ATIXARSO 90mg film tableta

Lijek Atixarso, primijenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA), je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata sa:

- akutnim koronarnim sindromom (AKS) ili

- infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskog događaja (vidjeti

djelove 4.2 i 5.1).

Doziranje

Pacijenti koji uzimaju lijek Atixarso treba takođe svakodnevno da uzimaju acetilsalicilnu kiselinu u niskoj dozi održavanja od 75-150 mg, osim ukoliko to nije kontraindikovano.

Akutni koronarni sindrom

Terapiju lijekom Atixarso treba započeti inicijalnom udarnom, pojedinačnom dozom od 180 mg (dvije tablete od 90 mg), a zatim nastaviti dozom od 90 mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija lijekom Atixarso 90 mg dva puta dnevno traje 12 mjeseci kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, osim ukoliko je prekid primjene lijeka Atixarso klinički indikovan (vidjeti dio 5.1).

Infarkt miokarda u anamnezi

Kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebno je produženo liječenje, a preporučena doza je 60 mg lijeka Atixarso dva puta dnevno (vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja liječenje se može započeti bez prekida liječenja, kao nastavak terapije nakon prvobitnog jednogodišnjeg liječenja lijekom Atixarso 90 mg ili drugim inhibitorima receptora adenozin difosfata (ADP). Liječenje se takođe može započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda ili unutar jedne godine nakon prekida prethodnog liječenja inhibitorom ADP receptora. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog liječenja.

Ako je potrebno prebacivanje sa drugog lijeka, prva doza lijeka Atixarso mora se primijeniti 24 sata nakon posljednje doze drugog antitrombocitnog lijeka.

Propuštena doza

Privremene prekide terapije takođe treba izbjegavati. Pacijent koji propusti neku dozu lijeka Atixarso treba da uzme samo jednu tabletu (svoju narednu dozu) u za to predviđeno vrijeme.

Posebne populacije

Starija populacija

Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze nije preporučeno, ali tikagrelor treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost tikagrelora kod djece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Nema relevantne primjene tikagrelora kod djece sa oboljenjem srpastih ćelija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek Atixarso se može uzimati sa ili bez hrane.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu(e) tabletu(e), tablete mogu biti smrvljene do finog praška i razmućene u pola čaše vode i treba ih odmah popiti. Čašu je potrebno isprati sa još pola čaše vode i popiti sadržaj. Smješa takođe može biti primijenjena putem nazogastrične sonde. Za više informacija vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.8).
• Aktivno patološko krvarenje.
• Prethodno intrakranijalno krvarenje (vidjeti dio 4.8).
• Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.2)
• Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir), s obzirom na to da istovremena primjena može da dovede do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti dio 4.5).

Rizik od krvarenja

Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim rizikom od krvarenja treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije aterotrombotskih događaja (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Ukoliko je klinički indikovano, tikagrelor treba koristiti sa oprezom kod sljedećih grupa pacijenata:

• Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja) ili koji su sa povećanim rizikom od traume. Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
• Pacijenti kod kojih se istovremeno primjenjuju ljekovi koji mogu da povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od primjene tikagrelora.

Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo tikagrelora kod zdravih dobrovoljaca i malo je vjerovatno da bi bila od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena primjena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vrijeme krvarenja određeno standardizovanim metodama, nije vjerovatno da će dezmopresin biti efikasan u liječenju kliničkih događaja krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Antifibrinolitička terapija (aminokaproična kiselina ili traneksamična kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu da povećaju hemostazu. Terapija tikagrelorom može ponovo da se primjenjuje pošto se uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.

Hirurška intervencija

Pacijentima treba savjetovati da obavijeste svoje ljekare i stomatologe ukoliko uzimaju tikagrelor prije nego što se zakaže bilo kakva hirurška intervencija i prije nego što uzmu bilo koji novi lijek.

Kod pacijenata u PLATO studiji koji su bili podvrgnuti koronarnom arterijskom bajpasu graftom (eng. coronary artery bypass graft - CABG), tikagrelor je dovodio do više krvarenja nego klopidogrel kada je primjena lijeka prekinuta 1 dan prije hirurškog zahvata, ali je stopa velikih krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabilježenom kod klopidogrela pošto je terapija prekinuta 2 ili više dana prije hirurškog zahvata (vidjeti dio 4.8). Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a antiagregaciono dejstvo nije poželjno, primjenu tikagrelora treba prekinuti 5 dana prije operacije (vidjeti dio 5.1).

Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom

Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali ishemijski moždani udar mogu biti liječeni tikagrelorom najduže 12 mjeseci (studija PLATO).

U studiju PEGASUS nijesu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Stoga se kod ovih pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje terapija u trajanju dužem od godinu dana.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3). Ograničeno je iskustvo sa primjenom tikagrelora kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, te se stoga savjetuje oprez kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Pacijenti kod kojih postoji rizik od bradikardijskih događaja

Holter EKG monitoring je pokazao povećanu učestalost uglavnom asimptomatske ventrikularne pauze

tokom terapije tikagrelorom u poređenju sa klopidogelom. Pacijenti sa povećanim rizikom od bradikardijskih događaja (npr. pacijenti bez pejsmejkera koji imaju sindrom bolesnog sinusa (eng. sick sinus syndrome), AV blok drugog i trećeg stepena ili sinkopu koja je u vezi sa bradikardijom) isključeni su iz glavnih studija u kojima su procjenjivani bezbjednost i efikasnost tikagrelora. Stoga, zbog ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor treba koristiti oprezno kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.1).

Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora sa ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene sa jednim ili više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin) (vidjeti dio 4.5).

Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije više pacijenata je imalo ventrikularne pauze ≥3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom tokom akutne faze AKS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holterom pri primjeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (eng. chronic heart failure – CHF) nego kod opšte ispitivane populacije tokom akutne faze AKS, ali ne i poslije mjesec dana primjene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata (vidjeti dio 5.1).

Kod pacijenata koji uzimaju tikagrelor prijavljeni su događaji bradiaritmije i AV bloka nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8), prvenstveno kod pacijenata sa ACS-om, pri čemu su ishemija srca i istovremeno primjenjivani ljekovi koji smanjuju srčanu frekvenciju ili utiču na provodljivost srca potencijalni ometajući faktori. Potrebno je procijeniti kliničko stanje pacijenta i istovremeno primjenjivane ljekove kao moguće uzroke prije prilagođavanja liječenja.

