BRILIQUE® 60mg film tableta

Lijek Brilique, primijenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA), indikovan je za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata sa:

• akutnim koronarnim sindromom (ACS), ili
• infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskog događaja (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).

Doziranje

Pacijenti koji uzimaju lijek Brilique treba istovremeno svakodnevno da uzimaju ASA u niskoj dozi održavanja od 75 – 150 mg, osim ukoliko to nije specifično kontraindikovano.

Akutni koronarni sindromi

Terapiju ljekom Brilique treba započeti inicijalnom udarnom, pojedinačnom dozom od 180 mg (dvije tablete od 90 mg), a zatim nastaviti dozom od 90 mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija traje do 12 mjeseci, osim ukoliko prekid primjene lijeka Brilique nije klinički indikovan (vidjeti odjeljak 5.1).

Infarkt miokarda u anamnezi

Kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebno je produženo liječenje; preporučena doza je 60 mg lijeka Brilique dvaput dnevno (vidjeti odjeljak 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja, liječenje se može započeti bez prekida liječenja kao nastavak terapije nakon početnog jednogodišnjeg liječenja lijekom Brilique od 90 mg ili drugim inhibitorom receptora adenozin difosfata (ADP). Liječenje se takođe može započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda, ili unutar jedne godine nakon prekida prethodnog liječenja inhibitorom ADP receptora. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti lijeka Brilique nakon 3 godine produženog liječenja.

Ako je potrebno prebacivanje, prva doza lijeka Brilique mora se primijeniti 24 sata nakon posljednje doze drugog antitrombocitnog lijeka.

Propuštena doza

Privremene prekide terapije takođe treba izbjegavati. Pacijent koji propusti neku dozu lijeka Brilique treba da uzme samo jednu tabletu (svoju narednu dozu) u planirano vrijeme.

Posebne populacije

Starija populacija

Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti odjeljak 5.2). Nema raspoloživih informacija vezanih za liječenje pacijenata na dijalizi, pa se stoga tikagrelor ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Oštećenje jetre

Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze se ne preporučuje, ali tikagrelor treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Brilique kod djece mlađe od 18 godina u indikacijama odobrenim za odrasle nije ustanovljena. Nema raspoloživih podataka.

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek Brilique se može uzimati sa ili bez hrane. Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijele tablete, tablete mogu biti smrvljene do finog praška i razmućene u pola čaše vode i pacijent treba da popije odmah. Čaša se može dopuniti sa još pola čaše vode i popiti. Takođe, dobijena mješavina se može primijeniti preko nazogastrične sonde (CH8 ili veće). Važno je isprati nazogastričnu sondu vodom nakon primjene mješavine.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odjeljku 6.1 (vidjeti odjeljak 4.8).
• Aktivno patološko krvarenje.
• Prethodno intrakranijalno krvarenje (vidjeti odjeljak 4.8).
• Umjereno do teško oštećenje jetre (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2).
• Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol,

klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je kontraindikovana, s obzirom na to da istovremena primjena može da dovede do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti odjeljak 4.5).

Rizik od krvarenja

Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim rizikom od krvarenja treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije aterotrombotskih događaja (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1). Ukoliko je primjena klinički indikovana, tikagrelor treba oprezno koristiti kod sljedećih grupa pacijenata:

• Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja). Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.3).
• Pacijenti kod kojih se istovremeno primjenjuju ljekovi koji mogu da povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od primjene tikagrelora.

Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo tikagrelora kod zdravih dobrovoljaca, i malo je vjerovatno da bi bila od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena primjena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vrijeme krvarenja određeno standardizovanim metodama, nije vjerovatno da će dezmopresin biti efikasan u zbrinjavanju kliničkih događaja krvarenja (vidjeti odjeljak 4.5).

Antifibrinolitička terapija (aminokaproična kiselina ili traneksamična kiselina) i/ili rekombinantni faktor VIIa mogu da povećaju hemostazu. Terapija tikagrelorom može ponovo da se primjenjuje pošto se uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.

Hirurška intervencija

Pacijentima treba savjetovati da obavijeste svoje ljekare i zubare ukoliko uzimaju tikagrelor prije nego što se zakaže bilo kakva hirurška intervencija i prije nego što uzmu bilo koji novi lijek.

Kod pacijenata u PLATO studiji koji su se podvrgavali koronarnom arterijskom bajpasu sa graftom (CABG), tikagrelor je dovodio do više krvarenja nego klopidogrel kada je primjena lijeka prekinuta 1 dan prije hirurškog zahvata, ali je stopa većih krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabilježenom kod klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva ili više dana prije hirurškog zahvata (vidjeti odjeljak 4.8). Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a antiagregaciono dejstvo nije poželjno, primjenu tikagrelora treba prekinuti 7 dana prije operacije (vidjeti odjeljak 5.1).

Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom

Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali ishemijski moždani udar mogu biti liječeni tikagrelorom najduže tokom 12 mjeseci (studija PLATO).

U studiju PEGASUS nijesu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Stoga se kod ovih pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje liječenje u trajanju dužem od godinu dana.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3). Iskustvo sa tikagrelorom kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno, stoga se kod ovih pacijenata preporučuje oprez (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti kod kojih postoji rizik od bradikardijskih događaja

S obzirom na to da su primijećene uglavnom asimptomatske ventrikularne pauze u jednoj ranijoj kliničkoj studiji, pacijenti sa povećanim rizikom od bradikardijskih događaja (npr. pacijenti bez pejsmejkera koji pate od sindroma bolesnog sinusa, AV bloka drugog i trećeg stepena, ili sinkopa koje su u vezi sa bradikardijom) isključeni su iz glavne PLATO studije u kojoj su procjenjivani bezbjednost i efikasnost tikagrelora. Stoga, zbog ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor treba koristiti oprezno kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1).

Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora sa ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene sa jednim ili više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil, i 4% digoksin) (vidjeti odjeljak 4.5).

Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije, više pacijenata je imalo ventrikularne pauze >3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom tokom akutne faze ACS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holter podstudijom pri primjeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF) nego kod opšte ispitivane populacije tokom akutne faze ACS, ali ne i poslije mjesec dana primjene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica udruženih sa ovim disbalansom (uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1).

Dispneja

Dispneja je zabilježena kod pacijenata liječenih tikagrelorom. Dispneja je obično blagog do umjerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/HOBP može postojati povećani apsolutni rizik od javljanja dispneje pri primjeni tikagrelora. Tikagrelor treba koristiti oprezno kod pacijenata sa ranijom istorijom astme i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu ili pogoršanu dispneju, to treba potpuno ispitati i ukoliko je pacijent ne podnosi, terapiju lijekom tikagrelorom treba prekinuti. Za više detalja vidjeti odjeljak 4.8.

