Dilatrend. Međutim, ukoliko su ovi simptomi primarno posledica zadržavanja tečnosti, potrebno je prvo povećati dozu diuretika.

Doza održavanja mora se odrediti za svakog pacijenta pojedinačno uz strog medicinski nadzor. U slučaju dugotrajneterapije treba koristiti najveću dozu koja se dobro podnosi.

Ukoliko je terapija lekom Dilatrend prekinuta na više od jedne nedelje, terapija se mora ponovo započeti primenom manje doze (dva puta dnevno) i postupak postepenog povećanja doze, prethodno opisan, se ponavlja. Ukoliko je terapija lekom Dilatrend prekinuta na više od dve nedelje, terapija se mora započeti primenom doze od 3,125 mg (polovina tablete od 6,25 mg) karvedilola, dva puta dnevno, tokom dve nedelje, nakon čega se postupak postepenog povećanja doze, prethodno opisan, ponavlja.

Doziranje kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i oštećenjem funkcije bubrega

Potrebna doza mora da se odredi za svakog pacijenta pojedinačno. Dostupni farmakokinetički parametri i objavljene kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega različitog stepena (uključujući i tešku renalnu insuficijenciju) pokazali su da nije potrebno prilagođavanje preporučene doze karvedilola kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (takođe videti odeljak 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Karvedilol je kontraindikovan za primenu kod pacijenata sa klinički manifestovanim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i5.2).

Doziranje kod starijihpacijenata

- Esencijalna hipertenzija

Dnevna doza od 12,5 mg karvedilola je takođe preporučena kod starijih pacijenata na početku terapije. Pri dugotrajnoj primeni ove doze moguće je postići zadovoljavajuće smanjenje krvnog pritiska kod nekih pacijenata. Ukoliko efekat nije dovoljan, doza se može povećati u intervalima ne kraćim od 14 dana do najviše dnevne doze (pojedinačna doza od 25 mg ili maksimalna ukupna dnevna doza od 50 mg karvedilola).

- Hronična stabilna angina pektoris

Kod starijih pacijenata, dnevna doza od25 mg dva puta dnevno, ne sme se prekoračiti.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost leka Dilatrend kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina nije ustanovljena. Stoga, lek Dilatrendse ne preporučuje kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina (videti takođe odeljak 5.2).

Način primene

Tablete treba progutati cele, sa dovoljnom količinom tečnosti.

Preporučeno je da se lek Dilatrend uzima uz obrok kako bi se karvedilol apsorbovao sporije i na taj način moguće je da će se smanjiti ortostatski efekat.

Trajanje terapije

Uobičajeno, terapija lekom Dilatrend je dugotrajna terapija i ukoliko je moguće, terapiju ne treba naglo prekidati, već postepeno smanjivati dozu tokom 1 do 2 nedelje.

- Preosetljivost na aktivnu supstancu i na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. - Kardiogeni šok

- Nestabilna/dekompenzovana srčana insuficijencija - Akutni plućni embolizam

- Princmetalova angina

- Teška hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 85 mmHg)

- Teška bradikardija (< 50 otkucaja po minuti)

- Atrioventrikularni (AV) blok, II i III stepena (osim ako postojiugrađeni pejsmejker) - Sindrom obolelog sinusa, uključujući sinoatrijalni (SA) blok

- Plućno srce (lat. cor pulmonale)

- Bronhijalna astma ili druge boleti pluća sa komponentom bronhospazma (npr. hronična opstruktivna bolest pluća)

- Nelečeni feohromocitom

- Klinički značajno oboljenje jetre - Metabolička acidoza

- Istovremena primena sa MAO inhibitorima (izuzetak: MAO-B inhibitori)

- Istovremena primena sa intravenski primenjenim verapamilom, diltiazemom ili drugim antiaritmicima

- Tokom dojenja

Hipertenzija

Lek Dilatrend se za terapiju esencijalne hipertenzije može primenjivati sam ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivima, naročito zajedno sa tiazidnim diureticima. U slučaju postojeće ili prethodne terapije diureticima, preporučuje se da se oni, ukoliko je moguće, privremeno obustave pre početka terapije lekom Dilatrend kako bi se izbegao potencijalni prekomerni pad krvnog pritiska.

Obzirom na ograničeno kliničko iskustvo, lek Dilatrend ne treba primenjivati u slučajevima nestabilne ili sekundarne hipertenzije, potpunog bloka zajedničkog snopa, sklonosti ka razvoju ortostatske hipotenzije (ortostaze), akutne inflamatorne bolesti srca, lezija na srčanim zaliscima ili izliva koji utiču na hemodinamiku, poremećaj periferne arterijske cirkulacije u završnom stadijumu kao i istovremeno sa terapijomantagonistima alfa1-adrenergičkih receptora i agonistima alfa2-adrenergičkih receptora.

Ukoliko se lek Dilatrend i klonidin koriste istovremeno u opravdanim izuzetnim slučajevima, klonidin se može postepeno prekinuti teknekoliko dana nakon završetka terapije lekom Dilatrend.

Hronična (kongestivna) srčana insuficijencija

U principu, lek Dilatrend uvek treba koristiti kao dodatak standardnoj terapiji srčane insuficijencije, koja obuhvata diuretike, digoksin, ACE inhibitore i/ili druge vazodilatatore. Terapiju lekom Dilatrend treba započeti samo kada je stanje pacijenta stabilizovano konvencijalnom terapijom za srčanu insuficijenciju, tj. kada su doze postojeće standardne terapije stabilne najmanje četiri nedelje pre započinjanja terapije lekom Dilatrend.

Veći pad krvnog pritiska nakon primene prve doze leka Dilatrend ili nakon povećanja doze je moguć, naročito kod pacijenata sa ozbiljnom srčanom insuficijencijom (NYHA1 klasifikacija ≥ III), deficitom elektrolita i/ili tečnosti (npr. pri primeni velikih doza diuretika), ali i kod starijih pacijenata ( ≥ 70 godina) ili kod pacijenata sa niskim krvnim pritiskom (npr. sistolni pritisak < 100 mmHg). Iz ovih razloga, ove pacijente je potrebno držati pod medicinskim nadzorom oko dva sata nakon primene prve doze leka Dilatrend, kao i nakon povećanja doze, u cilju izbegavanja pojave nekontrolisane hipotonične reakcije.