Dispneja

Dispneja je zabilježena kod pacijenata liječenih tikagrelorom. Dispneja je obično blagog do umjerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP) može postojati povećani apsolutni rizik od pojave dispneje pri primjeni tikagrelora. Tikagrelor treba koristiti oprezno kod pacijenata sa ranijom istorijom astme i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još uvek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu ili pogoršanu dispneju, to treba potpuno ispitati i ukoliko pacijent ne podnosi terapiju tikagrelorom treba je prekinuti. Za više detalja vidjeti dio 4.8.

Centralna apneja u snu

Centralna apneja u snu, uključujući Cheyne-Stokes-ovo disanje je prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet kod pacijenata koji su uzimali tikagrelor. Ukoliko se sumnja na centralnu apneju, treba razmotriti dalju kliničku procjenu.

Povećanje koncentracije kreatinina

Koncentracije kreatinina mogu da se povećaju tokom terapije tikagrelorom. Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Funkciju bubrega treba provjeriti u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) preporučuje se provjera funkcije bubrega mjesec dana nakon početka terapije tikagrelorom, posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa umjerenim/teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i onima koji istovremeno dobijaju terapiju nekim antagonistom angiotenzinskih receptora (eng. angiotensin receptor blocker – ARB).

Povećanje koncentracije mokraćne kiseline

Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom (vidjeti dio 4.8). Treba biti oprezan kada se tikagrelor daje pacijentima sa ranijom istorijom hiperurikemije ili uričnog artritisa (gihta). Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.

Trombotična trombocitopenijska purpura (eng. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura – TTP)

Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) se rijetko javlja nakon primjene lijeka tikagrelor. Karakteriše je trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička anemija povezane sa neurološkim nalazima, bubrežnom disfunkcijom ili groznicom. TTP je potencijalno fatalno stanje koje zahtijeva brzo liječenje, uključujući plazmaferezu.

Uticaj na testove za određivanje funkcije trombocita u dijagnostikovanju heparinom indukovane trombocitopenije (eng. Heparin induced thrombocytopenia – HIT)

Pri testiranju aktiviranja trombocita izazvanim heparinom (eng. heparin induced platelet activation – HIPA), koji se koristi za dijagnozu HIT-a, anti-trombocitni faktor 4/antitijela heparina u serumu pacijenta aktiviraju trombocite zdravih donora u prisustvu heparina.

Lažno negativni rezultati testa funkcije trombocita (uključuju ali ne moraju biti ograničeni na HIPA test) na HIT testu su zabilježeni kod pacijenata koji su primjenjivali tikagrelor. Ovo je povezano sa inhibicijom P2Y12-receptora na trombocitima zdravih donora u testu tikagrelorom u pacijentovom serumu/plazmi. Za tumačenje HIT testova trombocita su potrebne informacije o istovremenom liječenju tikagrelorom.

Kod pacijenata koji su razvili HIT trebalo bi procijeniti korist-rizik od nastavka liječenja tikagrelorom,

uzimajući u obzir i protrombotsko stanje HIT-a i povećani rizik od krvarenja sa istovremenim liječenjem antikoagulansima i tikagrelorom.

Ostalo

Na osnovu odnosa zabilježenog u studiji PLATO između doze održavanja ASA i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom, istovremena primjena tikagrelora i visoke doze održavanja ASA (>300 mg) se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).

Prevremeni prekid terapije

Prevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i lijek Atixarso, može dovesti do povećanog rizika od nastanka kardiovaskularne smrti ili infarkta miokarda zbog postojeće bolesti. Stoga, prijevremeni prekid terapije treba izbjegavati.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što znači da je “suštinski bez natrijuma”.

Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4. Tikagrelor je takođe supstrat P-glikoproteina (P-gp), slab inhibitor P-gp i može da poveća izloženost supstratima P-gp.

Uticaj drugih ljekova i supstanci na tikagrelor

Inhibitori CYP3A4

• Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena ketokonazola i tikagrelora povećala je Cmax i PIK tikagrelora za 2,4 puta, odnosno 7,3 puta. Cmax i PIK aktivnog metabolita su bili smanjeni za 89%, odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa tikagrelorom kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
• Umjereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena diltiazema sa tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta, a smanjila je Cmax aktivnog metabolita za 38%, dok je PIK bila nepromijenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na koncentracije diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno davati sa tikagrelorom.
• Primijećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon svakodnevne velike konzumacije soka od grejpfruta (3x200 ml). Ne očekuje se da će ova povećana izloženost biti klinički značajna za većinu pacijenata.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je Cmax i PIK tikagrelora za 73%, odnosno 86%. Vrijednost Cmax aktivnog metabolita je bila nepromijenjena, a vrijednost PIK je bila smanjena za 46%. Može se očekivati da ostali induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i fenobarbiton) takođe smanje izloženost tikagreloru. Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da smanji izloženost i efikasnost tikagrelora, pa se ne preporučuje njihova istovremena primjena.

Ciklosporin (P-gp i CYP3A inhibitor)

Istovremena primjena ciklosporina (600 mg) sa tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora 2,3 puta, a vrijednost PIK 2,8 puta. Vrijednost PIK aktivnog metabolita je bila povećana za 32%, a vrijednost Cmax je bila smanjena za 15% u prisustvu ciklosporina.

Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni tikagrelora s ostalim ljekovima koji su takođe snažni

inhibitori P-glikoproteina i umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil i hinidin) koji takođe mogu da

povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih ljekova ne može izbjeći, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primjene.

Drugi ljekovi

Kliničke studije farmakoloških interakcija su pokazale da istovremena primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom i ASA ili dezmopresinom nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu ADP-om u poređenju sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, ljekove koji mijenjaju hemostazu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa tikagrelorom.

