BONDRONAT® 2mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju

Bondronat je indikovan za

• Prevenciju pojava na kostima (patoloških preloma, koštanih komplikacija koje zahtjevaju radioterapiju ili operacije) kod pacijenata sa rakom dojke ili metastazama kostiju.
• Liječenje tumorom izazvane hiperkalcemije sa metastazama ili bez njih.

Lječenje Bondronatom započinje samo ljekar koji ima iskustva sa liječenjem raka.

Za intravensku primjenu.

Za jednokratnu upotrebu. Samo bistar rastvor bez vidljivih čestica se smije koristiti.

Prevencija dogadjaja na kostima kod pacijenata sa rakom dojke i metastazama kostiju

Preporučena doza za prevenciju dogadjaja na kostima kod pacijenata sa rakom dojke i metastazama kostiju je 6 mg IV u intervalima od 3-4 nedjelje. Ovu dozu treba davati u infuziji tokom najmanje 15 minuta. Za infuziju, sadržaj bočice(a) treba dodati u 100 ml izotonog rastvora natrijum hlorida (ili 100 ml 5% rastvora glukoze).

Kraće vrijeme infuzije (npr. 15min) treba primjenjivati samo kod pacijenata koji imaju ili normalnu bubrežnu funkciju ili blago oštećenje bubrega. Nema dostupnih podataka koji opisuju upotrebu skraćenog vremena infuzije kod pacijenata čiji je klirens kreatinina ispod 50ml/min. Propisivači trebaju da konsultuju dio koji se odnosi na Pacijente sa oštećenjem bubrega (Dio 4.2.), za preporuke o doziranju i primjeni kod ove grupe pacijenata.

Liječenje hiperkalcemije izazvane tumorom

Prije terapije Bondronatom, pacijent treba da se adekvatno rehidrira sa 0,9% natrijum hlorida. Treba uzeti u obzir težinu hiperkalcemije kao i tip tumora. Po pravilu, pacijenti sa osteolitičkim metastazama kostiju iziskuju manje doze od pacijenta sa humoralnim tipom kalcemije. Kod većine pacijenata sa teškom hiperkalcemijom (kalcijum u serumu korigovan za albumin* ≥3 mmol/l ili ≥12 mg/dl) 4 mg je odgovarajuća pojedinačna doza. Kod pacijenata sa umjerenom hiperkalcemijom (kalcijum u serumu korigovan za albumin* <3 mmol/l ili <12 mg/dl) 2 mg je djelotvorna doza. Najveća doza koja je korišćena u kliničkim ispitivanjima bila je 6 mg, ali ova doza ne obezbjeđuje veću korist u smislu efikasnosti.

*Obratite pažnju da se koncentracije kalcijuma u serumu korigovane za albumin izračunavaju na sljedeći način:

ili

Za konverziju vrijednosti kalcijuma u serumu korigovanog za albumin izraženu u mmol/l u mg/dl, pomnožiti sa 4.

U većini slučajeva povišeni nivoi kalcijuma u serumu mogu da se smanje do normalnih vrijednosti u roku od 7 dana. Srednje vrijeme do recidiva (vraćanje na nivoe kalcijuma u serumu korigovane za albumin veće od 3 mmol/l) iznosilo je 18-19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Srednje vrijeme do recidiva sa dozama od 6 mg iznosilo je 26 dana.

Ograničeni broj bolesnika (50 bolesnika) primio je drugu infuziju za hiperkalcemiju. Može se razmisliti o ponovljenoj terapiji u slučaju recidiva hiperkalcemije ili nedovoljne efikasnosti.

Bondronat koncentrat za rastvor za infuziju treba davati kao intravensku infuziju. Za ove namjene, sadržaj bočice treba dodati u 500 ml izotonog rastvora natrijum hlorida (ili 500 ml 5% rastvora dekstroze) i dati u infuziji tokom dva sata.

Budući da nehotično intraarterijsko davanje ovog preparata koje se izričito ne preporučuje za ove namjene kao i paravensko davanje mogu da dovedu do oštećenja tkiva, mora se voditi računa da se Bondronat koncentrat za rastvor za infuziju daje intravenski.

Specijalna uputstva za doziranje

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre

Ne očekuje se da je potrebno podešavati dozu (vidi dio 5.2).

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega

Nije potrebno nikakvo podešavanje doze za pacijente sa blagom bubrežnom insuficijencijom gdje je klirens kreatinina veći ili jednak 50 ml/min (CLcr ≥50 a <80ml/min).

