BRILIQUE® 90mg film tableta

Brilique, primjenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA), je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata sa akutnim koronarnim sindromima (nestabilna angina, infarkt miokarda bez elevacije ST segmenta [NSTEMI] ili infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta [STEMI]); uključujući pacijente koji se liječe nehirurški i one koji se liječe perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) ili koronarnim arterijskim bajpas graftom (CABG).

Za dodatne informacije molimo vas pogledajte odjeljak 5.1.

Doziranje

Terapiju lijekom Brilique treba započeti inicijalnom udarnom, pojedinačnom dozom od 180 mg (dvije tablete od 90 mg) a zatim nastaviti dozom od 90 mg dva puta na dan.

Pacijenti koji uzimaju Brilique treba istovremeno svakodnevno da uzimaju ASA, osim ukoliko to nije specifično kontraindikovano. Poslije inicijalne doze ASA, Brilique treba koristiti sa dozom održavanja ASA od 75150 mg (vidjeti odjeljak 5.1).

Preporučuje se da terapija traje do 12 mjeseci, osim ukoliko prekid primjene lijeka Brilique nije klinički indikovan (vidjeti odjeljak 5.1). Iskustvo sa upotrebom dužom od 12 mjeseci je ograničeno.

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim simptomima (ACS), prevremeni prekid terapije bilo kojim antiagregacionim lijekom, uključujući i Brilique, može da dovede do povećanog rizika od kardiovaskularne smrti ili infarkta miokarda zbog osnovne bolesti pacijenta (vidjeti odjeljak 4.4). Prema tome, prevremeni prekid terapije treba izbjegavati.

Privremene prekide terapije takođe treba izbjegavati. Pacijent koji propusti neku dozu lijeka Brilique, treba da uzme samo jednu tabletu od 90 mg (svoju narednu dozu) u planirano vrijeme.

Pacijenti koji se liječe klopidogrelom mogu direktno da pređu na Brilique ukoliko je to potrebno (vidjeti odjeljak 5.1). Prelazak sa prazugrela na Brilique nije ispitivan.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (vidjeti odjeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti odjeljak 5.2). Nema raspoloživih informacija vezanih za liječenje pacijenata na dijalizi, pa se stoga primena lijeka Brilique ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre. Brilique nije ispitivan kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre. Njegova upotreba kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre je stoga kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbjednost i efikasnost lijeka Brilique kod djece mlađe od 18 godina u indikacijama odobrenim za odrasle nije ustanovljena. Nema raspoloživih podataka (vidjeti odjeljak 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za oralnu upotrebu Brilique se može uzimati sa ili bez hrane.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1 (vidjeti odjeljak 4.8)
• Aktivno patološko krvarenje
• Prethodno intrakranijalno krvarenje (vidjeti odjeljak 4.8)
• Umjereno do teško oštećenje jetre (vidjeti odjeljak 4.3, 4.4 i 5.2)
• Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol,

klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je kontraindikovana, obzirom da istovremena primjena može da dovede do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.5).

Rizik od krvarenja

U ključnoj studiji treće faze (PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Inhibicija trombocita i ishodi kod pacijenata], 18 624 pacijenata) ključni kriterijumi za isključivanje obuhvatali su povećan rizik od krvarenja, klinički značajnu trombocitopeniju ili anemiju, prethodno intrakranijalno krvarenje, gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih 6 mjeseci ili veći hirurški zahvat tokom prethodnih 30 dana. Pacijenti sa akutnim koronarnim simptomima liječeni lijekom Brilique i ASA ispoljili su povećani rizik od većeg krvarenja koje nije bilo u vezi sa CABG i takođe generalno od krvarenja koja su iziskivala medicinsku pomoć, tj. veća + manja PLATO krvarenja ali ne i fatalna ili po život opasna krvarenja (vidjeti odjeljak 4.8).

Stoga, upotrebu lijeka Brilique kod pacijenata sa poznatim rizikom od krvarenja treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije aterotrombotskih događaja. Ukoliko je primjena lijeka Brilique klinički indikovana, treba ga oprezno koristiti kod sljedećih grupa pacijenata:

• Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja). Upotreba lijeka Brilique je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.3).

• Pacijenti kod kojih se istovremeno primjenjuju ljekovi koji mogu da povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od primjene lijeka Brilique.

Nema podataka o lijeku Brilique vezanih za hemostatsku korist transfuzija trombocita; cirkulišući Brilique može da inhibira trombocite date putem transfuzije. Obzirom da istovremena primjena lijeka Brilique i dezmopresina nije smanjila vrijeme krvarenja određeno standardizovanim metodama, nije vjerovatno da će dezmopresin biti efikasan u zbrinjavanju kliničkih događaja krvarenja (vidjeti odjeljak 4.5).

Antifibrinolitička terapija (aminokaproična kiselina ili traneksamična kiselina) i/ili rekombinantni faktor VIIa mogu da povećaju hemostazu. Terapija lijekom Brilique može ponovo da se primjenjuje pošto se uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.

Hirurška intervencija

Pacijentima treba savjetovati da obavjeste svog ljekara i stomatologa ukoliko uzimaju Brilique prije nego što se zakaže bilo kakva hirurška intervencija i prije nego što uzmu bilo koji novi lijek.

Kod pacijenata u PLATO studiji koji su se podvrgavali koronarnom arterijskom bajpas graftingu (CABG), Brilique je dovodio do više krvarenja nego klopidogrel kada je primjena lijeka prekinuta 1 dan prije hirurškog zahvata, ali je stopa većih krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabilježenom kod klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva ili više dana prije hirurškog zahvata (vidjeti odjeljak 4.8). Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a antiagregaciono dejstvo nije poželjno, primjenu lijeka Brilique treba prekinuti 7 dana prije operacije (vidjeti odjeljak 5.1).

Pacijenti kod kojih postoji rizik od bradikardijskih događaja

Obzirom da su primjećene uglavnom asimptomatske ventrikularne pauze u jednoj ranijoj kliničkoj studiji, pacijenti sa povećanim rizikom od bradikardijskih događaja (npr. pacijenti bez pejsmejkera koji pate od sindroma bolesnog sinusa, AV bloka drugog i trećeg stepena ili sinkopa koje su u vezi sa bradikardijom) isključeni su iz glavne PLATO studije u kojoj su procjenjivani bezbjednost i efikasnost lijeka Brilique. Stoga, zbog ograničenog kliničkog iskustva, Brilique treba koristiti oprezno kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1).

Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni lijeka Brilique sa ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO studiji nisu zabiljleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene sa jednim ili više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju. (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin) (vidjeti odjeljak 4.5).

Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije, više pacijenata je imalo ventrikularne pauze > 3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom tokom akutne faze ACS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holterom pri primjeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF) nego kod opšte ispitivane populacije tokom akutne faze ACS, ali ne i poslije mjesec dana primjene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica udruženih sa ovim disbalansom (uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1).

Dispneja

Dispneja je zabiljžena kod 13.8% pacijenata liječenih lijekom Brilique i kod 7.8% pacijenata liječenih

klopidogrelom. Kod 2.2% pacijenata, istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa terapijom lijekom Brilique. Ona je obično blagog do umjerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe za prekidom terapije.

Kod pacijenata sa astmom/HOBP može postojati povećani apsolutni rizik od javljanja dispneje pri primjeni lijeka Brilique (vidjeti odjeljak 4.8). Tikagrelor treba koristiti oprezno kod pacijenata sa ranijom istorijom astme i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu ili pogoršanu dispneju to treba potpuno ispitati i ukoliko je pacijent ne podnosi, terapiju lijekom Brilique treba prekinuti.

Povećanje kreatinina

Nivo kreatinina može da se poveća tokom tretmana lijekom (vidjeti odjeljak 4.8). Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Bubrežnu funkciju treba provjeriti nakon mjesec dana, a potom u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom, posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa umjerenim/teškim oštećenjem bubrega, kao i onima koji istovremeno dobijaju terapiju lijekom iz grupe antagonista angiotenzinskih receptora (ARB).

Povećanje mokraćne kiseline

U PLATO studiji, pacijenti koji su dobijali tikagrelor bili su izloženi većem riziku od hiperuricemije nego pacijenti koji su dobijali klopidogrel (vidjeti odjeljak 4.8). Treba biti oprezan kada se tikagrelor daje pacijentima sa ranijom istorijom hiperuricemije ili uričnog artritisa (gihta). Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.

Ostalo

Na osnovu odnosa zabiljženog u studiji PLATO između doze održavanja ASA i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom, istovremena primjena lijeka Brilique i visoke doze održavanja ASA (>300 mg) se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 5.1).

Istovremena primjena Brilique sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.5). Istovremena primjena može da dovede do značajnog povećanja izloženosti lijeku Brilique (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A4 (e.g. rifampicin, deksametazon,

fenitoin, karbamazepin i fenobarbiton) se ne savetuje, obzirom da njihova istovremena primjena može da dovede do povećane izloženosti i efikasnosti tikagrelora (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena primjena lijeka Brilique i supstrata CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksima (tj. cisaprid i ergot alkaloidi) se ne preporučuje, obzirom da tikagrelor može da poveća izloženost ovim ljekovima (vidjeti odjeljak 4.5). Istovremena upotreba lijeka Brilique sa dozama simvastatina ili lovastatina većim od 40 mg se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).

Strogo kliničko i laboratorijsko praćenje se preporučuje kada se digoksin daje istovremeno sa lijekom Brilique (vidjeti odjeljak 4.5).

Nema raspoloživih podataka o istovremenoj upotrebi lijeka Brilique i snažnih inhibitora P-glikoproteina (P-gP) (npr. verapamil, hinidin, ciklosporin) koji mogu da povećaju izloženost tikagreloru. Ukoliko se istovremena

primjena ne može izbjeći, ona treba da bude oprezna (vidjeti odjeljak 4.5).

Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4. Tikagrelor je takođe supstrat P-gp i slab inhibitor P-gP i on može da poveća izloženost supstratima P-gp.

Uticaj drugih ljekova na Brilique

Ljekovi koji se metabolišu putem CYP3A4

Inhibitori CYP3A4

• Snažni inhibitori CYP3A4 – istovremena primjena ketokonazola i tikagrelora povećala je Cmax i AUC tikagrelora za 2.4 puta odnosno 7.3 puta. Cmax i AUC aktivnog metabolita su bili smanjeni za 89%, odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa lijekom Brilique kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).

• Umjereni inhibitori CYP3A4 – istovremena primjena diltiazema sa tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora za 69% i AUC za 2.7 puta, a smanjila je Cmax aktivnog metabolita za 38%, dok je AUC bila nepromjenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na nivoe diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno davati sa lijekom Brilique.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je Cmax i AUC tikagrelora za 73% odnosno 86%. Cmax aktivnog metabolita je bila nepromjenjena, a AUC je bila smanjena za 46%. Može se očekivati da ostali induktori CYP3A (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin i fenobarbiton) takođe smanje izloženost lijeku Brilique. Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da smanji izloženost i efikasnost tikagrelora (vidjeti odjeljak 4.4).

Ostalo

Kliničke studije farmakološke interakcije su pokazale da istovremena primjena tikagrelora i heparina, enoksaparina i ASA ili dezmopresina nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu sa ADP u poređenju sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, ljekove koji menjaju hemostazu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa lijekom Brilique (vidjeti odjeljak 4.4).

Nema raspoloživih podataka o istovremenoj upotrebi lijeka Brilique sa snažnim P-gP inhibitorima (npr. verapamil, hinidin, ciklosporin) koji mogu da povećaju izloženost tikagreloru. Ukoliko je klinički indikovano, njih treba oprezno primjenjivati istovremeno (vidjeti odjeljak 4.4).

Uticaj lijeka Brilique na druge ljekove

Ljekovi koje metaboliše CYP3A4

• Simvastatin – istovremena primjena tikagrelora i simvastatina povećala je Cmax simvastatina za 81%, a AUC za 56% i povećala je Cmax simvastatinske kiseline za 64%, a AUC za 52% , a u nekim individualnim slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primjena tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmjeriti u odnosu na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na nivoe tikagrelora u plazmi. Brilique bi mogao da ima sličan uticaj na lovastatin. Istovremena upotreba lijeka Brilique sa simvastatinom ili lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4).

• Atorvastatin – istovremena primjena atorvastatina i tikagrelora povećala je Cmax atorvastatinske kiseline za 23% i AUC za 36%. Slična povećanja AUC i Cmax su zabeležena kod svih metabolita atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički značajnim.

• Sličan uticaj na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to moglo da utiče na bezbjednost statina u 93%  kohorte PLATO studije koja je uzimala ove ljekove.

Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena lijeka Brilique i supstrata CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot alkaloida) se ne preporučuje, obzirom da tikagrelor može da poveća izloženost ovim ljekovima (vidjeti odjeljak 4.4).

Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C9

Istovremena primena lijeka Brilique sa tolbutamidom nije dovela do promjene nivoa bilo kog od ovih ljekova u plazmi, što ukazuje da tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije verovatno da može da promjeni metabolizam ljekova kao što su varfarin i tolbutamid koji je posredovan sa CYP2C9.