Kod pacijenata sa (kongestivnom) srčanom insuficijencijom može doći do pogoršanja srčane insuficijencije ili retencije tečnosti prilikom titriranja doze karvedilola. Ako se takvi simptomi pojave, dozu diuretika treba povećati, a dozu karvedilola ne treba povećavati sve dok se ponovo ne uspostavi klinička stabilnost. Povremeno može biti neophodno da se doza karvedilola smanji, ili, u retkim slučajevima, privremeno obustavi. Ovakvi slučajevi ne isključuju mogućnost ponovnog uspostavljanja odgovarajuće doze karvedilola.

1 New York Heart Association

Usled negativnog efekta na provodljivost AV čvora, lek Dilatrend se kod pacijenata sa AV blokom I stepena, mora koristiti sa oprezom.

Poseban oprez je potreban tokom istovremene primene karvedilola i kardiotoničnih glikozida, obzirom da obe supstance izazivaju usporenu provodljivost AV čvora (videti odeljak 4.5.).

Bubrežna funkcija u (kongestivnoj) srčanoj insuficijenciji

Pojava reverzibilnog pogoršanja bubrežne funkcije zabeležena je tokom terapije karvedilolomkod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i niskim krvnim pritiskom (sistolni krvni pritisak < 100 mmHg), koji su dodatno imali ishemijsku bolest srca ili generalizovanu vaskulopatiju i/ili oštećenje bubrežne funkcije. Često praćenje bubrežne funkcije je neophodno tokom započinjanja terapije lekom Dilatrend kod pacijenata sa ovim faktorima rizika. U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije, potrebno je smanjiti dozu leka Dilatrend ili obustaviti terapiju, ukoliko je potrebno.

Disfunkcija leve komore nakon akutnog infarkta miokarda

Pacijenti treba da budu klinički stabilni pre započinjanja terapije karvedilolom. Osim toga, pacijent mora da prima ACE inhibitore tokom najmanje prethodnih 48 sati i doza ACE inhibitora mora da bude stabilna najmanje prethodna 24 sata.

Obzirom na ograničeno kliničko iskustvo sa primenom leka Dilatrend kod pacijenata sa nestabilnom anginompektoris, u prisustvu ovih simptoma neophodan je oprez.

Hronična opstruktivna plućna bolest

Moguća je pojava dispneje kod pacijenata sa tendencijom ka bronhospazmu usled potencijalno povećanog otpora disajnih puteva. Pacijenti sa bolestima pluća sa komponentom bronhospazma ne bi trebalo da koriste lek Dilatrend(videti odeljak 4.3).

Dijabetes

Treba biti pažljiv pri primeni karvedilola kod pacijenata sa dijabetesom jer rezultati merenja koncentracija glukoze u krvi mogu biti lošiji ili rani znaci i simptomi akutne hipoglikemije mogu biti maskirani ili manje izraženi. Prema tome, potrebno je redovno praćenjekoncentracije glukoze u krvi kod dijabetičara kada se lek Dilatrend uvodi u terapiju ili kada dolazi do promene doze karvedilola. Ukoliko je potrebno, treba prilagoditi hipoglikemijsku terapiju.

Pažljivo medicinsko praćenje koncentracije glukoze u krvi takođe je potrebno tokom strogog gladovanja (videti odeljak 4.5).

Blokatori beta-adrenergičkih receptora mogu povećati insulinsku rezistenciju i maskirati simptome hipoglikemije. Međutim, brojne studije su pokazale da blokatori beta-adrenergičkih receptora sa vazodilatatornim efektom, kao što je karvedilol, imaju povoljan efekat na glukozu i lipidni profil.

Periferna vaskularna bolest i Raynaud-ov fenomen

Karvedilol treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa perifernom vaskularnom bolešću (npr. Raynaud-ov fenomen), jer blokatori beta-adrenergičkih receptora mogu da izazovu ili pogoršaju simptome poremećaja arterijske cirkulacije.

Hipertireoidizam

Karvedilol može da maskira simptome hipertireoidizma.

Anestezija i velike operacije

Obzirom na aditivni negativni inotropni efekat karvedilola i nekih anestetika, potreban je oprez kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji.

Bradikardija

Karvedilol može da izazove bradikardiju. Ako se pacijentu smanji puls na manje od55 otkucaja u minuti, po pravilu, dozu karvedilola treba smanjiti.

Preosetljivost

Neophodan je oprez kod primene blokatora beta-adrenergičkih receptora kod pacijenata sa istorijom teških reakcija preosetljivosti, kao i kod pacijenata koji su na terapiji desenzitizacije, jer blokatori beta-adrenergičkih receptora mogu da pojačaju kako osetljivost na alergene, tako i ozbiljnost reakcija preosetljivosti.

Rizik od anafilaktičke reakcije

Tokom uzimanja blokatora beta-adrenergičkih receptora, pacijenti sa istorijom teških anafilaktičkih reakcija na različite alergene mogu biti osetljiviji na ponovno izlaganje, bilo slučajno, dijagnostičko ili terapijsko. Takvi pacijenti možda neće reagovati na uobičajene doze epinefrina koje se koriste za lečenje alergijskih reakcija.

Ozbiljne kožne neželjene reakcije

Tokom terapije karvedilolom prijavljeni su veoma retki slučajevi ozbiljnih kožnih neželjenih reakcija, kao što su toksična epidermalna nekroliza (engl. toxic epidermal necrolysis – TEN) i Stivens-Džonson sindrom (engl. Stevens-Johnson syndrom, SJS) (videti odeljak 4.8). Karvedilol treba trajno obustaviti kod pacijenata koji imaju ozbiljne kožne neželjene reakcije koje bi moglebiti pripisane primeni karvedilola.

Psorijaza

Pacijentima sa psorijazom u anamnezi povezanoj sa primenom terapije blokatora beta-adrenergičkih receptora, karvediloltreba davati samo nakon procene odnosa koristi i rizika.

Istovremena primena sa lekovima koji blokiraju kalcijumove kanale

Neophodno je pažljivo praćenje EKG-a i krvnog pritiska pri istovremenoj primeni lekova blokatora kalcijumovih kanala kao što su verapamil i diltiazem.

Feohromocitom

Primena blokatora beta-adrenergičkih receptora kod pacijenata sa feohromocitomom dozvoljena je samo nakon zadovoljavajuće blokade alfa-adrenergičkih receptora. Iako karvedilol ima i farmakološku aktivnost blokade alfa- i beta-adrenergičkih receptora, nema iskustava sa upotrebom karvedilola za ova stanja. Prema tome, treba biti oprezan kada se karvedilolpropisuje pacijentima za koje se sumnja da imaju feohromocitom.