Kod pacijenata sa umjerenom (CLcr ≥30 a <50ml/min) ili teškom bubrežnom insuficijencijom(CLcr <30ml/min) koji liječe u cilju prevencije skeletnih događaja kod pacijenata sa rakom dojke i metastazama kostiju treba slijediti sljedeće preporuke kada je u pitanju doziranje:

1 Daje se svake 3 do 4 nedjelje.

2rastvor natrijum-hlorida 0,9% ili rastvor glukoze 5%

Pacijenti starijeg životnog doba

Nije potrebno nikakvo podešavanje doze.

Djeca i omladina

Bezbjednost i efikasnost nisu utvrđeni kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Hipokalcemija (vidi dio 4.4).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili ma koju od pomoćnih materija.

Oprez se preporučuje kod pacijenata za koje se zna da su preosjetljivi na druge bifosfonate.

Bondronat koncentrat za rastvor za infuziju se ne smije koristiti kod djece zbog nedostatka kliničkog iskustva.

Pacijenti s poremećajima metabolizma kostiju i minerala

Hipokalcemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala se moraju korigovati prije započinjanja terapije Bondronatom.

Kod svih bolesnika je va\an adekvatan unos kacijuma i vitamina D. Pacijenti treba da uzimaju nadoknadu kalcijuma i/ili vitamina D ukolikoje njihov unos hranom neadekvatan.

Osteonekroza vilice

Osteonekroza vilice, koja se obično dovodi u vezu sa vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući i osteomijelitis) zabilježena je kod pacijenata oboljelih od raka koji su primali terapije uključujući primarno intravenski davane bifosfonate. Mnogi od ovih pacijenata primali su i hemioterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza vilice zabilježena je kod pacijenata sa osteoporozom koji su primali oralne bifosfonate.

Prije uvođenja terapije bifosfonatima, kod pacijenata s pratećim faktorima rizika (npr. rak, hemioterapija, radioterapija, korikosteroidi, loša oralna higijena) treba obaviti stomatološki pregled uz odgovarajuće preventivne mjere.

Dok su na terapiji, ovi pacijenti treba da izbjegavaju, ako je ikako moguće, invazivne stomatološke procedure. Za one kod kojih se razvije osteonekroza vilice dok su na terapiji bifosfonatima, stomatološka hirurgija može samo da pogorša stanje. Kada se radi o pacijentima kojima su potrebne stomatološke intervencije, za sada nemamo podataka koji bi govorili o tome da li prekid terapije bifosfonatima smanjuje rizik od osteonekroze vilice. Klinička procjena ordinirajućeg ljekara treba da bude osnova plana liječenja za svakog pojedinog pacijenta uzimajući u obzir procjenu odnosa koristi i rizika.

Atipični lomovi butne kosti

Atipična suptohanterična dijafizealna fraktura femura zabilježena je kod lječenja bifosfonatima, prvenstveno kod bolesnika koji su dugotrajno primali ljekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na butnoj kosti, odmah ispod malog trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prelomi nastaju usljed neznatne traume ili bez traume, dok su neki pacijenti osjećali bol u butinama ili preponama, koji je često bio povezan sa snimcima stres-fraktura, nedjeljama pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunog preloma butne kosti. Prelomi su često bilateralni; stoga kod pacijenata koji primaju bifosfonate i koji su imali prelom tijela butne kosti treba pregledati i butnu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih preloma. Kod pacijenata kod kojih se sumnja na atipičan prelom butne kosti treba razmotriti obustavljanje lječenja bifosfonatima nakon procjene stanja pacijenata i na temelju procjene koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta.

Tokom lječenja bifosfonatima , pacijente treba uputiti da prijave bol u butinama, kukovima ili preponama te svakog pacijenta sa ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom butne kosti.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Kliničke studije nisu pokazale da dugotrajna upotreba Bondronata dovodi do slabljenja bubrežne funkcije. Ipak, na osnovu kliničke procjene individualnog pacijenta, preporučuje se da se prati bubrežna funkcija, serumski kalcijum, fosfati i magnezijum, kod pacijenata kojise liječe Bondronatom.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Pošto klinički podaci nisu dostupni, ne mogu se dati preporuke za doziranje kod bolesnika sa teškim oštećenjem jetre.

Pacijenti sa srčanim oštećenjem

Treba izbjegavati prekomjernu hidrataciju kod bolesnika kod kojih postoji opasnost od srčane insuficijencije.

