BONVIVA 3mg/3ml rastvor za injekciju

Terapija osteoporoze kod postmenopauzalnih žena, kod kojih postoji povećan rizik od preloma kostiju (vidjeti dio 5.1). Utvrđeno je smanjenje rizika od preloma kičmenih pršljenova, a efikasnost u smanjenju preloma vrata butne kosti nije pokazana.

Doziranje

Preporučena doza ibandronske kiseline je 3 mg, kada se daje kao intravenska injekcija tokom 15-30 sekundi, jednom u tri mjeseca.

Pacijentkinje moraju uzimati dopunski kalcijum i vitamin D (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Ako se doza propusti, treba injekciju dati što je moguće prije. Poslije toga, injekcije treba davati u redovnim intervalima od tri mjeseca poslije prethodne injekcije, brojeći od dana posljednje primljene injekcije.

Optimalno trajanje terapije osteoporoze bisfosfonatima nije utvrđeno. Potreba za nastavkom terapije treba da se periodično reevaluira vodeći računa o korisnim efektima i potencijalnim rizicima lijeka Bonviva za svakog pojedinog pacijenta, pogotovo nakon 5 ili više godina primjene.

Posebne populacije

Pacijentkinje sa bubrežnom insuficijencijom

Injekcije lijeka Bonviva se ne preporučuju za pacijentkinje koje imaju vrijednost kreatinina u serumu veću od 200 mol/l (2,3 mg/dl) ili kod kojih je klirens kreatinina (mjereni ili procijenjeni) manji od 30 ml/min zbog ograničenog kliničkog iskustva sa ovakvim pacijentkinjama (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).

Nije neophodno podešavanje doze za pacijentkinje sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom kada je vrijednost kreatinina u serumu jednaka ili manja od 200 mol/l (2,3 mg/dl) ili kod kojih je klirens kreatinina (mjereni ili procijenjeni) jednak ili veći od 30 ml/min.

Pacijentkinje sa hepatičkom insuficijencijom

Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija (>65 godina)

Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bonviva nije bila značajno primjenjivana kod djece mlađe od 18 godina pa nije ispitivana u ovoj populaciji (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za intravensku primjenu tokom 15 – 30 sekundi, jednom u tri mjeseca.

Obavezan je intravenski put primjene (vidjeti dio 4.4).

• Preosjetljivost na ibandronsku kiselinu ili bilo koju od pomoćnih materija navedenih u dijelu 6.1.
• Hipokalcemija (vidjeti dio 4.4).

Greške prilikom primjene

Mora se strogo voditi računa da se lijek daje isključivo intravenski. Mora se voditi računa da se injekcije Bonviva ne smiju davati ni intraarterijski, niti paravenski, jer to može da dovede do oštećenja tkiva.

Hipokalcijemija

Bonviva, kao i ostali bisfosfonati koji se daju intravenski, može da dovede do prolaznog smanjenja vrijednosti kalcijuma u serumu. Postojeća hipokalcemija se mora korigovati prije započinjanja terapije lijekom Bonviva. Prije započinjanja terapije injekcijama Bonviva, treba efikasno liječiti i ostale poremećaje kostiju i metabolizma minerala.

Sve pacijentkinje moraju da uzimaju dopunski kalcijum i vitamin D.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata liječenih intravenski primijenjenom ibandronskom kiselinom.

Prilikom primjene intravenske injekcije lijeka Bonviva moraju biti dostupne odgovarajuća medicinska podrška i mjere nadzora. U slučaju pojave anafilaktičke ili neke druge teške reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije, odmah prekinite injekciju i započnite sa odgovarajućim liječenjem.

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijentkinje sa pratećim bolestima ili koje koriste i druge ljekove koje imaju potencijal za neželjena dejstva na bubrege treba tokom ove terapije kontrolisati redovno i u skladu sa dobrom medicinskom praksom.

Injekcije Bonviva se ne preporučuju za pacijentkinje koje imaju vrijednost kreatinina u serumu jednaku ili veću od 200 mol/l (2,3 mg/dl) ili kod kojih je klirens kreatinina (mjereni ili procijenjeni) manji od 30 ml/min zbog ograničenog kliničkog iskustva kod ovih pacijentkinja (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem srca

Treba izbjegavati prekomjernu hidraciju kod pacijenata kod kojih postoji opasnost od insuficijencije srca.

Osteonekroza vilice

Kod pacijenata koji su primali lijek Bonviva za liječenje osteoporoze, vrlo rijetko je prijavljena osteonekroza vilice (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je odložiti početak liječenja ili novi ciklus liječenja kod pacijenata s nezaliječenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.

Kod pacijenata sa istovremeno prisutnim faktorima rizika preporučuje se prije liječenja lijekom Bonviva obaviti pregled zuba i preventivne stomatološke zahvate i procijeniti odnos koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Pri ocjenjivanju rizika za razvoj osteonekroze vilice potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika:

- potentnost lijeka koji inhibira koštanu resorpciju (veći rizik kod primjene visoko potentnih jedinjenja), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu inhibitora koštane resorpcije

- rak, propratna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje

- istovremeno primijenjene terapije: kortikosteroidi, hemioterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata

- loša oralna higijena, periodontalna bolest, loše postavljena zubna proteza, zubna bolest u anamnezi, invazivni stomatološki zahvati, npr. vađenje zuba.