Oralna sredstva za kontracepciju

Istovremena primjena lijeka Brilique i levonorgestrela i etinil estradiola povećala je izloženost etinil estradiolu za približno 20%, ali nije dovela do promjene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih sredstava za kontracepciju kada se levonorgestrel i etinil estradiol daju istovremeno sa lijekom Brilique.

Supstrati P-glikoproteina (P-gP) (uključujući digoksin, ciklosporin)

Istovremena primjena lijeka Brilique povećala je Cmax digoksina za 75%, a AUC za 28%. Srednji minimalni nivoi digoksina između dvije doze su se povećali za oko 30% pri istovremenoj primjeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na Cmax i AUC tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Stoga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se daju P-gP zavisni ljekovi sa uskim terapijskim indeksom, kao što su digoksin ili ciklosporin, istovremeno sa lijekom Brilique (vidjeti odjeljak 4.4).

Druga istovremena terapija

Ljekovi za koje se zna da izazivaju bradikardiju

Zbog primijećenih, uglavnom asimptomatskih, ventrikularnih pauza i bradikardije, treba biti oprezan kada se lijek Brilique daje istovremeno sa ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (vidjeti odjeljak 4.4). Međutim, u PLATO studiji nisu zabeilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon Istovremene primjene jednog ili više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin).

U PLATO studiji, Brilique je istovremeno davan sa ASA, inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima angiotenzin-konvertujućih enzima i blokatorima receptora angiotenzina po potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja, dugotrajno kao i heparin, niskomolekularni heparin i intravenski inhibitori GpIIb/IIIa tokom kraćih perioda (vidjeti odjeljak 5.1). Nijesu zabiljženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim interakcijama sa ovim ljekovima.

Istovremena primjena lijeka Brilique sa heparinom, enoksaparinom ili dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), aktivirano vrijeme koagulacije (ACT) ili određivanje faktora Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni lijeka Brilique i ljekova za koje se zna da mjenjaju hemostazu (vidjeti odjeljak 4.4).

Zbog izvještaja o abnormalnostima kožnog krvarenja pri primjeni SSRI (npr. paroksetin, sertralin i citalopram), savjetuje se oprez kada se SSRI primenjuju sa lijekom Brilique, obzirom da to može da poveća rizik od krvarenja.

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi treba da koriste odgovarajuće mjere kontracepcije kako bi izbjegle trudnoću tokom terapije lijekom Brilique.

Trudnoća

Podaci o upotrebi tikagrelora kod trudnica nedostaju ili su ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Brilique se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti odjeljak 5.3). Rizik po novorođenče/dijete se ne može isključiti. Neophodno je doneti odluku da li će se prekinutu dojenje ili prekinuti/odložiti terapija lijekom Brilique, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.

Fertilitet

Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na muški ili ženski fertilitet kod životinja (vidjeti odjeljak 5.3).

Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka Brilique na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Brilique ima zanemarljiv ili nikakav uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost lijeka Brilique je kod pacijenata sa akutnim koronarnim simptomima (UA, NSTEMI i STEMI) procjenjivana u ključnoj PLATO studiji 3. faze ([PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] studija, 18 624 pacijenata), u kojoj su poređeni pacijenti liječeni lijekom Brilique (udarna doza lijeka Brilique od 180 mg i doza održavanja od 90 mg dva puta na dan) sa pacijentima liječenim klopidogrelom (udarna doza 300600 mg a zatim 75 mg jednom na dan kao doza održavanja), a oba ova lijeka su davana u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA) i drugim standardnim terapijama.

Najčešće bilježene neželjene reakcije kod pacijenata liječenih tikagrelorom bile su dispneja, kontuzija i epistaksa, a ove reakcije su se češće javljale nego kod terapijske grupe koja je dobijala klopidogrel.

Kratak tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije su utvrđene nakon studija sa lijekom Brilique (Tabela 1).

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i klasi sistema organa. Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: Veoma česte (≥1/10), Česte (≥1/100 do 1/10), Povremene (≥1/1,000 do 1/100), Rijetke (≥1/10,000 do 1/1,000), Veoma rijetke (<1/10,000), Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

Više srodnih neželjenih reakcija je grupisano zajedno u tabeli, a dati su i medicinski termini koji su doljje opisani:

aHiperurikemija, Povećana mokraćna kiselina u krvi

bCerebralna hemoragija, Intrakranijalna hemoragija, Hemoragični moždani udar

c Dispneja, Dispneja pri naporu, Dispneja pri mirovanju, Noćna dispneja

dGastrointestinalna hemoragija, Rektalna hemoragija, Intestinalna hemoragija, Melena, Prikrivena krv

eHemoragija gastrointestinalnog ulkusa, Hemoragija ulkusa želuca, Hemoragija duodenalnog ulkusa, Hemoragija peptičkog ulkusa.

fSupkutani hematom, Hemoragija kože, Supkutana hemoragija, Petehije

g Kontuzija, Hematom, Ehimoza, Povećana sklonost ka modricama, Traumatski hematom

hHematurija, Prisustvo krvi u urinu, Hemoragija urinarnog trakta.

iHemoragija na mjestu punkcije krvnog suda, Hematom na mjestu punkcije krvnog suda, Hemoragija na mjestu injekcije, Hemoragija na mjestu punkcije, Hemoragija na mjestu katetera

# Nisu zabiljeležene neželjene reakcije na lijek u vidu hemartroze kod grupe koja je dobijala tikagrelor (n=9235) u PLATO studiji, učestalost je izračunata korišćenjem gornje granice 95% intervala pouzdanosti za procjenu date tačke (na osnovu 3/X, gde X predstavlja ukupnu veličinu uzorka, npr. 9235). Ovo je izračunato kao 3/9235 što je jednako kategoriji učestalosti ‘rietke’.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Krvarenje

Ukupni ishodi događaja sa krvarenjem u PLATO studiji prikazani su uTabeli 2.

Tabela 2 –Kaplan-Meierova procjena stopa krvarenja po tretmanu

Definicije kategorije krvarenja:

Veća fatalna/opasna po život krvarenja: Klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina >50 g/l ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita; ili fatalna; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja iziskuje presore ili hiruršku intervenciju.

Veća druga: Klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno onesposobljujuća.

Manja krvarenja: Iziskuju medicinsku intervenciju za prekid ili terapiju krvarenja.

TIMI Veće krvarenje: Klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina >50 g/l ili intrakranijalnom hemoragijom.

TIMI Manje krvarenje: Klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.

