ECUGRA 60mg film tableta

Lijek Ecugra, primijenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA), je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata sa:

• akutnim koronarnim sindromom (AKS) ili
• infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom od razvoja aterotrombotskog događaja (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Doziranje

Pacijenti koji uzimaju lijek Ecugra treba takođe svakodnevno da uzimaju acetilsalicilnu kiselinu u niskoj dozi održavanja od 75 - 150 mg, osim ukoliko to nije posebno kontraindikovano.

Akutni koronarni sindrom

Terapiju lijekom Ecugra treba započeti inicijalnom udarnom, pojedinačnom dozom od 180 mg (dvije tablete od 90 mg), a zatim nastaviti dozom od 90 mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija lijekom Ecugra, 90 mg dva puta dnevno traje 12 mjeseci kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, osim ukoliko je prekid primjene lijeka Ecugra klinički indikovan (vidjeti dio 5.1).

Infarkt miokarda u anamnezi

Kada je kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebno produženo liječenje, preporučena doza je 60 mg lijeka Ecugra dva puta dnevno (vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja, liječenje se može započeti bez prekida liječenja kao nastavak terapije nakon prvobitnog jednogodišnjeg liječenja lijekom Ecugra, 90 mg ili drugim inhibitorima receptora adenozin difosfata (ADP). Liječenje se takođe može započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda ili u periodu od jedne godine nakon prekida prethodnog liječenja inhibitorom ADP receptora. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog liječenja.

Ako je potrebno prebacivanje, prva doza lijeka Ecugra mora se primijeniti 24 sata nakon posljednje doze drugog antitrombocitnog lijeka.

Propuštena doza

Privremene prekide terapije takođe treba izbjegavati. Pacijent koji propusti neku dozu lijeka Ecugra treba da uzme samo jednu tabletu (svoju narednu dozu) u za to predviđeno vrijeme.

Posebne populacije

Starija populacija

Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze se ne preporučuje, ali tikagrelor treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost tikagrelora kod djece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Nema relevantne primjene tikagrelora kod djece sa bolešću srpastih ćelija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek Ecugra se može uzimati sa ili bez hrane.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijele tablete, tablete se mogu izmrviti u fini prašak i razmutiti u pola čaše vode i odmah popiti. Čašu je potrebno isprati sa još pola čaše vode i popiti. Takođe, dobijena mješavina se može primijeniti preko nazogastrične sonde (CH8 ili veće). Važno je isprati nazogastričnu sondu vodom nakon primjene mješavine. Vidjeti dio 6.6. za više informacija.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.8).
• Aktivno patološko krvarenje.
• Prethodno intrakranijalno krvarenje (vidjeti dio 4.8).
• Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.2)
• Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je kontraindikovana, s obzirom na to da istovremena primjena može da dovede do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti dio 4.5).

Rizik od krvarenja

Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim povećanim rizikom od krvarenja treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije aterotrombotskih događaja (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Ukoliko je klinički indikovano, tikagrelor treba oprezno koristiti kod sljedećih grupa pacijenata:

• Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja) ili koji su pod povećanim rizikom od traume. Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
• Pacijenti kod kojih se istovremeno primjenjuju ljekovi koji mogu da povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) u okviru 24 sata od primjene tikagrelora.

Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo tikagrelora kod zdravih dobrovoljaca i malo je vjerovatno da bi bila od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena primjena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vrijeme krvarenja određeno standardizovanim metodama, nije vjerovatno da će dezmopresin biti efikasan u zbrinjavanju kliničkih događaja krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Antifibrinolitička terapija (aminokaproična kiselina ili traneksamična kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu da povećaju hemostazu. Terapija tikagrelorom može ponovo da se primjenjuje pošto se uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.

Hirurška intervencija

Pacijentima treba savjetovati da obavijeste svoje ljekare i stomatologe ukoliko uzimaju tikagrelor prije nego što se zakaže bilo kakva hirurška intervencija i prije nego što uzmu bilo koji novi lijek.

Kod pacijenata u PLATO studiji koji su bili podvrgnuti koronarnom arterijskom bajpasu graftom (CABG, eng. coronary artery bypass graft), tikagrelor je dovodio do više krvarenja nego klopidogrel kada je primjena lijeka prekinuta 1 dan prije hirurškog zahvata, ali je stopa velikih krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabilježenom kod klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva ili više dana prije hirurškog zahvata (vidjeti dio 4.8). Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a antiagregaciono dejstvo nije poželjno, primjenu tikagrelora treba prekinuti 5 dana prije operacije (vidjeti dio 5.1).

Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom

Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali ishemijski moždani udar mogu biti liječeni tikagrelorom najduže tokom 12 mjeseci (studija PLATO).

U studiju PEGASUS nijesu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Stoga se kod ovih pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje terapija u trajanju dužem od godinu dana.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3). Ograničeno je iskustvo sa primjenom tikagrelora kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, stoga se savjetuje oprez kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Pacijenti kod kojih postoji rizik od bradikardijskih događaja

Holter EKG monitoring je pokazao povećanu učestalost uglavnom asimptomatske ventrikularne pauze tokom terapije tikagrelorom u poređenju sa klopidogelom. Pacijenti sa povećanim rizikom od bradikardijskih događaja (npr. pacijenti bez pejsmejkera koji imaju sindrom bolesnog sinusa (eng. sick sinus syndrome) AV blok drugog i trećeg stepena ili sinkopu povezanu sa bradikardijom) isključeni su iz glavnih studija u kojima su procjenjivani bezbjednost i efikasnost tikagrelora. Stoga, zbog ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor treba koristiti oprezno kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.1).

Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora sa ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene sa jednim ili više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin) (vidjeti dio 4.5).

Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije, više pacijenata je imalo ventrikularne pauze ≥ 3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom tokom akutne faze AKS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holterom pri primjeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF, eng. chronic heart failure) nego kod opšte ispitivane populacije tokom akutne faze AKS, ali ne i poslije mjesec dana primjene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata (vidjeti dio 5.1).

Događaji bradiaritmije i AV bloka prijavljeni su u postmarketinčkom periodu kod pacijenata koji uzimaju tikagrelor (vidjeti dio 4.8), prvenstveno kod pacijenata sa AKS-om, gde su ishemija srca i istovremena primjena ljekova koji smanjuju srčanu frekvenciju ili utiču na provodljivost srca potencijalni ometajući faktori. Potrebno je procijeniti kliničko stanje pacijenta i istovremeno primjenjivane ljekove kao moguće uzroke prije prilagođavanja terapije.

Dispneja

Dispneja je zabilježena kod pacijenata liječenih tikagrelorom. Dispneja je obično blagog do umjerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP) može postojati povećani apsolutni rizik od pojave dispneje pri primjeni tikagrelora. Tikagrelor treba koristiti oprezno kod pacijenata koji su ranije imali astmu i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu ili pogoršanu dispneju to treba potpuno ispitati i ukoliko je pacijent ne podnosi, terapiju tikagrelorom treba prekinuti. Za dodatne informacije vidjeti dio 4.8.

Centralna apneja u snu

Kod pacijenata koji su uzimali tikagrelor je u postmarketinškom periodu zabilježena centralna apneja u snu, uključujući i Cheyne-Stokes-ovo disanje. Ako se posumnja na centralnu apneju u snu, treba razmotriti dodatnu kliničku procjenu.