Sve pacijente treba uputiti da tokom liječenja lijekom Bonviva održavaju dobru oralnu higijenu, redovno odlaze na kontrolne stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome poput pomjeranja zuba, bola ili oticanja, rana koje ne zarastaju ili iscjetka. Tokom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba sprovoditi tek nakon pažljivog razmatranja, a izbjegavati ih u periodu koji je blizak vremenu primjene lijeka Bonviva.

Plan liječenja bolesnika kod kojih se razvije osteonekroza vilice mora izraditi nadležni ljekar u saradnji sa stomatologom ili oralnim hirurgom s iskustvom u liječenju osteonekroze vilice.

Ako je moguće, treba razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Bonviva dok se ovo stanje ne povuče i ublaže faktori rizika koji su doprinijeli njegovom razvoju.

Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala

Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala prijavljena je prilikom terapije bisfosfonatima i uglavnom je povezana sa dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze spoljašnjeg slušnog kanala uključuju upotrebu steroida i hemioterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze spoljašnjeg slušnog kanala potrebno je razmotriti kod bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvataju uvo uključujući hronične infekcije uva.

Atipični prelomi butne kosti

Atipične subtrohanteričke dijafizealne frakture femura zabilježene su kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno kod pacijenata koji su dugotrajno primali ljekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi prelomi mogući su bilo gdje na butnoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prelomi nastaju usljed neznatne traume ili bez traume i neki pacijenti su osjećali bol u butini ili preponama, koja je često bila povezana sa nalazom stres-fraktura na snimcima, nedjeljama, pa i mjesecima prije kliničke slike potpunog preloma butne kosti. Prelomi su često bilateralni; zbog toga kod pacijenata koji primaju bisfosfonate i koji su imali prelom trupa butne kosti treba pregledati i butnu kost na suprotnoj nozi. Takođe je zabilježeno slabo zarastanje ovih preloma. Kod pacijenata kod kojih se sumnja na atipičan prelom butne kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja pacijenta i na osnovu ocjene odnosa koristi i rizika za svakoga pojedinog pacijenta.

Tokom liječenja bisfosfonatima, pacijente treba uputiti da prijave bol u butinama, kukovima ili preponama te svakoga pacijenta sa ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni prelom butne kosti.

Bonviva sadrži zanemarlive količine natrijuma.

Metaboličke interakcije se ne smatraju vjerovatnima, budući da ibandronska kiselina ne inhibira glavne humane hepatičke P450 izoenzime, a pokazano je i da ne indukuje hepatički sistem citohroma P450 kod pacova (vidjeti dio 5.2). Ibandronska kiselina se eliminiše isključivo bubrežnom ekskrecijom i ne trpi nikakvu biotransformaciju.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronske kiseline kod ljudi. U reproduktivnim studijama peroralne primjene na pacovima, ibandronska kiselina je smanjila njihovu plodnost. U studijama na pacovima koji su lijek primali intravenski, ibandronska kiselina je smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Bonviva je namijenjena isključivo za žene u postmenopauzi i ne smiju je primjenjivati žene u reproduktivnom periodu.

Nema odgovarajućih podataka dobijenih pri upotrebi ibandronske kiseline kod trudnica. Ispitivanja na pacovima su pokazala određenu reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato koliki je potencijalni rizik pri primjeni kod ljudi. Bonviva se ne smije koristiti tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se ibandronska kiselina izlučuje u majčinom mlijeku. Ispitivanja na ženkama pacova u fazi laktacije pokazala su prisustvo niskih nivoa ibandronske kiseline u mlijeku po intravenskoj primjeni.

Bonviva se ne smije koristiti tokom dojenja.

Nijesu objavljena ispitivanja da se utvrdi dejstvo ovog lijeka na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama.

S obzirom na farmakodinamički i farmakokinetički profil lijeka i prijavljena neželjena dejstva, očekuje se da Bonviva ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najozbiljnija prijavljena neželjena dejstva su anafilaktička reakcija/šok, atipični prelomi butne kosti, osteonekroza vilice i upala oka (vidjeti dio „Opis odabranih neželjenih dejstava“ i dio 4.4).

Najčešća prijavljivana neželjena dejstva su artralgija i simptomi slični gripu. Ti simptomi tipično su povezani sa prvom dozom, obično su kratkog trajanja, srednjeg ili umjerenog intenziteta i uglavnom prolaze tokom kontinuiranog liječenja bez potrebe za mjerama ublažavanja (vidjeti dio „Bolest slična gripu“).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 1 prikazan je popis svih poznatih neželjenih dejstava.

Bezbjednost peroralne primjene ibandronske kiseline 2,5 mg jedanput dnevno ispitana je kod 1251 pacijenata u četiri placebo kontrolisane kliničke studije, od kojih je većina pacijenata bila prethodno uključena u pivotalnu trogodišnju kliničku studiju o prelomima (MF 4411).