Brilique i klopidogrel se nisu razlikovali po stopi PLATO većih fatalnih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupnih većih krvarenja, TIMI većih krvarenja ili TIMI manjih krvarenja (Tabela 2). Međutim, veći broj PLATO kombinovanih većih + manjih krvarenja se javio sa tikagrelorom u poređenju na klopidogrelom. Nekolicina pacijenata iz PLATO studije je imala fatalna krvarenja: 20 (0.2%) koji su dobijali tikagrelor i 23 (0.3%) koji su dobijali klopidogrel (vidjeti odjeljak 4.4).

Na osnovu starosti, pola, težine, rase, geografske oblasti, istovremenih stanja, istovremene terapije i medicinske istorije, uključujući i prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, nisu mogla da se predvide ukupna ili neproceduralna veća krvarenja u PLATO studiji. Tako nijedna grupa nije identifikovana kao posebno rizična za bilo koju podgrupu krvarenja.

Krvarenje u vezi sa CABG: U PLATO studiji, 42% od 1584 pacijenta (12% kohorte) koji su podvrgnuti operaciji zbog koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (CABG) imalo je PLATO veće fatalno/opasno po život krvarenje bez bilo kakve razlike između terapijskih grupa. Fatalno CABG krvarenje se javilo kod 6 pacijenata iz svake terapijske grupe (vidjeti odjeljak 4.4).

Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa procedurom: Brilique i klopidogrel se nisu razlikovali po PLATO-definisanim većim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja nisu bila u vezi sa CABG, ali PLATO-definisana ukupna veća, TIMI veća i TIMI veća + manja krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, pošto su eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa procedurom, veći broj krvarenja se javio kod grupe koja je dobijala tikagrelor nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja koje nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (2.9%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (1.2%; p<0.001).

Intrakranijalno krvarenje: Broj intrakranijalnih krvarenja koja nisu bila u vezi sa procedurom bio je veći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26 pacijenata, 0.3%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (n=14 krvarenja, 0.2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je dobijala tikagrelor i 1 u grupi koja je dobijala klopidogrel bilo fatalno. Nije bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.

Dispneja

Dispneja, osećaj nedostatka daha, je zabeležena kod pacijenata liječenih lijekom Brilique. Neželjene reakcije u vidu dispneje (dispneja, dispneja pri mirovanju, dispneja pri fizičkom naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja), su kada su rezultati kombinovani, zabeležene kod 13.8% pacijenata liječenih tikagrelorom i kod 7.8% pacijenata liječenih klopidogrelom. Kod 2.2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0.6% koji si uzimali klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa tretmanom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila ozbiljna (0.14% tikagrelor; 0.02% klopidogrel) (vidjeti odjeljak 4.4). Većina zabileleženih simptoma dispneje je bila blagog do umjerenog intenziteta i u većini slučajeva je zabilležena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon započinjanja terapije.

U poređenju sa pacijentima liječenim klopidogrelom, pacijenti sa astmom/HOBP liječeni tikagrelorom mogu da imaju povećan rizik od javljanja dispneje koja nije ozbiljna (3.29% tikagrelor prijema 0.53% klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0.38% tikagrelor prijema 0.00% klopidogrel). U apsolutnom smislu, ovaj rizik je bio veći neko kod ukupne PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno koristiti kod pacijenata sa prethodnom istorijom astme i/ili HOBP (vidjeti odjeljak 4.4).

Oko 30% epizoda je riješeno u roku od 7 dana. PLATO studija je uključivala pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili astmom na početku studije; kod ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata postojala je veća verovatnoća za javljanje dispneje. Što se tiče grupe koja je dobijala lijek Brilique, kod 0.9% pacijenata je prekinuta primena ovog lijeka zbog dispneje u odnosu na 0.1% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Viša incidenca dispneje pri primeni lijeka Brilique nije bila udružena sa novim ili pogoršanim bolestima srca ili pluća (vidjeti odjeljak 4.4). Brilique ne utiče na rezultate testa funkcije pluća.

Laboratorijske analize

Povećanje nivoa kreatinina: U studiji PLATO, koncentracija kreatinina u serumu je bila značajno povećana za >30% kod 25.5%  pacijenata koji su dobijali tikagrelor u poređenju sa 21.3%  pacijenata koji su dobijali klopidogrel i za  >50% kod 8.3%  pacijenata koji su dobijali tikagrelor u poređenju sa 6.7%  pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Povećanje kreatinina za >50% bilo je izraženije kod pacijenata >75 godina (tikagrelor 13.6% prema klopidogrel 8.8%), kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega na početku studije (tikagrelor 17.8% prema klopidogrel 12.5%) i kod pacijenata koji su dobijali istovremenu terapiju sa antagonistima angiotenzinskih receptora (ARB) (tikagrelor 11.2% prijema klopidogrel 7.1%). Unutar ovih podgrupa su ozbiljni neželjeni događaji vezani za bubrege kao i neželjeni događaji koji do doveli do prekida primjene ispitivanog lijeka bili slični kod terapijskih grupa. Ukupan procenat neželjenih događaja u vezi sa bubrezima koji je zabeležen bio je 4.9% kod grupe koja je dobijala tikagrelor u odnosu na 3.8% kod grupe koja je dobijala klopidogrel, međutim sličan procenat pacijenata je prijavio događaje za koje su istraživači smatrali da su uzročno povezani sa tretmanom: 54 (0.6%) za tikagrelor i 43 (0.5%) za klopidogrel.

Povećanje nivoa mokraćne kiseline: U PLATO studiji se koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala preko gornje granice normalne vrednosti kod 22% pacijenata koji su dobijali tikagrelor u odnosu na 13% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Srednja koncentracija mokraćne kiseline u serumu se povećala za približno 15% posle primjene tikagrelora u odnosu na približno 7.5%  posle primene klopidogrela, a posle prekida tretmana se smanjila za približno 7% kod grupe koja je dobijala tikagrelor, ali bilo kakvo smanjenje nije zabilježeno kod grupe koja je dobijala klopidogrel. Neželjeni događaji vezani za hiperuricemiju zabilježeni su kod 0.5% pacijenata koji su dobijali tikagrelor u odnosu na 0.2% onih koji su dobijali klopidogrel. Od ovih neželjenih događaja, za 0.05% zabilježenih kod pacijenata koji su dobijali tikagrelor u odnosu na 0.02% kod onih koji su dobijali klopidogrel istraživači su smatrali da su uzročno povezani. Što se tiče uričnog artritisa (gihta) neželjeni događaju su zabilježeni kod 0.2% pacijenata koji su dobijali tikagrelor u odnosu na 0.1% onih koji su dobijali klopidogrel; istraživači nisu smatrali da je bilo koji od ovih neželjenih događaja uzročno povezan.

Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti odjeljak 4.8).

U slučaju predoziranja, treba voditi računa o ovim potencijalnim neželjenim reakcijama i razmotriti primjenu EKG praćenja.

Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva lijeka Brilique, a ne očekuje se da Brilique može da se eliminiše dijalizom (vidjeti odjeljak 4.4). Pri liječenju predoziranja se treba pridržavati lokalne standardne medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomjerne doze lijeka Brilique je rizik od produženog krvarenja udružen sa inhibicijom trombocita. Ukoliko dođe do krvarenja treba primjeniti odgovarajuće suportivne mjere.

Farmakoterapijska grupa:

Inhibitori agregacije trombocita izuzimajući heparin

ATC kod:

B01AC24

Mehanizam delovanja

Brilique sadrži tikagrelor koji je član porodice hemijske klase ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je selektivni antagonist receptora adenozin difosfata (ADP) koji se selektivno vezuje i djeluje na ADP receptor P2Y12 koji može da sprijeci aktivaciju i agregaciju trombocita posredovanu sa ADP. Tikagrelor je oralno aktivan i reverzibilno stupa u interakciju sa P2Y12 ADP receptorom trombocita. Tikagrelor ne stupa u interakciju sa samim mjestom vezivanja ADP, ali stupa u interakciju sa P2Y12 ADP receptorom trombocita kako bi spriječio prenošenje signala.

Farmakodinamska dejstva

Javljanje dejstva

Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju ASA, farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja što se dokazuje srednjom inhibicijom agregacije trombocita (IPA) za tikagrelor pola sata posle udarne doze od 180 mg od 41%, gdje se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže 24 sata poslije primjene doze i održava između 28 sati. 90% pacijenata je imalo finalnu vrednost IPA >70%  2 sata poslije primjene doze.

Prestanak dejstva

Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora povećan u odnosu na klopidogrel kada se primjena lijeka prekine manje od 96 sati prije procedure.

Podaci o prelasku sa jednog na drugi lijek

Prelazak sa klopidogrela na tikagrelor dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26.4%,  a prelazak sa tikagrelora na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24.5%. Pacijenti se mogu prebacivati sa klopidogrela na tikagrelor bez prekidanja antiagregacionog dejstva (vidjeti odjeljak 4.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

PLATO studija je uključivala 18 624 pacijenta koji su se javili u roku od 24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (UA), infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti nehirurškim metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI) ili koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG) (vidjeti odjeljak 4.1).

Nakon prethodne svakodnevne primjene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je primjenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji ukupnog primarnog cilja kardiovaskularne [CV] smrti, infarkta miokarda [MI] ili moždanog udara, sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom miokarda. Pacijenti su dobili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg

(moguće i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.

Rezultat se pojavio rano (apsolutno smanjenje rizika [ARR] 0.6% i relativno smanjenje rizika [RRR] od 12% poslije 30 dana), sa konstantnim terapijskim efektom tokom cjelokupnog perioda od 12 mjeseci, što je dalo godišnje ARR od 1.9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno liječiti pacijente tikagrelorom do 12 mjeseci (vidjeti odjeljak 4.2). Liječenje 54 pacijenta sa ACS tikagrelorom umjesto klopidogrelom će spriječiti 1 aterotrombotski događaj; liječenje 91 pacijenta će spriječiti 1 kardiovaskularnu smrt (vidjeti Sliku 1 i Tabelu 3).

Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podjeljene na osnovu težine, pola, medicinske istorije dijabetes mellitusa, tranzitornog ishemijskog ataka ili nehemoragijskog moždanog udara ili revaskularizacije, istovremenih terapija koje su uključivale heparine, GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (vidjeti odjeljak 4.5); završnoj dijagnozi prijema indeksu događaja (STEMI, NSTEMI, ili UA); i načinu liječenja planiranom pri randomizaciji (invazivna ili nehirurška).

Slabo značajne terapijske interakcije zabilležene su po regionima, gde je HR (hazard ratio) za primarni cilj bio povoljniji za tikagrelor u ostatku svijeta, a povoljniji za klopidogrel u Sjevernoj Americi, što je predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane populacije (interakcijska p-vrijednost=0.045). Eksplorativne analize su ukazale na moguću povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena efikasnost zabilježena kada je tikagrelor primjenjivan zajedno sa povećanim dozama ASA. Hronične dnevne doze ASA koje treba davati istovremeno sa lijekom Brilique treba da budu 75-150 mg (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4).

Slika 1 pokazuje procenu rizika za prvo javljanje bilo kog događaja u ukupnom primarnom cilju.

Slika 1 – Vrijeme do prvog javljanja kardiovaskularne smrti, IM i moždanog udara (PLATO)

Brilique je smanjio javljanje ukupnog primarnog cilja u poređenju sa klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i kod STEMI populacije (Tabela 3).

Tabela 3 – Događaji kao ishod u PLATO studiji

aARR = apsolutno smanjenje rizika; RRR = relativno smanjenje rizika= (1-HR) x 100%. Negativno RRR ukazuje na povećanje relativnog rizika.

bizuzimajući asimptomatski infarkt miokarda.

cSRI = ozbiljna recidivna ishemija; RI = recidivna ishemija; TIA = tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj. Ukupni IM uključuju i asimptomatske IM, gdje se datum otkrivanja događaja smatra datumom događaja.

dnominalna vrijednost značajnosti; sve druge su formalno statistički značajne prijema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.

Holter substudija

Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od kojih su kod približno 2000 zabilježeni nalazi kako u akutnoj fazi ACS, tako i poslije mjesec dana. Primarna promjenljiva od interesa bilo je javljanje ventrikularne pauze ≥3 sekunde. Više pacijenata je imalo ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6.0%) nego sa klopidogrelom (3.5%) u akutnoj fazi, a 2.2% odnosno 1.6% ih je imalo posle mjesec dana (vidjeti odjeljak 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi ACS bilo je izraženije kod pacijenata koji su dobijali tikagrelor sa prethodnom istorijom CHF (9.2% prijema 5.4% kod pacijenata bez prethodne CHF); kod pacijenata koji su dobijali klopidogrel, 4.0% kod onih sa u odnosu na 3.6% onih bez prethodne CHF. Ovakav disbalans se nije javio poslije mjesec dana: 2.0% u odnosu 2.1% pacijenata koji su dobijali tikagrelor sa odnosno bez prethodne CHF ; i 3.8% u odnosu na 1.4% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica udruženih sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata.