Povećanje koncentracije kreatinina

Koncentracije kreatinina mogu da se povećaju tokom terapije tikagrelorom. Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Funkciju bubrega treba provjeriti u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) preporučuje se kontrola funkcije bubrega mjesec dana nakon početka terapije tikagrelorom, posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa umjerenim/teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i onima koji istovremeno dobijaju terapiju nekim antagonistom angiotenzinskih receptora (ARB, eng. angiotensin receptor blocker).

Povećanje koncentracije mokraćne kiseline

Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom (vidjeti dio 4.8). Treba biti oprezan kada se tikagrelor daje pacijentima sa hiperurikemijom ili uričnim artritisom (gihtom) u anamnezi. Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.

Trombotična trombocitopenijska purpura (eng. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP))

Trombocitna trombocitopenična purpura (TTP) se rijetko javlja kod primjene lijeka tikagrelor. Karakteriše je trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička anemija povezane sa neurološkim nalazima, bubrežnom disfunkcijom ili groznicom. TTP je potencijalno fatalno stanje koje zahtijeva hitno liječenje, uključujući i plazmaferezu.

Uticaj na testove funkcije trombocita kod dijagnostikovanja heparinom indukovane trombocitopenije (eng. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT))

U testu aktiviranja trombocita izazvanog heparinom (eng. heparin induced platelet activation (HIPA)) koji se koristi za dijagnozu HIT-a, antitijela na kompleks trombocitnog faktora 4 i heparina u serumu pacijenta aktiviraju trombocite zdravih donora u prisustvu heparina.

Lažno negativni rezultati testa funkcije trombocita (uključuju, ali ne moraju biti ograničeni na HIPA test) na HIT testu su zabilježeni kod pacijenata koji su primjenjivali tikagrelor. Ovo je povezano sa inhibicijom P2Y12-receptora na trombocitima zdravih donora u testu tikagrelorom u pacijentovom serumu/plazmi. Za tumačenje HIT testova trombocita potrebne su informacije o istovremenom liječenju tikagrelorom.

Kod pacijenata koji su razvili HIT, treba procijeniti korist-rizik od nastavka liječenja tikagrelorom, uzimajući u obzir i protrombotsko stanje HIT-a i povećani rizik od krvarenja sa istovremenim liječenjem antikoagulansima i tikagrelorom.

Ostalo

Na osnovu odnosa zabilježenog u studiji PLATO između doze održavanja ASA i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom, istovremena primjena tikagrelora i visoke doze održavanja ASA (> 300 mg) se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).

Prijevremeni prekid terapije

Prijevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i lijek Ecugra, može dovesti do povećanog rizika od nastanka kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara zbog postojeće bolesti. Stoga, prijevremeni prekid terapije treba izbjegavati.

Natrijum

Lijek Ecugra sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4. Tikagrelor je takođe supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slab inhibitor P-gp i on može da poveća izloženost supstratima P-gp.

Uticaj drugih ljekova na tikagrelor

Inhibitori CYP3A4

• Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena ketokonazola i tikagrelora povećala je Cmax i PIK tikagrelora za 2,4 puta odnosno 7,3 puta. Cmax i PIK aktivnog metabolita su bili smanjeni za 89%, odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa tikagrelorom kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
• Umjereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena diltiazema sa tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta, a smanjila je Cmax aktivnog metabolita za 38%, dok je PIK bila nepromijenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na koncentracije diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno primjenjivati sa tikagrelorom.
• Primijećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon svakodnevne konzumacije velikih količina soka od grejpfruta (3 x 200 ml). Ne očekuje se da će ova povećana izloženost biti klinički značajna za većinu pacijenata.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je Cmax i PIK tikagrelora za 73% odnosno 86%. Vrijednost Cmax aktivnog metabolita je bila nepromijenjena, a vrijednost PIK je bila smanjena za 46%. Može se očekivati da ostali induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i fenobarbiton) takođe smanje izloženost tikagreloru. Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da smanji izloženost i efikasnost tikagrelora, pa se ne preporučuje njihova istovremena primjena.

Ciklosporin (P-gp i CYP3A inhibitor)

Istovremena primjena ciklosporina (600 mg) sa tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora 2,3 puta, a njegov PIK 2,8 puta. Vrijednost PIK aktivnog metabolita je bila povećana za 32% i vrijednost Cmax je bila smanjena za 15% u prisustvu ciklosporina.

Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni tikagrelora sa ostalim ljekovima koji su takođe snažni inhibitori P-glikoproteina i umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil i hinidin) koji takođe mogu da povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih ljekova ne može izbjeći, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primjene.

Drugi ljekovi

Kliničke farmakološke studije interakcija su pokazale da istovremena primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom i ASA ili dezmopresinom nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu sa ADP u poređenju sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, ljekove koji mijenjaju hemostazu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa tikagrelorom.

Odloženo i smanjeno izlaganje oralnim inhibitorima P2Y12, uključujući tikagrelor i njegove aktivne metabolite, primijećen je kod pacijenata sa AKS, liječenih morfinom (35% smanjenje izloženosti tikagreloru). Ova interakcija može biti povezana sa smanjenom gastrointestinalnom pokretljivošću i može se primijeniti na druge opioide. Klinička važnost nije poznata, ali podaci ukazuju na potencijalno smanjenje efikasnost tikagrelora kod pacijenata koji su istovremeno primali tikagrelor i morfijum. Kod pacijenata sa AKS, kod kojih se morfijum ne može isključiti i brza inhibicija P2Y12 se smatra ključnom, treba razmotriti upotrebu parenteralnog P2Y12 inhibitora.

Uticaj tikagrelora na druge ljekove

Ljekovi koje metaboliše CYP3A4

• Simvastatin – Istovremena primjena tikagrelora i simvastatina povećala je Cmax simvastatina za 81%, a PIK za 56% i povećala je Cmax simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%, a u nekim individualnim slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primjena tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmjeriti u odnosu na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na nivoe tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje.
• Atorvastatin – Istovremena primjena atorvastatina i tikagrelora povećala je Cmax atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%. Slična povećanja PIK i Cmax su zabilježena kod svih metabolita atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički značajnim.
• Sličan uticaj na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to moglo da utiče na bezbjednost statina u 93% kohorte PLATO studije koja je uzimala ove ljekove.

Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena tikagrelora i supstrata CYP3A4 sa malim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor može da poveća izloženost ovim ljekovima.

Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin, ciklosporin)

Istovremena primjena tikagrelora povećala je Cmax digoksina za 75%, a PIK za 28%. Srednje vrijednosti koncentracija digoksina neposredno pred primjenu sljedeće doze (eng. trough levels) su se povećale za oko 30% pri istovremenoj primjeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na Cmax i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Stoga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se daju P-gp zavisni ljekovi sa malim terapijskim indeksom, kao što je digoksin, istovremeno sa tikagrelorom.

Nije bilo uticaja tikagrelora na koncentracije ciklosporina u krvi. Efekat tikagrelora na ostale supstrate P-g nije ispitivan.

Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C9

Istovremena primjena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promjene koncentracije bilo kog od ovih ljekova u plazmi, što ukazuje da tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije vjerovatno da može da promijeni metabolizam ljekova kao što su varfarin i tolbutamid koji je posredovan sa CYP2C9.

Rosuvastatin

Tikagrelor može da utiče na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od akumuliranja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima je istovremena primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povišene koncentracije kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena tikagrelora i levonorgestrela i etinilestradiola povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije dovela do promjene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih kontraceptiva kada se levonorgestrel i etinilestradiol daju istovremeno sa tikagrelorom.