Dvogodišnja pivotalna studija sprovedena kod žena sa osteoporozom u postmenopauzi (BM 16550) pokazala je sličnu sveukupnu bezbjednost primjene intravenske injekcije lijeka Bonviva 3 mg svaka tri mjeseca i peroralno primijenjene ibandronske kiseline 2,5 mg jedanput dnevno. Ukupan udio pacijenata koji su imali neželjena dejstva iznosio je 26,0% i 28,6% za Bonviva 3 mg injekciju primijenjenu svaka tri mjeseca nakon jedne, odnosno dvije godine. Kod većine slučajeva nijesu prouzrokovale prekid liječenja.

Neželjena dejstva su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjena dejstva koje se pojavljuju kod žena u postmenopauzi koje primaju Bonviva 3 mg injekcije svaka 3 mjeseca ili 2,5 mg ibandronske kiseline jedanput dnevno u ispitivanjima faze III BM16550 i MF4411 i u postmarketinškom periodu.

*Za dalje informacije vidjeti nastavak teksta

† Zabilježeno nakon stavljanja lijeka na tržište

Opis odabranih neželjenih dejstava

Bolest slična gripu

Bolest slična gripu uključuje događaje koji se bilježe kao reakcija u akutnoj fazi ili simptomi koji obuhvataju mijalgiju, artralgiju, povišenu temperaturu, drhtavicu, zamor, mučninu, gubitak apetita ili bolove u kostima.

Osteonekroza vilice

Osteonekroza vilice prijavljena je kod pacijenata liječenih bisfosfonatima. Većina prijava se odnosi na pacijente oboljele od raka, ali slučajevi osteonekroze prijavljeni su i kod pacijenata liječenih od osteoporoze. Osteonekroza vilice obično se povezuje sa vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis). Rak, hemioterapija, radioterapija, kortikosteroidi i loša higijena zuba takođe se smatraju faktorima rizika (vidjeti dio 4.4).

Upala oka

Događaji povezani sa upalom oka poput uveitisa, episkleritisa i skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronske kiseline. U nekim slučajevima, ovi simptomi nijesu prestali sve dok nije prestala primjena ibandronske kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata liječenih intravenski primijenjenom ibandronskom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nemamo dostupnih specifičnih informacija koje bi se odnosile na terapiju predoziranja lijekom Bonviva.

Međutim, na osnovu saznanja za ovu klasu jedinjenja, intravensko predoziranje može da dovede do hipokalcemije, hipofosfatemije i hipomagnezemije. Klinički relevantna smanjenja nivoa kalcijuma, fosfora i magenzijuma u serumu treba korigovati intravenskim davanjem kalcijum glukonata, kalijuma ili natrijum fosfata, odnosno magnezijum sulfata.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju; bisfosfonati

ATC kod: M05BA06

Mehanizam dejstva

Ibandronska kiselina je veoma snažan biofosfonat koji pripada grupi biofosfonata koja sadrže azot, i koji djeluju selektivno na koštano tkivo i specifično inhibiraju aktivnost osteoklasta, a da pri tome ne utiču direktno na formiranje kosti. Ne utiče na regrutovanje osteoklasta. Ibandronska kiselina dovodi do progresivnog neto porasta koštane mase i smanjene incidencije preloma kroz redukciju povišenog koštanog obrta ka premenopauzalnim nivoima kod postmenopauzalnih žena.

Farmakodinamička dejstva

Farmakodinamsko dejstvo ibandronske kiseline jeste inhibicija resorpcije kosti. In vivo, ibandronska kiselina sprječava eksperimentalno izazvanu destrukciju kosti koja se izaziva prekidom gonadalne funkcije, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Kod mladih pacova, koji brzo rastu, endogena resorpcija kosti je takođe inhibirana, što dovodi do povećane normalne koštane mase u poređenju sa netretiranim životinjama.

Životinjski modeli potvrđuju da je ibandronska kiselina veoma snažan inhibitor osteoklasne aktivnosti. Kod pacova koji rastu, nema dokaza o oslabljenoj mineralizaciji čak ni pri dozama većim od 5.000 puta od doze koja je potrebna za terapiju osteoporoze.

I svakodnevno i periodično (odnosno sa produženim intervalima između dvije doze) dugoročno davanje pacovima, psima i majmunima bilo je povezano sa formacijom nove kosti normalnog kvaliteta i održanom ili povećanom mehaničkom snagom čak i pri dozama u toksičnom rasponu. Kod ljudi, efikasnost i svakodnevnog i periodičnog davanja sa intervalima bez davanja doze ibandronske kiseline 9-10 nedjelja potvrđena je u kliničkoj studiji (MF 4411) u kojoj je Bonviva pokazala efikasnost protiv preloma.

U životinjskim modelima, ibandronska kiselina je dovodila do biohemijskih promjena koji ukazuju na dozno-zavisnu inhibiciju resorpcije kosti, uključujući supresiju urinarnih biohemijskih markera degradacije koštanog kolagena (kao što su deoksipiridinolin, i unakrsno povezani N-telopeptidi kolagena tipa I (NTX)).