Genetska PLATO substudija

CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10 285 pacijenata u PLATO studiji omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju većih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna veća krvarenja u PLATO studiji nisu se značajno razlikovala za tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip. Ne-CABG PLATO veća krvarenja su se povećala sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.

Kombinovani ukupni cilj efikasnosti i bezbednosti

Kombinovani ukupni cilj efikasnosti i bezbjednosti (KV smrt, IM, moždani udar ili ukupna veća krvarenja definisana u PLATO studiji) ukazuje da korist od efikasnosti lijeka Brilique u poređenju sa klopidogrelom nije umanjena događajima sa većim krvarenjima (ARR 1.4%, RRR 8%, HR 0.92; p=0.0257) tokom perioda od 12 mjeseci poslije ACS.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu da se podnose rezultati studija dobijeni sa lijekom Brilique kod svih podgrupa pedijatrijske populacije kod dozvoljenih indikacija (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2).

Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu (ARC124910XX) je približno srazmjerna sa dozom do 1260 mg.

Resorpcija

resorpcija tikagrelora je brza, a srednje tmax iznosi približno 1.5 sat. Formiranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe aktivnog) tikagrelora je brzo sa srednjim tmax od približno 2.5 sata. Poslije oralne primjene tikagrelora u dozi od 90 mg na prazan stomak, Cmax iznosi 529 ng/ml, a PIK iznosi 3451 ng*h/ml. Odnos metabolita i osnovnog jedinjenja je 0.28 za Cmax i 0.42 za PIK.

Procjenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora iznosi 36%. Konzumiranje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21%  povećanja PIK tikagrelora i 22% smanjenja Cmax aktivnog metabolita, ali to nije imalo nikakav uticaj na Cmax tikagrelora ili PIK aktivnog metabolita. Smatra se da ove male promjene imaju minimalan klinički značaj, pa se stoga tikagrelor može davati sa ili bez hrane. Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gP.

Distribucija

Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87.5 l. Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj mjeri vezuju za proteine humane plazme (>99.7%).

Biotransformacija

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i formiranje aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima se kreću od aktivacije do inhibicije.

Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan što je procenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y12 ADP receptor trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno 3040% izloženosti tikagreloru.

Eliminacija

Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se daje radioobilježeni tikagrelor, srednja nađena radioaktivnost iznosi približno 84% (57.8% u fecesu, 26.5% u urinu). Nađene količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita u urinu su bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najverovatnije bilijarna sekrecija. Srednje t1/2 je bilo približno 7 sati za tikagrelor i 8.5 sati za njegov aktivni metabolit.

Posebne populacije

Starije osobe

Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za Cmax tako i za PIK) i njegovom aktivnom metabolitu su zabeležene kod starijih pacijenata (≥ 75godina) sa ACS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim (vidjeti odjeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Tikagrelor nije procjenjivan kod pedijatrijske populacije (vidjeti odjeljak 4.2 i 5 1).

Pol

Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je zabeležena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim.

Oštećenje bubrega

Izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu bila je približno 20% niža kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti odjeljak 4.2).

Oštećenje jetre

Cmax i PIK tikagrelora su bile 12% odnosno 23% više kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre u odnosu na zdrave ispitanike (vidjeti odjeljak 4.2). Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, a njegova upotreba kod ovih pacijenata je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).

Etnička pripadnost

Pacijenti azijskog porijekla imaju 39%  višu srednju biološku raspoloživost u odnosu na pacijente bijele rase. Pacijenti koji su se sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% nižu biološku raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bijele rase. U kliničkim farmakološkim studijama izloženost (Cmax i PIK) tikagreloru je kod ispitanika japanskog porijekla bila približno 40% (20% posle prilagođavanja po pitanju tjelesne težine) viša u poređenju sa onom kod ispitanika bijele rase.

Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nijesu pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti, toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.

Gastrointestinalna iritacija je zabiljležena kod nekoliko životinjskih vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (vidjeti odjeljak 4.8).

Kod ženki pacova su visoke doze tikagrelora dovele do povećane incidence tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je vjerovatno hormonski disbalans koji može da dovede do tumora kod pacova. Mehanizam nastanka adenoma jetre je vjerovatno posljedica indukcije enzima u jetri koji su specifični za glodare. Stoga se smatra malo vjerovatnim da ovi nalazi vezani za kancerogenost mogu da budu relevantni za ljude.

Kod pacova su zabiljležene manje razvojne anomalije pri primjeni doza koje su bile toksične za majke (granica bezbjednosti 5.1). Kod zečeva je zabilježeno blago kašnjenje sazrevanja jetre i razvoja kostiju kod fetusa ženki koje su dobijale visoke doze kod kojih nije uočena toksičnost za majku (granica bezbjednosti od 4.5).

Studije na pacovima i zečevima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa blagim smanjenjem dobijanja na tjelesnoj težini majke i smanjenom neonatalnom vijabilnošću i težinom na rođenju i usporenim razvojem (vidjeti odjeljak 4.6). Tikagrelor je uzrokovao nepravilne cikluse (uglavnom produžene cikluse) kod ženki pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod mužjaka i ženki pacova (vidjeti odjeljak 4.6). Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobeleženim tikagrelorom su pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko pacova (vidjeti odjeljak 4.6).

Jezgro

Manitol (E421)

Kalcijum hidrogenfosfat, anhidrovani

Magnezijum stearat (E470b)

Natrijum skrob glikolat

Hidroksipropil celuloza (E463)

Omotač

Talk

Titan dioksid (E171)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Polietilen glikol 400

Hipromeloza (E464)

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

PVC-PVDC/Aluminijumski blister sa kalendarom (sa simbolima sunca/mjeseca) sa 14 tableta; kutija sa 56 film tableta (4 blistera).

Nema posebnih zahtjeva.

Brilique sadrži aktivnu supstancu koja se naziva tikagrelor. On pripada grupi ljekova koji se nazivaju antiagregacioni ljekovi.

Brilique utiče na ćelije koje se nazivaju ‘krvne pločice’ (takođe i trombociti). Ove veoma male krvne ćelije pomažu da se zaustavi krvarenje tako što se zbijaju kako bi začepile minijaturne otvore na krvnim sudovima koji su isječeni ili oštećeni.

Međutim, trombociti takođe mogu da formiraju ugruške u oboljelim krvnim sudovima srca i mozga. To može da bude veoma opasno zato što:

• Ugrušak može potpuno da prekine dotok krvi – to može da izazove srčani napad (infarkt miokarda) ili moždani udar, ili
• Ugrušak može djelimično da blokira krvne sudove koji vode ka srcu, a to smanjuje protok krvi do srca i može da izazove bol u grudima koji se javlja i nestaje (što se naziva ‘nestabilna angina’).