Ljekovi za koje se zna da izazivaju bradikardiju

Zbog primijećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i bradikardije, treba biti oprezan kada se tikagrelor daje istovremeno sa ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (vidjeti dio 4.4). Međutim, u PLATO studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene jednog ili više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin).

Druge istovremene terapije

U kliničkim studijama, tikagrelor je istovremeno davan sa ASA, inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i blokatorima receptora angiotenzina po potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja, dugotrajno kao i heparin, niskomolekularni heparin i intravenski inhibitori GpIIb/IIIa tokom kraćih perioda (vidjeti dio 5.1). Nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim interakcijama sa ovim ljekovima.

Istovremena primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), aktivirano vrijeme koagulacije (ACT) ili određivanje faktora Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora i ljekova za koje se zna da mijenjaju hemostazu.

Zbog prijavljenih abnormalnih kožnih krvarenja pri primjeni ljekova iz grupe selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, SSRI (npr. paroksetin, sertralin i citalopram), savjetuje se oprez kada se SSRI primjenjuju sa tikagrelorom, budući da to može povećati rizik od krvarenja.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbjegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.

Plodnost

Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na mušku ili žensku plodnost kod životinja (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi tikagrelora kod trudnica ili su oni ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena tikagrelora se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija tikagrelorom mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.

Tikagrelor nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom liječenja tikagrelorom prijavljena je vrtoglavica i konfuzija. Stoga, pacijenti koji osjete ove simptome treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil tikagrelora procjenjivan je u dvije studije 3. faze (PLATO i PEGASUS) na više od 39 000 pacijenata (vidjeti dio 5.1).

U studiji PLATO, incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali klopidogrel (7,4% u odnosu na 5,4%). U studiji PEGASUS, incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelor od 60 mg u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom u odnosu na 8,5% za terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom). Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su liječeni tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija ili postmarketinški (Tabela 1).

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i MedRA klasi sistema organa (SOC, eng. System Organ Class). U okviru svake SOC grupe, neželjene reakcije su navedene prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do< 1/100), rijetke (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetke (< 1/10 000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 – Neželjene reakcije na lijek prema učestalosti i klasi sistema organa (SOC)

a npr. krvarenje raka mokraćne bešike, raka želuca ili raka debelog crijeva

b npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu, hemoragijskoj dijatezi

c Identifikovano nakon stavljanja lijeka u promet

d Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (koncentracija mokraćne kiseline se povećava do >gornje granice normale u odnosu na početnu vrijednost koja je ispod ili u okviru referentnog raspona. Koncentracija kreatinina se povećava do >50% od početne vrijednosti), a ne učestalost prijava neželjenih događaja.

e npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje

f npr. epistaksa, hemoptiza

g npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na želucu

h npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija

i npr. hemartroza, krvarenje mišića

j npr. hematurija, hemoragijski cistitis

k npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno krvarenje

l npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje

m tj. spontano, povezano sa postupkom ili traumatsko intrakranijalno krvarenje

Opis odabranih neželjenih reakcija

Krvarenje

Zaključci o krvarenju iz studije PLATO

Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PLATO studiji prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meier-ova procjena nakon 12 mjeseci (PLATO)

Definicije kategorije krvarenja:

Velika fatalna/opasna po život krvarenja: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50 g/l ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita; ili fatalna; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja iziskuje presore ili hiruršku intervenciju.

Velika druga: Klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno onesposobljujuća.

Mala krvarenja: Iziskuju medicinsku intervenciju za prekid ili terapiju krvarenja.

TIMI veliko krvarenje: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50 g/l ili intrakranijalnom hemoragijom.

TIMI malo krvarenje: Klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.

*p-vrijednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

Tikagrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po stopi PLATO velikih fatalnih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupnih velikih krvarenja, TIMI velikih krvarenja ili TIMI malih krvarenja (Tabela 2). Međutim, veći broj PLATO kombinovanih velikih + malih krvarenja se javio sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Nekoliko pacijenata iz PLATO studije je imalo fatalna krvarenja: 20 (0,2%) koji su dobijali tikagrelor i 23 (0,3%) koji su dobijali klopidogrel (vidjeti dio 4.4).

Na osnovu starosti, pola, tjelesne mase, rase, geografske regije, istovremenih stanja, istovremene terapije i anamneze, uključujući i prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, nijesu mogla da se predvide ukupna ili neproceduralna velika krvarenja u PLATO studiji. Tako da nijedna grupa nije identifikovana kao posebno rizična za bilo koju podgrupu krvarenja.

Krvarenje povezano sa CABG:

U PLATO studiji, 42% od 1584 pacijenta (12% kohorte) koji su podvrgnuti operaciji koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (CABG) imalo je PLATO veliko fatalno/opasno po život krvarenje bez bilo kakve razlike između terapijskih grupa. Fatalno CABG krvarenje se javilo kod 6 pacijenata iz svake terapijske grupe (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa procedurom:

Tikagrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po PLATO-definisanim velikim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja nijesu bila u vezi sa CABG, ali PLATO-definisana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika + mala krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, pošto su eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa procedurom, veći broj krvarenja se javio kod grupe koja je dobijala tikagrelor nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja koje nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (2,9%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (1,2%; p<0,001).

Intrakranijalno krvarenje:

Broj intrakranijalnih krvarenja koja nijesu bila u vezi sa procedurom bio je veći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26 pacijenata, 0,3%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (n=14 krvarenja, 0,2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je dobijala tikagrelor i 1 u grupi koja je dobijala klopidogrel bilo fatalno. Nije bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.

Zaključci o krvarenju iz studije PEGASUS

Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PEGASUS studiji prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3 –Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meier-ova procjena nakon 36 mjeseci (PEGASUS)

Definicije kategorija krvarenja:

TIMI velika: Fatalno krvarenje, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sa smanjenjem hemoglobina (Hgb) od ≥50 g/l, ili, kada Hgb nije dostupan, smanjenjem hematokrita (Hct) od 15%.

Fatalna: Događaj krvarenja koji je direktno doveo do smrti u roku od 7 dana.

ICH: Intrakranijalno krvarenje.

Ostala TIMI velika: Ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja.

TIMI mala: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.

TIMI koja zahtjevaju medicinsku pažnju: Koja zahtijevaju intervenciju, ILI koja su dovela do hospitalizacije, ILI koja zahtijevaju podsticanje procjene.

PLATO velika fatalna/opasna po život: Fatalna krvarenja, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI intraperikardijalno krvarenje sa srčanom tamponadom, ILI sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja zahtijeva ljekove za povišenje krvnog pritiska ili operaciju, ILI klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/l ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita.

Ostala PLATO velika: Značajno onesposobljenje osobe, ILI klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l, ILI transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita.

PLATO mala: Zahtjeva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili liječenje krvarenja.

U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja su bila češća za tikagrelor od 60 mg dva puta dnevno, nego kod primjene samo acetilsalicilne kiseline. Nije primijećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod intrakranijalnih krvarenja primijećeno samo malo povećanje, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Primijećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod pacijenata koji su bili na terapiji tikagrelorom od 60 mg, bio je primarno posljedica veće učestalosti drugih TIMI velikih krvarenja, nastalih kao posljedica događaja u gastrointestinalnom sistemu.

Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja, primijećeni su i za kategorije TIMI velika ili mala krvarenja i PLATO velika i PLATO velika ili manja krvarenja (vidjeti tabelu 3). Prekid liječenja zbog krvarenja bio je češći kod terapije tikagrelorom od 60 mg, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (6,2% odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaža (klasifikovana kao TIMI krvarenja koja zahtijevaju medicinski nadzor), npr. epistaksa, stvaranje modrica i hematom.

Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je isti u višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu, tjelesnoj masi, rasi, geografskoj regiji, istovremenim stanjima, istovremenim terapijama i anamnezi) za krvarenja u kategorijama TIMI velika, TIMI velika ili mala i PLATO velika krvarenja.

Intrakranijalno krvarenje:

Slične stope spontanih intrakranijalnih krvarenja prijavljene su kod terapije tikagrelorom od 60 mg i kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 13; 0,2% u obje terapijske grupe). Učestalost pojave traumatskih i proceduralnih intrakranijalnih krvarenja bila je nešto veća kod terapije tikagrelorom od 60 mg (n = 15; 0,2%), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 10; 0,1%). Zabilježeno je 6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 5 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila je niska u obje terapijske grupe, uzevši u obzir značajne faktore komorbiditeta i kardiovaskularne faktore rizika ispitivane populacije.

Dispneja

Dispneja, osjećaj nedostatka daha, zabilježena je kod pacijenata liječenih tikagrelorom. U PLATO studiji, neželjeni događaji u vidu dispneje (dispneja, dispneja pri mirovanju, dispneja pri fizičkom naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja) su, kada su rezultati kombinovani, zabilježeni kod 13,8% pacijenata liječenih tikagrelorom i kod 7,8% pacijenata liječenih klopidogrelom. Kod 2,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0,6% koji si uzimali klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa tretmanom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila ozbiljna (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (vidjeti dio 4.4). Većina zabilježenih simptoma dispneje je bila blagog do umjerenog intenziteta i u većini slučajeva je zabilježena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon započinjanja terapije.

U poređenju sa pacijentima koji su primali klopidogrel, pacijenti sa astmom/HOBP liječeni tikagrelorom mogu imati povećan rizik od javljanja dispneje koja nije ozbiljna (3,29% tikagrelor u odnosu na 0,53% klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0,38% tikagrelor u odnosu na 0,00% klopidogrel). U apsolutnom smislu, ovaj rizik je bio veći nego kod ukupne PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno koristiti kod pacijenata sa prethodnom istorijom astme i/ili HOBP (vidjeti dio 4.4).

Oko 30% epizoda je riješeno u roku od 7 dana. PLATO studija je uključivala pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili astmom na početku studije; kod ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata postojala je veća vjerovatnoća za javljanje dispneje. Što se tiče grupe koja je dobijala tikagrelor, kod 0,9% pacijenata je prekinuta primjena ovog lijeka zbog dispneje u odnosu na 0,1% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Viša incidenca dispneje pri primjeni tikagrelora nije bila udružena sa novim ili pogoršanim bolestima srca ili pluća (vidjeti dio 4.4). Tikagrelor ne utiče na rezultate testa funkcije pluća.

U studiji PEGASUS, dispneja je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor od 60 mg dva puta dnevno i kod 5,5% pacijenata koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše prijavljenih događaja dispneje bilo je blage do umjerene jačine (vidjeti dio 4.4). Pacijenti koji su prijavljivali dispneju češće su bili starije dobi i češće su na početku ispitivanja imali dispneju, HOPB ili astmu.

Ispitivanja

Povećanje koncentracije mokraćne kiseline: U PLATO studiji se koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala preko gornje granice normalne vrijednosti kod 22% pacijenta koji su dobijali tikagrelor u odnosu na 13% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja koncentracija mokraćne kiseline u serumu se povećala za približno 15% poslije primjene tikagrelora u odnosu na približno 7,5% poslije primjene klopidogrela, a poslije prekida terapije se smanjila za približno 7% kod grupe koja je dobijala tikagrelor, ali bilo kakvo smanjenje nije zabilježeno kod grupe koja je dobijala klopidogrel. U studiji PEGASUS, zapaženo je reverzibilno povećanje srednje serumske koncentracije mokraćne kiseline od 6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od 90 mg odnosno 60 mg, u poređenju sa smanjenjem od 1,5% u grupi koja je primala placebo. U studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti za giht/urični artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti dio 4.8).

U slučaju predoziranja, treba voditi računa o ovim potencijalnim neželjenim reakcijama i razmotriti primjenu EKG praćenja.

Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše dijalizom (vidjeti dio 5.2). Pri liječenju predoziranja treba se pridržavati lokalne standardne medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomjerne doze tikagrelora je rizik od produženog krvarenja povezan sa inhibicijom trombocita. Malo je vjerovatno da će transfuzija trombocita biti od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem (vidjeti dio 4.4). Ukoliko dođe do krvarenja treba primijeniti druge odgovarajuće suportivne mjere.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC kod: B01AC24

Mehanizam dejstva

Lijek Ecugra sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj grupi ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno djelujući, selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y12 koji sprečava adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y12 zavisnu aktivaciju i agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprečava vezivanje ADP, ali kada se veže sa P2Y12 receptorom, sprečava ADP indukovano prenošenje signala. Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kao što je smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.

Tikagrelor, takođe povećava vrijednost lokalnog endogenog adenozina inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).

Zabilježeno je da tikagrelor povećava sljedeća adenozinom indukovana dejstva kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS): vazodilataciju (mjereno kao povećanje koronarnog protoka krvi kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa AKS; glavobolja), inhibiciju funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i dispneju. Međutim, veza između primijećenog povećanja adenozina i kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti razjašnjena.

Farmakodinamska dejstva

Početak dejstva

Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju ASA, farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja što se dokazuje srednjom inhibicijom agregacije trombocita (IPA, eng. Inhibition of Platelet Aggregation) za tikagrelor pola sata poslije udarne doze od 180 mg od 41%, gdje se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže 2-4 sata poslije primjene doze i održava između 2-8 sati. 90% pacijenata je imalo finalnu vrijednost IPA > 70% 2 sata poslije primjene doze.

Prestanak dejstva

Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora povećan u odnosu na klopidogrel kada se primjena lijeka prekine manje od 96 sati prije procedure.

Podaci o prelasku sa jednog na drugi lijek

Prelazak sa klopidogrela od 75 mg na tikagrelor od 90 mg dva puta dnevno dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se mogu prebacivati sa klopidogrela na tikagrelor bez prekidanja antiagregacionog dejstva (vidjeti dio 4.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinički dokazi o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora dobijeni su iz dva klinička ispitivanja faze 3:

• Studija PLATO [eng. PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primijenjena u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.
• Studija PEGASUS TIMI-54 [eng. PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.

Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)

PLATO studija je uključivala 18 624 pacijenta koji su se javili u roku od 24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (UA), infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti nehirurškim metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI) ili koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG).

Klinička efikasnost

Nakon prethodne svakodnevne primjene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je primjenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji složenog parametra praćenja koji se sastoji od kardiovaskularne [KV] smrti, infarkta miokarda [IM] ili moždanog udara, sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom miokarda. Pacijenti su dobili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (moguće i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.

Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika [eng. Absolute Risk Reduction, ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika [eng. Relative Risk Reduction, RRR] od 12% poslije 30 dana), sa konstantnim terapijskim efektom tokom cjelokupnog perioda od 12 mjeseci, što je dalo godišnje ARR od 1,9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno liječiti pacijente tikagrelorom 90 mg dva puta dnevno do 12 mjeseci (vidjeti dio 4.2). Liječenje 54 pacijenta sa AKS tikagrelorom umjesto klopidogrelom će spriječiti 1 aterotrombotski događaj; liječenje 91 pacijenta će spriječiti 1 kardiovaskularnu smrt (vidjeti Sliku 1 i Tabelu 4).

Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući tjelesnu masu; pol; medicinsku istoriju dijabetes melitusa, tranzitornog ishemijskog ataka ili nehemoragijskog moždanog udara, ili revaskularizacije; istovremene terapije koje su uključivale heparine, GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (vidjeti dio 4.5); završni indeks događaja po dijagnozi (STEMI, NSTEMI, ili UA); i način liječenja planiran pri randomizaciji (invazivna ili nehirurška).

Slabo značajne terapijske interakcije zabilježene su po regionima, gdje je odnos rizika (eng. Hazard Ratio, HR) za primarni cilj bio povoljniji za tikagrelor u ostatku svijeta, ali povoljniji za klopidogrel u Sjevernoj Americi, što je predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane populacije (p-vrijednost interakcije = 0,045). Eksplorativne analize su ukazale na moguću povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena efikasnost zabilježena kada je tikagrelor primjenjivan zajedno sa povećanim dozama ASA. Hronične dnevne doze ASA koje treba davati istovremeno sa lijekom tikagrelor treba da budu 75-150 mg (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Slika 1 pokazuje procjenu rizika za prvu pojavu bilo kog događaja u složenom parametru praćenja efikasnosti.

Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)

Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarnog složenog parametra praćenja ishoda u poređenju sa klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i kod STEMI populacije (Tabela 4). Prema tome, tikagrelor od 90 mg primijenjen dva puta dnevno zajedno sa niskom dozom acetilsalicilne kiseline može se primjenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI] ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući pacijente koji su liječeni ljekovima kao i one koji su liječeni perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterije graftom (CABG).

Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PLATO)

a ARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog rizika= (1-HR) x 100%. Negativno RRR ukazuje na povećanje relativnog rizika.

b Isključujući asimptomatski (tihi) infarkt miokarda.

c SRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA = tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj. Ukupni IM uključuju i asimptomatske (tihe) IM, gdje se datum otkrivanja događaja smatra datumom događaja.

d Nominalna vrijednost značajnosti; sve druge su formalno statistički značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.

Genetska PLATO podstudija

CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10 285 pacijenata u PLATO studiji omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju velikih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna velika krvarenja u PLATO studiji nijesu se značajno razlikovala za tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip. Ne-CABG PLATO veliko krvarenje je bilo povećano sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti (KV smrt, IM, moždani udar, ili PLATO definisana „ukupna velika“ krvarenja) ukazuje da korist u efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom nije umanjena događajima sa velikim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 mjeseci poslije AKS.

Klinička bezbjednost

Holter podstudija:

Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć Holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od kojih su kod približno 2000 zabilježeni nalazi kako u akutnoj fazi AKS, tako i poslije mjesec dana. Primarna varijabla od interesa bila je pojavljivanje ventrikularnih pauza ≥ 3 sekunde. Više pacijenata je imalo ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa klopidogrelom (3,5%) u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo poslije mjesec dana (vidjeti dio 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi AKS bilo je izraženije kod pacijenata koji su primali tikagrelor sa prethodnom istorijom CHF (9,2% prema 5,4% kod pacijenata bez prethodne CHF); kod pacijenata koji su primali klopidogrel, 4,0% kod onih sa u odnosu na 3,6% onih bez prethodne CHF. Ovakav disbalans se nije javio poslije mjesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su primali tikagrelor sa odnosno bez prethodne CHF; i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su primali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) u ovoj populaciji pacijenata.

Studija PEGASUS (infarkta miokarda u anamnezi)

Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uslovljena, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, međunarodna, multicentrična studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21 162 pacijenta, za procjenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom primjenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta dnevno) u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (75 - 150 mg), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi i dodatnim faktorima rizika za aterotrombozu.

Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti starosti od 50 ili više godina, sa IM u anamnezi (1 do 3 godine prije randomizacije) i koji su imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika za aterotrombozu: starost ≥ 65 godina, dijabetes mellitus koji zahtijeva medikamentoznu terapiju, drugi prethodni IM, dokazanu bolest koronarnih arterija koja zahvata višestruke krvne sudove ili hronično oštećenje funkcije bubrega koje nije u završnom stadijumu.

Pacijenti nijesu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana primjena antagonista P2Y12 receptora, dipiridamola, cilostazola ili antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih 6 mjeseci ili veliku hiruršku intervenciju tokom prethodnih 30 dana.

Klinička efikasnost

Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PEGASUS)

Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PEGASUS)

Odnos rizika (eng. Hazard Ratio) i p-vrijednosti su izračunate odvojeno za tikagrelor u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

KM procenat izračunat nakon 36 mjeseci.

Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne sabiraju se u broj događaja u složenom ishodu.

(s) označava statističku značajnost

CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; IM = infarkt miokarda; N = broj pacijenta.

Oba režima tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih događaja (složeni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz konzistentan terapijski efekat tokom cijelog perioda ispitivanja, dovodeći do 16% RRR i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg, te 15% RRR i 1,19% ARR za tikagrelor 90 mg.

Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični, postoje dokazi da se niža doza bolje podnosi i ima bolji bezbjednosni profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Stoga se za prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod pacijenata sa IM u anamnezi i visokim rizikom od razvoja aterotrombotskih događaja preporučuje samo primjena tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.

U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, tikagrelor od 60 mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni složeni parametar praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka od komponenti doprinijela je smanjenju primarnog složenog parametra praćenja ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moždani udar 25% RRR).

RRR za složeni parametar praćenja ishoda od 1. do 360. dana (17% RRR) i od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog liječenja.

Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, IM i moždanog udara, ali povećanje velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno primjenjivao kod klinički stabilnih pacijenata koji su imali IM prije > 2 godine, ili više od godinu dana nakon prekida liječenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (takođe vidjeti dio 4.2).

Klinička bezbjednost

Stopa prekida liječenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i dispneje bila je viša kod pacijenata starosti od >75 godina (42%) nego kod mlađih pacijenata (raspon: 23 – 31%), uz razliku u odnosu na placebo veću od 10% (42% u odnosu na 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji faze III sa paralelnim grupama (HESTIA 3), 193 pedijatrijska pacijenta (starosti od 2 do ispod 18 godina) sa bolešću srpastih ćelija bila su randomizovana za primanje placeba ili tikagrelora u dozama od 15 mg do 45 mg dva puta dnevno, u zavisnosti od tjelesne mase. Tikagrelor je doveo do medijane inhibicije trombocita od 35% prije primjene doze, odnosno 56% 2 sata poslije primjene doze u stanju dinamičke ravnoteže.

Nije zabilježen koristan efekat terapije tikagrelorom na stopu vazookluzivnih kriza u poređenju sa placebom.

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži tikagrelor u svim podgrupama pedijatrijske populacije s akutnim koronarnim sindromom ili infarktom miokarda u anamnezi (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) je približno proporcionalna dozi do 1260 mg.

Resorpcija

Resorpcija tikagrelora je brza, sa medijanom tmax od približno 1,5 sati. Stvaranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe aktivnog) tikagrelora je brzo, sa medijanom tmax od približno 2,5 sata. Poslije oralne primjene tikagrelora u pojedinačnoj dozi od 90 mg na prazan želudac kod zdravih ispitanika, Cmax iznosi 529 nanograma/ml, a PIK iznosi 3451 nanograma*h/ml. Odnos metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za Cmax i 0,42 za PIK. Farmakokinetika tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize u studiji PEGASUS, medijana tikagrelora Cmax iznosila je 391 nanograma/ml, a PIK 3801 nanograma*h/ml u stanju ravnoteže za tikagrelor od 60 mg. Za tikagrelor od 90 mg, vrijednost Cmax je bila 627 nanograma/ml, a PIK-a 6255 nanograma*h/ml u stanju ravnoteže.

Procijenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora iznosi 36%. Uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21% povećanja PIK tikagrelora i 22% smanjenja Cmax aktivnog metabolita, ali to nije imalo nikakav uticaj na Cmax tikagrelora ili PIK aktivnog metabolita. Smatra se da ove male promjene imaju minimalan klinički značaj, pa se stoga tikagrelor može uzimati sa hranom ili bez nje. Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.

Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se primjeni oralno ili preko nazogastrične sonde u želudac, ima bioraspoloživost koja odgovara cijelim tabletama u smislu Cmax i PIK tikagrelora i aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost (0,5 i 1 sat nakon doze) smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cijele tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do 48 sati).

Distribucija

Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87,5 l. Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj mjeri vezuju za proteine humane plazme (> 99,0%).

Biotransformacija

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima se kreću od aktivacije do inhibicije.

Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan što je procijenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y12 ADP receptor trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno 30-40% izloženosti tikagreloru.

Eliminacija

Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se daje radioobilježeni tikagrelor, srednja vrijednost izlučene radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu). Količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita izlučene urinom su bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najvjerovatnije bilijarna sekrecija. Srednje t1/2 je bilo približno 7 sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.

Posebne populacije

Starije osobe

Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za Cmax tako i za PIK) i njegovom aktivnom metabolitu su zabilježene kod starijih pacijenata (≥ 75godina) sa AKS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni podaci kod djece sa bolešću srpastih ćelija (vidjeti djelove 4.2 i 5 1).

U ispitivanju HESTIA 3, pacijenti starosti od 2 do manje od 18 godina i tjelesne mase ≥ 12 do ≤ 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg odnosno > 48 kg primali su tikagrelor u obliku disperzibilnih tableta za djecu jačine 15 mg, a u dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dva puta dnevno. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, srednji PIK kretao se u rasponu od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a srednji Cmax u rasponu od 143 nanograma/ml do 206 nanograma/ml u stanju dinamičke ravnoteže.

Pol

Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je zabilježena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike ne smatraju se klinički značajnim.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Kod pacijenata u zadnjem stadijumu renalne bolesti koji su na hemodijalizi, PIK i Cmax 90 mg tikagrelora primijenjenog na dan bez dijalize bio je 38% i 51% veći u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Sličan porast izloženosti primijećen je i kada je tikagrelor primijenjen neposredno prije dijalize (49% odnosno 61%), pokazujući da je tikagrelor nije dijalizabilan. Izloženost aktivnom metabolitu povećala se u manjoj mjeri (PIK 13-14% i Cmax 17-36%). Inhibicija tikagrelora na agregaciju trombocita (IPA) bila je nezavisna od dijalize kod pacijenata u zadnjem stadijumu bubržne bolesti i slična kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Cmax i PIK tikagrelora su bili 12% odnosno 23% više kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na odgovarajuće zdrave ispitanike, međutim IPA efekat tikagrelora bio je sličan između dvije grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i ne postoje podaci o farmakokinetici kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata koji su na početku studije imali umjereno ili teško povećanje za jednu ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile su u prosjeku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Etnička pripadnost

Pacijenti azijskog porijekla imaju 39% višu srednju biološku raspoloživost u odnosu na pacijente bijele rase. Pacijenti koji su se sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% nižu biološku raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bijele rase. U kliničkim farmakološkim studijama izloženost (Cmax i PIK) tikagreloru je kod ispitanika japanskog porekla bila približno 40% (20% nakon prilagođavanja po pitanju tjelesne mase) viša u poređenju sa onom kod ispitanika bijele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju hispanskog ili latino porijekla bila je slična onoj kod ispitanika bijele rase.

Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nijesu pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti, toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.

Gastrointestinalna iritacija je zabilježena kod nekoliko životinjskih vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (vidjeti dio 4.8).

Kod ženki pacova visoke doze tikagrelora su dovele do povećane incidence tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je vjerovatno hormonski disbalans koji može da dovede do tumora kod pacova. Mehanizam nastanka adenoma jetre je vjerovatno posljedica indukcije enzima u jetri koji su specifični za glodare. To znači da se smatra malo vjerovatnim da ovi nalazi vezani za karcinogenost mogu da budu relevantni za ljude.

Kod pacova su zabilježene manje razvojne anomalije pri primjeni maternalnih toksičnih doza (granica bezbjednosti 5,1). Kod kunića je zabilježeno blago kašnjenje u sazrijevanju jetre i razvoju skeleta na fetusima ženki koje su dobijale visoke doze bez ispoljavanja toksičnosti za majku (granica bezbjednosti 4,5).

Studije na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa blago smanjenim povećanjem tjelesne mase majki i smanjenom neonatalnom vijabilnošću i masom na rođenju i usporenim razvojem. Tikagrelor je dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih ciklusa) kod ženki pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod mužjaka i ženki pacova. Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobilježenim tikagrelorom su pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko pacova (vidjeti dio 4.6).

Jezgro tablete

hipromeloza (E464)

manitol (E421)

celuloza, mikrokristalna (E460)

natrijum skrob glikolat

magnezijum stearat (E470b)

Film omotač

Ecugra, 60 mg, film tableta

hipromeloza (E464)

titan dioksid (E171)

makrogol (E1521)

talk (E553b)

gvožđe oksid, crveni (E172)

Ecugra, 90 mg, film tableta

hipromeloza (E464)

titan dioksid (E171)

makrogol (E1521)

talk (E553b)

gvožđe oksid, žuti (E172).

Nije primjenljivo.

3 godine

PVC/PVDC/Al blisteri: Lijek čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

PVC/PE/PVDC/Al blisteri: Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje je providni PVC/PVDC/Al blister ili providni PVC/PE/PVDC/Al blister sa 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Pacijentima koji tabletu(e) ne mogu progutati cijelu(e), tablete se mogu zdrobiti u fini prah, pomiješati u pola čaše vode (minimum 50 ml do najviše 125 ml) i odmah popiti. Čašu treba isprati sa još pola čaše vode (minimum 50 ml do najviše 125 ml) i popiti sadržaj. Tablete zdrobljene u fini prah i pomiješane u pola čaše vode (minimum 50 ml do najviše 125 ml) se takođe mogu primijeniti putem nazogastrične sonde (CH8 ili veće; testirana je samo sonda otvorenog tipa). Važno je isprati nazogastričnu sondu vodom (pola čaše: minimum 50 ml do najviše 125 ml) nakon davanja smješe.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Ecugra

Lijek Ecugra sadrži aktivnu supstancu koja se naziva tikagrelor. On pripada grupi ljekova koji se nazivaju antitrombocitni ljekovi.

Čemu je namijenjen lijek Ecugra

Lijek Ecugra u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (još jednim antitrombocitnim lijekom), koristi se samo kod odraslih. Dobili ste lijek Ecugra zato što ste imali:

Ecugra, 60 mg, film tablete:

• srčani udar, prije više od godinu dana.

Ecugra, 90 mg, film tablete:

• srčani udar, ili
• nestabilnu anginu (angina ili bol u grudima koji nijesu pod dobrom kontrolom).