Odloženo i smanjeno izlaganje oralnim inhibitorima P2Y12, uključujući tikagrelor i njegove aktivne metabolite, primijećeno je kod pacijenata sa ACS liječenih morfinom (35% smanjenje u izloženosti tikagreloru). Ova interakcija može biti povezana sa smanjenom gastrointestinalnom pokretljivošću i može se primijeniti na druge opioide. Klinička važnost nije poznata, ali podaci ukazuju na potencijalno smanjenje efikasnost tikagrelora kod pacijenata koji su istovremeno primali tikagrelor i morfin. Kod pacijenata sa ACS kod kojih se morfin ne može isključiti i kod kojih se brza inhibicija P2Y12 smatra ključnom, treba razmotriti upotrebu parenteralnog P2Y12 inhibitora.

Uticaj tikagrelora na druge ljekove

Ljekovi koji se metabolišu putem CYP3A4

• Simvastatin – Istovremena primjena tikagrelora i simvastatina povećala je Cmax simvastatina za 81%, a PIK za 56% i povećala je Cmax simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%, a u nekim individualnim slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primjena tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmjeriti u odnosu na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na nivoe tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje.
• Atorvastatin – Istovremena primjena atorvastatina i tikagrelora povećala je Cmax atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%. Slična povećanja PIK i Cmax su zabilježena kod svih metabolita atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički značajnim.
• Sličan efekat na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to moglo da utiče na bezbjednost statina u 93% kohorte PLATO studije koja je uzimala ove ljekove.

Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena tikagrelora i supstrata CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor može da poveća izloženost ovim ljekovima.

Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin i ciklosporin)

Istovremena primjena tikagrelora povećala je Cmax digoksina za 75%, a PIK za 28%. Srednje vrijednosti koncentracija digoksina neposredno pred primjenu sljedeće doze (eng. trough levels) su se povećale za oko 30% pri istovremenoj primjeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na Cmax i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Stoga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se daju P-gp zavisni ljekovi sa malim terapijskim indeksom, kao što su digoksin ili ciklosporin, istovremeno sa tikagrelorom.

Nije bilo uticaja tikagrelora na koncentracije ciklosporina u krvi. Efekat tikagrelora na ostale supstrate P-gp nije ispitivan.

Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C9

Istovremena primjena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promjene koncentracije bilo kog od ovih ljekova u plazmi, što ukazuje da tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije vjerovatno da može da promijeni metabolizam ljekova poput varfarina i tolbutamida koji je posredovan sa CYP2C9.

Rosuvastatin

Tikagrelor može uticati na renalnu ekskreciju rosuvastatina, tako što povećava rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima, istovremena primjena tikagrelora i rosuvastatina je dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povećanog nivoa kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena tikagrelora i levonorgestrela i etinilestradiola povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije dovela do promjene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih kontraceptiva kada se levonorgestrel i etinilestradiol daju istovremeno sa tikagrelorom.

Ljekovi za koje se zna da izazivaju bradikardiju

Zbog primijećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i bradikardije treba biti oprezan kada se tikagrelor daje istovremeno sa ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (vidjeti dio 4.4). Međutim, u PLATO studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene jednog ili više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin).

Druge istovremene terapije

U kliničkim studijama tikagrelor je obično istovremeno davan sa ASA, inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i blokatorima receptora angiotenzina, po potrebi u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja tokom dužeg vremenskog perioda, kao i sa heparinom, niskomolekularnim heparinom i intravenskim inhibitorima GpIIb/IIIa tokom kraćeg perioda (vidjeti dio 5.1). Nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim interakcijama sa ovim ljekovima.

Istovremena primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), aktivirano vrijeme koagulacije (ACT) ili određivanje faktora zgrušavanja Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora i ljekova za koje se zna da mijenjaju hemostazu.

Zbog prijavljenih abnormalnih kožnih krvarenja pri primjeni ljekova iz grupe selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina, SSRI (npr. paroksetin, sertralin i citalopram), savjetuje se oprez kada se SSRI primjenjuju sa tikagrelorom, s obzirom da to može povećati rizik od krvarenja.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbjegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi tikagrelora kod trudnica ili su oni ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena tikagrelora se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Rizik po novorođenče/dijete se ne može isključiti. Neophodno je donijeti odluku da li će se prekinuti dojenje ili prekinuti/odložiti terapija tikagrelorom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na mušku ili žensku plodnost kod životinja (vidjeti dio 5.3).

Tikagrelor nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom liječenja tikagrelorom prijavljene su vrtoglavica i konfuzija. Stoga, pacijenti koji osjete ove simptome treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil tikagrelora procjenjivan je u dvije obimne studije 3. faze (PLATO i PEGASUS) na više od 39000 pacijenata (vidjeti dio 5.1).

U studiji PLATO incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali klopidogrel (7,4% spram 5,4%). U studiji PEGASUS incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelor od 60 mg u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom spram 8,5% za terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom). Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata liječenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija ili tokom praćenja tikagrelora nakon njegovog stavljanja u promet (Tabela 1).

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i MedDRA klasi sistema organa (eng. System organ class – SOC). Kategorije učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti dio 4.8).

U slučaju predoziranja treba voditi računa o ovim potencijalnim neželjenim reakcijama i razmotriti primjenu EKG praćenja.

Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše dijalizom (vidjeti dio 5.2). Pri liječenju predoziranja se treba pridržavati lokalne standardne medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomjerne doze tikagrelora je rizik od produženog krvarenja povezan sa inhibicijom trombocita. Mala je vjerovatnoća da će transfuzija trombocita biti od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem (vidjeti dio 4.4). Ukoliko dođe do krvarenja, treba primijeniti druge odgovarajuće suportivne mjere.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC kod: B01AC24

Mehanizam dejstva

Lijek Atixarso sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj grupi ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno djelujući, selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y12 koji sprječava adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y12 zavisnu aktivaciju i agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprječava vezivanje ADP, već kada se veže sa P2Y12 receptorom sprječava ADP indukovano prenošenje signala. Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja, kao što su smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.

Tikagrelor takođe povećava lokalnu endogenu vrijednost adenozina inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).

Zabilježeno je da tikagrelor povećava sljedeća adenozinom indukovana dejstva kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS): vazodilataciju (mjereno kao povećanje koronarnog protoka krvi kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa AKS; glavobolja), inhibiciju funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i dispneju. Međutim, veza između primijećenog povećanja adenozina i kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti razjašnjena.