Brilique pomaže da se spriječi nagomilavanje trombocita. Time se smanjuje vjerovatnoća za formiranje ugruška krvi koji može da smanji protok krvi.

Kada se koristi lijek Brilique

Brilique treba da koriste samo odrasle osobe. Vi dobijate lijek Brilique zato što ste imali:

• srčani napad, ili
• nestabilnu anginu (angina ili bol u grudima koji nisu dobro kontrolisani).

Brilique smanjuje vjerovatnoću javljanja narednog srčanog napada ili moždanog udara ili smrti od bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Lijek Brilique ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na tikagrelor ili bilo koji drugi sastojak lijeka Brilique (koji su navedeni u Odjeljku 6: Dodatne informacije).
• Trenutno imate unutrašnje krvarenje ili ste ga nedavno imali, kao što je krvarenje želuca ili crijeva zbog čira.
• Imate umjereno do teško oboljenje jetre.
• Uzimate bilo koji od narednih ljekova: ketokonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija), klaritromicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv), ritonavir i atazanavir (koristi se za liječenje HIV infekcije i side).
• Ukoliko ste imali moždani udar izazvan moždanim krvarenjem.

Nemojte uzimati lijek Brilique ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Brilique.

Kada uzimate lijek Brilique, posebno vodite računa:

Provjerite sa svojim ljekarom, farmaceutom ili zubarom prije nego što uzmete lijek Brilique da li:

• Ste izloženi većem riziku od krvarenja zbog:
• Nedavne ozbiljne povrede
• Nedavne hirurške intervencije (uključujući i stomatološke)
• Imate neko stanje koje utiče na zgrušavanje krvi
• Nedavnog krvarenja iz želuca ili crijeva (kao što su čir na želucu ili polipi na debelom crijevu)
• Treba da se podvrgnete većem hirurškom zahvatu (uključujući i stomatološki) u bilo kom momentu dok uzimate lijek Brilique. To je potrebno zbog povećanog rizika od krvarenja. Vaš ljekar će možda željeti da prekinete upotrebu lijeka Brilique 7 dana pijre operacije.
• Vaša brzina srčanih otkucaja je abnormalno mala (obično manja od 60 otkucaja u minutu) i nije Vam ugrađen uređaj za stimulaciju ritma Vašeg srca (pejsmejker).
• Imate astmu ili neki drugi problem sa plućima ili otežano disanje.
• Uradili ste analizu krvi koja je pokazala da je količina mokraćne kiseline veća od uobičajene.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), porazgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili stomatologom prije nego što uzmete lijek Brilique.

Djeca

Brilique se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primena drugih ljekova

Molimo Vas recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali ili planirate da uzmete bilo koji drugi lijek. Tu spadaju i ljekovi koje kupujete bez recepta, dodaci ishrani i biljni ljekovi. To je potrebno zato što lijek Brilique može da utiče na način na koji neki ljekovi djeluju ili neki ljekovi mogu da utiču na lijek Brilique.

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od slijedećih ljekova:

• Više od 40 mg dnevno simvastatina ili lovastatina (ljekovi koji se koriste za liječenje povišenog holesterola)
• Rifampicin (antibiotik), fenitoin, karbamazepin i fenobarbiton (koriste se za kontrolu grčeva-konvulzija), deksametazon (koristi se za liječenje zapaljenskih i autoimunih bolesti), digoksin (koristi se za liječenje srčane insuficijencije), ciklosporin (koristi se da smanji odbranu Vašeg organizma), hinidin i diltiazem (koriste se za liječenje abnormalnog srčanog ritma), beta-blokatori i verapamil (koriste se za liječenje visokog krvnog pritiska).

Posebno recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od narednih ljekova koji povećavaju rizik od krvarenja:

• ‘oralni antikoagulansi’ često se nazivaju i ’ljekovi protiv zgrušavanja krvi’ u koje spada i varfarin.
• nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (skraćeno NSAIL) koji se često uzimaju kao ljekovi protiv bolova, kao što su ibuprofen i naproksen.
• selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (skraćeno SSRI) koji se uzimaju kao antidepresivi kao što su paroksetin, sertralin i citalopram.
• drugi ljekovi kao što su ketokonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija), klaritromicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv), ritonavir i atazanavir (koriste se za liječenje HIV infekcije i side), cisaprid (koristi se za liječenje gorušice), ergot alkaloidi (koriste se za liječenje migrena i glavobolja).

Takođe recite svom ljekaru da uzimate lijek Brilique, zato što možete biti izloženi većem riziku od krvarenja ukoliko vam ljekar da fibrinolitike, koji se često nazivaju ‘sredstva za rastvaranje ugruška’, kao što su streptokinaza ili alteplaza.

Uzimanje lijeka Brilique sa hranom ili pićima

Lijek Brilique možete uzimati sa ili bez hrane.

Primjena lijeka Brilique u periodu trudnoće i dojenja

Upotreba lijeka Brilique se ne preporučuje ukoliko ste u drugom stanju ili ukoliko biste mogli da ostanete u drugom stanju. Žene treba da koriste adekvatne kontraceptivne mjere kako bi izbjegle trudnoću dok uzimaju ovaj lijek.

Konsultujte se sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek Brilique ukoliko dojite. Vaš ljekar će porazgovarati sa Vama o koristima i rizicima uzimanja lijeka Brilique tokom ovog perioda.

Pitajte svog ljekara ili farmaceuta za savjet pre nego što uzmete bilo koji lijek, ukoliko ste u drugom stanju ili dojite.

Uticaj lijeka Brilique na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nije vjerovatno da lijek Brilique može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Brilique

Nije primjenljivo.

Lijek Brilique uvjek uzimajte tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Ukoliko nijeste sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Koliko lijeka treba uzeti

• Početna doza je dvije tablete istovremeno (udarna doza od 180 mg). Ovu dozu ćete obično dobiti u bolnici.
• Poslije ove početne doze, uobičajena doza je jedna tableta od 90 mg dva puta na dan do 12 mjeseci, osim ukoliko vam vaš ljekar ne kaže drugačije. Lijek Brilique uzimajte otprilike u isto vrijeme svakoga dana (na primjer, jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče).

Vaš ljekar će Vam takođe obično reći da treba da uzimate i malu dozu acetilsalicilne kiseline. To je supstanca koja je prisutna u mnogim ljekovima koji se koriste za sprečavanje zgrušavanja krvi. Vaš ljekar će Vam reći koliko ovog lijeka treba da uzimate (obično između 75150 mg na dan).