Povećanje kreatinina

Nivoi kreatinina mogu da se povećaju tokom terapije tikagrelorom. Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Bubrežnu funkciju treba provjeravati u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod pacijenata sa ACS, preporučuje se provjera bubrežne funkcije mjesec dana nakon početka terapije tikagrelorom, posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa umjerenim/teškim oštećenjem bubrega, kao i onima koji istovremeno dobijaju terapiju nekim antagonistom angiotenzinskih receptora (ARB).

Povećanje mokraćne kiseline

Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom (vidjeti odjeljak 4.8).

Treba biti oprezan kada se tikagrelor daje pacijentima sa ranijom istorijom hiperurikemije ili uričnog artritisa (gihta). Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.

Ostalo

Na osnovu odnosa zabilježenog u studiji PLATO između doze održavanja ASA i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom, istovremena primjena tikagrelora i visoke doze održavanja ASA (>300 mg) se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 5.1).

Prevremeni prekid terapije

Prevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i lijek Brilique, može rezultirati povećanim rizikom od smrti usljed kardiovaskularnog zastoja ili infarkta miokarda zbog postojeće bolesti. Stoga prevremeni prekid terapije treba izbjegavati.

Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4. Tikagrelor je takođe supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slab inhibitor P-gp, i može da poveća izloženost supstratima P-gp.

Uticaj drugih ljekova na tikagrelor

Ljekovi koji se metabolišu putem CYP3A4

Inhibitori CYP3A4

• Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena ketokonazola i tikagrelora povećala je Cmax i PIK tikagrelora za 2,4 puta odnosno 7,3 puta. Cmax i PIK aktivnog metabolita su bili smanjeni za 89%, odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa tikagrelorom kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
• Umjereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena diltiazema sa tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta, a smanjila je Cmax aktivnog metabolita za 38%, dok je PIK bila nepromijenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na nivoe diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno davati sa tikagrelorom.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je Cmax i PIK tikagrelora za 73% odnosno 86%. Cmax aktivnog metabolita je bila nepromijenjena, a PIK je bila smanjena za 46%. Može se očekivati da ostali induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i fenobarbital) takođe smanje izloženost tikagreloru. Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da smanji izloženost i efikasnost tikagrelora, pa se ne proporučuje njihova istovremena primjena.

Ciklosporin (P-gp i CYP3A inhibitor)

Istovremena primjena ciklosporina (600 mg) s tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora 2,3 puta, a njegov PIK 2,8 puta. PIK aktivnog metabolita je bila povećana za 32% i Cmax je bila smanjena za 15% u prisustvu ciklosporina.

Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni tikagrelora sa ostalim ljekovima koji su takođe snažni inhibitori P-glikoproteina i umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil, hinidin) koji takođe mogu da povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih ljekova ne može izbjeći, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primjene.

Ostalo

Kliničke studije farmakološke interakcije su pokazale da istovremena primjena tikagrelora i heparina, enoksaparina i ASA ili dezmopresina nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu ADP u poređenju sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, ljekove koji mijenjaju hemostazu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa tikagrelorom.

Primijećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon dnevnog unosa velikih količina soka od grejpfruta (3x200 ml). Ne očekuje se da je ovo povećanje izloženosti klinički relevantno za većinu pacijenata.

Uticaj tikagrelora na druge ljekove

Ljekovi koje metaboliše CYP3A4

• Simvastatin – Istovremena primjena tikagrelora i simvastatina povećala je Cmax simvastatina za 81%, a PIK za 56%, i povećala je Cmax simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%; u nekim individualnim slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primjena tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmjeriti u odnosu na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na nivoe tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4).
• Atorvastatin – Istovremena primjena atorvastatina i tikagrelora povećala je Cmax atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%. Slična povećanja PIK i Cmax su zabilježena kod svih metabolita atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički značajnim.
• Sličan uticaj na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to moglo da utiče na bezbjednost statina u 93% kohorte PLATO studije koja je uzimala ove ljekove.

Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena tikagrelora i supstrata CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor može da poveća izloženost ovim ljekovima.

Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin, ciklosporin)

Istovremena primjena tikagrelora povećala je Cmax digoksina za 75%, a PIK za 28%. Srednji minimalni nivoi digoksina između dvije doze su se povećali za oko 30% pri istovremenoj primjeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na Cmax i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Stoga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se daju P-gp zavisni ljekovi sa uskim terapijskim indeksom, kao što su digoksin ili ciklosporin, istovremeno sa tikagrelorom.

Nije bilo efekta tikagrelora na nive ciklosporina u krvi. Efekat tikagrelora na ostale supstrate P-g nije ispitivan.

Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C9

Istovremena primjena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promjene nivoa bilo kog od ovih ljekova u plazmi, što ukazuje da tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije vjerovatno da može da promijeni metabolizam ljekova kao što su varfarin i tolbutamid koji je posredovan sa CYP2C9.

Oralna sredstva za kontracepciju

Istovremena primjena tikagrelora i levonorgestrela i etinil estradiola povećala je izloženost etinil estradiolu za približno 20%, ali nije dovela do promjene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih sredstava za kontracepciju kada se levonorgestrel i etinil estradiol daju istovremeno sa tikagrelorom.

Ljekovi za koje se zna da izazivaju bradikardiju

Zbog primijećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i bradikardije, treba biti oprezan kada se tikagrelor daje istovremeno sa ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (vidjeti odjeljak 4.4). Međutim, u PLATO studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene jednog ili više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil, i 4% digoksin).

Druge istovremene terapije

U kliničkim studijama, tikagrelor je istovremeno davan sa ASA, inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima angiotenzin-konvertujućih enzima i blokatorima receptora angiotenzina po potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja, dugotrajno kao i heparin, niskomolekularni heparin i intravenski inhibitori GpIIb/IIIa tokom kraćih perioda (vidjeti odjeljak 5.1). Nisu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim interakcijama sa ovim ljekovima.

Istovremena primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), aktivirano vrijeme koagulacije (ACT) ili određivanje faktora Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora i ljekova za koje se zna da mijenjaju hemostazu.

Zbog izvještaja o abnormalnostima kožnog krvarenja pri primjeni SSRI (npr. paroksetin, sertralin, icitalopram), savjetuje se oprez kada se SSRI primjenjuju sa tikagrelorom, s obzirom na to da to može da poveća rizik od krvarenja.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće mjere kontracepcije, kako bi izbjegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.

Trudnoća

Podaci o upotrebi tikagrelora kod trudnica nedostaju ili su ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Tikagrelor se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti odjeljak 5.3). Rizik po novorođenče/dijete se ne može isključiti. Neophodno je donijeti odluku da li će se prekinuti dojenje ili prekinuti/odložiti terapija tikagrelorom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.