I svakodnevno, intermitentno (sa intervalima bez terapije 9-10 nedjelja po tromjesečju) oralno doziranje kao i intravenske doze lijeka Bonviva kod postmenopauzalnih žena dovodilo je do biohemijskih promjena koje su ukazivale na dozno-zavisnu inhibiciju resorpcije kostiju.

Intravenske injekcije lijeka Bonviva smanjivale su serumske nivoe C-telopeptida alfa lanca kolagena tipa 1 (CTX) u roku 3-7 dana po započinjanju terapije i smanjivale nivoe osteokalcina u roku od 3 mjeseca

Po obustavljanju terapije, dolazi do reverzije patoloških preterapijskih stopa povišene resorpcije kosti povezane sa postmenopauzalnom osteoporozom.

Histološka analiza biopsije kostiju poslije dvije i poslije tri godine terapije postmenopauzalnih žena oralnim dozama lijeka Bonviva 2,5 mg jednom dnevno i intermitentnim intravenskim dozama do 1 mg na svakih 3 mjeseca pokazale su kosti normalnog kvaliteta bez indikacija o poremećaju mineralizacije. Poslije dvije godine terapije injekcijama Bonviva 3 mg zabilježen je očekivani pad koštanog obrta, kost normalnog kvaliteta i odsustvo poremećaja mineralizacije.

Klinička efikasnost

Za prepoznavanje žena koje su izložene povećanom riziku od osteoporotičnih preloma treba uzimati u obzir i nezavisne faktore rizika kao što su niska mineralna gustina kosti (MGK), godine starosti, postojanje ranijih preloma, porodična istorija preloma, visoki obrt koštane mase i nizak indeks tjelesne mase.

Bonviva injekcije od 3 mg jednom u tri mjeseca

Mineralna gustina kosti (MGK)

Pokazano je da je Bonviva injekcije od 3 mg jednom u tri mjeseca efikasna bar koliko i Bonviva 2,5 mg jednom dnevno kada je mjerena MGK poslije dvije godine, u dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji (BM 16550) postmenopauzalnih žena (1386 žena između 55 i 80 godina starosti) sa osteoporozom (T skor MGK lumbalne kičme ispod -2,5 SD prije početka terapije – bazalna vrijednost). Ovo je pokazano i u primarnoj analizi poslije godine dana i u analizi za potvrđivanje ovih rezultata koja je urađena po okončanju studije, tj. poslije dvije godine (Tabela 2).

Primarna analiza podataka iz studije BM16550 poslije godinu dana i konfirmatorna analiza poslije dvije godine pokazale su da terapija injekcijama od 3 mg jednom u tri mjeseca nije slabija od oralnog doznog režima 2,5 mg jednom dnevno u smislu srednjeg povećanja MGK u lumbalnoj kičmi, cijelom kuku, vratu femura i trohanteru (Tabela 2).

Tabela 2: Srednja relativna promjena od bazalne vrijednosti MGK lumbalne kičme, cijelog kuka, vrata femura i trohantera poslije godinu dana (primarna analiza) i poslije dvije godine terapije (populacija po protokolu) u studiji BM16550

Štaviše, Bonviva injekcije 3,0 mg jednom u tri mjeseca se pokazala superiornijim u odnosu na lijek Bonviva 2,5 mg oralno jednom dnevno za povećanje MGK lumbalne kičme u prospektivno planiranoj analizi poslije godinu dana, p<0,001 i poslije dvije godine, p<0,001.

Poslije godinu dana terapije 92,1% pacijentkinja koje su primale Bonviva injekcije 3,0 mg jednom u tri mjeseca imalo je povećanje MGK lumbalne kičme na nivou bazalne linije ili preko nje (koje su reagovale), u poređenju sa 84,9% pacijentkinja koje su primale lijek Bonviva 2,5 mg oralno jednom dnevno (p=0,002). Poslije dvije godine, 92,8% pacijentkinja koje su primale Bonviva injekcije 3,0 mg jednom u tri mjeseca i 84,7% pacijentkinja koje su primale lijek Bonviva 2,5 mg oralno jednom dnevno imale su povećani ili održani MGK lumbalne kičme (p=0,001).

Za MGK cijelog kuka, 82,3% pacijentkinja koje su primale Bonviva injekcije 3,0 mg jednom u tri mjeseca imalo je povećanje MGK cijelog kuka u odnosu na bazalnu vrijednost u poređenju sa 75,1% pacijentkinja koje su primale lijek Bonviva 2,5 mg oralno jednom dnevno (p=0,02). Poslije dvije godine, 85,6% pacijentkinja koje su primale Bonviva injekcije 3,0 mg jednom u tri mjeseca i 77,0% pacijentkinja koje su primale lijek Bonviva 2,5 mg oralno jednom dnevno imale su povećanje MGK cijelog kuka preko nivoa bazalne vrijednosti ili na tom nivou (p=0,004).

Kada su korišćeni kriterijumi koji su kombinovali MGK lumbalne kičme i cijelog kuka, poslije godinu dana reagovalo je 76,2 pacijentkinja koje su primale Bonviva injekcije 3,0 mg jednom u tri mjeseca odnosno 67,2% onih koje su primale lijek Bonviva 2,5 mg oralno jednom dnevno (p=0,007). Poslije dvije godine, ovaj kriterijum je zadovoljilo 80,1% pacijentkinja koje su primale Bonviva injekcije 3,0 mg jednom u tri mjeseca i 68,8% pacijentkinja koje su primale lijek Bonviva 2,5 mg oralno jednom dnevno (p=0,001).