Kako treba uzimati lijek Brilique

• Tabletu možete da uzmete sa ili bez vode.

Možete da provjerite kada ste poslednju put uzeli tabletu lijeka Brilique tako što ćete pogledati blister. Na njemu se nalazi sunce (za jutro) i mjesec (za veče). Na taj način ćete vidjeti da li ste već uzeli određenu dozu.

Ako ste uzeli više lijeka Brilique nego što je trebalo

Ukoliko uzmete više lijeka Brilique nego što je trebalo, recite to svom ljekaru ili odmah idite u bolnicu. Pakovanje lijeka ponesite sa sobom. Možete biti izloženi povećanom riziku od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Brilique

• Ukoliko ste zaboravili da uzmete neku dozu, samo uzmite svoju narednu dozu kao obično.
• Nemojte uzimate dvostruku dozu (dvije doze u isto vrijeme) da biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Brilique

Nemojte prekidati uzimanje lijeka Brilique bez prethodnog razgovora sa Vašim ljekarom. Lijek Brilique uzimajte redovno i onoliko dugo koliko Vam ga Vaš ljekar propisuje. Ukoliko prestanete da uzimate lijek Brilique, to može da poveća vjerovatnoću javljanja još jednog srčanog napada ili moždanog udara ili smrti od bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i Brilique može da izazove neželjena dejstva, mada ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata. Sledeća neželjena dejstva mogu da se jave pri primjeni ovog lijeka:

Učestalost mogućih neželjenih dejstava koja su dolje navedena je definisana na osnovu sledećih kriterijuma:

česta (pogađaju 1 do 10 korisnika na 100); povremena (pogađaju 1 do 10 korisnika na 1 000); rijetka (pogađaju 1 do 10 korisnika na 10 000).

Odmah se obratite ljekaru ukoliko primijetite bilo šta od sledećeg – možda Vam je potrebna hitna medicinska terapija:

• Znaci moždanog udara kao što su:
• Iznenadna utrnulost ili slabost ruke, noge, lica, posebno ako je samo sa jedne strane tjela
• Iznenadna konfuzija, otežan govor ili razumijevanje drugih
• Iznenadno otežan hod ili gubitak ravnoteže ili koordinacije
• Iznenadna vrtoglavica ili teška glavobolja nepoznatog uzroka

Ovo su znaci jedne vrste moždanog udara izazvanog moždanim krvarenjem. Učestalost ispoljavanja je povremena.

• Krvarenje – neka krvarenja su česta. Međutim, teška krvarenja su povremena, ali mogu biti opasna po život. Krvarenja različitih vrsta se mogu pojačati, na primer:
• Krvarenje iz nosa (često)
• Krv u mokraći (povremeno)
• Crne stolice ili krv u Vašim stolicama (često)
• Krv u očima (povremeno)
• Iskašljavanje ili izbacivanje krvi (povremeno)
• Vaginalno krvarenje koje je jače ili do koga dolazi izvan vaših uobičajenih ciklusa (menstruacije) (povremeno)
• Krvarenje poslije hirurškog zahvata ili iz posjekotina i rana koje je veće od normalnog (često)
• Krvarenje iz sluzokože želuca (čir) (povremeno).
• Krvarenje desni (povremeno)
• Krv u Vašem uhu (rijetko)
• Unutrašnje krvarenje (rijetko)
• Krvarenje u zglobovima koje dovodi do bolnih otoka (rijetko)

Porazgovarajte sa svojim ljekarom ukoliko primijetite bilo šta od sledećeg:

• Osjećaj kratkog daha – ovo je često. To može da bude posledica bolesti srca ili drugih uzroka ili može da predstavlja neželjeno dejstvo lijeka Brilique. Ukoliko primijetite da se Vaš kratak dah pogoršava ili traje duže, recite to svom ljekaru. Vaš ljekar će odlučiti da li vam je potrebna terapija ili dodatni pregledi.

Druga moguća neželjena dejstva

Česta (pogađaju 1 do 10 korisnika na 100)

• Modrice

Povremena (pogađaju 1 do 10 korisnika na 1 000)

• Alergijska reakcija – osip, svrab, ili otok lica ili otok usana/jezika može biti znak alergijske reakcije (vidjeti odjeljak 2 „Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Brilique“)
• Glavobolja
• Osjećaj vrtoglavice ili osjećaj da se soba okreće
• Bol u stomaku
• Dijareja (proliv) ili indigestija (slabo varenje)
• Osjećaj mučnine
• Ospa
• Svrab
• Upala želuca (gastritis)

Rijetka (pogađaju 1 do 10 korisnika na 10 000)

• Konstipacija (zatvor)
• Trnci
• Konfuzija

Ukoliko se bilo koje od ovih neželjenih dejstava desi Vama recite to svom ljekaru ili farmaceutu, ali nemojte prekidati upotrebu lijeka Brilique sve dok ne porazgovarate sa njima. Ovo uključuje moguća neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu.

Rok upotrebe

3 godine.

Nemojte koristiti lijek Brilique posle isteka roka upotrebe koji je naveden na blisteru i kutiji posle slova EXP. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan datog mjeseca.

Čuvanje

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Ljekove ne treba odlagati u slivnike ili kućno smeće. Pitajte svog farmaceuta na koji način treba da odlažete ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mjere će pomoći zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lijek Brilique

• Aktivna supstanca je tikagrelor. Svaka film tableta sadrži 90 mg tikagrelora.
• Ostali sastojci su:

Jezgro tablete: manitol (E421), kalcijum hidrogenfosfat, anhidrovani, natrijum skrob glikolat, hidroksipropil celuloza (E463), magnezijum stearat (E470b)

Omotač tablete: hipromeloza (E464), titan dioksid (E171), talk, polietilen glikol 400 i gvožđe oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek Brilique i sadržaj pakovanja

Film tableta (tableta): Okrugle bikonveksne film tablete žute boje sa utisnutim oznakama „90“ i „T“ na jednoj strani tablete.

Lijek Brilique je dostupan u PVC/PVDC-Aluminijumskim blisterima sa kalendarom (sa simbolima sunca/mjeseca) sa 14 film tableta, u kartonskoj kutiji sa 56 film tableta (4 blistera).

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole za promet:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

AstraZeneca AB

Gärtunavägen, SE151 85, Södertälje, Švedska

Proizvođač:

AstraZeneca UK Limited

Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, Velika Britanija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2013.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Brilique®, film tableta, 90 mg, blister, 56 film tableta: 2030/13/112 – 3599 od 12.04.2013.godine