Fertilitet

Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na muški ili ženski fertilitet kod životinja (vidjeti odjeljak 5.3).

Tikagrelor ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Tokom liječenja tikagrelorom, prijavljene su vrtoglavica i konfuzija. Stoga, pacijenti koji osjete ove simptome treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil tikagrelora procjenjivan je u dvije studije 3. faze (PLATO i PEGASUS) na više od 39000 pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1).

U studiji PLATO, incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor, nego kod onih koji su primali klopidogrel (7,4% naprema 5,4%). U studiji PEGASUS, incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelol od 60 mg u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom, naprema 8,5% za terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom). Najčešće zabilježene neželjene reakcije kod pacijenata liječenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (vidjeti odjeljak 4.4).

Kratak tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija ili tokom praćenja tikagrelora nakon stavljanja lijeka u promet (Tabela 1).

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i klasi sistema organa. Kategorije učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do 1/10), povremeno (≥1/1,000 do 1/100), rijetko (≥1/10,000 do 1/1,000), veoma rijetko (<1/10,000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

a npr. krvarenje raka mokraćne bešike, raka želuca ili raka debelog crijeva

b npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu, hemoragijskoj dijatezi

c Identifikovano nakon stavljanja lijeka u promet

d Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (nivo mokraćne kiseline se povećava do >gornje granice normale u odnosu na početnu vrijednost koja je ispod ili unutar referentnog raspona. Nivo kreatinina se povećava do >50% od početne vrijednosti), a ne učestalost prijava neželjenih događaja.

e npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje

f npr. epistaksa, hemoptiza

g npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na želucu

h npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija

i npr. hemartroza, krvarenje mišića

j npr. hematurija, hemoragijski cistitis

k npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno krvarenje

l npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje

Opis odabranih neželjenih reakcija

Krvarenje

Zaključci o krvarenju iz studije PLATO

Ukupni ishodi događaja sa krvarenjem u PLATO studiji prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meierova procjena nakon 12 mjeseci (PLATO)

Definicije kategorije krvarenja:

Veća fatalna/opasna po život krvarenja: klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina >50 g/l ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita; ili fatalna; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja iziskuje presore ili hiruršku intervenciju.

Veća druga: klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno onesposobljavajuća.

Manja krvarenja: iziskuju medicinsku intervenciju za prekid ili terapiju krvarenja.

TIMI Veće krvarenje: klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina >50 g/l ili intrakranijalnom hemoragijom.

TIMI Manje krvarenje: klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.

*p-vrijednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda s terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

Tikargrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po stopi PLATO većih fatalnih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupnih većih krvarenja, TIMI većih krvarenja ili TIMI manjih krvarenja (Tabela 2). Međutim, veći broj PLATO kombinovanih većih + manjih krvarenja se javio sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Nekolicina pacijenata iz PLATO studije je imala fatalna krvarenja: 20 (0.2%) koji su dobijali tikagrelor i 23 (0.3%) koji su dobijali klopidogrel (vidjeti odjeljak 4.4).

Na osnovu starosti, pola, težine, rase, geografske oblasti, istovremenih stanja, istovremene terapije i medicinske istorije, uključujući i prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, nijesu mogla da se predvide ukupna ili neproceduralna veća krvarenja u PLATO studiji. Tako nijedna grupa nije identifikovana kao posebno rizična za bilo koju podgrupu krvarenja.

Krvarenje u vezi sa CAB: u PLATO studiji, 42% od 1584 pacijenata (12% kohorte) koji su podvrgnuti operaciji zbog koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (CABG) imalo je PLATO veće fatalno/opasno po život krvarenje, bez bilo kakve razlike između terapijskih grupa. Fatalno CABG krvarenje se javilo kod 6 pacijenata iz svake terapijske grupe (vidjeti odjeljak 4.4).

Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa procedurom: tikagrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po PLATO-definisanim većim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja nijesu bila u vezi sa CABG, ali PLATO-definisana ukupna veća, TIMI veća i TIMI veća + manja krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, pošto su eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa procedurom, veći broj krvarenja se javio kod grupe koja je dobijala tikagrelor nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja koje nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (2.9%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (1.2%; p<0.001).

Intrakranijalno krvarenje: broj intrakranijalnih krvarenja koja nisu bila u vezi sa procedurom bio je veći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26 pacijenata, 0.3%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (n=14 krvarenja, 0.2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je dobijala tikagrelor i 1 u grupi koja je dobijala klopidogrel bilo fatalno. Nije bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.

Zaključci o krvarenju iz studije PEGASUS

Ukupni ishodi događaja sa krvarenjem u PEGASUS studiji prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meireova procjena nakon 36 mjeseci (PEGASUS)

Definicije kategorija krvarenja:

TIMI velika: fatalno krvarenje, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sa smanjenjem hemoglobina (Hgb) od ≥50 g/l, ili, kada Hgb nije dostupan, smanjenjem hematokrita (Hct) od 15%.

Fatalna: događaj krvarenja koji je direktno doveo do smrti unutar 7 dana.

ICH: intrakranijalno krvarenje

Ostala TIMI velika: ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja

TIMI manja: klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.

TIMI koja zahtijevaju medicinsku pažnju: koja zahtijevaju intervenciju, ILI koja su dovela do hospitalizacije, ILI koja zahtijevaju hitnu medicinsku procjenu.

PLATO velika fatalna/opasna po život: fatalna krvarenja, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI intraperikardijalno krvarenje sa srčanom tamponadom, ILI sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja zahtijeva ljekove za povišenje krvnog pritiska ili operaciju, ILI klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/l ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita

Ostala PLATO velika: značajno onesposobljenje osobe, ILI klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l, ILI transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita.

PLATO manja: zahtijeva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili liječenje krvarenja.

U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja su bila češća za tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno, nego kod primjene samo acetilsalicilne kiseline. Nije primijećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod intrakranijalnih krvarenja primijećeno samo malo povećanje, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Primijećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je primarno posljedica veće učestalosti drugih TIMI velikih krvarenja, nastalih kao posljedica događaja u gastrointestinalnom sistemu.

Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja, primijećeni su i za kategorije TIMI velika ili manja krvarenja te PLATO velika i PLATO velika ili manja krvarenja (vidjeti tabelu 3). Prekid liječenja zbog krvarenja bio je češći kod terapije tikagrelorom od 60 mg, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (6,2% odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaža (klasifikovana kao TIMI krvarenja koja zahtijevaju medicinski nadzor), npr. epistaksa, stvaranje modrica i hematom.

Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je isti u višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu, tjelesnoj težini, rasi, geografskoj regiji, po prisutnim stanjima i primjenjivanim ljekovima i po anamnezi) za krvarenja u kategorijama TIMI velika, TIMI velika ili manja i PLATO velika krvarenja.

Intrakranijalno krvarenje: slične stope spontanih intrakranijalnih krvarenja prijavljene su kod terapije tikagrelorom od 60 mg i kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 13, 0,2% u obije terapijske grupe). Učestalost pojave traumatskih i proceduralnih intrakranijalnih krvarenja bila je nešto veća kod terapije tikagrelorom od 60 mg (n = 15, 0,2%), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (n=10, 0,1%). Zabilježeno je 6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 5 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila je niska u obije terapijske grupe, uzevši u obzir značajne faktore komorbiditeta i kardiovaskularne rizične faktore ispitivane populacije.

Dispneja

Dispneja, osjećaj nedostatka daha, je zabilježena kod pacijenata liječenih tikagrelorom. U PLATO studiji, neželjeni događaji u vidu dispneje (dispneja, dispneja pri mirovanju, dispneja pri fizičkom naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja), su kada su rezultati kombinovani, zabilježene kod 13.8% pacijenata liječenih tikagrelorom i kod 7.8% pacijenata liječenih klopidogrelom. Kod 2.2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0.6% koji si uzimali klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa tretmanom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila ozbiljna (0.14% tikagrelor; 0.02% klopidogrel) (vidjeti odjeljak 4.4). Većina zabilježenih simptoma dispneje je bila blagog do umjerenog intenziteta i u većini slučajeva je zabilježena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon započinjanja terapije.

U poređenju sa pacijentima liječenim klopidogrelom, pacijenti sa astmom/HOBP liječeni tikagrelorom mogu da imaju povećan rizik od javljanja dispneje koja nije ozbiljna (3.29% tikagrelor prema 0.53% klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0.38% tikagrelor prema 0.00% klopidogrel). U apsolutnom smislu, ovaj rizik je bio veći neko kod ukupne PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno koristiti kod pacijenata sa prethodnom istorijom astme i/ili HOBP (vidjeti odjeljak 4.4).

Oko 30% epizoda je riješeno u roku od 7 dana. PLATO studija je uključivala pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili astmom na početku studije; kod ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata, postojala je veća vjerovatnoća za javljanje dispneje. Što se tiče grupe koja je dobijala lijek Brilique, kod 0.9% pacijenata je prekinuta primjena ovog lijeka zbog dispneje u odnosu na 0.1% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Viša incidenca dispneje pri primjeni lijeka Brilique nije bila udružena sa novim ili pogoršanim bolestima srca ili pluća (vidjeti odjeljak 4.4). Brilique ne utiče na rezultate testa funkcije pluća.

U studiji PEGASUS, dispneja je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno i kod 5,5% pacijenata koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše prijavljenih događaja dispneje bilo je blage do umjerene jačine (vidjeti odjeljak 4.4). Pacijenti koji su prijavljivali dispneju češće su bili starije dobi i češće su na početku ispitivanja imali dispneju, HOPB ili astmu.

Laboratorijske analize

Povećanje nivoa mokraćne kiseline: u PLATO studiji se koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala preko gornje granice normalne vrijednosti kod 22% pacijenata koji su dobijali tikagrelor u odnosu na 13% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja koncentracija mokraćne kiseline u serumu se povećala za približno 15% poslije primjene tikagrelora u odnosu na približno 7.5%  poslije primjene klopidogrela, a poslije prekida tretmana se smanjila za približno 7% kod grupe koja je dobijala tikagrelor, ali nikakvo smanjenje nije zabilježeno kod grupe koja je dobijala klopidogrel. U studiji PEGASUS, zapaženo je reverzibilno povećanje srednjeg serumskog nivoa mokraćne kiseline od 6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od 90 mg odnosno 60 mg, u poređenju sa smanjenjem od 1,5% u grupi koja je primala placebo.

U studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti za giht/urični artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik  primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti odjeljak 4.8).

U slučaju predoziranja, treba voditi računa o ovim potencijalnim neželjenim reakcijama i razmotriti primjenu EKG praćenja.

Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše dijalizom (vidjeti odjeljak 4.4). Pri liječenju predoziranja se treba pridržavati lokalne standardne medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomjerne doze tikagrelora je rizik od produženog krvarenja udružen sa inhibicijom trombocita. Malo je vjerovatno da će transfuzija trombocita biti od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem (vidjeti odjeljak 4.4). Ukoliko dođe do krvarenja, treba primijeniti odgovarajuće suportivne mjere.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita izuzimajući heparin

ATC kod: B01AC24

Mehanizam djelovanja

Lijek Brilique sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj klasi ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno djelujući, selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y12 koji sprječava adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y12 zavisnu aktivaciju i agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprječava vezivanje ADP, već kada se veže sa P2Y12 receptorom sprječava ADP indukovano prenošenje signala. Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja, kao što su smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.

Tikagrelor takođe povećava lokalni endogeni nivo adenozina inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).

Dokumentovano je da tikagrelor povećava sljedeće adenozinom indukovane efekte kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS): vazodilatacija (mjereno kao povećanje koronarnog protoka krvi kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa AKS; glavobolje), inhibicija funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i dispneja. Međutim, veza između primijećenog povećanja adenozina i kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti razjašnjena.

Farmakodinamska dejstva

Javljanje dejstva

Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju ASA, farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja, što se dokazuje srednjom inhibicijom agregacije trombocita (IPA) za tikagrelor pola sata poslije udarne doze od 180 mg od 41%, gdje se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže 24 sata poslije primjene doze i održava između 28 sati. 90% pacijenata je imalo finalnu vrijednost IPA >70% 2 sata poslije primjene doze.

Prestanak dejstva

Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora povećan u odnosu na klopidogrel kada se primjena lijeka prekine manje od 96 sati prije procedure.

Podaci o prelasku sa jednog na drugi lijek

Prelazak sa klopidogrela 75 mg na tikagrelor 90 mg dva puta dnevno dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%,  a prelazak sa tikagrelora na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se mogu prebacivati sa klopidogrela na tikagrelor bez prekidanja antiagregacionog dejstva (vidjeti odjeljak 4.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinički dokazi o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora dobijeni su iz dva klinička ispitivanja faze III:

• Studija PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primijenjena u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.
• Studija PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.

Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)

PLATO studija je uključivala 18624 pacijenta koji su se javili u roku od 24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (UA), infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti nehirurškim metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI) ili koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG).