Biohemijski markeri koštanog obrta

Klinički relevantno smanjenje nivoa CTX u serumu zabilježeno je u svim vremenskim tačkama u kojima je mjereno. Poslije godinu dana srednja relativna promjena od bazalne vrijednosti iznosila je -58,6% za Bonviva intravenske injekcije 3,0 mg jednom u tri mjeseca i -62,6% za lijek Bonviva 2,5 mg oralno jednom dnevno. Uz to, 64,8% pacijentkinja koje su primale Bonviva injekcije 3,0 mg jednom u tri mjeseca identifikovane su kao responderi (odnosno reaguju na terapiju, što je definisano kao smanjenje od ≥ 50% u odnosu na vrijednost prije početka terapije) u poređenju sa 64,9%% pacijentkinja koje su primale lijek Bonviva 2,5 mg oralno jednom dnevno. Ovo smanjenje CTX u serumu održano je tokom 2 godine, a više od polovine pacijentkinja su bile responderi u obije terapijske grupe.

Na osnovu rezultata Studije MB 16550, očekuje se da Bonviva injekcije 3,0 mg jednom u tri mjeseca budu efikasne za sprječavanje preloma najmanje kao lijek Bonviva 2,5 mg jednom dnevno oralno.

Bonviva tablete od 2,5 mg jednom dnevno

U inicijalnoj trogodišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom-kontrolisanoj studiji preloma (MF4411) pokazano je statistički signifikantno i medicinski relevantno smanjenje incidencije novih radiografskih morfometrijskih i kliničkih fraktura kičmenih pršljenova (Tabela 3). U ovoj studiji lijek Bonviva je ispitivan u oralnim dozama od 2,5 mg jednom dnevno i 20 mg periodično kao eksploratorni dozni režim. Bonviva je uzimana 60 minuta prije prvog unošenja hrane ili pića za taj dan (period gladovanja poslije uzimanja doze). U ovu studiju su uključene žene starosti 55 do 80 godina koje su u menopauzu ušle najmanje 5 godina ranije, koje su imale MGK lumbalne kičme 2-5 SD ispod nivoa srednje vrijednosti prije menopauze (T skor) u najmanje jednom pršljenu (L1-L4) i koje su imale najmanje jednu do četiri prevalentne vertebralne frakture. Sve pacijentkinje su primale 500 mg kalcijuma i 400 IJ vitamina D dnevno. Efikasnost je ispitivana kod 2928 pacijentkinja. Lijek Bonviva 2,5 mg davan jednom dnevno pokazala je statistički signifikantno i medicinski relevantno smanjenje incidencije novih preloma pršljenova. Ovaj režim je smanjio i pojavu novih radiografskih vertebralnih fraktura za 62% (p=0,0001) tokom trogodišnjeg trajanja ove studije. Relativno smanjenje rizika od 61% zabilježeno je poslije 2 godine (p=0,0006). Nije postignut nivo statističke značajnosti poslije godinu dana terapije (p=0,056). Dejstvo protiv preloma bilo je dosljedno tokom cijelog trajanja studije. Nije bilo znakova koji bi ukazivali na to da se ovo dejstvo gubi tokom vremena.

Incidencija kliničkih fraktura kičmenih pršljenova bila je značajno smanjena za 49% (p=0,011) poslije tri godine. Snažno dejstvo na prelome pršljenova dodatno je pokazano i statistički značajnim smanjenjem gubitka visine u poređenju sa placebom (p<0,0001).

Primarna farmakološka dejstva ibandronske kiseline na kost nijesu direktno povezana sa prisutnim koncentracijama u plazmi, što je pokazano različitim ispitivanjima na životinjama i ljudima.

Koncentracija ibandronske kiseline raste na dozno-proporcionalni način poslije intravenske primjene 0,5 mg do 6 mg.

Resorpcija

Nije relevantno.

Distribucija

Po inicijalnom sistemskom izlaganju, ibandronska kiselina se brzo vezuje za kosti ili izlučuje urinom. Kod ljudi, terminalni volumen distribucije je najmanje 90 l, a količina doze koja dospijeva do kostiju procjenjuje se na 40-50% doze u cirkulaciji. Vezivanje za proteine plazme kod ljudi iznosi približno 85%-87% (određeno in vitro pri terapijskim koncentracijama lijeka), pa tako postoji nizak potencijal za interakcije između lijekova zbog ovog izmještanja.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronska kiselina metabolizuje kod ljudi ili kod životinja.

Eliminacija

Ibandronska kiselina se uklanja iz cirkulacije apsorpcijom u kosti (procjenjuje se na 40-50% kod postmenopauzalnih žena), a ostatak se eliminiše u neizmijenjenom obliku preko bubrega.