Bondronat se ne smije miješati sa rastvorima koji sadrže kalcijum.

Kada se daje paralelno sa melfalanom/prednizolonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, nisu zabilježene nikakve interakcije.

Druga ispitivanja interakcija kod postmenopauzalnih žena pokazala su odsustvo ikakvih interakcija sa tamoksifenom ili hormonskom supstitucionom terapijom (estrogen).

Kada se radi o lijeku u cirkulaciji, nisu vjerovatne nikakve interakcije sa lijekovima koje bi bile klinički signifikantne. Ibandronska kiselina se eliminiše samo bubrežnom sekrecijom i ne podliježe nikakvoj biotransformaciji. Izgleda da sekretorni put ne uključuje poznate transportne sisteme za kiseline i baze koji su uključeni u ekskreciju drugih aktivnih supstanci. Uz to, ibandronska kiselina ne inhibira glavne hepatičke P450 izoenzime i ne uključuje hepatički sistem citohroma P450 kod pacova. Vezivanje za proteine plazme je nisko pri terapijskim koncentracijama, pa je stoga malo vjerovatno da ibandronska kiselina istisne druge aktivne supstance.

Savjetuje se oprez kada se bifosfonati daju sa aminoglikozidima, budući da oba ova agensa mogu da smanje nivoe kalcijuma u serumu tokom produženih perioda. Takođe, treba obratiti pažnju na moguće prisustvo istovremene hipomagnezemije.

U kliničkim ispitivanjima, Bondronat je davan istovremeno sa uobičajenim antikancerskim ljekovima, antibioiticma i analgeticima bez pojave ikakve klinički relevantne interakcije.

Ispitivanja interakcija lijekova su se vršila samo na odraslima.

Trudnoća

Nema dovoljno odgovarajućih podataka sa upotrebom ibandronske kiseline kod trudnica. Ispitivanja na pacovima su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidi deo 5.3). Nije poznato koliki je potencijalni rizik kod ljudi. Prema tome Bondronat ne treba koristiti tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato ni da li se ibandronska kiselina izlučuje u majčino mlijeko. Ispitivanja kod ženki pacova koje luče mlijeko su pokazala prisustvo niskih nivoa ibandronske kiseline po intravenskom davanju ove suspstance. Zbog toga treba biti oprezan kada se Bondronat propisuje ženama koje doje.

Fertilitet

Nema saznanja o djelovanju ibandronske kiseline kod ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima oralne primjene na pacovima, ibandronska kislina je smanjila njihov fertilitet. U ispitivanjima na pacovima koji su lijek primali intravenski, iandronska kiselina je smanjila fertilitet pri visokim dnevnim dozama ( vidjeti dio 5.3).

Nisu obavljena nikakva ispitivanja dejstva ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima ili mašinama.

Neželjena dejstva se rangiraju po učestalosti, prvo najčešća, koristeći sljedeću klasifikaciju; veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1 000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i veoma rijetka (≤ 1/ 10 000).

Liječenje hiperkalcemije izazvane tumorom

Profil bezbjednosti Bondronata u slučajevima hiperkalcemije izazvane tumorom potiče iz kontrolisanih kliničkih studija za ovu indikaciju i poslje intravenskog davanja Bondronata pri preporučenim dozama. Liječenje je najčešće praćeno povećanjem tjelesne temperature. Povremeno se pojavljuje sindrom sličan gripu koji se sastoji od povišene temperature, drhtavice, bolova u mišićima i kostima. U najvećem broju slučajeva nije potrebna nikakva specifična terapija, a simptomi se povlače poslje nekoliko sati ili dana.

Tabela 1 Neželjena dejstva nakon lječenja Bondronatom u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima hiperkalcemije uzrokovane tumorom

Napomena: Objedinjeni su podaci za doze od 2mg i 4mg

**Vidjeti dodatne informacije niže.

Hipokalcemija

Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcijuma može biti propraćeno padom nivoa fosfata u serumu, što ne zahtijeva terapijske mjere. Kalcijum u serumu može pasti na vrijednosti hipokalcijemije.

Bolest slična gripu

Javlja se bolest slična gripu koja je uključivala groznicu, jezu i bolove u kostima/mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno specifično liječenje, a simptomi su se povlačili nakon nekoliko sati/dana.