Klinička efikasnost

Nakon prethodne svakodnevne primjene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je primjenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji ukupnog primarnog cilja kardiovaskularne [CV] smrti, infarkta miokarda [MI] ili moždanog udara, sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom miokarda. Pacijenti su dobili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (moguće i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.

Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika – absolute risk reduction [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika- Relative Risk Reduction [RRR] od 12% poslije 30 dana), sa konstantnim terapijskim efektom tokom cjelokupnog perioda od 12 mjeseci, što je dalo godišnje ARR od 1,9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno liječiti pacijente tikagrelorom u dozi od 90 mg dva puta na dan do 12 mjeseci (vidjeti odjeljak 4.2). Liječenje 54 pacijenta sa ACS tikagrelorom umjesto klopidogrelom će spriječiti 1 aterotrombotski događaj; liječenje 91 pacijenta će spriječiti 1 kardiovaskularnu smrt (vidjeti Sliku 1 i Tabelu 4).

Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podijeljene na osnovu težine, pola, medicinske istorije dijabetes melitusa, tranzitornog ishemijskog ataka ili nehemoragijskog moždanog udara ili revaskularizacije, istovremenih terapija koje su uključivale heparine, GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (vidjeti odjeljak 4.5); završnoj dijagnozi prema indeksu događaja (STEMI, NSTEMI, ili UA); i načinu liječenja planiranom pri randomizaciji (invazivna ili nehirurška).

Slabo značajne terapijske interakcije zabilježene su po regionima, gdje je HR (hazard ratio) za primarni cilj bio povoljniji za tikagrelor u ostatku svijeta, a povoljniji za klopidogrel u Severnoj Americi, što je predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane populacije (interakcijska p-vrijednost=0,045). Eksplorativne analize su ukazale na moguću povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena efikasnost zabilježena kada je tikagrelor primjenjivan zajedno sa povećanim dozama ASA. Hronične dnevne doze ASA koje treba davati istovremeno sa tikagrelorom treba da budu 75-150 mg (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Slika 1 prikazuje procjenu rizika za prvo pojavljivanje bilo kojeg događaja kompozitnog ishoda efikasnosti.

Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog kompozitnog ishoda KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)

Tikagrelor je smanjio javljanje ukupnog primarnog cilja u poređenju sa klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i kod STEMI populacije (Tabela 4). Prema tome, lijek Brilique od 90 mg primijenjen dva puta dnevno zajedno sa niskom dozom acetilsalicilne kiseline može se primjenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI] ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući pacijente koji su liječeni ljekovima, kao i one koji su liječeni perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) ili aortokoronarnom premosnicom (CABG).

Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (PLATO)

aARR = apsolutno smanjenje rizika; RRR = relativno smanjenje rizika = (1-HR) x 100%. Negativno RRR ukazuje na povećanje relativnog rizika.

bizuzimajući asimptomatski infarkt miokarda.

cSRI = ozbiljna recidivna ishemija; RI = recidivna ishemija; TIA = tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj. Ukupni IM uključuju i asimptomatske IM, gdje se datum otkrivanja događaja smatra datumom događaja.

dnominalna vrijednost značajnosti; sve druge su formalno statistički značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.

Genetska PLATO podstudija

CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10285 pacijenata u PLATO studiji omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju većih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna veća krvarenja u PLATO studiji nijesu se značajno razlikovala za tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip. Ne-CABG PLATO veća krvarenja su se povećala sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.

Kombinovani ukupni cilj efikasnosti i bezbjednosti

Kombinovani ukupni cilj efikasnosti i bezbjednosti (KV smrt, IM, moždani udar, ili ukupna veća krvarenja definisana u PLATO studiji) ukazuje da korist od efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom nije umanjena događajima sa većim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 mjeseci poslije ACS.

Klinička bezbjednost

Holter podstudija

Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć Holter podstudije kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od kojih su kod približno 2000 zabilježeni nalazi kako u akutnoj fazi ACS, tako i poslije mjesec dana. Primarna promjenljiva od interesa bila je javljanje ventrikularne pauze ≥3 sekunde. Više pacijenata je imalo ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa klopidogrelom (3,5%) u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo posle mjesec dana (vidjeti odjeljak 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi ACS bilo je izraženije kod pacijenata koji su dobijali tikagrelor sa prethodnom istorijom CHF (9,2% prema 5,4% kod pacijenata bez prethodne CHF); kod pacijenata koji su dobijali klopidogrel, 4,0% kod onih sa u odnosu na 3,6% onih bez prethodne CHF. Ovakav disbalans se nije javio poslije mjesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su dobijali tikagrelor sa odnosno bez prethodne CHF ; i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica udruženih sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata.

Studija PEGASUS (infarkt miokarda u anamnezi)

Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uslovljena, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, međunarodna, multicentrična studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21162 pacijenta, za procjenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom primjenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta dnevno) u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (75 – 150 mg), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi i dodatnim faktorima rizika za aterotrombozu.

Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti uzrasta od 50 ili više godina, s IM u anamnezi (1 do 3 godine prije randomizacije) te koji su imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika za aterotrombozu: starost ≥65 godina, dijabetes mellitus koji treba liječiti, drugi prethodni IM, dokaz bolesti koronarnih arterija koja zahvata višestruke krvne sudove, ili hronično oštećenje funkcije bubrega koje nije u završnom stadijumu.

Pacijenti nijesu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana primjena antagonista P2Y12 receptora, dipiridamola, cilostazola ili antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali krvarenje u digestivnom sistemu tokom prethodnih 6 mjeseci ili veliki hirurški zahvat tokom prethodnih 30 dana.

Klinička efikasnost

Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PEGASUS)

Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (PEGASUS)

Odnos hazarda i p-vrijednosti su izračunate odvojeno za tikagrelor prema terapiji samo acetilsalicilnom kiselinom iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda s terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

KM procenat izračunat nakon 36 mjeseci.

Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne zbrajaju se u broj događaja u kompozitnom ishodu.

(s) označava statističku značajnost

CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = odnos hazarda; KM = Kaplan-Meier; IM = infarkt miokarda; N = broj pacijenata.

Oba režima tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom, bili su superiorni u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih događaja (kompozitni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz dosljedan učinak liječenja tokom cijelog perioda ispitivanja, rezultirajući sa 16% RRR i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg, te 15% RRR i 1,19% ARR za tikagrelor 90 mg.

Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični, postoje dokazi da se niža doza bolje podnosi i da ima bolji bezbjednosni profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Stoga se za prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod pacijenata s IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih događaja preporučuje samo primjena lijeka Brilique od 60 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.

U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, tikagrelor od 60 mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni kompozitni ishod KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka od komponenti doprinijela je smanjenju primarnog kompozitnog ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moždani udar 25% RRR).