Princmetalova angina

Lekovi sa neselektivnom aktivnošću blokade beta-adrenergičkih receptora mogu da provociraju bol u grudima kod pacijenata koji imaju Princmetalovu anginu. Nema kliničkih iskustava sa karvedilolom kod ovih pacijenata, iako aktivnost blokade alfa-adrenergičkih receptora karvedilola može da spreči ove simptome. Karvedilol je kontraindikovan kod pacijenata sa dijagnozom Princmetalove angine (videti odeljak 4.3). Međutim, treba biti oprezan kada se karvedilol daje pacijentima za koje se sumnja da imaju Princmetalovu anginu.

Kontaktna sočiva

Pacijente koji nose kontaktna sočiva treba upozoriti da postoji mogućnost smanjenog lučenja suza.

Sindrom obustave

Terapija lekom Dilatrend ne sme biti naglo prekinuta, naročito kod pacijenata sa ishemijskom bolesti srca. Preporučuje se smanjenje doze tokom perioda od dve nedelje.

Upotreba kao doping sredstava

Upotreba leka Dilatrend može dovesti do pozitivnih rezultata na doping testovima. Upotreba leka Dilatrend kao doping sredstva može predstavljati opasnost po zdravlje.

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim problemima netolerancije galaktoze, deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Saharoza

Ovaj lek sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim problemima nepodnošenja fruktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom i insuficijencijom saharaze-isomaltaze ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Nije preporučena primena leka Dilatrend kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina zbog nedovoljno podataka o bezbednosti.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti mogu reagovati sa većomosetljivošću na karvedilol i treba ih pažljivo pratiti.

Kao i druge blokatore beta-adrenergičkih receptora, a naročito kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca, karvedilol treba obustaviti postepenim smanjenjem doze.

Bubrežna insuficijencija

Autoregulacija snabdevanja bubrega krvlju je očuvana i glomerularna filtracija je nepromenjena tokom hronične terapije karvedilolom. Kod pacijenata sa umerenom do ozbiljnom bubrežnom insuficijencijom promene preporučenogdoziranja karvedilola nisu opravdane (videti odeljak 4.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Karvedilol je kontraindikovan kod pacijenata sa klinički manifestovanim oštećenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Farmakokinetička studija na pacijentima sa cirozom jetre pokazala je da je izloženost (PIK) karvedilolu bila 6,8 puta veća kod pacijenata sa oštećenjem jetre nego kod ispitanika sa zdravom jetrom.

Farmakokinetičke interakcije:

Dejstvo karvedilola na farmakokinetiku drugih lekova

Karvedilol je supstrat i takođe inhibitor P-glikoproteina. Stoga bioraspoloživost lekova koji se transportuju preko P-glikoproteina može biti povećana ako se primenjuju istovremeno sa karvedilolom.

Pored toga bioraspoloživost karvedilola može biti izmenjena induktorima ili inhibitorima P-glikoproteina.

Digoksin: U pojedinim studijama kod zdravih osoba i pacijenata sa srčanom insuficijencijom pokazana je povećana koncentracija digoksina u serumu do 20%. Značajno veći efekat je primećen kod muških pacijenata u odnosu na ženske pacijente. Iz tog razloga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina prilikom uvođenja, prilagođavanja doze ili prekida lečenja karvedilolom (videti odeljak 4.4.). Karvedilol nema dejstvo na digoksin primenjen intravenski.

Ciklosporin i takrolimus: Dve studije kod pacijenata sa transplantiranim bubregom i srcem, koji su dobijali ciklosporin oralno, pokazale su povećanje koncentracije ciklosporina u serumu nakon početka terapije lekom Dilatrend. Izgleda da karvedilol povećava izloženost oralno primenjenom ciklosporinu za oko 10–20%. Da bi se koncentracije ciklosporina zadržale u terapijskom rasponu, kod ovih pacijenata doze ciklosporina je potrebno smanjiti za oko 10-20%. Nije poznat mehanizam interakcije, ali inhibicija P-glikoproteina u crevima može imati udela. Preporučuje se, usled velikih interindvidualnih razlika u koncentracijama ciklosporina, da se pažljivo prate koncentracije ciklosporina nakon uvođenja karvedilola u terapiju i da se doza ciklosporina prilagodi na odgovarajući način. Ako se ciklosporin primenjuje intravenski, ne očekuju se interakcije sa karvedilolom. Postoje dokazi da je CYP3A4 uključen u metabolizam karvedilola. Kako je takrolimus supstrat P-glikoproteina i CYP3A4, karvedilol može takođe uticati na njegovu farmakokinetiku kroz ove mehanizme interakcije.

Dejstvo drugih lekova i supstanci na farmakokinetiku karvedilola

Inhibitori kao i induktori CYP2D6 i CYP2C9 enzima mogu stereoselektivno da menjaju sistemski i/ili presistemski metabolizam karvedilola uzrokujući povećanje ili smanjenje koncentracije R- ili S-karvedilola u plazmi (videti odeljak 5.2). Neki primeri koji su primećeni kod pacijenata ili kod zdravih osoba su nabrojani u nastavku, ali lista nije potpuna.

Cimetidin: Cimetidin, hidralazin i alkohol mogu da povećaju sistemsku raspoloživost karvedilola inhibirajući enzime odgovorne za njegov hepatični metabolizam. Tokom istovremene primene ovih lekova savetuje se pažljivo praćenje pacijenata.

Rifampicin: U studiji na 12 zdravih ispitanika, izloženost karvedilolu je smanjena za oko 60% tokom istovremene primene sa rifampicinom i primećeno je smanjeno dejstvo karvedilola na sistolni krvni pritisak. Mehanizam interakcije nije poznat, ali postoji mogućnost uticaja rifampicina na indukciju crevnog P-glikoproteina. Tokom istovremene primene karvedilola i rifampicina savetuje se pažljivo praćenje blokade beta-adrenergičkih receptora.

Amjodaron: In vitro studija sa humanim mikrozomima jetre pokazala je da amjodaron i dezetilamjodaron inhibiraju oksidaciju R- i S-karvedilola. Najniža koncentracija S-karvedilola je značajno povećana do 2,2 puta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji istovremeno primaju karvedilol i amjodaron u poređenju sa pacijentima koji su na monoterapiji karvedilolom. Dejstvo na S-karvedilol pripisano je dezetilamjodaronu, metabolitu amjodarona, koji predstavlja snažan inhibitor CYP2C9 enzima. Savetuje se praćenje blokade beta-adrenergičkih receptora kod pacijenata lečenih kombinacijom karvedilola i amjodarona.