Prevencija koštanih događaja kod pacijenata sa rakom dojke i koštanim metastazama

Bezbijedonosni profil intravenskog Bondronata kod pacijenata sa rakom dojke i koštanim metastazama izveden je iz kontrolisanih istraživanja za ovu indikaciju i po intravenskoj primjeni Bondronata u preporučenoj dozi.

U Tabeli 2 dat je prikaz neželjenih dejstava iz ključnih ispitivanja faze III (152 pacijenta lječenih Bondronatom 6mg) koje su bile malo vjerovatna, moguća ili vjerovatno povezana sa ispitivanim lijekom i iz iskustava nakon stavljanja lijeka na tržište.

Tabela 2 Neželjena dejstva kod pacijenata sa metastatskom bolesti kostiju usljed raka dojke, liječenih Bondronatom od 6mg, intravenski

**Vidjeti dodatne informacije niže

† Identifikovano nakon stavljanja lijeka na tržište

Osteonekroza vilice

Osteonekroza vilice primijećena je kod pacijenata liječenih bifosfonatima. Većina prijava se odnosi na oboljele od karcinoma, ali ovi slučajevi su takođe prijavljivani i kod pacijenata koji su liječili osteoporozu. Osteonekroza vilice obično je povezana sa vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis). Karcinom, hemioterpija, radioterpaija, kotikosteroidi i loša oralna higijena se takođe smatraju faktorima rizika (vidjeti dio 4.4).

Upala oka

Događaji povezani sa upalom oka poput uveitisa, episkleritisa, ili skleritisa zabilježeni su pri primjeni ibandronske kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronske kiseline.

Do sada nema iskustva sa akutnim trovanjem Bondronat koncentratom za rastvor za infuziju. Budući da je utvrđeno da su bubrezi i jetra ciljni organi za toksičnost u prekliničkim ispitivanjima sa visokim dozama, treba pratiti funkciju bubrega i jetre. Klinički relevantna hipokalcemija treba da se koriguje i.v. davanjem kalcijum glukonata.

Farmakoterapijska grupa:

Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju, bifosfonati

ATC kod:

M05B A 06

Ibandronska kiselina pripada grupi bifosfonata, jedinjenja koja djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno dejstvo na koštano tkivo zasniva se na visokom afinitetu bifosfonata za koštane minerale. Bifosfonati djeluju tako što inhibiraju osteoklastnu aktivnost, iako precizni mehanizam još nije u potpunosti razjašnjen.

In vivo, ibandronska kiselina sprečava eksperimentalno izazvanu destrukciju kosti koja se izaziva prekidom gonadalne funkcije, retoniodima, tumorima ili tumorskim ekstraktima. Inhibicija endogene koštane resorpcije je dokumentovana i 45C kinetičkim studijama i oslobađanjem radioaktivnog tetraciklina koji je prethodno inkorporisan u kostur.

Pri dozama koje suznačajno veće od farmakološki djelotvornih doza, ibandronska kiselina nije imala nikakvog dejstva na mineralizaciju kostiju.

Resorpcija kostiju zbog malignih bolesti odlikuje se prekomjernom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena odgovarajućim stvaranjem kostiju. ibandronska kiselina selektivno inhibira osteoklastnu aktivnost, smanjujući resorpciju kostiju i na taj način smanjujući skeletne komplikacije malignebolesti.

Klinička ispitivanja za liječenje hiperkalcemije izazvane tumorom

Klinička ispitivanja hiperkalcemije kod maligniteta pokazala su inhibitorno dejstvo ibandronske kiseline na osteolizu izazvanu tumorom, a posebno na hiperkalcemiju izazvanu tumorom koja se odlikuje smanjenjem nivoa kalcijuma u serumu i povećanom ekskrecijom kalcijuma urinom.

U rasponu doza koji se preporučuje za terapiju, sledeće stope odgovora u primjerenim intervalima pouzdanosti pokazane su u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata kod kojih je nivo kalcijuma korigovan za albumin bio ≥3,0mmol/l poslije adekvatne rehidratacije.

(slika) Procenat pacijenata koji je reagovao

Za ove pacijente i doze, srednje vrijeme do dostizanja stanja normokalcemije iznosilo je 4 do 7 dana. Srednje vrijeme do recidiva (vraćanja na nivo kalcijuma korigovan za albumin na vrijednosti ≥3,0 mmol/l) iznosilo je 18 do 26 dana.