RRR za kompozitni krajnji ishod od 1. do 360. dana (17% RRR) te od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog liječenja.

Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog kompozitnog ishoda kadriovaskularne smrti, IM i moždanog udara, ali uz povećanje velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno primjenjivao kod klinički stabilnih pacijenata koji su imali IM prije >2 godine, ili više od godinu dana nakon prekida liječenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (takođe vidjeti odjeljak 4.2).

Klinička bezbjednost

Stopa prekida liječenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i dispneje bila je viša kod pacijenata starosti > 75 godina (42%) nego kod mlađih pacijenata (raspon: 23 – 31%), uz razliku u odnosu na placebo veću od 10% (42% prema 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu da se podnose rezultati studija dobijeni sa lijekom Brilique kod svih podgrupa pedijatrijske populacije sa akutnim koronarnim sindromom ili infarktom miokarda u anamnezi (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).

Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu (ARC124910XX) je približno srazmjerna sa dozom do 1260 mg.

Resorpcija

Resorpcija tikagrelora je brza, a srednje tmax iznosi približno 1,5 sat. Formiranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe aktivnog) tikagrelora je brzo, sa srednjim tmax od približno 2,5 sata. Poslije oralne primjene tikagrelora u dozi od 90 mg na prazan stomak, Cmax iznosi 529 ng/ml, a PIK iznosi 3451 ng*h/ml. Odnos metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za Cmax i 0,42 za PIK. Farmakokinetike tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize u studiji PEGASUS, medijana tikagrelora Cmax bila je 391 ng/ml, a PIK 3801 ng*h/ml u stanju ravnoteže, za tikagrelor od 60 mg. Za tikagrelor od 90 mg, Cmax je bila 627 ng/ml, a PIK 6255 ng*h/ml u stanju ravnoteže.

Procijenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora iznosi 36%. Konzumiranje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21%  povećanja PIK tikagrelora i 22% smanjenja Cmax aktivnog metabolita, ali to nije imalo nikakav uticaj na Cmax tikagrelora ili PIK aktivnog metabolita. Smatra se da ove male promjene imaju minimalan klinički značaj, pa se stoga tikagrelor može davati sa ili bez hrane. Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.

Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se da oralno ili preko nazogastrične sonde u želudac, ima bioraspoloživost koja odgovara cijelim tabletama u smislu Cmax i PIK tikagrelora i aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost (0,5 i 1 sat nakon doze) smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cijele tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon 2 do 48 sati.

Distribucija

Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87,5 l. Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj mjeri vezuju za proteine humane plazme (>99,0%).

Biotransformacija

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i formiranje aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima se kreću od aktivacije do inhibicije.

Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan, što je procijenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y12 ADP receptor trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno 3040% izloženosti tikagreloru.

Eliminacija

Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se daje radioobilježeni tikagrelor, srednja nađena radioaktivnost iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu). Nađene količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita u urinu su bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najverovatnije bilijarna sekrecija. Srednje t1/2 je bilo približno 7 sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.

Posebne populacije

Starije osobe

Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za Cmax tako i za PIK) i njegovom aktivnom metabolitu su zabilježene kod starijih pacijenata (≥ 75godina) sa ACS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim (vidjeti odjeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Tikagrelor nije procjenjivan kod pedijatrijske populacije (vidjeti odjeljke 4.2 i 5 1).

Pol

Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je zabilježena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike nijesu smatrane klinički značajnim.

Oštećenje bubrega

Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti odjeljak 4.2).

Oštećenje jetre

Cmax i PIK tikagrelora su bile 12% odnosno 23% više kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre u odnosu na usklađene zdrave ispitanike, međutim, IPA učinak tikagrelora bio je sličan između dvije grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre te ne postoje podaci o farmakokinetici kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata koji su na početku studije imali umjereno ili teško povećanje za jednu ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile su u prosjeku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Etnička pripadnost

Pacijenti azijskog porijekla imaju 39%  višu srednju biološku raspoloživost u odnosu na pacijente bijele rase. Pacijenti koji su se izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% nižu biološku raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bijele rase. U kliničkim farmakološkim studijama izloženost (Cmax i PIK) tikagreloru je kod ispitanika japanskog porekla bila približno 40% (20% poslije prilagođavanja po pitanju tjelesne težine) viša u poređenju sa onom kod ispitanika bijele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju hispanskog ili latino porijekla bila je slična onoj kod ispitanika bijele rase.

Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nijesu pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti, toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.

Gastrointestinalna iritacija je zabilježena kod nekoliko životinjskih vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (vidjeti odjeljak 4.8).

Kod ženki pacova su visoke doze tikagrelora dovele do povećane incidence tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je vjerovatno hormonski disbalans koji može da dovede do tumora kod pacova. Mehanizam nastanka adenoma jetre je vjerovatno posljedica indukcije enzima u jetri koji su specifični za glodare. To znači da se smatra malo vjerovatnim da ovi nalazi vezani za kancerogenost mogu da budu relevantni kod ljudi.

Kod pacova su zabilježene manje razvojne anomalije pri primjeni doza koje su bile toksične za majke (granica bezbjednosti od 5,1). Kod kunića je zabilježeno blago kašnjenje sazrijevanja jetre i razvoja skeleta na fetusima majki koje su dobijale visoke doze bez ispoljavanja toksičnosti za majku (granica bezbjednosti od 4,5).

Studije na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa blago smanjenim povećanjem tjelesne težine majki i smanjenom neonatalnom vijabilnošću i težinom na rođenju i usporenim rastom. Tikagrelor je dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih ciklusa) kod ženki pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod mužjaka i ženki pacova. Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobilježenim tikagrelorom su pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko pacova (vidjeti odjeljak 4.6).

Jezgro tablete

Manitol (E421)

Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat

Magnezijum stearat (E470b)

Natrijum skrobglikolat, tip A

Hidroksipropilceluloza (E463)

Film tablete

hipromeloza (E464)

makrogol 400

titan dioksid (E171)

gvožđe oksid, crni (E172)

gvožđe oksid, crveni (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijumski blister kalendarski obilježen i sa simbolima sunca i mjeseca koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Brilique

Lijek Brilique sadrži aktivnu supstancu koja se naziva tikagrelor. On pripada grupi ljekova koji se nazivaju antitrombocitni ljekovi.

Kada se lijek Brilique koristi

Lijek Brilique, u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (još jednim antitrombocitnim lijekom), se primjenjuje samo kod odraslih. Dobili ste lijek Brilique zato što ste imali:

• srčani udar, prije godinu dana.