Farmakodinamska dejstva

Početak dejstva

Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju ASA farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja, što se dokazuje srednjom inhibicijom agregacije trombocita (eng. Inhibition of Platelet Aggregation – IPA) za tikagrelor pola sata poslije udarne doze od 180 mg od 41%, gdje se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže 2-4 sata poslije primjene doze i održava između 2-8 sati. 90% pacijenata je imalo finalnu vrijednost IPA >70% 2 sata poslije primjene doze.

Prestanak dejstva

Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora povećan u odnosu na klopidogrel kada se primjena lijeka prekine manje od 96 sati prije procedure.

Podaci o prelasku sa jednog na drugi lijek

Prelazak sa klopidogrela 75 mg na tikagrelor 90 mg dva puta na dan dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se mogu prebacivati sa klopidogrela na tikagrelor bez prekidanja antiagregacionog dejstva (vidjeti odjeljak 4.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Klinički dokazi o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora dobijeni su iz dva klinička ispitivanja faze 3:

• Studija PLATO [eng. PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primijenjena u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.
• Studija PEGASUS TIMI-54 [eng. PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.

Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)

PLATO studija je uključivala 18624 pacijenta koji su se javili u roku od 24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (eng. unstable angina – UA), infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti nehirurškim metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI) ili koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG).

Klinička efikasnost

Nakon prethodne svakodnevne primjene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je primjenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji ukupnog primarnog cilja kardiovaskularne [KV] smrti, infarkta miokarda [IM] ili moždanog udara, sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom miokarda. Pacijenti su dobili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (moguće i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.

Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika – (eng. absolute risk reduction) [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika – (eng. Relative Risk Reduction) [RRR] od 12% poslije 30 dana), sa konstantnim terapijskim efektom tokom cjelokupnog perioda od 12 mjeseci, što je dalo godišnje ARR od 1,9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno liječiti pacijente tikagrelorom 90 mg dva puta dnevno do 12 mjeseci (vidjeti dio 4.2). Liječenje 54 pacijenta sa AKS tikagrelorom umjesto klopidogrelom će spriječiti 1 aterotrombotski događaj; liječenje 91 pacijenta će spriječiti 1 kardiovaskularnu smrt (vidjeti Sliku 1 i Tabelu 4).

Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podijeljene na osnovu tjelesne mase, pola, medicinske istorije dijabetes melitusa, tranzitornog ishemijskog ataka ili nehemoragijskog moždanog udara ili revaskularizacije, istovremenih terapija koje su uključivale heparine, GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (vidjeti dio 4.5), završnog indeksa događaja po dijagnozi (STEMI, NSTEMI, ili UA) i načinu liječenja planiranom pri randomizaciji (invazivna ili nehirurška).

Slabo značajne terapijske interakcije zabilježene su po regionima, gdje je HR (eng. hazard ratio) za primarni cilj bio povoljniji za tikagrelor u ostatku svijeta, ali povoljniji za klopidogrel u Sjevernoj Americi, što je predstavljalo približno 10% od ukupne ispitivane populacije (p-vrijednost interakcije =0,045). Eksplorativne analize su ukazale na moguću povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena efikasnost zabilježena kada je tikagrelor primjenjivan zajedno sa povećanim dozama ASA. Hronične dnevne doze ASA koje treba davati istovremeno sa lijekom tikagrelor treba da budu 75-150 mg (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Slika 1 pokazuje procjenu rizika za prvu pojavu bilo kog događaja u kompozitnoj krajnjoj tački efikasnosti.

Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV

smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)

Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarnog složenog parametra praćenja ishoda u poređenju sa klopidogrelom, kako kod UA/NSTEMI tako i kod STEMI populacije (Tabela 4). Prema tome, tikagrelor od 90 mg primijenjen dva puta dnevno zajedno sa niskom dozom acetilsalicilne kiseline može se primjenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI] ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]), uključujući pacijente koji su liječeni ljekovima, kao i one koji su liječeni perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterije graftom (CABG).

Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PLATO)

a ARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog rizika= (1-HR) x 100%. Negativna vrijednost RRR ukazuje na povećanje relativnog rizika.

b Isključujući asimptomatski (tihi) infarkt miokarda.

c SRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA = tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski

događaj. Ukupni IM uključuju i asimptomatske (tihe) IM, gdje se datum otkrivanja događaja smatra datumom događaja.

d Nominalna vrijednost značajnosti; sve druge su formalno statistički značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.

Genetska PLATO podstudija

CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10285 pacijenata u PLATO studiji omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju velikih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna velika krvarenja u PLATO studiji nijesu se značajno razlikovala za tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip. Ne-CABG PLATO veliko krvarenje je bilo povećano sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti (KV smrt, IM, moždani udar, ili PLATO definisana „ukupna velika“ krvarenja) ukazuje da korist u efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom nije umanjena događajima sa velikim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 mjeseci poslije AKS.

Klinička bezbjednost

Holter podstudija:

Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć Holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od kojih su kod približno 2000 zabilježeni nalazi kako u akutnoj fazi AKS tako i poslije mjesec dana. Primarna varijabla od interesa bila je pojavljivanje ventrikularnih pauza ≥3 sekunde. Više pacijenata je imalo ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa klopidogrelom (3,5%) u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo poslije mjesec dana (vidjeti dio 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi AKS bilo je izraženije kod pacijenata koji su primali tikagrelor sa prethodnom istorijom CHF (9,2% prema 5,4% kod pacijenata bez prethodne CHF); kod pacijenata koji su primali klopidogrel, 4,0% kod onih sa u odnosu na 3,6% onih bez prethodne CHF. Ovakav disbalans se nije javio poslije mjesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su primali tikagrelor sa odnosno bez prethodne CHF; i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su primali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) u ovoj populaciji pacijenata.

Studija PEGASUS (infarkt miokarda u anamnezi)

Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uslovljena, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom

kontrolisana, međunarodna, multicentrična studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21162 pacijenta, za procjenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom primjenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (75-150 mg), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi i dodatnim faktorima rizika za aterotrombozu.

Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti starosti od 50 ili više godina, sa IM u anamnezi (1 do 3 godine prije randomizacije) i koji su imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika za aterotrombozu: starost ≥65 godina, dijabetes mellitus koji treba liječiti, drugi prethodni IM, dokazanu bolest koronarnih arterija koja zahvata višestruke krvne sudove ili hronično oštećenje funkcije bubrega koje nije u završnom stadijumu.

Pacijenti nijesu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana primjena antagonista P2Y12 receptora, dipiridamola, cilostazola ili antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih 6 mjeseci ili veliku hiruršku intervenciju tokom prethodnih 30 dana.

Klinička efikasnost

Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PEGASUS)

Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PEGASUS)

Odnos rizika (Hazard ratio) i p-vrijednosti su izračunate odvojeno za tikagrelor u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom iz Coxovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

KM procenat izračunat nakon 36 mjeseci.

Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne sabiraju se u broj događaja u složenom ishodu.

(s) Označava statističku značajnost

CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = hazard ratio; KM = Kaplan-Majer; IM = infarkt miokarda; N = broj

pacijenta.

Oba režima tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih događaja (složeni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz konzistentan terapijski efekat tokom cijelog perioda ispitivanja, dovodeći do 16% RRR i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg, te 15% RRR i 1,19% ARR za tikagrelor 90 mg.

Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični, postoje dokazi da se niža doza bolje podnosi i ima bolji bezbjednosni profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Stoga se za prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod pacijenata sa IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih događaja preporučuje samo primjena lijeka Tikagrelor od 60 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.

U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, tikagrelor od 60 mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni složeni parametar praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka od komponenti doprinijela je smanjenju primarnog složenog parametra praćenja ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moždani udar 25% RRR).

RRR za složeni parametar praćenja ishoda od 1. do 360. dana (17% RRR) i od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog liječenja.

Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, IM i moždanog udara, ali sa povećanjem velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno primjenjivao kod klinički stabilnih pacijenata koji su imali IM prije >2 godine ili više od godinu dana nakon prekida liječenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (takođe vidjeti dio 4.2).

Klinička bezbjednost

Stopa prekida liječenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i dispneje bila je viša kod pacijenata starosti >75 godina (42%) nego kod mlađih pacijenata (raspon: 23–31%), uz razliku u odnosu na placebo veću od 10% (42% spram 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, fazi III studije sa paralelnim grupama (HESTIA 3), 193 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do manje od 18 godina) sa bolešću srpastih ćelija randomizovano su primali placebo ili tikagrelor u dozama od 15 mg do 45 mg dva puta dnevno, zavisno od tjelesne težine. Tikagrelor je doveo do medijana inhibicije trombocita od 35% prije primjene doze i 56% 2 sata nakon primjene doze u stanju dinamičke ravnoteže. Nije primijećen koristan efekat liječenja tikagrelorom na procenat vazookluzivnih kriza u poređenju sa placebom. Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Brilique u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa akutnim koronarnim sindromom ili infarktom miokarda u anamnezi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) je približno proporcionalna dozi do 1260 mg.

Resorpcija

Resorpcija tikagrelora je brza, sa medijanom tmax od približno 1,5 sati. Stvaranje glavnog cirkulišućeg metabolita tikagrelora, AR-C124910XX (takođe aktivnog) je brzo sa medijanom tmax od približno 2,5 sati. Poslije oralne primjene tikagrelora u pojedinačnoj dozi od 90 mg na prazan stomak, Cmax iznosi 529 ng/ml, a PIK iznosi 3451 ng*h/ml. Odnos metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za Cmax i 0,42 za PIK. Farmakokinetika tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize u studiji PEGASUS medijana tikagrelora Cmax iznosila je 391 ng/ml, a PIK 3801 ng*h/ml u stanju ravnoteže za tikagrelor od 60 mg. Za tikagrelor od 90 mg vrijednost Cmax je bila 627 ng/ml, a PIK-a 6255 ng*h/ml u stanju ravnoteže.

Procijenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora iznosi 36%. Uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21% povećanja PIK tikagrelora i 22% smanjenja Cmax aktivnog metabolita, ali to nije imalo nikakav uticaj na Cmax tikagrelora ili PIK aktivnog metabolita. Smatra se da ove male promjene imaju minimalan klinički značaj, pa se stoga tikagrelor može uzimati sa hranom ili bez nje. Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.

Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se primijeni oralno ili putem nazogastrične sonde, ima bioraspoloživost koja odgovara cijelim tabletama u smislu Cmax i PIK tikagrelora i aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost (0,5 i 1 sat nakon doze) smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cijele tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do 48 sati).

Distribucija

Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87,5 l. Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj mjeri vezuju za humane proteine plazme (>99,0%).

Biotransformacija

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima se kreću od aktivacije do inhibicije.

Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan, što je procijenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y12 ADP receptor trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno 30-40% izloženosti tikagreloru.

Eliminacija

Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se daje radioobilježeni tikagrelor, srednja vrijednost izlučene radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu). Količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita izlučene urinom su bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najvjerovatnije bilijarna sekrecija. Srednje t1/2 je bilo približno 7 sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.

Posebne populacije

Starije osobe

Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za Cmax tako i za PIK) i njegovom aktivnom metabolitu su zabilježene kod starijih pacijenata (≥ 75godina) sa AKS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Ograničeni podaci su dostupni za primjenu kod djece sa bolešću srpastih ćelija (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

U studiji HESTIA 3, pacijenti uzrasta od 2 do manje od 18 godina i tjelesne težine ≥ 12 do ≤ 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg odnosno > 48 kg primali su tikagrelor u obliku disperzibilnih tableta za djecu jačine 15 mg, a u dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dva puta dnevno. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize srednji AUC kretao se u rasponu od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a srednji Cmax u rasponu od 143 ng/ml do 206 ng/ml u stanju dinamičke ravnoteže.