Klinička ispitivanja za prevenciju pojava na kostim kod pacijenata sa rakom dojke i koštanim metastazama

Klinička ispitivanja za prevenciju pojava na kostima kod pacijenata sa rakom dojke i koštanim metastazama su pokazala da postoji dozno zavisno inhibitorno dejstvo na osteolizu kostiju, koje se izražava markerima resorpcije kosti, i dozno zavisno dejstvo na koštane događaje.

Prevencija pojava na kostima kod pacijenata sa rakom dojke i koštanim metastazama sa Bondronata 6 mg i.v. procjenjivana je u jednoj randomiziranoj placebo kontrolisanoj studiji faze III u trajanju od 96 nedjelja. Žene sa rakom dojke i radiološki potvrđenim metastazama kostiju nasumično su podijeljene u dvije grupe: da primaju placebo (158 pacijentkinja) ili 6 mg Bondronata (154 pacijentkinje). Rezultati tog istraživanja ukratko su prikazani dolje.

Primarna procjena efikasnosti

Primarni cilj ovog ispitivanja bila je skeletal morbidity period rate (SMPR), t.j. učestalost pojave skeletnih komplikacija u određenom vremenskom periodu. Ovo je jedna složena krajnja tačka koja kao svoje sastavne djelove ima sljedeće komplikacije vezane za skelet (skeletal related events, SRE):

• radioterapija kosti u cilju liječenja preloma/pretećih fraktura,
• operacija kosti u cilju liječenja preloma,
• prelomi kičmenih pršljenova,
• ne-vertebralni prelomi.

Analiza SMPR je podešena za vrijeme i uzimala je u obzir da jedan ili više događaja koji se odigravaju u jednom periodu od 12 nedjelja mogu biti potencijalno povezani. Multipli događaji su stoga, računati, samo jednom za svrhe ove analize. Podaci iz ovog ispitivanja pokazali su značajnu prednost Bondronata 6 mg I.V. u odnosu na placebo za smanjenje SRE mjereno pomoću SMPR podešeno za vrijeme (p=0,004). Broj SRE je takođe značajno smanjen kada se koristio Bondronat 6 mg i došlo je do 40% smanjenja rizika od SRE u odnosu na placebo (relativni rizik 0,6; p=0,003). Rezultati efikasnosti rezimirani su na Tabeli 3.

Posle 2 sata infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronske kiseline farmakokinetički parametri su srazmjerni dozi.

Distribucija

Po inicijalnom sistemskom izlaganju ibandronska kiselina se brzo vezuje za kosti ili se izlučuje urinom. Kod ljudi, terminalni volumen distribucije je najmanje 90 l, a količina doze koja dospjeva do kostiju se procjenjuje na 40-50% doze iz cirkulacije. Vezivanje za proteine u plazmi ljudi iznosi približno 87% pri terapijskim koncentracijama, a interakcije prema drugim ljekovima za ova mjesta vezivanja nisu vjerovatne.

Metabolizam

Nema dokaza da se ibandronska kiselina metabolizuje kod životinja ili kod ljudi.

Eliminacija

Raspon zabilježenih poluživota je širok i zavisi od doze i osjetljivosti metode određivanja, ali izgleda da je poluživot najčešće u rasponu od 10 do 16 časova. Međutim, rani nivoi u plazmi opadaju brzo, i dostižu 10% vršne vrijednosti u roku od 3 i 8 sati po intravenskom odnosno oralnom davanju. Nije zabilježena sistemska akumulacija kada je ibandronska kiselina davana intravenski jednom u 4 nedjelje tokom 48 nedjelja pacijentima sa metastatskim oboljenjem kostiju.

Ukupni klirens ibandronske kiseline je nizak, sa prosječnim vrijednostima u rasponu od 84-160 ml/min. Na bubrežni klirens (oko 60 ml/min kod zdravih postmenopauzalnih žena) otpada 50-60% ukupnog kliensa i vezan je za klirens kreatinina. Smatra se da razlika između procjenjenog ukupnog i bubrežnog klirensa oslikava preuzimanje u kostima.

Farmakokinetika u posebnim grupama bolesnika

Pol

Biološka raspoloživost i farmakokinetika ibandronske kiseline su isti kod žena i muškaraca.