Lijek Ecugra smanjuje vjerovatnoću javljanja narednog srčanog ili moždanog udara ili smrti od bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Kako djeluje lijek Ecugra

Lijek Ecugra djeluje na ćelije koje se nazivaju „krvne pločice” (trombociti). Ove veoma male krvne ćelije pomažu da se zaustavi krvarenje tako što se nakupljaju kako bi začepile sitne otvore na krvnim sudovima koji su porezani ili oštećeni.

Međutim, trombociti takođe mogu da stvore krvne ugruške u oboljelim krvnim sudovima srca i mozga. To može da bude veoma opasno zato što:

• ugrušak može da zaustavi dotok krvi u potpunosti – to može da izazove srčani udar (infarkt miokarda) ili moždani udar, ili
• ugrušak može djelimično da blokira krvne sudove koji vode ka srcu, a to smanjuje protok krvi do srca i može da izazove bol u grudima koji se vraća s vremena na vrijeme (što se naziva „nestabilna angina”).

Lijek Ecugra pomaže u spriječavanju nakupljanje trombocita/krvnih pločica. Time se smanjuje vjerovatnoća za formiranje krvnog ugruška koji može da smanji protok krvi.

Lijek Ecugra ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na tikagrelor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• ukoliko trenutno imate krvarenje.
• ukoliko ste imali moždani udar izazvan krvarenjem u mozgu.
• ukoliko imate teško oštećenje funkcije jetre.
• ukoliko uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:
• ketokonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija),
• klaritromicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija),
• nefazodon (antidepresiv),
• ritonavir i atazanavir (koristi se za liječenje HIV infekcije i SIDA-e).

Nemojte uzimati lijek Ecugra ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Ecugra:

• Ako imate povećani rizik od krvarenja zbog:
• nedavne teške povrede
• nedavne hirurške intervencije (uključujući i stomatološke, pitajte o tome svog stomatologa)
• toga što imate neko stanje koje utiče na zgrušavanje krvi
• nedavnog krvarenja iz želuca ili crijeva (kao što su čir na želucu ili polipi na debelom crijevu)
• Ako Vas očekuje operacija (uključujući dentalnu) u bilo koje vrijeme tokom uzimanja lijeka Ecugra. Ovo je neophodno zbog povećanog rizika od krvarenja. Vaš ljekar će možda htjeti da prestanete sa uzimanjem ovog lijeka 5 dana prije operacije.
• Ako su Vaši otkucaji srca abnormalno niski (najčešće niži od 60 otkucaja u minuti) a nemate ugrađen uređaj za stimulaciju ritma Vašeg srca (pejsmeker).
• Ako imate astmu ili drugi problem sa plućima ili poteškoće sa disanjem.
• Ako razvijete oblike nepravilnog disanja kao što su ubrzano disanje, usporeno disanje ili kratke pauze u disanju. Vaš ljekar će odlučiti da li je potrebna dodatna procjena.
• Ako ste imali probleme sa jetrom, ili ste nekada imali neko oboljenje koje je moglo da utiče na jetru.
• Ukoliko ste imali test krvi koji je pokazao više od uobičajene količine mokraćne kiseline.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja ovog lijeka.

Ukoliko uzimate lijek Ecugra sa heparinom:

• Vaš ljekar će možda tražiti uzorak Vaše krvi za dijagnostičke testove ukoliko sumnja na rijedak poremećaj trombocita uzrokovan heparinom. Važno je da obavijestite Vašeg ljekara da uzimate lijek Ecugra sa heparinom, jer lijek Ecugra može uticati na nalaz dijagnostičkog testa.

Djeca i adolescenti

Lijek Ecugra se ne preporučuje za djecu i adolescente mlađe od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lijek. To je potrebno zato što lijek Ecugra može da utiče na način na koji neki ljekovi djeluju ili neki ljekovi mogu da utiču na lijek Ecugra.

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova:

• rosuvastatin (lijek za liječenje povišenog holesterola),
• više od 40 mg dnevno simvastatina ili lovastatina (ljekovi koji se koriste za liječenje povišenog holesterola),
• rifampicin (antibiotik),
• fenitoin, karbamazepin i fenobarbital (koriste se za kontrolu epileptičnih napada),
• digoksin (koristi se za liječenje oštećene funkcije srca),
• ciklosporin (koristi se da smanji odbrambenu aktivnost Vašeg organizma),
• hinidin i diltiazem (koriste se za liječenje poremećaja srčanog ritma),
• beta-blokatori i verapamil (koriste se za liječenje visokog krvnog pritiska),
• morfin i drugi opioidi (koriste se za liječenje jakog bola).

Posebno recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova koji povećavaju rizik od krvarenja:

• „oralni antikoagulansi” često se nazivaju i „ljekovi protiv zgrušavanja krvi” u koje spada i varfarin,
• nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (skraćeno NSAIL) koji se često uzimaju kao ljekovi protiv bolova, kao što su ibuprofen i naproksen,
• selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (skraćeno SSRI) koji se uzimaju kao antidepresivi kao što su paroksetin, sertralin i citalopram,
• drugi ljekovi kao što su ketokonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija), klaritromicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv), ritonavir i atazanavir (koriste se za liječenje HIV infekcije i SIDA-e), cisaprid (koristi se za liječenje gorušice), ergot alkaloidi (koriste se za liječenje migrena i glavobolja).

Takođe recite svom ljekaru da uzimate lijek Ecugra, zato što možete biti izloženi većem riziku od krvarenja ukoliko Vam ljekar propiše fibrinolitike, koji se često nazivaju ljekovima „koji rastvaraju krvni ugrušak”, kao što su streptokinaza ili alteplaza.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Upotreba lijeka Ecugra se ne preporučuje ukoliko ste trudni ili ukoliko biste mogli da zatrudnite. Žene treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbjegle trudnoću dok uzimaju ovaj lijek.

Konsultujte se sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek Ecugra ukoliko dojite. Vaš ljekar će porazgovarati sa Vama o koristima i rizicima uzimanja lijeka Ecugra tokom ovog perioda.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Ecugra na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije vjerovatno da će lijek Ecugra uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ako osjećate vrtoglavicu ili konfuziju dok uzimate ovaj lijek, budite oprezni tokom vožnje ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ecugra

Lijek Ecugra sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka treba uzeti

Ecugra, 60 mg, film tablete:

• Uobičajena doza je jedna tableta od 60 mg dva puta na dan. Nastavite da uzimate lijek Ecugra onoliko dugo koliko Vam je propisao ljekar.
• Ovaj lijek uzimajte otprilike u isto vrijeme svakog dana (na primjer, jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče).

Ecugra, 90 mg, film tablete:

• Početna doza je dvije tablete u isto vrijeme (udarna doza od 180 mg). Ovu dozu ćete obično dobiti u bolnici.
• Poslije ove početne doze, uobičajena doza je jedna tableta od 90 mg dva puta na dan, tokom 12 mjeseci, osim ukoliko Vam Vaš ljekar ne kaže drugačije.
• Ovaj lijek uzimajte otprilike u isto vrijeme svakog dana (na primjer, jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče).

Uzimanje lijeka Ecugra sa drugim ljekovima koji sprečavaju zgrušavanje krvi

Vaš ljekar će Vam takođe obično reći da uzimate i acetilsalicilnu kiselinu. To je supstanca koja je prisutna u mnogim ljekovima koji se koriste za sprečavanje zgrušavanja krvi. Vaš ljekar će Vam reći koliko ovog lijeka treba da uzimate (obično između 75 - 150 mg na dan).