Fluoksetin i paroksetin: U randomizovanoj studiji ukrštenog dizajna kod 10 pacijenata sa srčanom insuficijencijom, primena karvedilola i fluoksetina, jakog inhibitora CYP2D6 enzima, rezultirala je stereoselektivnom inhibicijom metabolizma karvedilola sa povećanjem srednje vrednosti PIK-a od 77% R-enantiomera i statistički neznačajnim povećanjem srednje vrednosti PIK-a od 35% S-enantiomera u poređenju sa placebo grupom. Ali nije bilo razlike u neželjenim događajima, promeni srčane frekvence ili krvnog pritiska između ovih grupa. Dejstvo pojedinačne doze paroksetina, snažnog inhibitora CYP2D6 enzima, na farmakokinetiku karvedilola ispitivano je nakon pojedinačne oralne primene kod 12 zdravih ispitanika. Uprkos značajnom povećanju izloženosti R- i S-karvedilolu nisu primećeni klinički efekti kod zdravih ispitanika.

Alkohol: Istovremeno konzumiranje alkohola može uticati na antihipertenzivno dejstvo karvedilola i izazvati različite neželjene reakcije. Pokazano je da unos alkohola ima akutne hipotenzivne efekte koji mogu izazvati dodatnosmanjenje krvnog pritiska izazvanog karvedilolom. Kako je karvedilol slabo rastvorljiv u vodi, ali je

lako rastvorljiv u etanolu, prisustvo alkohola može uticati na brzinu i/ili stepen apsorpcije karvedilola u crevima povećanjem njegove rastvorljivosti. Takođe, pokazalo se da karvedilol delimično metaboliše CYP2E1, enzim za koji je poznato da ga alkohol indukuje i inhibira.

Sok od grejpfruta: Pokazalo se da je konzumiranje jedne doze od 300 ml soka od grejpfruta dovelo do 1,2 puta povećanja PIK-a karvedilola u poređenju sa vodom. Iako je klinička relevantnost ovog zapažanja nepoznata, savetuje se da pacijenti izbegavaju istovremeni unos soka od grejpfruta najmanje dok se ne uspostavi stabilan odnos doze i odgovora.

Farmakodinamske interakcije

Insulin ili oralni hipoglikemici: Efekat insulina i oralnih hipoglikemika može biti potenciran blokatorima beta-adrenergičkih receptora. Znaci hipoglikemije mogu biti maskirani ili smanjeni (posebno tahikardija). Stoga se preporučuje redovno praćenje koncentracije glukoze u krvi kod pacijenata koji primaju insulin ili uzimaju oralne hipoglikemike (videti odeljak 4.4.).

Lekovi koji smanjuju koncentraciju kateholamina: Kod pacijenata koji, uz lekove koji imaju svojstva blokatora beta-adrenergičkih receptora, uzimaju i druge lekove koji razgrađuju kateholamine (npr. rezerpin i inhibitori monoamino oksidaze(MAOI)) treba pažljivo pratiti znake hipotenzije i/ili teške bradikardije.

Digoksin: Istovremena primena blokatora beta-adrenergičkih receptora i digoksina može dovesti do dodatnog usporavanja AV provodljivosti.

Blokatori kalcijumovih kanala kao što su verapamil, diltiazem, amjodaron i drugi antiaritmici: Tokom istovremene primene karvedilola i oralno primenjenih antagonista kalcijuma kao što su verapamil, diltiazem ili drugi antiaritmici kao što je amjodaron, rizik od poremećaja provodljivosti AV čvora može biti povećan. Zabeleženi su izolovani slučajevi poremećaja provodljivosti (retko sa hemodinamskim poremećajem) kada su istovremeno primenjivani karvedilol i diltiazem. Kada karvedilol mora biti primenjen sa drugim antagonistima kalcijuma kao što su verapamil ili diltiazem, amjodaron ili drugimantiaritmicima, preporučuje se praćenje krvnog pritiska, pulsa i srčanog ritma (EKG), kao i prilikom primene drugih blokatora beta-adrenergičkih receptora (videti odeljak 4.4).

Klonidin: Istovremena primena klonidina, rezerpina, gvanetidina, metildope i guanfacina sa blokatorima beta-adrenergičkih receptora može potencirati sniženje krvnog pritiska i usporavanje otkucaja srca. Kada treba prekinuti istovremenu terapiju blokatorima beta-adrenergičkih receptora i klonidinom, prvo treba obustaviti blokatore beta-adrenergičkih receptora. Terapiju klonidinom treba obustaviti nekoliko dana posle toga, postepenim smanjenjem doze.

Antihipertenzivi: Kao što je to slučaj i sa drugim lekovima koji imaju aktivnost blokade beta-adrenergičkih receptora, i karvedilol može da potencira antihipertenzivno dejstvo drugih lekova koji se daju istovremeno (npr. antagonisti alfa1-adrenergičkih receptora) ili koji imaju hipotenziju kao deo profila neželjenih dejstava (kao što su barbiturati, fenotiazin, triciklični antidepresivi, kao i vazodilatatori i alkohol).

Anestetici: Tokom opšte anestezije, preporučeno je pažljivo praćenje vitalnih parametara zato što karvedilol i neki anestetici i narkotici mogu imati aditivni negativni inotrponi efekat i hipotenzivno dejstvo (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): Istovremena upotreba nesteroidnih antiinflamatornih lekova i blokatora beta-adrenergičkih receptora može dovesti do povećanja krvnog pritiska i pogoršanja kontrole krvnogpritiska.

Beta-agonistički bronhodilatatori: Kardio-neselektivni blokatori beta-adrenergičkih receptora inhibiraju bronhodilatatorni efekat beta-agonističkih bronhodilatatora.Preporučuje se pažljivo praćenje ovih pacijenata.

Trudnoća

Nema podataka o primeni karvedilola kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lekovi koji blokiraju beta-receptore smanjuju perfuziju placente. Ovo može dovesti do intrauterine smrti fetusa, pobačaja ili prevremenog rađanja. Dodatno, neželjene reakcije (naročito hipoglikemija i bradikardija) mogu da se jave kod fetusa, ali i kod novorođenčeta. Tokom post-porođajnog perioda, povećan je rizik od srčanih i pulmonalnih komplikacija kod novorođenčeta.