Raspon zabilježenih polu-života je širok, a izgleda da je terminalni polu-život po pravilu u rasponu od 10 do 72 časa. Kako su vrijednosti u cirkulaciji umnogome u funkciji trajanja studije, primijenjene doze i osjetljivosti eseja, pravi terminalni polu-život je najvjerovatnije znatno duži, kao što je to slučaj i sa ostalim bisfosfonatima. Rani nivoi u plazmi opadaju brzo i dostižu 10% vršnih vrijednosti u plazmi u roku od 3 časa po intravenskoj, odnosno 8 časova po oralnoj primjeni.

Ukupni klirens ibandronske kiseline je nizak, a prosječne vrijednosti kreću se u rasponu od 84-160 ml/min. Na bubrežni klirens (oko 60 ml/min kod zdravih postmenopauzalnih žena) otpada oko 50-60% ukupnog klirensa i ovo je povezano sa klirensom kreatinina. Smatra se da razlika između ukupnog klirensa i bubrežnog klirensa oslikava preuzimanje od strane kostiju.

Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvata poznate kisele ni bazne transportne sisteme uključene u izlučivanje drugih aktivnih supstanci. Osim toga, ibandronska kiselina ne inhibira glavne izoenzime citohroma P450 u ljudskoj jetri i ne indukuje jetreni P450 citohromski sistem kod pacova.

Farmakokinetika posebnih grupa

Pol

Biološka raspoloživost i farmakokinetika ibandronske kiseline su slične kod muškaraca i kod žena.

Rasa

Nema podataka o ma kakvim klinički relevantnim među-etničkim razlikama između azijata i ljudi bijele rase kada se radi o raspolaganju ibandronskom kiselinom. Podaci o pacijentima afričkog porijekla su veoma oskudni.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega

Bubrežni klirens ibandronske kiseline kod pacijenata sa različitim stepenima bubrežne insuficijencije je u linearnom odnosu sa klirensom kreatinina (CLcr).

Nije neophodno nikakvo podešavanje doze za pacijente sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CLcr jednak ili veći od 30 ml/min).

Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CLcr manji od 30 ml/min), davanje dnevne oralne doze od 10 mg ibandronske kiseline tokom 21 dana dovodilo je do 2-3 puta većih koncentracija u plazmi nego kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, a ukupni klirens ibandronske kiseline bio je 44 ml/min. Po intravenskom davanju 0,5 mg, ukupni klirens smanjen je za 67%, bubrežni za 77%, a ne-bubrežni za 50%, kod ispitanika sa teškom bubrežnom insuficijencijom, ali nije bilo smanjenja tolerancije koje bi bilo povezano sa povećanjem izloženosti. Zbog ograničenog kliničkog iskustva, lijek Bonviva se ne preporučuje pacijentima sa teškom bubrežnom insuficijencijom (vidjeti djelove 4.2. i 4.4). Farmakokinetika ibandronske kiseline kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom je procjenjivana samo kod malog broja pacijenata koji su liječeni hemodijalizom. Prema tome, nije poznato kakva je farmakokinetika ibandronske kiseline kod pacijenata koji se ne podvrgavaju hemodijalizi. Zbog ograničenih podataka, ibandronsku kiselinu ne bi trebalo koristiti kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre

Nema farmakokinetičkih podataka za ibandronsku kiselinu kod pacijenata sa oslabljenim funkcijom jetre. Jetra ne igra značajniju ulogu u klirensu ibandronske kiseline koja se ne metabolizuje, već izlučuje preko bubrega i preuzima u kosti. Prema tome, nije potrebno nikakvo podešavanje doze kod pacijenata sa oslabljenim funkcijom jetre.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijantnoj analizi, godine starosti se nijesu pokazale kao nezavisni faktor u ispitivanim farmakokinetičkim parametrima. Budući da sa godinama i bubrežna funkcija opada, ovo je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti dio o bubrežnoj insuficijenciji).

Pedijatrijska populacija (vidjeti djelove 4.2 i 5.1)

Nema podataka o upotrebi lijeka Bonviva u ovim uzrasnim grupama.

Toksična dejstva, tj. znaci oštećenja bubrega zabilježeni su kod pasa samo pri izlaganjima koja su se smatrala dovoljno većim od maksimalnog izlaganja ljudi, da se smatra da to nije relevantno za kliničku upotrebu.

Mutagenost/kancerogenost

Nema indikacija o kancerogenom potencijalu. Testovi kojima je ispitivana genostoksičnost nijesu otkrili nikakve dokaze o genetskoj aktivnosti ibandronske kiseline.

Reproduktivna toksičnost

Nijesu rađene specifične studije sa režimom doziranja jednom u tri mjeseca. U ispitivanjima sa svakodnevnim intravenskim doziranjem nije bilo dokaza o direktnom fetotoksičnom dejstvu ili teratogenom dejstvu ibandronske kiseline kod pacova i zečeva. Kod F1 potomaka kod pacova bilo je smanjeno povećanje tjelesne težine. U reproduktivnim studijama peroralne primjene na pacovima, djelovanje na plodnost obuhvatalo je povećane preimplantacione gubitke pri nivoima doza od 1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim studijama na pacovima koji su lijek primali intravenskim putem, ibandronska kiselina je smanjila broj spermatozoida pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost kod mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Ostala neželjena dejstva ibandronske kiseline u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod pacova su bila ista kao i ona koja se bilježe sa bisfosfonatima kao klasom. Ovdje spadaju smanjeni broj mjesta implantacije, interferencija sa prirodnim porođajem (distocija), kao i porast visceralnih varijacija (sindrom bubrežne karlice i uretera).