Pol

Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je zabilježena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike nijesu smatrane klinički značajnim.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata u zadnjem stadijumu renalne bolesti koji su na hemodijalizi, PIK i Cmax 90 mg tikagrelora primijenjenog na dan bez dijalize bio je 38% i 51% veći u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Sličan porast izloženosti primijećen je i kada je tikagrelor bio primijenjen neposredno prije dijalize (49% i 61%, respektivno), pokazujući da tikagrelor nije dijalizabilan. Izloženost aktivnom metabolitu povećala se u manjoj meri (PIK 13-14% i Cmax 17-36%). Inhibicija tikagrelora na agregaciju trombocita (IPA) bila je nezavisna od dijalize kod pacijenata u zadnjem stadijumu bolesti bubrega i slična kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Vrijednosti Cmax i PIK tikagrelora su bile 12% odnosno 23% više kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na usklađene zdrave ispitanike, međutim IPA učinak tikagrelora bio je sličan između dvije grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i ne postoje podaci o farmakokinetici kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata koji su na početku studije imali umjereno ili teško povećanje za jednu ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile su u prosjeku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Etnička pripadnost

Pacijenti azijskog porijekla imaju 39% višu srednju biološku raspoloživost u odnosu na pacijente bijele rase. Pacijenti koji su se sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% nižu biološku raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bijele rase. U kliničkim farmakološkim studijama izloženost tikagreloru (Cmax i PIK) je kod ispitanika japanskog porijekla bila približno 40% (20% nakon prilagođavanja po pitanju tjelesne mase) viša u poređenju sa onom kod ispitanika bijele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju hispanskog ili latino porekla bila je slična onoj kod ispitanika bijele rase.

Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nijesu pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti, toksičnosti

pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.

Gastrointestinalna iritacija je zabilježena kod nekoliko životinjskih vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (vidjeti dio 4.8).

Kod ženki pacova su visoke doze tikagrelora dovele do povećane incidence tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je vjerovatno hormonski disbalans koji može da dovede do tumora kod pacova. Mehanizam nastanka adenoma jetre je vjerovatno posljedica indukcije enzima u jetri koji su specifični za glodare. To znači da se smatra malo vjerovatnim da ovi nalazi za karcinogenost mogu da budu relevantni kod ljudi.

Kod pacova su zabilježene manje razvojne anomalije pri primjeni maternalnih toksičnih doza (granica bezbjednosti 5,1). Kod kunića je zabilježeno blago kašnjenje u sazrijevanju jetre i razvoju skeleta na fetusima ženki koje su dobijale visoke doze, bez ispoljavanja toksičnosti za majku (granica bezbjednosti 4,5).

Studije na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa blago smanjenim povećanjem

tjelesne mase majki i smanjenom neonatalnom vijabilnošću i masom na rođenju i usporenim razvojem.

Tikagrelor je dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih ciklusa) kod ženki pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod mužjaka i ženki pacova. Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobilježenim tikagrelorom su pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko pacova (vidjeti dio 4.6).

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat (E341)

Hipromeloza 2910 (E464)

Kroskarmeloza natrijum (E468)

Magnezijum stearat (E470b)

Film (ovojnica) tablete:

Hipromeloza (E464)

Titan dioksid (E171)

Talk (E553b)

Propilen glikol (E1520)

Gvožđe oksid, žuti (E172) – samo za 90 mg

Gvožđe oksid, crveni (E172) – samo za 60 mg

Gvožđe oksid, crni (E172) – samo za 60 mg

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Atixarso, 60 mg, film tablete:

Blister (PVC/PVDC//Alu): 56 (4x14) film tableta, u kartonskoj kutiji.

Atixarso, 90 mg, film tablete:

Blister (PVC/PVDC//Alu): 56 (4x14) film tableta, u kartonskoj kutiji.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Pacijentima koji tabletu(e) ne mogu progutati cijelu(e), tablete se mogu zdrobiti u fini prah, pomiješati u pola čaše vode i odmah popiti. Čašu treba isprati sa još pola čaše vode i popiti sadržaj. Smješa se takođe može primijeniti putem nazogastrične sonde (CH8 ili veće). Važno je isprati nazogastričnu sondu dva (2) puta sa 50 ml vode nakon davanja smješe.

Lijek Atixarso sadrži aktivnu supstancu koja se naziva tikagrelor. Ovaj lijek pripada grupi ljekova koji se nazivaju antitrombocitni ljekovi.

Kada se koristi lijek Atixarso

Lijek Atixarso, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (još jednim antitrombocitnim lijekom), se koristi samo kod odraslih osoba. Dobili ste lijek Atixarso zato što ste imali:

• srčani udar, ili
• nestabilnu anginu (anginu ili bol u grudima koji nijesu pod dobrom kontrolom).

Lijek Atixarso smanjuje vjerovatnoću javljanja ponovnog srčanog udara, moždanog udara ili smrti od bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Kako djeluje lijek Atixarso

Lijek Atixarso djeluje na ćelije koje se nazivaju „krvne pločice” (trombociti). Ove veoma male krvne ćelije pomažu da se zaustavi krvarenje tako što se nakupljaju kako bi začepile sitne otvore na krvnim sudovima koji su isječeni ili oštećeni.

Međutim, trombociti takođe mogu da stvore krvne ugruške u oboljelim krvnim sudovima srca i mozga. To može da bude veoma opasno zato što:

• ugrušak može da zaustavi dotok krvi u potpunosti; ovo može da izazove srčani udar (infarkt miokarda) ili moždani udar, ili
• ugrušak može djelimično da blokira krvne sudove koji vode ka srcu; ovo smanjuje protok krvi do srca i može da izazove bol u grudima koji se vraća s vremena na vrijeme (što se naziva „nestabilna angina”).

Lijek Atixarso pomaže da se spriječi nakupljanje trombocita. Time se smanjuje vjerovatnoća za formiranje krvnog ugruška koji može da smanji protok krvi.

Lijek Atixarso ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na tikagrelor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• Ukoliko trenutno imate krvarenje.
• Ukoliko ste imali moždani udar izazvan krvarenjem u mozgu.
• Ukoliko imate teško oštećenje funkcije jetre.
• Ukoliko uzimate bilo koji od navedenih ljekova:
• ketokonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija),
• klaritromicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija),
• nefazodon (antidepresiv),
• ritonavir i atazanavir (koristi se za liječenje HIV infekcije i side).