Zbog toga karvedilol treba koristiti u trudnoći samo ako korist od primene kod majke opravdava potencijalni rizik za nerođeno dete ili novorođenče.

Terapiju blokatorima beta-adrenergičkih receptora treba obustaviti 72 – 48 h pre očekivanog vremena porođaja. Ukoliko to nije moguće, novorođenče se mora pratiti tokom prvih 48 - 72 h života.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se karvedilol i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko pacova. Izlučivanje karvedilola u humano mleko nije proučavano. Karvedilol je kontraindikovan tokom dojenja. Stoga je potrebno prekinuti dojenje u slučaju terapije karvedilolom.

Plodnost

U studijama na životinjama, nakon terapije karvedilolom uočena je smanjena plodnost kod ženki (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja dejstva na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanja mašinama.

Pojava pojedinačnih reakcija (kao što su vrtoglavica i umor) mogu da utiču na sposobnost upravljanja vozilima, rukovanje mašinama i izvršavanje poslova. Ovo se naročito odnosi na početak, kada se doza leka povećava, nakon promeneterapije, kao i u kombinaciji sa alkoholom.

Sažetak bezbednosnog profila

Učestalost pojave neželjenih dejstava nije dozno zavisna, osim u slučaju pojave vrtoglavice, poremećaja vida, bradikardije i pogoršanja srčane insuficijencije.

Spisak neželjenih dejstava:

Rizik od većine neželjenih reakcija povezanih sa karvedilolom je uporediv u svim indikacijama. Izuzeci su opisani u odeljku „Opis odabranih neželjenihreakcija“ u nastavku.

Procena učestalosti neželjenih reakcija bazirana je na sledećim učestalostima:

- Veoma često(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - Često(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

- Povremeno(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) - Retko(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

- Veoma retko(mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) - Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 1 sumira neželjene reakcije koje su prijavljene u vezi sa upotrebom karvedilola u studijama relevantnim za registraciju za sledeće indikacije: hronična srčana insuficijencija, disfunkcija leve komore nakon akutnog infarkta miokarda, hipertenzija i dugotrajno lečenje hronične angine pektoris.

Tabela 1 Neželjene reakcijeiz kliničkih studija

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaj

Respiratorni, torakalni i

Neželjena reakcija

Bronhitis Pneumonija

Infekcije gornjih disajnih puteva Infekcija urinarnog trakta Anemija

Trombocitopenija Leukopenija

Hipersenzitivnost (alergijska reakcija)

Povećanje telesne mase Hiperholesterolemija

Pogoršanje regulacije kontrole nivoa glukoze u krvi (hiperglikemija, hipoglikemija) kod dijabetičara Depresija, depresivno raspoloženje

Poremećaj spavanja Noćne more Halucinacije Konfuzija

Psihoze Vrtoglavica Glavobolja

Presinkopa, sinkopa Parestezija Poremećaj vida

Smanjeno oticanje suza (suvo oko) Iritacija oka

Srčana insuficijencija Bradikardija

Hipervolemija (zadržavanje tečnosti) Atrioventrikularni (AV) blok Angina pektoris

Hipotenzija Ortostatska hipotenzija

Poremećaj periferne cirkulacije (hladni ekstremiteti, periferna, okluzivna vaskularna bolest, pogoršanje intermitentne klaudikacije i Raynaud-ov fenomen)

Hipertenzija

Dispneja

Učestalost

Često Često Često Često Često Retko

Veoma retko Veoma retko

Često Često Često

Često Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Vrlo retko Veoma često Veoma često Često Povremeno Često

Često Često

Veoma često Često

Često Povremeno Povremeno

Veoma često Često

Često

Često

Često

medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaj reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Plućni edem

Astma kod predisponiranih pacijenata Nazalna kongestija

Mučnina Dijareja Povraćanje Dispepsija Abdominalni bol Konstipacija Suva usta

Povećane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i gama-glutamiltransferaze (GGT)

Kožne reakcije (npr. alergijski egzantem, dermatitis, urtikarija, pruritus, psorijatične i kožne lezije nalik lišaju) Teške kožne rekacije (npr. multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) Alopecija

Bol u ekstremitetima

Bubrežna insuficijencija i poremećaj bubrežne funkcije kod pacijenata sa difuznom vaskularnom bolešću i/ili već postojećom bubrežnom insuficijencijom Poremećaj mokrenja

Inkontinencija kod žena Erektilna disfunkcija

Astenija (umor) Bol

Edem

Često Često Retko Često Često Često Česta Često Povremeno Retko

Veoma retko

Povremeno

Nepoznato

Nepoznato

Često

Često

Često Veoma retko Povremeno

Veoma često Često

Često

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Vrtoglavica, sinkopa, glavobolja i astenija su obično blage i veća je verovatnoća da će se javiti na početku lečenja.

Kod pacijenata sa (kongestivnom) srčanom insuficijencijom može se javiti pogoršanje srčane insuficijencije ili zadržavanje tečnosti tokom povećanja doze karvedilola (videti odeljak 4.4.).

Srčana insuficijencija je veoma često prijavljivana kao neželjeno dejstvo i kod pacijenata koji su primali placebo (14,5%) i kod pacijenata koji su primali karvedilol (15,4%), kod pacijenata sa poremećenom funkcijom leve komore nakon akutnog infarkta miokarda.

Reverzibilni poremećaj bubrežne funkcije je primećen tokom terapije karvedilolom kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i niskim krvnim pritiskom, ishemijskom bolešću srca i difuznom vaskularnom bolešću i/ili bubrežnom insuficijencijom (videti odeljak 4.4.).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Kao klasa, blokatori beta-adrenergičkih receptora mogu da uzrokuju manifestaciju latentnog dijabetesa, pogoršanje manifestnogdijabetesa i mogu da utiču na mehanizme regulacije koncentracije glukoze u krvi.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Karvedilol može da uzrokuje urinarnu inkontinenciju kod žena, koja prestaje nakon obustavljanja leka.

Kardiološki poremećaji

Sinusni zastoj kod predisponiranih pacijenata (stariji pacijenti ili pacijenti sa postojećom bradikardijom, disfunkcijom sinusnog čvora ili AV blokom).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Hiperhidroza

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcije na ovajlekAgencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi i znaci

Prekomerna doza može dovesti do pojave teške hipotenzije, bradikardije, srčane insuficijencije kao i kardiogenog šoka, sinusnog zastoja i prestanka rada srca. Dodatno, mogu se javiti respiratorni problemi, bronhospazam, povraćanje, poremećaj svesti i takođe generalizovani napadi.