Kako treba uzimati lijek Ecugra

• Tabletu možete da uzmete sa hranom ili bez nje.

Ukoliko ne možete da progutate tablete

Ukoliko ne možete da progutate tabletu možete je smrviti i pomiješati sa vodom na sljedeći način:

• Smrvite tabletu u fini prašak.
• Sipajte prašak u pola čaše vode.
• Promiješajte i popijte odmah.
• Kako biste bili sigurni da nema zaostalog lijeka, isperite praznu čašu sa još pola čaše vode i popijte.

Ako ste u bolnici, ovu tabletu ćete možda dobiti pomiješanu sa malo vode preko cijevi kroz nos (nazogastrična sonda).

Ako ste uzeli više lijeka Ecugra nego što je trebalo

Ukoliko uzmete više lijeka Ecugra nego što je trebalo, recite to svom ljekaru ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanje lijeka sa sobom. Možete biti izloženi povećanom riziku od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Ecugra

• Ukoliko ste zaboravili da uzmete neku dozu, samo uzmite svoju narednu dozu u uobičajeno vrijeme.
• Nemojte uzimati dvostruku dozu (dvije doze u isto vrijeme) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Ecugra

Nemojte prekidati uzimanje lijeka Ecugra bez prethodnog razgovora sa Vašim ljekarom. Ovaj lijek uzimajte redovno i onoliko dugo koliko Vam ga Vaš ljekar propiše. Ukoliko prestanete da uzimate lijek Ecugra, to može da poveća vjerovatnoću javljanja još jednog srčanog ili moždanog udara ili smrti usljed bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Ecugra može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Lijek Ecugra utiče na zgrušavanje krvi, stoga je većina neželjenih dejstava povezana sa krvarenjem. Do krvarenja može doći u bilo kom dijelu tijela. Neka krvarenja su česta (poput stvaranja modrica ili krvarenja iz nosa). Teško krvarenje je povremeno, ali može biti opasno po život.

Odmah se obratite ljekaru ukoliko primijetite bilo šta od navedenog – možda Vam je potrebno hitno medicinsko liječenje:

• Krvarenje u mozgu ili unutar lobanje je povremeno neželjeno dejstvo, a može da uzrokuje znake moždanog udara kao što su:
• iznenadna utrnulost ili slabost ruke, noge ili lica, posebno ako je samo sa jedne strane tijela,
• iznenadna konfuzija, otežan govor ili poteškoće u razumijevanju drugih,
• iznenadno otežan hod ili gubitak ravnoteže ili koordinacije,
• iznenadna vrtoglavica ili jaka glavobolja nepoznatog uzroka.
• Znaci krvarenja kao što su:
• teško krvarenje ili krvarenje koje ne možete kontrolisati,
• neočekivano ili dugotrajno krvarenje,
• urin roze, crvene ili smeđe boje,
• povraćanje crvene krvi ili sadržaj koji ste povratili izgleda kao „mljevena kafa“,
• crvena ili crna stolica (izgleda kao katran),
• iskašljavanje ili povraćanje krvnih ugrušaka.
• Nesvjestica (sinkopa)
• privremeni gubitak svijesti zbog iznenadnog smanjenja dotoka krvi u mozak (često).
• Znaci problema zgrušavanja krvi pod nazivom „trombotična trombocitopenijska purpura“ kao što su:
• groznica ili purpurne tačke (zvane „purpura“) na koži ili u ustima, sa ili bez žuto prebojene kože ili očiju (žutica), neobjašnjivi ekstremni umor ili konfuzija

Razgovarajte sa svojim ljekarom ukoliko primijetite bilo šta od sljedećeg:

• Osjećaj kratkog daha – ovo je veoma često. To može da bude posljedica bolesti srca ili drugih uzroka ili može da predstavlja neželjeno dejstvo lijeka Ecugra. Nedostatak daha povezan sa uzimanjem tikagrelora je generalno blag i karakteriše se kao iznenadna potreba za vazduhom koja se obično javlja u mirovanju i može se javiti u prvim nedjeljama liječenja i kod mnogih može nestati. Ukoliko primijetite da se Vaš kratak dah pogoršava ili traje duže, recite to svom ljekaru. Vaš ljekar će odlučiti da li Vam je potrebna terapija ili dodatni pregledi.

Druga moguća neželjena dejstva

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Visoka koncentracija mokraćne kiseline u krvi (kako se vidi na rezultatima analiza),
• Krvarenje uzrokovano poremećajima krvi.

Česta (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Modrice,
• Glavobolja,
• Osjećaj vrtoglavice ili osjećaj da se soba okreće,
• Proliv ili otežano varenje,
• Mučnina,
• Konstipacija (otežano pražnjenje crijeva),
• Osip,
• Svrab,
• Jak bol i oticanje zglobova – ovo su znaci gihta,
• Osjećaj vrtoglavice ili ošamućenosti ili zamagljen vid – ovo su znaci niskog krvnog pritiska,
• Krvarenje iz nosa,
• Krvarenje nakon operacije ili iz posjekotina (na primjer tokom brijanja) i rana više od normalnog,
• Krvarenje iz sluzokože želuca (čira),
• Krvarenje desni.

Povremena (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Alergijske reakcije – osip, svrab, oticanje lica ili oticanje usana/jezika mogu biti znaci alergijske reakcije,
• Zbunjenost (konfuzija),
• Smetnje vida uzrokovane prisustvom krvi u oku,
• Vaginalno krvarenje koje je obilnije ili se događa izvan normalnog menstrualnog ciklusa,
• Krvarenje u zglobove i mišiće koje uzrokuje bolno oticanje,
• Krv u uhu,
• Unutrašnje krvarenje, koje može uzrokovati vrtoglavicu ili ošamućenost.

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• Abnormalno usporen puls (broj otkucaja najčešće niži od 60 u minuti).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake „Važi do:“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

PVC/PVDC/Al blisteri: Lijek čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

PVC/PE/PVDC/Al blisteri: Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ecugra

• Aktivna supstanca je tikagrelor.

Ecugra, 60 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 60 mg tikagrelora.

Ecugra, 90 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 90 mg tikagrelora.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: hipromeloza (E464); manitol (E421); celuloza, mikrokristalna (E460); natrijum skrob glikolat; magnezijum stearat (E470b).

Film omotač:

Ecugra, 60 mg, film tablete: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol (E1521); talk (E553b); gvožđe oksid, crveni (E172).

Ecugra, 90 mg, film tablete: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol (E1521); talk (E553b); gvožđe oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek Ecugra i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Ecugra, 60 mg, film tableta:

Okrugle, bikonveksne, film tablete dijametra 8 mm, ružičaste boje sa utisnutom oznakom ,,60” na jednoj strani tablete i sa druge strane bez oznaka.

Ecugra, 90 mg, film tableta:

Okrugle, bikonveksne, film tablete dijametra 9 mm, žute boje sa utisnutom oznakom ,,90” na jednoj strani tablete i sa druge strane bez oznaka.

Unutrašnje pakovanje je providni PVC/PVDC/Al blister ili providni PVC/PE/PVDC/Al blister sa 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u Podgorici

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Genepharm SA, 18th km Marathonos Avenue, 15351 Pallini Attiki, Grčka

PharmaSwiss d.o.o., Batajnički drum 5a, 11080 Beograd, Srbija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Ecugra, film tableta, 60mg, blister, 60 film tableta: 2030/24/4006 – 2266 od 31.07.2024. godine

Ecugra, film tableta, 90mg, blister, 60 film tableta: 2030/24/4007 – 2267 od 31.07.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2024. godine