Lijek Brilique smanjuje vjerovatnoću javljanja narednog srčanog napada ili moždanog udara ili smrti od bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Kako lijek Brilique djeluje

Lijek Brilique utiče na ćelije koje se nazivaju ‘krvne pločice’ (takođe se nazivaju i trombociti). Ove veoma male krvne ćelije pomažu da se zaustavi krvarenje tako što se zbijaju kako bi začepile minijaturne otvore na krvnim sudovima koji su isječeni ili oštećeni.

Međutim, trombociti takođe mogu da formiraju ugruške u oboljelim krvnim sudovima srca i mozga. To može da bude veoma opasno zato što:

• ugrušak može potpuno da prekine dotok krvi – to može da izazove srčani napad (infarkt miokarda) ili moždani udar, ili
• ugrušak može djelimično da blokira krvne sudove koji vode ka srcu, a to smanjuje protok krvi do srca i može da izazove bol u grudima koji se javlja i nestaje (što se naziva ‘nestabilna angina’).

Lijek Brilique pomaže da se spriječi nagomilavanje trombocita. Time se smanjuje vjerovatnoća za formiranje ugruška krvi koji može da smanji protok krvi.

Lijek BRILIQUE ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na tikagrelor ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Brilique (koji su navedeni u odjeljku 6),
• ukoliko trenutno imate krvarenje,
• ukoliko ste imali moždani udar izazvan moždanim krvarenjem,
• ukoliko imate teško oboljenje jetre,
• ukoliko uzimate bilo koji od narednih ljekova:
• ketokonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija),
• klaritromicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija),
• nefazodon (antidepresiv),
• ritonavir i atazanavir (koristi se za liječenje HIV infekcije i AIDS).

Nemojte uzimati lijek Brilique ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Brilique ako:

• ste izloženi većem riziku od krvarenja zbog:
• nedavne ozbiljne povrede,
• nedavne hirurške intervencije (uključujući i stomatološke, pitajte o tome svog zubara),
• imate neko stanje koje utiče na zgrušavanje krvi,
• nedavnog krvarenja iz želuca ili crijeva (kao što su čir na želucu ili polipi na debelom crijevu),
• treba da se podvrgnete većem hirurškom zahvatu (uključujući i stomatološki) u bilo kom momentu dok uzimate lijek Brilique. To je potrebno zbog povećanog rizika od krvarenja. Vaš ljekar će možda željeti da prekinete upotrebu lijeka Brilique 7 dana prije operacije.
• Vaša brzina srčanih otkucaja je abnormalno mala (obično manja od 60 otkucaja u minutu) i nije Vam ugrađen uređaj za stimulaciju ritma Vašeg srca (pejsmejker),
• imate astmu ili neki drugi problem sa plućima ili otežano disanje,
• ako ste ikada imali problema s jetrom ili ste prethodno patili od bolesti koja je mogla uticati na Vašu jetru,
• ste uradili analizu krvi koja je pokazala da je količina mokraćne kiseline veća od uobičajene.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), porazgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Brilique.

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali, ili biste mogli uzeti bilo koji drugi lijek. To je potrebno zato što lijek Brilique može da utiče na način na koji neki ljekovi djeluju, a i neki ljekovi mogu da utiču na lijek Brilique.

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova:

• više od 40 mg dnevno simvastatina ili lovastatina (ljekovi koji se koriste za liječenje povišenog holesterola),
• rifampicin (antibiotik),
• fenitoin, karbamazepin i fenobarbiton (koriste se za kontrolu grčeva-konvulzija),
• digoksin (koristi se za liječenje srčane slabosti),
• ciklosporin (koristi se da smanji odbranu Vašeg organizma),
• hinidin i diltiazem (koriste se za liječenje abnormalnog srčanog ritma),
• beta-blokatori i verapamil (koriste se za liječenje visokog krvnog pritiska).

Posebno recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od narednih ljekova koji povećavaju rizik od krvarenja:

• ‘oralni antikoagulansi’ često se nazivaju i ’ljekovi protiv zgrušavanja krvi’ u koje spada i varfarin.
• nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (skraćeno NSAIL) koji se često uzimaju kao ljekovi protiv bolova, kao što su ibuprofen i naproksen,
• selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (skraćeno SSRI) koji se uzimaju kao antidepresivi, kao što su paroksetin, sertralin i citalopram,
• drugi ljekovi, kao što su ketokonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija), klaritromicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv), ritonavir i atazanavir (koriste se za liječenje HIV infekcije i AIDS), cisaprid (koristi se za liječenje gorušice), ergot alkaloidi (koriste se za liječenje migrena i glavobolja).

Takođe recite svom ljekaru da uzimate lijek Brilique, zato što možete biti izloženi većem riziku od krvarenja ukoliko Vam ljekar da fibrinolitike, koji se često nazivaju ‘sredstva za rastvaranje ugruška’, kao što su streptokinaza ili alteplaza.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Upotreba lijeka Brilique se ne preporučuje ukoliko ste u drugom stanju ili ukoliko biste mogli da ostanete u drugom stanju. Žene treba da koriste adekvatne kontraceptivne mjere kako bi izbjegle trudnoću dok uzimaju ovaj lijek.

Konsultujte se sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek Brilique ukoliko dojite. Vaš ljekar će porazgovarati sa Vama o koristima i rizicima uzimanja lijeka Brilique tokom ovog perioda.

Pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek ukoliko ste u drugom stanju ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću.

Uticaj lijeka BRILIQUE na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije vjerovatno da lijek Brilique može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko osjetite vrtoglavicu ili zbunjenost tokom uzimanja ovog lijeka, budite oprezni tokom vožnje ili rukovanja mašinama.

Lijek Brilique uvijek uzimajte tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Ukoliko nijeste sigurni, treba da se obratite svom ljekaru ili farmaceutu.

Koliko lijeka treba uzeti

• Uobičajena doza je jedna tableta od 60 mg dva puta na dan. Nastavite sa primjenom lijeka Brilique onoliko dugo koliko Vam je ljekar propisao.
• Lijek Brilique uzimajte otprilike u isto vrijeme svakoga dana (na primjer, jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče).

Uzimanje lijeka Brilique sa drugim ljekovima koji sprječavaju zgrušavanje krvi

Vaš ljekar će Vam takođe obično reći da treba da uzimate i acetilsalicilnu kiselinu. To je supstanca koja je prisutna u mnogim ljekovima koji se koriste za sprječavanje zgrušavanja krvi. Vaš ljekar će Vam reći koliko ovog lijeka treba da uzimate (obično između 75150 mg na dan).

Kako treba uzimati lijek Brilique

• Tabletu možete da uzmete sa ili bez hrane.
• Možete da provjerite kada ste posljednji put uzeli tabletu lijeka Brilique tako što ćete pogledati blister. Na njemu se nalazi sunce (za jutro) i mjesec (za veče). Na taj način ćete vidjeti da li ste već uzeli određenu dozu.