Terapija

Osim osnovnih mera terapije predoziranja, potrebno je sprovesti praćenje i korekciju vitalnih parametara, ukoliko je neophodno u uslovima intenzivne nege, i u određenim okolnostima može biti potrebna mehanička ventilacija.

Resorpcija karvedilola iz gastrointestinalnog trakta se može smanjiti gastričnom lavažom i primenom aktivnog uglja i laksativa.

Pacijenta treba postaviti u ležeći položaj.

Dostupni su sledeći antidoti:

- Za terapiju bradikardije:

Atropin 0,5 –2 mg, intravenski, sa pejsmejkerom ukoliko je bradikardija refraktarna na terapiju.

- Za terapiju hipotenzije ili šoka:

Nadoknada plazme i ukoliko je potrebno, simpatomimetici.

Efekat blokade beta-adrenergičkih receptora karvedilola može biti dozno zavisan i ukoliko je potrebno antagonizovan sporom, intravenskomprimenom simpatomimetika čija doza je određena u odnosu na telesnu

masu pacijenta, npr. izoprenalin, dobutamin, orciprenalin ili adrenalin. Ukoliko je potreban pozitivan inotropni efekat, treba razmotriti primenu inhibitora fosfodiesteraze, npr. milrinon. Ukoliko je potrebno, može se primeniti glukagon (od 1 mg do 10 mg, intravenski), praćen kontinuiranom infuzijom od 2 mg/h do 5mg/h ukoliko je potrebno.

Kada je predominantan simptom intoksikacije periferna vazodilatacija, neophodna je primena norfenerina ili noradrenalina uz kontinuirano praćenje cirkulacije.

U slučaju pojave bronhospazma može se primeniti spora injekcija ili infuzija beta-simpatomimetika (u aerosolu, takođe i intravenskiprimenjeni ukoliko efekat nije odgovarajući) ili intravenski aminofilin.

Ukoliko se jave napadi, preporučuje se spora infuzija diazepama ili klonazepama.

Važna napomena:

U slučajevima težeg predoziranja sa simptomima šoka, suportivna terapija koja je ovde opisana treba da se nastavi u dovoljno dugom vremenskom periodu, jer se mogu očekivati produženo poluvreme eliminacije i redistribucija karvedilola iz dubljih odeljaka. Dužina trajanja suportivne terapije zavisi od ozbiljnosti predoziranja. Terapiju treba nastavi dok se stanje pacijenta ne stabilizuje.

Karvedilol se ne eliminiše tokom dijalize, zato što se aktivna supstanca ne dijalizira, verovatno zbog velikog procenta vezivanja za plazma proteine.

Farmakoterapijskagrupa: Blokatori alfa- i beta- adrenergičkih receptora ATC šifra: C07AG02

Mehanizam delovanja

Karvedilol je racemska smeša dva enantiomera, R- i S-karvedilol, koja unutar terapijskog doznog opsega istovremeno poseduje svojstva blokatora alfa- i beta-adrenergičkih receptora. S-enantiomer kompetitivno i neselektivno blokira beta-adrenergičke receptore, dok oba enantiomera imaju ista svojstva blokiranja specifična za alfa1-adrenergičke receptore. Stoga ima negativan hronotropni, dromotropni, batmotropni i inotropni efekat na srce. Pri višim koncentracijama, karvedilol takođe ima slabu do umerenu aktivnost blokiranja kalcijumovih kanala. Nema intrinzičnu simpatomimetičku aktivnost i (poput propranolola) ima membranski stabilizujuća svojstva.

Farmakodinamski efekti

Pored svojih kardiovaskularnih efekata koji proističu iz blokade beta-adrenergičkih receptora, kao što je detaljnije opisano u sledećem odeljku, karvedilol smanjuje periferni vaskularni otpor putem svoje selektivne blokade alfa1-adrenergičkih receptora. Njegova aktivnost blokiranja kalcijumovih kanala može povećati protok krvi u određenim vaskularnim područjima kao što je kožna cirkulacija. Posredstvom svoje aktivnosti blokade beta-adrenergičkih receptora, karvedilol potiskuje sistem renin-angiotenzin-aldosteron, smanjujući tako oslobađanje renina i čineći zadržavanje tečnosti retkim. Umanjuje porast krvnog pritiska izazvan fenilefrinom, (alfa1-agonistom adrenergičkih receptora), ali ne i onimizazivanimangiotenzinomII.

Takođe se pokazalo da karvedilol ima zaštitne efekte na organe, koji su verovatno delimično rezultat njegovih dodatnih svojstava koji su izvan delovanja na blokadu adrenergičkih receptora. Ima snažna antioksidativna svojstva povezana sa oba enantiomera i čistač je reaktivnih radikala kiseonika. Smanjenje oksidativnog stresa prikazano je u kliničkim studijama merenjem različitih markera tokom hroničnog lečenja pacijenata sa karvedilolom. Pored toga, deluje antiproliferativno na ljudske vaskularne glatke mišićne ćelije. Tokom terapije karvedilolom održava se normalan odnos HDL/LDL. Kod pacijenata sa hipertenzijom koji imaju dislipidemiju pokazan je koristan efekat na lipidni status.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička ispitivanja su pokazala sledeće rezultate za karvedilol:

Visok krvni pritisak:

Karvedilol smanjuje krvni pritisak kod pacijenata sa hipertenzijom zahvaljujući kombinaciji blokade beta-adrenergičkih receptora i vazodilatacije posredovane alfa1-adrenergičkim receptorima. Pad krvnog pritiska nijeudružen sa povećanjem ukupnog perifernog vaskularnog otpora i održava se na periferni tok krvi. Puls je blago smanjen. Renalni protok krvi i funkcija uobičajeno ostaju nepromenjeni. Karvedilol održava udarni volumen i smanjuje ukupni periferni otpor.

Kod hipertenzivnih pacijenata, karvedilol povećava koncentracije noradrenalina u plazmi.

Koronarne bolesti srca

Kod pacijenata sa koronarnom bolesti srca, karvedilol takođe ima antiishemijsku i antianginoznu aktivnost tokom dugotrajne primene. Studije akutnog hemodinamskog efekata pokazale su smanjenje ventrikularnog preload-a (pulmonarni pritisak arterija i pulmonarni pritisak kapilara) i afterload-a (periferni otpor).