Rasa

Nema dokaza o klinički relevantnim međuetničkim razlikama između ljudi azijske i bijele rase kada se radi o ponašanju ibandronske kiseline. Podaci o upotrebi kod pacijenata afričkog porijekla su sasvim oskudni.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Izloženost ibandronskoj kisjelini kod pacijenata sa različitim nivoima bubrežne insuficijencije linearno je povezana sa klirensom kreatinina (CLcr). Kod osoba sa teškom bubrežnom insuficijencijom (srednji izračunati CLcr=21.2ml/min), dozno-prilagodjena srednja AUC0-24je bila veća za 100% u poredjenju sa zdravim dobrovoljcima. U farmakološkom kliničkom ispitivanju WP18551, nakon pojedinačne intravenske primjene doze od 6mg (15-minutna infuzija), srednja AUC0-24je porasla za 14% kod paciejnata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (srednji izračunati CLcr=68,1ml/min), odnosno 86% kod pacijenata sa umjerenom (srednji izračunati CLcr=41,2ml/min), u poredjenju sa zdravim dobrovoljcima (srednji izračunati CLcr=120ml/min). Srednja maksimalna koncentracija (Cmax ) nije se povećala kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom, a kod pacijenata sa umjerenom je porasla za 12%. Nije neophodno nikakvo podešavanje doze za pacijente sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije (80>CLcr≥50 ml/min). Kod pacijenata sa karcinomom dojke ili koštanim metastazama, koji imaju umjerenu (50>CLcr≥30 ml/min) ili tešku (CLcr<30 ml/min) bubrežnu insuficijenciju, preporučuje se prilagodjavanje doze kada primaju terapiju za sprečavanje pojava na kostima. (vidi deo 4.2).

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Nema farmakokinetičkih podataka za ibandronsku kiselinu kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. Jetra nema značajnu ulogu u klirensu ibandronske kiseline budući da se ne metabolizuje, već se izlučuje bubrežnom ekskrecijom i preuzimanjem u kostima. Prema tome, podešavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre. Štaviše, budući da vezivanje ibandronske kiseline za proteine iznosi približno 87% u terapijskim koncentracijama, nije vjerovatno da će hipoproteinemija kod težeg oboljenja jetre dovesti do klinički signifikantnog povećanja slobodne koncentracije u plazmi.

Pacijenti starijeg životnog doba

U multivarijatnoj analizi, utvrđeno je da godine starosti nisu nezavisni faktor ma kog od ispitivanih farmakokinetičkih parametara. Kako bubrežna funkcija sa starenjem opada, ona je jedini faktor koji treba uzimati u obzir (vidi odeljak o bubrežnoj insuficijenciji).

Djeca i adolescenti

Nema podataka o upotrebi Bondronata kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Kao i kod drugih bifosfonata, bubrezi su prepoznati kao primarni ciljni organ sistemske toksičnosti u ispitivanjima na životinjama. Toksična dejstva kod životinja su zabilježena samo pri izlaganjima koja su dovoljno veća od maksimalnog izlaganja ljudi što govori o zanemarljivoj relevantnosti za kliničku upotrebu.

Mutagenost/kancerogenost

Nisu zabilježeni nikakvi pokazatelji kancerogenog potencijala. Testovi kojima je ispitivana genotoksičnost nijesu otkrili dokaze o dejstvu ibandronske kiseline na genetsku aktivnost.

Reproduktivna toksičnost

Nije bilo dokaza o direktnom fetotoksičnom dejstvu ili teratogenom dejstvu ibandronske kiseline kod intravenski i oralno tretiranih pacova i zečeva. U reproduktivnim ispitivanjima oralne primjene na pacovima, djelovanje na fertilitet odnosilo se na povećan gubitak prije implantacije pri dozama od 1mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na pacovima koji su lijek primali intravenski, ibandronska kiselina je smanjila broj spermatozoida pri dozama od 0,3ml i 1mg/kg na dan i smanjila fertilitet kod mužjaka pri dozi od 1mg/kg na dan, a kod ženke pri dozi od 1,2mg/kg na dan.Neželjena dejstva ibandronske kiseline u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod pacova bila su očekivana za ovu grupu ljekova (bifosfonati) i uključivala su smanjen broj mjesta implantacije, poremećaj prirodnog porođaja (distocija), povećanje visceralnih varijacija ( bubrežna karlica ureter sindrom) kao i abnormalnosti zuba u F1 potomstvu pacova.

Natrijum hlorid

Sirćetna (glacijalna) kiselina (99%)

Natrijum acetat

Voda za injekcije

Dabise izbjegle potencijalne inkompatibilnosti Bondronat koncentrat za rastvor za infuziju treba razblaživati isključivo sa izotonim rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze.