Nemojte uzimati lijek Atixarso ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Atixarso ukoliko:

• imate povećani rizik od krvarenja zbog:
• nedavne teške povrede
• nedavne hirurške intervencije (uključujući i stomatološke; pitajte o tome svog stomatologa)
• toga što imate neko stanje koje utiče na zgrušavanje krvi
• nedavnog krvarenja iz želuca ili crijeva (kao što su čir na želucu ili „polipi“ na debelom crijevu)
• Vas očekuje operacija (uključujući i dentalnu) u bilo koje vrijeme tokom uzimanja lijeka Atixarso. To je neophodno zbog povećanog rizika od krvarenja. Vaš ljekar će možda htjeti da prestanete sa uzimanjem ovog lijeka 5 dana prije operacije.
• su Vaši otkucaju srca neuobičajeno spori (najčešće ispod 60 otkucaja u minuti) a nemate ugrađen uređaj za stimulaciju ritma srca (pejsmejker).
• imate astmu ili drugi problem sa plućima ili poteškoće sa disanjem.
• ako razvijete oblike nepravilnog disanja kao ubrzano, usporeno disanje ili kratke pauze tokom disanja. Vaš ljekar će procijeniti da li trebate dodatnu procjenu.
• ste imali probleme sa jetrom, ili ste nekada imali neko oboljenje koje je moglo da utiče na jetru.
• ste uradili analizu krvi koja je pokazala da su koncentracije mokraćne kiseline veće od uobičajenih.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja ovog lijeka.

Ukoliko uzimate lijek Atixarso sa heparinom:

• Vaš ljekar će možda tražiti uzorak Vaše krvi za dijagnostičke testove ukoliko sumnja na rijedak poremećaj trombocita uzrokovan heparinom. Važno je da obavijestite svog ljekara da uzimate lijek Atixarso sa heparinom, jer lijek Atixarso može uticati na dijagnostički test.

Djeca i adolescenti

Lijek Atixarso se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lijek. To je potrebno zato što lijek Atixarso može da utiče na način na koji neki ljekovi djeluju ili neki ljekovi mogu da utiču na lijek Atixarso.

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova:

• rosuvastatin (lijek koji se koristi u liječenju povišenog holesterola)
• više od 40 mg dnevno simvastatina ili lovastatina (ljekovi koji se koriste za liječenje povišenog holesterola)
• rifampicin (antibiotik),
• fenitoin, karbamazepin i fenobarbital (koriste se za kontrolu epileptičnih napada),
• digoksin (koristi se za liječenje srčane slabosti),
• ciklosporin (koristi se za smanjenje odbrambene aktivnosti Vašeg organizma),
• hinidin i diltiazem (koriste se za liječenje poremećaja srčanog ritma),
• beta-blokatori i verapamil (koriste se za liječenje visokog krvnog pritiska),
• morfin i drugi opioidi (koriste se za liječenje jakog bola).

Posebno recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova koji povećavaju rizik od krvarenja:

• „oralni antikoagulansi”, često se nazivaju i „ljekovi protiv zgrušavanja krvi”, u koje spada i varfarin.
• nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (skraćeno NSAIL) koji se često uzimaju kao ljekovi protiv bolova, kao što su ibuprofen i naproksen.
• selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (skraćeno SSRI) koji se uzimaju kao antidepresivi, kao što su paroksetin, sertralin i citalopram.
• drugi ljekovi kao što su ketokonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija), klaritromicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv), ritonavir i atazanavir (koriste se za liječenje HIV infekcije i side), cisaprid (koristi se za liječenje gorušice), ergot alkaloidi (koriste se za liječenje migrena i glavobolja).

Takođe, recite svom ljekaru da uzimate lijek Atixarso zato što možete biti izloženi većem riziku od krvarenja ukoliko Vam ljekar propiše fibrinolitike, koji se često nazivaju ljekovima koji „rastvaraju krvni ugrušak”, kao što su streptokinaza ili alteplaza.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Upotreba lijeka Atixarso se ne preporučuje ukoliko ste trudni ili ukoliko biste mogli da zatrudnite. Žene treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbjegle trudnoću dok uzimaju ovaj lijek.

Konsultujte se sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek Atixarso ukoliko dojite. Vaš ljekar će porazgovarati sa Vama o koristima i rizicima uzimanja lijeka Atixarso tokom ovog perioda.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Atixarso na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije vjerovatno da će lijek Atixarso uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko osjećate vrtoglavicu ili konfuziju dok uzimate ovaj lijek, budite oprezni tokom vožnje ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Atixarso

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka treba uzeti

• Početna doza je dvije tablete u isto vrijeme (udarna doza od 180 mg). Ovu dozu ćete obično dobiti u bolnici.
• Poslije ove početne doze, uobičajena doza je jedna tableta od 90 mg dva puta na dan, tokom 12 mjeseci, osim ukoliko Vam ljekar ne kaže drugačije.
• Ovaj lijek uzimajte otprilike u isto vrijeme svakog dana (na primjer jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče).

Uzimanje lijeka Atixarso sa drugim ljekovima koji sprječavaju zgrušavanje krvi

Vaš ljekar će Vam takođe obično reći da uzimate i acetilsalicilnu kiselinu. To je supstanca koja je prisutna u mnogim ljekovima koji se koriste za sprječavanje zgrušavanja krvi. Vaš ljekar će Vam reći koliko ovog lijeka treba da uzimate (obično između 75-150 mg na dan).

Kako treba uzimati lijek Atixarso

• Tabletu možete da uzmete sa hranom ili bez nje.
• Možete provjeriti kada ste posljednji put uzeli tabletu lijeka Atixarso tako što ćete pogledati blister. Na njemu se nalazi oznaka sunca (za jutarnju dozu) i mjeseca (za večernju dozu). Na osnovu toga ćete vidjeti da li ste već uzeli dozu.

Ukoliko imate poteškoća sa gutanjem tablete

Ukoliko ne možete da progutate tabletu možete je smrviti i pomiješati sa vodom na sljedeći način:

• Smrvite tabletu do finog praška.
• Sipajte prašak u pola čaše vode.
• Promiješajte i popijte odmah.
• Kako biste bili sigurni da nema zaostalog lijeka isperite praznu čašu sa još pola čaše vode i popijte.