Hronična srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa ishemijskom ili neishemijskom hroničnom srčanom insuficijencijom, karvedilol značajno smanjuje smrtnost i stopu hospitalizacije i poboljšava simptome i funkciju leve komore. Efekat karvedilola je dozno zavisan.

U velikoj, internacionalnoj, duplo slepoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj studiji u kojoj je krajnji ishod praćenja bila smrtnost (COPERNICUS), uključeno je 2289 pacijenata sa teškom, stabilnom, hroničnom srčanom insuficijencijom, ishemijskog ili neishemijskog porekla, koji su već primali optimalnu standardnu terapiju (npr. diuretike, ACE inhibitore i ukoliko je potrebno digoksin i/ili vazodilatatore) bili su randomizovani na karvedilol (1156 pacijenata) ili placebo (1133 pacijenta). Pacijenti su imali sistolnu disfunkciju leve komore sa srednjom vrednošću ejekcione frakcije (EF) < 20%. Ukupna smrtnost nakon 1 godine bila je 12,8 % u grupi koja je primala karvedilol, što je bilo 35 % manje od stope od 19,7 % u grupi koja je primala placebo (p=0,00013). Prednost u preživljavanju kod pacijenata lečenih karvedilolom bila je konstantna među svim ispitivanim subpopulacijama, npr. kod visokorizičnih pacijenata (EF <20 %, česta ponovna hospitalizacija). Iznenadna srčana smrt desila se za 41 % manje kod pacijenata u grupi koja je primala karvedilol nego u grupi koja je primala placebo (5,3% u odnosu na 8,9 %).

Kombinovani sekundarni ciljevi Smrtnost ili hospitalizacija usled srčane insuficijencije (smanjena za 31 %), Smrtnost ili hospitalizacija zbog kardiovaskularnog uzroka (smanjena za 27 %) i Smrtnost ili hospitalizacija zbog bilo kog razloga (smanjena za 24 %) bili su značajno manji u grupi koja je primala karvedilol nego u grupi koja je primala placebo (svi p≤0,00004).

Incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija tokom studije bila je manja u grupi koja je primala karvedilol nego u grupi koja je primala placebo (39,0 % u odnosu na 45,4 %). Incidenca pogoršanja srčane insuficijencije tokom faze titracije takođe nije bila učestalija u grupi koja je primala karvedilol u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost karvedilola kod dece i adolescenata nije ustanovljena zbog ograničenog broja i veličine studija. Dostupne studije su bile usredsređene na lečenje dečije srčane insuficijencije koja se, međutim, razlikuje od bolesti kod odraslih u pogledu karakteristika i etiologije. Iako su brojne preliminarne i opservacione studije u vezi sa ovim stanjem, uključujući studije o srčanoj insuficijenciji usled mišićne distrofije ukazale na mogući koristan efekat karvedilola, dokazi vezani za efikasnost iz randomizovanih kontrolisanih studija su oprečni i nisu konačni.

Podaci o bezbednosti iz ovih studija pokazuju da su neželjeni događaji uglavnom bili uporedivi između grupa lečenih karvedilolom i kontrolnih grupa. Međutim, zbog malog broja učesnika u poređenju sa studijama na odraslima i opšteg nedostatka optimalne šeme doziranja za decu i adolescente, dostupni podaci nisu dovoljni za uspostavljanje pedijatrijskog profila bezbednosti karvedilola. Upotreba karvedilola kod

pedijatrijskih pacijenata je zbog toga pitanje bezbednosti i ne preporučuje se jer nedostaju značajne informacije u vezi sa koristima i rizicima.

Resorpcija

Nakon oralne primene kapsule od 25 mg kod zdravih ispitanika, karvedilol se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom u plazmi (Cmax) 21 mikrograma/L koja se postiže približno nakon 1,5 sati (tmax). Nakon oralne primene, karvedilol podleže intenzivnom metabolizmu prvog prolaza što rezultuje apsolutnom biološkom raspoloživošću od oko 25% kod zdravih muških ispitanika. Karvedilol je racemat kod koga se S- enantiomer brže metaboliše od R- enantiomera, pokazujući apsolutnu oralnu biološku raspoloživost od 15% u poređenju sa 31% za R- enantiomer. Maksimalna koncentracija u plazmi R-karvedilola je približno dva puta veća nego S-karvedilola.

In vitro studije pokazale su da je karvedilol supstrat intestinalnog transportera P-glikoproteina. Uloga P-glikorpoteina u distribuciji karvedilola takođe je potvrđena in vivo kod zdravih ispitanika.

Distribucija

Karvedilol je veoma lipofilan i približno se 95 % vezuje za proteine plazme. Volumen distribucije se kreće između 1,5 L/kgi 2 L/kg. Volumen distribucije je povećan kod pacijenata sa cirozom jetre.

Biotransformacija

Kod ljudi, karvedilol se gotovo potpuno metaboliše u jetri putem oksidacije i konjugacije do velikog broja metabolita koji se uglavnom izlučuju u žuč. Enterohepatična cirkulacija je dokazana kod životinja.

Demetilacijom i hidroksilacijom fenolnog prstena nastaju tri aktivna metabolita koji blokiraju beta-adrenergičke receptore. Pretkliničke studije su pokazale da aktivnost 4’-hidroksifeniol metabolita je otprilike 13 puta jača od aktivnosti karvedilola. U poređenju sa karvedilolom, tri aktivna metabolita imaju samo slabu vazodilatatornu aktivnost. Kod ljudi, koncentracije tri aktivna metabolita su otprilike 10 puta manje nego koncentracije karvedilola. Dva hidrokarbazol metabolita karvedilola su veoma potentni antioksidansi, njihova aktivnost je 30 do 80 puta potentnija od aktivnosti karvedilola.

Vazodilatatorna komponenta aktivnosti može biti potentnija kod sporih metabolizera.

Farmakokinetičke studije kod ljudi pokazale su da je oksidativni metabolizam karvedilola stereoselektivan. Rezultati in vitro studije ukazuju na to da različiti citohrom P450 izoenzimi, uključujući CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, kao i CYP1A2, mogu biti uključeni u procese oksidacije i hidroksilacije.

Studije na zdravim ispitanicima i pacijentima pokazale su da se R-enantiomer pretežno metaboliše pomoću CYP2D6 i da se S-enantiomer uglavnom metaboliše putem CYP2D6 i CYP2C9.