Natrijum hlorid

Sirćetna kiselina, glacijalna

Natrijum acetat trihidrat

Voda za injekcije

Bonviva rastvor za injekciju se ne smije miješati sa rastvorima koji sadrže kalcijum ili sa drugim ljekovima koji se primjenjuju intravenski, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

2 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric zapremine 5 ml napravljen od bezbojnog stakla tipa I, sa sivim gumenim zatvaračem i kapicom klipa od butil gume obložene filmom od fluoro-smole, koji sadrži 3 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 napunjeni injekcioni špric, 1 iglu za injekciju i Uputstvo za lijek.

Kada se ovaj lijek primjenjuje u već postojeću liniju za intravensku infuziju, rastvor za infuziju mora biti ograničen na izotonični fiziološki rastvor ili 50 mg/ml (5%) rastvor glukoze. Ovo se odnosi i na rastvore koji se koriste za ispiranje leptira i drugog infuzionog pribora.

Svu neiskorišćenu količina rastvora za injekciju, špric i iglu za injekciju, nakon upotrebe, treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Strogo je potrebno pridržavati se sljedećih uputstava u vezi sa korišćenjem i odlaganjem špriceva i ostalog oštrog medicinskog pribora:

• Igle i špricevi se ne smiju ponovo upotrebljavati.
• Sve upotrijebljene igle i špriceve odložite u kontejner za oštre predmete (posudu za odlaganje koja pruža zaštitu od uboda).
• Takvu posudu držite van domašaja djece.
• Izbjegavajte odlaganje posude sa oštrim predmetima u kućni otpad.
• Odlaganje kontejnera za oštre predmete izvršite u skladu sa lokalnim propisima ili po uputstvu zdravstvenih radnika.

Lijek Bonviva ne smijete koristiti:

• Ako imate, ili ste imali u prošlosti nizak nivo kalcijuma u krvi. Posavjetujte sa svojim ljekarom.
• Ako ste alergični na ibandronsku kiselinu ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka naveden u dijelu 6.

Upozorenja i mjere opreza:

Djeca i adolescenti

Bonviva se ne smije davati djeci ni adolescentima mlađima od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, medicinsku sestru ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Bonviva je namijenjena samo za žene u postmenopauzi i ne smiju je uzimati žene koje još mogu imati djecu.

Ne smijete uzimati lijek Bonviva ako ste trudni ili dojite. Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Bonviva na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Možete da upravljate vozilima i mašinama jer se očekuje da Bonviva ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Bonviva

Bonviva sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi (3 ml), odnosno zanemarljivu količinu natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza lijeka Bonviva za intravenske injekcije iznosi 3 mg (jedan već napunjeni špric) jednom na svaka tri mjeseca.

Injekciju treba da vam da u venu ljekar ili drugi kvalifikovani zdravstveni radnik. Nikada nemojte sami sebi davati injekciju.

Rastvor za injekcije se smije davati isključivo u venu i nigdje drugdje na tijelu.

Nastavljanje primjene lijeka Bonviva

Da biste imali najviše koristi od ove terapije, važno je da nastavite da primate injekcije na svaka tri mjeseca, sve dotle dok vam to ljekar prepisuje. Bonviva može da liječi osteoporozu samo ako nastavljate da primate terapiju, čak i ako vi nijeste u stanju da osjetite ili primijetite razliku. Nakon 5 godina primjene lijeka Bonviva posavjetujte se sa svojim ljekarom o tome trebate li nastaviti da ga primate.

Za vrijeme liječenja neophodno je da uzimate preparate sa kalcijumom i vitaminom D, koje Vam je preporučio vaš ljekar.

Primjena kod djece i adolescenata

Bonviva se ne smije davati djeci ni adolescentima mlađima od 18 godina.

Ako ste uzeli više lijeka Bonviva nego što je trebalo

Može vam opasti nivo kalcijuma, fosfora ili magnezijuma u krvi. Vaš ljekar može da preduzme korake da ispravi takve promjene i može vam dati injekciju sa sadržajem ovih minerala.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Bonviva

Treba da zakažete da kod svog ljekara dobijete narednu injekciju što prije. Poslije toga, odlazite redovno na svaka tri mjeseca od datuma posljednje injekcije.

Kao i svi ljekovi i lijek Bonviva može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se obratite medicinskoj sestri ili ljekaru ako primjetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebno hitno liječenje:

Rijetko (mogu se javiti kod do 1 na 1000 pacijenata)

svrab, oticanje lica, usana, jezika i grla, uz otežano disanje

bol u oku ili upala oka koji ne prestaju (ako traju duže)

novonastala bol, slabost ili nelagodnost u butini, kuku ili preponama. To mogu biti rani znaci mogućeg neuobičajenog preloma butne kosti

Vrlo rijetko (mogu se javiti kod do 1 na 10 000 pacijenata)

• bol ili rana u ustima ili vilici. To mogu biti rani znaci teških problema vilične kosti (nekroze, tj. odumiranja koštanog tkiva)
• obratite se doktoru ako imate bol u uvu, iscjedak iz uva i/ili infekciju uva. To mogu biti znakovi oštećenja kosti u uvu
• ozbiljna alergijska reakcija koja može biti opasna po život (vidjeti dio 2.)
• teške kožne nuspojave.