Rastvori koji sadrže kalcijum ne smiju se mješati sa Bondronatom.

5 godina.

Posle rekonstituisanja: 24 sata.

Prije rekonstitucije nema posebnih zahtjeva za čuvanje.

Posle rekonstituisanja: Čuvati na temperaturi od 2oC do 8oC (u frižideru).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj proizvod treba upotrijebiti odmah. Ako se ne iskoristi odmah, trajanje čuvanja i uslovi prije upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne bi smjelo da se prekorači 24 sata na 2oC do 8oC, osim ako rekonstituisanje nije obavljeno u kontrolisanim i provjereno aseptičnim uslovima.

Bondronat 6mg se proizvodi u pakovanjima sa 1 bočicom 6mg/6ml. (6ml bočica od stakla tipa I).

Bočice su zatvorene gumenim zatvaračem koji odgovara Ph.Eur.

Bondronat 2mg se proizvodi u pakovanjima sa 1 bočicom 2mg/2ml. (2ml bočice od stakla tipa I).

Bočice su zatvorene gumenim zatvaračem koji odgovara Ph.Eur.

Samo za jednokratnu upotrebu. Smije se koristiti samo bistar rastvor bez vidljivih čestica.

Preporučuje se strogo pridržavanje intravenskog načina davanja za parenteralno davanje Bondronat koncentrata za rastvor za infuziju.

Koristiti samo izotoni rastvor natrijum hlorida ili 5% rastvor glukoze kao rastvor za infuziju.

Bondronat koncentrat za rastvor za infuziju se ne smije miješati sa rastvorima koji sadrže kalcijum.

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

• Moguća neželjena dejstva

• Dodatne informacije

1. ŠTA JE LIJEK BONDRONAT® I ČEMU JE NAMIJENJEN?
Bondronat sadrži aktivnu supstancu ibandronsku kiselinu. Ona pripada grupi ljekova koji se zovu bifosfonati.
2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRIJE NEGO ŠTO UZMETE LIJEK BONDRONAT®
Kada uzimate lijek Bondronat®, posebno vodite računa:
3. KAKO se upotrebljava lIJek Bondronat®
Primjena lijeka
4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA LIJEKA
Kao i svi drugi ljekovi, i Bondronat može da izazove neželjena dejstva iako se neće javiti kod svakoga.
5. KAKO ČUVATI LIJEK BONDRONAT®
Zapamtite da je ovaj lijek namijenjen Vama. Samo ljekar smije da ga propiše. Nikada ga ne smijete davati drugima. Može im naškoditi čak i ako imaju simptome iste kao i vi.
ČUVANJE
	Držati BONDRONAT van domašaja i vidokruga djece!
Ne zahtjeva posebne uslove čuvanja prije rekonstitucije.
ROK UPOTREBE
Rok upotrebe Bondronata 2mg/2ml je 5 godina.
NAČIN IZDAVANJA LIJEKA
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
POSEBNE MJERE UNIŠTAVANJA NEUPOTREBLJENOG LIJEKA ILI OSTATKA LIJEKA
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
BROJ I DATUM DOZVOLE:

Sljedeće informacije su namijenjene samo zdravstvenim radnicima

Doziranje: Prevencija pojava na kostima kod pacijenata sa rakom dojke i metastazama kostiju

Preporučena doza za prevenciju pojava na kostima kod pacijenata sa rakom dojke i metastazama kostiju je 2 mg intravenski u intervalima od 3-4 nedelje. Ovu dozu treba davati u infuziji tokom najmanje 15 minuta.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom:

Nije potrebno nikakvo podešavanje doze za pacijente sa blagom bubrežnom insuficijencijom gdje je klirens kreatinina veći ili jednak 50 ml/min (CLcr ≥50 a <80ml/min).

Kod pacijenata sa umjerenom (CLcr ≥30 a <50ml/min) ili teškom bubrežnom insuficijencijom(CLcr <30ml/min) koji liječe u cilju prevencije skeletnih događaja kod pacijenata sa rakom dojke i metastazama kostiju treba slijediti sljedeće preporuke kada je u pitanju doziranje:

1 Daje se svake 3 do 4 nedjelje.

2 rastvor natrijum-hlorida 0,9% ili rastvor glukoze 5%

Nema dostupnih podataka koji opisuju upotrebu skraćenog vremena infuzije (15 minuta) kod pacijenata čiji je klirens kreatinina ispod 50ml/min.