Genetski polimorfizam

Rezultati farmakokinetičkih studija kod ljudi pokazali su da CYP2D6 igra važnu ulogu u metabolizmu R- i S- karvedilola. Kao posledica toga, plazma koncentracije R- i S- karvedilola su povišene kod sporih metabolizera. Nije dosledno pokazan klinički značaj pomenutih rezultata. Zaključeno je da genetski polimorfizam CYP2D6 može biti ograničenog kliničkog značaja. Ovu procenu takođe potkrepljuju zapažanja da razlike u farmakokinetičkim karakteristikama usled polimorfizma CYP2D6 nisu imale značajne efekte na farmakodinamski odgovor kod zdravih dobrovoljaca i da nije bilo povezanosti između genotipa ili fenotipa CYP2D6 i doze karvedilola ili učestalosti neželjenih reakcija leka kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Eliminacija

Nakon oralne primene pojedinačne doze od 50 mg karvedilola, oko 60 % se sekretuje u žuč i izlučuje putem fecesa u obliku metabolita u roku od 11 dana. Nakon oralne primene pojedinačne doze, samo oko 16 % se izlučuje u urin u obliku karvedilola ili njegovih metabolita. Renalna ekskrecija neizmenjenog leka je manja

od 2 %. Nakon intravenske infuzije 12,5 mg karvedilola, plazma klirens kod ispitanika iznosio je oko 600 mL/min, a poluvreme eliminacije oko 2,5 sata. Poluvreme eliminacije prilikom primene kapsula od 50 mg kod istih osoba bilo je 6,5 sati što odgovara poluvremenu resorpcije iz kapsule. Nakon oralne primene, ukupni klirens S-karvedilola je približno dva puta veći od klirensa R-karvedilola.

Linearnost/nelinearnost

Postoji linearna korelacija između doze i maksimalne plazma koncentracije Cmax.

Farmakokinetički/farmakodinamskiodnos

Vezivanje karvedilola za adrenergičke receptore ispitivano je radioreceptorskim testom i ustanovljeno je da je njegova kinetika enantiomera srazmerna dozi, sa linearnom vezom između odgovora na lečenje, merenog ergometrijskim povećanjem srčanog udara i log-transformisane doze, log-transformisane koncentracije S-enantiomera i zasićenosti beta1-adrenergičkih receptora. Slično ostalim beta-blokatorima, postoji vremenska diskonekcija između izloženosti leku i farmakodinamskog delovanja, jer se maksimalan efekat na srčanu frekvenciju i krvni pritisak postiže tek nakon postizanja maksimalne koncentracije u plazmi. Utvrđeno je da metaboličke razlike uzrokovane različitim genotipovima CYP2D6 rezultiraju značajnim farmakokinetičkim varijacijama, ali da nemaju efekat na brzinu otkucaja srca, krvni pritisak ili neželjene efekte, verovatno zbog kompenzacije aktivnim metabolitima i odnosa koncentracije i efekta. Doza-efekat i kinetičko-dinamski odnosi karvedilola određeni su složenim interakcijama između enantiospecifične kinetike i dinamike, vezivanja za proteine i učešća aktivnih metabolita kako je prethodno opisano u ovom odeljku.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Farmakokinetička studija kod pacijenata sa cirozom jetre pokazala je da je sistemska raspoloživost (PIK) karvedilola kod pacijenata sa disfunkcijom jetre povećana za 6,8 puta u poređenju sa ispitanicima sa zdravom jetrom. Zbog toga je karvedilol kontraindikovan kod pacijenata sa klinički manifestovanom disfunkcijom jetre (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa hipertenzijom i oštećenjem funkcije bubrega, vrednosti PIK-a, poluvremena eliminacije i maksimalne koncentracije u plazmi nisu značajno promenjene. Renalna eliminacija nepromenjene aktivne supstance je smanjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega; međutim, promene u farmakokinetskim parametrima su male.

Autoregulacija renalne perfuzije i glomerularne filtracije ostaje nepromenjena tokom dugotrajne primene karvedilola. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Karvedilol se ne eliminiše dijalizom, jer ne može proći kroz dijaliznu membranu, verovatno zbog visokog procenta vezivanja za proteine plazme.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

U studiji u kojoj je uključeno 24 pacijenta poreklom iz Japana sa srčanom insuficijencijom, klirens R- i S-karvedilola je bio značajno manji od prvobitno pretpostavljenog na osnovu podataka od zdravih ispitanika. Ovi rezultati dozvoljavaju pretpostavku da je farmakokinetika R - i S - karvedilola značajno izmenjena srčanom insuficijencijom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje kod dece i adolescenata pokazalo je da je klirens zasnovan na telesnoj masi, značajno veći u poređenju sa odraslima.

Stariji pacijenti

Starost nije značajno uticala na farmakokinetiku karvedilola kod pacijenata sa hipertenzijom.

U jednoj studiji sa starijim pacijentima sa hipertenzijom, profil neželjenih reakcija se nije razlikovao od onog kod mlađih pacijenata. U drugoj studiji, u kojoj su bili uključeni stariji pacijenti sa koronarnom srčanom bolešću, nije bilo razlike u prijavljenim neželjenim dejstvima u poređenju sa onim prijavljenim kod mlađih pacijenata. Stoga, nije potrebno prilagođavanje inicijalne doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Standardni testovi nisu pokazali nikakav dokaz da karvedilol ima mutageni ili karcinogeni potencijal.

Primena toksičnih doza karvedilola (≥ 200 mg/kg, ≥ 100 puta MRHD (engl. maximum recommended human dose)) kod odraslih ženskih pacova dovela je do smanjenja plodnosti (smanjenje frekvencije kopulacije, smanjenog broja žutih tela i intrauterinih implantacija).

Karvedilol nije pokazao teratogene efekte u studijama embriotoksičnosti kod pacova i kunića. Međutim, embriotoksični i fetotoksični efekti i poremećaji plodnosti nastali su kod kunića u dozi manjoj od onih koje su uzrokovaletoksičnost pomajku.

Dilatrend, 12,5 mg, tablete Laktoza, monohidrat Magnezijum-stearat Povidon K25

Krospovidon tip A Saharoza

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)

Dilatrend, 25mg, tablete Laktoza, monohidrat Magnezijum-stearat Povidon K25 Krospovidon tip A Saharoza

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Nije relevantno.

Dilatrend, 12,5 mg, tablete 4 godine.

Dilatrend, 25 mg, tablete 5 godina.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svetlosti. Može doći do promeneboje tableta ako se izlože svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je perforirani Alu/Alu blister.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lek.

Nema posebnih zahteva.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.