Ako ne možete da progutate tabletu

Ukoliko ne možete da progutate tabletu, možete je smrviti i pomiješati sa vodom na sljedeći način:

• Smrvite tabletu do finog praška.
• Sipajte prašak u pola čaše vode.
• Promiješajte i popijte odmah.
• Kako biste bili sigurni da nema zaostalog ljeka, dopunite praznu čašu sa još pola čaše vode i popijte.

Ako ste u bolnici, ovu tabletu možete dobiti pomiješanu sa malo vode putem cijevi kroz nos (nazogastrična sonda).

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Brilique se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Ako ste uzeli više lijeka BRILIQUE nego što je trebalo

Ukoliko uzmete više lijeka Brilique nego što je trebalo, recite to svom ljekaru ili odmah idite u bolnicu. Pakovanje lijeka ponesite sa sobom. Možete biti izloženi povećanom riziku od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek BRILIQUE

• Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu, samo uzmite svoju narednu dozu kao obično.
• Nemojte uzimati dvostruku dozu (dvije doze u isto vrijeme) da biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek BRILIQUE

Nemojte prekidati uzimanje lijeka Brilique bez prethodnog razgovora sa Vašim ljekarom. Lijek Brilique uzimajte redovno i onoliko dugo koliko Vam ga Vaš ljekar propisuje. Ukoliko prestanete da uzimate lijek Brilique, to može da poveća vjerovatnoću javljanja još jednog srčanog napada ili moždanog udara ili smrti od bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i Brilique može da izazove neželjena dejstva, mada ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata. Sljedeća neželjena dejstva mogu da se jave pri primjeni ovog lijeka:

Lijek Brilique utiče na zgrušavanje krvi, stoga je većina neželjenih dejstava povezana sa krvarenjem. Do krvarenja može doći u bilo kom dijelu tijela. Neka krvarenja su česta (poput stvaranja modrica ili krvarenja iz nosa). Teško krvarenje je povremeno, ali može biti opasno po život.

Odmah se obratite ljekaru ukoliko primijetite bilo šta od sljedećeg – možda Vam je potrebna hitna medicinska pomoć:

• Znaci moždanog udara kao što su:
• Iznenadna utrnulost ili slabost ruke, noge, lica, posebno ako je samo sa jedne strane tijela
• Iznenadna konfuzija, otežan govor ili razumijevanje drugih
• Iznenadno otežan hod ili gubitak ravnoteže ili koordinacije
• Iznenadna vrtoglavica ili teška glavobolja nepoznatog uzroka.
• Znaci krvarenja poput:

-teško krvarenje ili krvarenje koje ne možete kontrolisati

-neočekivano ili dugotrajno krvarenje

-urin roze, crvene ili smeđe boje

-povraćanje crvene krvi ili Vaš sadržaj povraćanja izgleda kao „mljevena kava“

-crvena ili crna stolica (izgleda kao katran)

-iskašljavanje ili povraćanje krvnih ugrušaka.

• Nesvjestica (sinkopa)
• privremeni gubitak svijesti zbog iznenadnog smanjenja dotoka krvi u mozak (često).

Porazgovarajte sa svojim ljekarom ukoliko primijetite bilo šta od sljedećeg:

• Osjećaj nedostatka daha – ovo je veoma često. To može da bude posljedica bolesti srca ili drugih uzroka, ili može da predstavlja neželjeno dejstvo lijeka Brilique. Nedostatak daha povezan sa primjenom lijeka Brilique, je generalno blag i karakteriše se kao iznenadna glad za vazduhom koja se obično javlja u mirovanju i može se javiti u prvim nedeljama liječenja i kod mnogih može nestati. Ukoliko primijetite da se osjećaj nedostatka daha pogoršava ili traje duže, recite to svom ljekaru. Vaš ljekar će odlučiti da li Vam je potrebna terapija ili dodatni pregledi.

Druga moguća neželjena dejstva

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba)

• Visok nivo mokraćne kiseline u Vašoj krvi (vidi se na rezultatima analiza)
• Krvarenje uzrokovano poremećajima krvi

Česta (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba)

• Modrice
• Glavobolja
• Osjećaj vrtoglavice ili osjećaj da se soba okreće
• Dijareja (proliv) ili indigestija (slabo varenje)
• Osjećaj mučnine
• Konstipacija (zatvor)
• Ospa
• Svrab
• Jaka bol i oticanje Vaših zglobova – ovo su znaci gihta
• Osjećaj omaglice ili ošamućenosti, ili zamućen vid – ovo su znaci niskog krvnog pritiska
• Krvarenje iz nosa
• Krvarenje nakon operacije ili iz posjekotina (na primjer tokom brijanja) i rana više od normalnog
• Krvarenje iz sluznice želuca (čira)
• Krvarenje desni

Povremena (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 osoba)

• Alergijske reakcije – osip, svrab, oticanje lica ili oticanje usana/jezika mogu biti znaci alergijske reakcije
• Smetenost
• Smetnje vida uzrokovane prisustvom krvi u Vašem oku
• Vaginalno krvarenje koje je obilnije ili se događa izvan normalnog menstrualnog ciklusa
• Krvarenje u zglobove i mišiće koje uzrokuje bolno oticanje
• Krv u uhu
• Unutrašnje krvarenje, koje može uzrokovati omaglicu ili ošamućenost.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe (EXP) navedenog na blisteru i kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek BRILIQUE

• Aktivna supstanca je tikagrelor. Svaka film tableta sadrži 60 mg tikagrelora.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: manitol (E421); kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat; natrijum skrobglikolat (tip A);

hidroksipropilceluloza (E463); magnezijum stearat (E470b).

Film tablete: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol 400; gvožđe oksid, crni (E172) i

gvožđe oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek BRILIQUE i sadržaj pakovanja

Film tableta (tableta): Okrugle bikonveksne film tablete roze boje sa utisnutim oznakom „60“ iznad slova „T“ na jednoj strani tablete i bez oznake sa druge strane.

Brilique je dostupan u PVC/PVDC-aluminijumskim blisterima sa kalendarom (sa simbolima sunca/mjeseca) sa 14 film tableta, u kartonskoj kutiji sa 56 film tableta (4 blistera).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za promet:

Glosarij d.o.o

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

AstraZeneca AB

Gärtunavägen, SE – 151 85, Södertälje, Švedska

AstraZeneca UK Limited

Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, Velika Britanija

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept

Broj i datum dozvole

Brilique®, film tableta, blister, 56 x 60 mg: 2030/19/45 – 6731 od 21.02.2019. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2019. godine