Doziranje: Liječenje hiperkalcemije izazvane tumorom

Bondronat koncentrat za rastvor za infuziju se obično daje u bolničkim uslovima. Dozu utvrđuje ljekar uzimajući u obzir sljedeće faktore.

Prije terapije Bondronatom, pacijent treba da se adekvatno rehidrira sa 0,9% natrijum hlorida. Treba uzeti u obzir težinu hiperkalcemije kao i tip tumora. Kod većine pacijenata sa teškom hiperkalcemijom (kalcijum u serumu korigovan za albumin* ≥3 mmol/l ili ≥12 mg/dl) 4 mg je odgovarajuća pojedinačna doza. Kod pacijenata sa umjerenom hiperkalcemijom (kalcijum u serumu korigovan za albumin* <3 mmol/l ili <12 mg/dl) 2 mg je djelotvorna doza. Najveća doza koja je korišćena u kliničkim ispitivanjima bila je 6 mg, ali ova doza ne obezbjeđuje veću korist u smislu efikasnosti.

*Obratite pažnju da se koncentracije kalcijuma u serumu korigovane za albumin izračunavaju na sljedeći način:

ili

Za konverziju vrijednosti kalcijuma u serumu korigovanog za albumin izraženu u mmol/l u mg/dl pomnožiti sa 4.

U većini slučajeva povišeni nivoi kalcijuma u serumu mogu da se smanje do normalnih vrijednosti u roku od 7 dana. Srednje vrijeme do recidiva (vraćanje na nivoe kalcijuma u serumu korigovane za albumin veće od 3 mmol/l) iznosilo je 18-19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Srednje vrijeme do recidiva sa dozama od 6 mg iznosilo je 26 dana.

Metoda i način davanja

Bondronat koncentrat za rastvor za infuziju treba davati kao intravensku infuziju.

• Hiperkalcemija: sadržaj bočice treba dodati u 500 ml izotonog rastvora natrijum hlorida (ili 500 ml 5% rastvora dekstroze) i dati u infuziji tokom 1-2 sata.
• Prevencija pojava na kostima: sadržaj bočice treba dodati u 100ml izotonog rastvora natrijum hlorida (ili 100 ml 5% rastvora dekstroze) i dati u infuziji tokom najmanje 15 minuta. Vidi dio gore za pacijente sa bubrežnom insuficijencijom.

Napomena:

Da bi se izbjegle potencijalne nekompatibilnosti, Bondronat koncentrat za rastvor za infuziju treba miješati samo sa izotonim rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom dekstroze. Sa Bondronat koncentratom za rastvor za infuziju ne smiju se miješati rastvori koji sadrže kalcijum.

Razblaženi rastvor je za jednokratnu upotrebu. Smije se koristiti samo bistar rastvor bez čestica.

Preporučuje se da se proizvod po razblaživanju koristi odmah (vidi tačka 5 ovog uputstva „Čuvanje Bondronata“).

Budući da slučajno intraarterijsko davanje ovog preparata koje se izričito ne preporučuje za ove namjene kao i paravensko davanje mogu da dovedu do oštećenja tkiva, mora se voditi računa da se Bondronat koncentrat za rastvor za infuziju daje intravenski.

Učestalost doziranja

Za liječenje hiperkalcemije izazvane tumorom, Bondronat koncentrat za rastvor za infuziju se obično daje kao jedna infuzija.

Za prevenciju pojava na kostima kod pacijenata sa rakom dojke i metastazama kostiju, Bondronat infuzija se ponavlja u intervalima od 3-4 nedelje.

Trajanje liječenja

Samo ograničeni broj pacijenata (50 pacijenata) primio je drugu infuziju za hiperkalcemiju. Ponovljeni tretman se može razmotriti kod rekurentne hiperkalcemije ili nedovoljne efikasnosti.

Kod pacijenata sa rakom dojke i metastazama kostiju, Bondronat infuzija se ponavlja u intervalima od 3-4 nedelje. U kliničkim ispitivanjima terapija je nastavljana do 96 nedelja.

Predoziranje

Sve do danas nema nikakvog iskustva sa akutnim trovanjem Bondronat koncentratom za rastvor za infuziju. Budući da su i bubrezi i jetra ciljni organi za toksičnost u prekliničkim ispitivanjima sa visokim dozama, treba pratiti funkciju bubrega i jetre.

Klinički relevantnu hipokalcemiju (veoma niski nivoi kalcijuma u serumu) treba korigovati intravenskim davanjem kalcijum glukonata.