Ukoliko ste u bolnici možda će Vam tableta biti data pomiješana sa malo vode putem sonde kroz nos (nazogastrična sonda).

Ako ste uzeli više lijeka Atixarso nego što je trebalo

Ukoliko uzmete više lijeka Atixarso nego što je trebalo, recite to svom ljekaru ili odmah idite u bolnicu.

Pakovanje lijeka ponesite sa sobom. Možete biti izloženi povećanom riziku od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Atixarso

• Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu, samo uzmite svoju narednu dozu u uobičajeno vrijeme.
• Nemojte uzimati dvostruku dozu (dvije doze u isto vrijeme) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Atixarso

Nemojte prekidati sa uzimanjem lijeka Atixarso bez prethodne konsultacije sa Vašim ljekarom. Ovaj lijek uzimajte redovno i onoliko dugo koliko Vam ga Vaš ljekar propisuje. Ukoliko prestanete da uzimate lijek Atixarso, može se povećati vjerovatnoća javljanja ponovnog srčanog ili moždanog udara ili smrti usljed bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Atixarso može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Lijek Atixarso utiče na zgrušavanje krvi, te je stoga većina neželjenih događaja povezana sa krvarenjem. Do krvarenja može doći u bilo kom dijelu tijela. Neka krvarenja su česta (poput stvaranja modrica ili krvarenja iz nosa). Teško krvarenje je povremeno, ali može biti opasno po život.

Odmah se obratite ljekaru ukoliko primijetite bilo šta od navedenog – možda Vam je potrebno hitno medicinsko liječenje:

• Krvarenje u mozgu ili unutar lobanje je povremeno neželjeno dejstvo, a može da uzrokuje znake moždanog udara kao što su:

- iznenadna utrnulost ili slabost ruke, noge ili lica, posebno ako je samo sa jedne strane tijela

- iznenadna konfuzija, otežan govor ili razumijevanje drugih

- iznenadno otežan hod ili gubitak ravnoteže ili koordinacije

- iznenadna vrtoglavica ili teška glavobolja nepoznatog uzroka

• Znake krvarenja kao što su:

- teško krvarenje ili krvarenje koje ne možete kontrolisati

- neočekivano ili dugotrajno krvarenje

- urin roze, crvene ili braon boje

- povraćanje crvene krvi ili Vaš sadržaj povraćanja izgleda kao „mljevena kafa“

- crvena ili crna stolica (izgleda kao katran)

- iskašljavanje ili povraćanje krvnih ugrušaka

• Nesvjesticu (sinkopu)

- privremeni gubitak svijesti zbog iznenadnog smanjenja dotoka krvi u mozak (često)

• Znake problema zgrušavanja krvi zvanog „trombotična trombocitopenijska purpura“ kao što su:

- groznica ili purpurne tačke (zvane „purpura”) na koži ili u ustima, sa ili bez žuto prebojenom kožom ili očima (žutica), neobjašnjivi ekstremni umor ili kofuzija.

Porazgovarajte sa svojim ljekarom ukoliko primijetite bilo šta od sljedećeg:

• Osjećaj kratkog daha – ovo je veoma često. Ono može da bude posljedica bolesti srca ili drugih uzroka ili može da predstavlja neželjeno dejstvo lijeka Atixarso. Nedostatak daha povezan sa uzimanjem lijeka Atixarso je generalno blag i karakteriše se kao iznenadna „glad“ za vazduhom koja se obično javlja u mirovanju i može se javiti u prvim nedjeljama liječenja i kod mnogih može nestati nakon dužeg vremenskog perioda. Ukoliko primijetite da se kratak dah pogoršava ili traje duže, recite to svom ljekaru. Vaš ljekar će odlučiti da li Vam je potrebna terapija ili dodatni pregledi.

Druga moguća neželjena dejstva

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Visoka koncentracija mokraćne kiseline u krvi (što se vidi na rezultatima analiza)
• Krvarenje uzrokovano poremećajima krvi

Česta (mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Modrice
• Glavobolja
• Osjećaj vrtoglavice ili osjećaj da se soba okreće
• Proliv ili otežano varenje
• Mučnina
• Zatvor
• Osip
• Svrab
• Jak bol i oticanje zglobova – ovo su znaci gihta
• Osjećaj vrtoglavice ili ošamućenosti ili zamagljen vid – ovo su znaci niskog krvnog pritiska
• Krvarenje iz nosa
• Krvarenje nakon operacije ili iz posjekotina (na primjer tokom brijanja) i rana više od normalnog
• Krvarenje iz sluzokože želuca (čir)
• Krvarenje desni

Povremena (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Alergijske reakcije – osip, svrab, oticanje lica ili oticanje usana/jezika mogu biti znaci alergijske reakcije
• Zbunjenost (konfuzija)
• Smetnje vida uzrokovane prisustvom krvi u oku
• Vaginalno krvarenje koje je obilnije ili se događa izvan normalnog menstrualnog ciklusa
• Krvarenje u zglobovima i mišićima koje uzrokuje bolno oticanje
• Krv u uhu
• Unutrašnje krvarenje, koje može uzrokovati vrtoglavicu ili ošamućenost

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• Neuobičajeno usporen puls (broj otkucaja obično niži od 60 u minutu)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake “Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Atixarso

• Aktivna supstanca je tikagrelor. Svaka film tableta sadrži 90 mg tikagrelora.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460), kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat (E341), hipromeloza 2910 (E464), kroskarmeloza natrijum (E468), magnezijum stearat (E470b).

Film (ovojnica) tablete: hipromeloza (E464), titan dioksid (E171), talk (E553b), propilenglikol (E1520), gvožđe oksid, žuti (E172).

Vidjeti odjeljak 2 „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Atixarso“.

Kako izgleda lijek Atixarso i sadržaj pakovanja

Blago smeđe-žute, okrugle, bikonveksne, film tablete (tablete) sa ugraviranom oznakom 90 na jednoj strani.

Dimenzije tablete: dijametar približno 9 mm.

Lijek Atixarso je dostupan u kartonskim kutijama koje sadrže 56 (4x14) film tableta u blisterima.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2437 – 887 od 30.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2022. godine