Ostala moguća neželjena dejstva

Često (mogu se javiti kod do 1 na 10 osoba):

• glavobolja
• bol u želucu (poput gastritisa) ili bol u stomaku, loša probava, mučnina, proliv (osjetljiva crijeva) ili zatvor
• bol u mišićima, zglobovima ili leđima
• osjećaj umora i iscrpljenosti
• simptomi nalik gripu, uključujući povišenu temperaturu, drhtavicu i drhtanje, osjećaj nelagodnosti, bol u kostima, mišićima i zglobovima. Obratite se medicinskoj sestri ili ljekaru ako se neki od tih simptoma pojača ili traje duže od nekoliko dana
• osip

Povremeno (mogu se javiti kod do 1 na 100 pacijenata )

• upala vene
• bol ili povreda na mjestu injekcije
• bol u kostima
• osjećaj slabosti
• napadi astme

Rijetko (mogu se javiti kod do 1 na 1000 osoba)

• koprivnjača

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Bonviva

- Aktivna supstanca je ibandronska kiselina.

Jedan napunjeni injekcioni špric sa 3 ml rastvora za injekciju sadrži 3 mg ibandronske kiseline (u obliku natrijum ibandronat monohidrata).

- Pomoćne supstance su: natrijum hlorid, sirćetna kiselina, glacijalna, natrijum acetat trihidrat, voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Bonviva i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojni rastvor za injekciju.

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric zapremine 5 ml napravljen od bezbojnog stakla tipa I, sa sivim gumenim zatvaračem i kapicom klipa od butil gume obložene filmom od fluoro-smole, koji sadrži 3 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 napunjeni injekcioni špric, 1 iglu za injekciju i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Atnahs Pharma Denmark ApS, Copenhagen Towers

Oerestads Boulevard 108, 5 Tv, Copenhagen S, 2300, Danska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept

Broj i datum dozvole

2030/24/2082 – 7862 od 10.04.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2024. godine

INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE

Molimo Vas da za dodatne informacije pročitate Sažetak karakteristika lijeka.

Primjena Bonviva 3 mg/3 ml rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Bonviva 3 mg/3 ml rastvor za injekciju treba ubrizgavati intravenski tokom 15-30 sekundi.

Ovaj rastvor je iritant, pa je stoga neophodno da se strogo pridržavate uputstva za intravensku primjenu. Ako nehotice ubrizgate rastvor u okolno tkivo oko vene, pacijent može osjetiti iritaciju, bol i zapaljenje na mjestu ubrizgavanja.

Bonviva 3 mg/3ml rastvor za injekciju ne smije se miješati sa rastvorima koji sadrže kalcijum (kao što je rastvor Ringerovog laktata, kalcijum heparin) ili drugim ljekovima koji se primjenjuju intravenski. Kada se Bonviva primjenjuje u već postojeću liniju za intravensku infuziju, rastvor za infuziju mora biti ograničen na izotonični fiziološki rastvor ili 50 mg/ml (5%) rastvor glukoze. Ovo se odnosi i na rastvore koji se koriste za ispiranje leptira i drugog infuzionog pribora.

Propuštena doza:

Ako se doza propusti, injekciju treba dati što prije. Poslije toga, davanje injekcije treba zakazivati u intervalima od 3 mjeseca od dana posljednje injekcije.

Predoziranje:

Nemamo dostupnih specifičnih informacija koje bi se odnosile na terapiju predoziranja lijekom Bonviva.

Na osnovu saznanja za ovu klasu jedinjenja, intravensko predoziranje može da dovede do hipokalcemije, hipofosfatemije i hipomagnezemije koji mogu da izazovu parestezije. U teškim slučajevima može se pojaviti potreba za intravenskim infuzijama kalcijum glukonata, kalijuma ili natrijum fosfata, odnosno magnezijum sulfata.

Opšti savjet:

Bonviva 3 mg/3 ml rastvor za injekciju, kao i drugi bisfosfonati koji se daju intravenski, može da dovede do prolaznog smanjenja nivoa kalcijuma u serumu.

Hipokalcemiju i druge poremećaje metabolizma kostiju i minerala treba procijeniti i efikasno korigovati prije uvođenja terapije injekcijama lijeka Bonviva. Odgovarajući unos kalcijuma i vitamina D su neophodni za sve pacijente. Svi pacijenti moraju dodatno uzimati kalcijum i vitamin D.

Pacijenti sa pridruženim bolestima ili oni koji koriste ljekove koji imaju potencijal da ispolje neželjena dejstva na nivou bubrega, treba kontrolisati redovno u skladu sa dobrom medicinskom praksom tokom terapije.

Svu neiskorišćenu količina rastvora za injekciju, špric i iglu za injekciju, nakon upotrebe, treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.