BENSEDIN 10mg/2ml rastvor za injekciju/infuziju

Odrasli

Diazepam je anksiolitik, antikonvulziv i centralni miorelaksans.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi za smanjenje anksioznosti i postizanje sedacije kod teške akutne anksioznosti ili agitacije, kao i za terapiju agitacije povezane sa delirium tremens.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi i za terapiju akutnog mišićnog spazma i kod tetanusa.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se takođe koristi za terapiju akutnih konvulzija uključujući epileptični status (status epilepticus), konvulzije nastale usljed trovanja i febrilne konvulzije. Primjenjuje se i kao dodatna terapija tokom endoskopije, hirurških intervencija, intervencija u stomatologiji i u radiologiji. Primjenjuje se preoperativno i kod kateterizacije srca i kardioverzije kako bi se smanjila anksioznost, obezbijedila sedacija, blaga anestezija i anterogradna amnezija.

Pedijatrijski pacijenti

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi:

- za terapiju epileptičnog statusa, konvulzija nastalih usljed trovanja i febrilnih konvulzija;

- za terapiju tetanusa;

- za preoperativnu pripremu i premedikaciju.

Primjena lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju u ovoj populaciji mora se procjenjivati od slučaja do slučaja (vidjeti dio 4.2).

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol i etanol. Ovo treba imati na umu kada je indikovana parenteralna primjena benzodiazepina, naročito u visokim zapreminama (npr. kontinuirana infuzija velikih doza za liječenje tetanusa ili epileptičnog statusa) i/ili kada se koristi kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja toksičnosti propilen glikola (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli

Teška akutna anksioznost ili agitacija:

Uobičajena doza za odrasle je 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ukoliko je potrebno.

Delirijum tremens:

Doza 10 – 20 mg intravenski ili intramuskularno.

Veće doze mogu biti potrebne u zavisnosti od težine simptoma.

Akutni spazam skeletne muskulature:

Doza 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ako je potrebno.

Tetanus:

Inicijalno doza 0,1-0,3 mg/kg tjelesne mase, intravenski u intervalima od 1 do 4 sata ili kontinuiranom infuzijom u dozi od 3-10 mg/kg tjelesne mase u toku 24 sata. Izabrane doze treba da budu u skladu sa težinom simptoma.

Mogu biti potrebne veće doze u slučaju izrazito teških simptoma.

Epileptički status i konvulzije nastale usljed trovanja:

Doza 10-20 mg intramuskularno ili intravenski. Po potrebi doza se može ponoviti poslije 30-60 minuta. Ako je neophodno, može se nastaviti sporom intravenskom infuzijom (maksimalna doza je 3 mg/kg tjelesne mase u toku 24 sata).

Premedikacija:

Doza 0,2 mg/kg tjelesne mase intravenski. Uobičajena doza za odrasle je 10-20 mg, ali mogu biti potrebne veće doze (u skladu sa kliničkim odgovorom pacijenta).

Stari i iscrpljeni pacijenti:

Potrebno je uobičajene doze smanjiti na polovinu.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre neophodno je smanjiti dozu diazepama. Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre primjenjuje lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno dozi od 50 mg/kg/dan propilen glikola).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod oštećene funkcije bubrega ne dolazi do klinički značajne promjene u poluvremenu eliminacije diazepama, tako da obično nije neophodno prilagođavanje doze.

Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega primjenjuje lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno dozi od 50 mg/kg/dan propilen glikola).

Pacijenti sa oštećenom kardio-respiratornom funkcijom

Kod pacijenata sa hroničnom respiratornom insuficijencijom preporučuje se primjena manjih doza diazepama zbog rizika od respiratorne depresije.

Pedijatrijska populacija:

Lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol i etanol (vidjeti dio 4.4). Evropska agencija za ljekove (EMA) je izdala preporuke za dnevne limite izloženosti ekscipijensu propilen glikolu u sljedećim pedijatrijskim populacijama:

Primjena lijeka Bensedin rastvor za injekciju u dozama preporučenim za pedijatrijske pacijente u indikacijama u nastavku teksta može odgovarati dozi propilen glikola koja prevazilazi limit izloženosti definisan od strane EMA. U takvim situacijama, odluku o primjeni lijeka Bensedin rastvor za injekciju/infuziju treba donijeti za svaki slučaj pojedinačno, nakon pažljive procjene potencijalne koristi i rizika liječenja (vidjeti dio 4.4).

Epileptički status, konvulzije nastale usljed trovanja i febrilne konvulzije:

Putem intravenske injekcije:

Djeca uzrasta 1 mjesec do 11 godina: 300-400 mikrograma po kilogramu tjelesne mase (maksimalno 10 mg po dozi), zatim dodatnih 300-400 mikrograma po kilogramu tjelesne mase u vidu injekcije nakon 10 minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primijeniti tokom 3-5 minuta.

Djeca uzrasta 12 do 17 godina: doza 10 mg pa dodatnih 10 mg nakon 10 minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primijeniti tokom 3-5 minuta.

Tetanus

Putem intravenske injekcije: doza 100-300 mikrograma po kilogramu tjelesne mase svaka 1-4 sata.

Putem intravenske infuzije: doza 3-10 mg/kg tjelesne mase, korigovano u skladu sa odgovorom, tokom 24 sata.

Premedikacija

Doza 0,2 mg/kg tjelesne mase intravenski. Injekciju treba primijeniti kao sporu intravensku injekciju (0,5 ml/min).

Novorođenčad:

Primjena lijeka se ne preporučuje, jer nije utvrđena odgovarajuća doza diazepama.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzilalkohol koji se ne smije primijeniti privremeno rođenim bebama i novorođenčadi (vidjeti dio 4.4).

Način primjene:

Intramuskularna i intravenska upotreba.

Diazepam može da se primijeni kao spora intravenska injekcija (1 ml/min), kao intramuskularna injekcija ili u vidu intravenske infuzije.

Resorpcija intramuskularno primijenjenog diazepama može biti varijabilna, posebno u području glutealnog mišića, zbog čega intramuskularni (IM) način primjene treba koristiti samo ako intravenska (IV) primjena nije moguća.

Razblaživanje

Za sporu intravensku infuziju: lijek rastvoriti u najmanje 250 ml rastvora za infuziju (0,9% NaCl) neposredno prije primjene. Ovakav rastvor dobro promućkati prije upotrebe i koristiti jednokratno. Postoje dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i setovima za infuziju. Zbog toga se preporučuje da se koriste staklene boce prilikom primjene diazepama intravenskom infuzijom (vidjeti dio 6.2).

Diazepam ne miješati sa drugim ljekovima u istom špricu ili u boci za infuziju. Diazepam ne razblaživati u špricu.

Intravenska upotreba

VAŽNO UPOZORENJE: U cilju smanjenja vjerovatnoće pojave neželjenih reakcija u toku intravenske primjene, injekcije treba primijeniti sporo (1 ml/min). Nakon primjene lijeka savjetuje se da pacijent ostane u ležećem položaju najmanje jedan sat. Osim u hitnim slučajevima, druga osoba treba da bude prisutna tokom intravenske primjene. Takođe je neophodno da bude dostupna oprema za reanimaciju.

Prilikom intravenske primjene lijeka postoji mogućnost pojave lokalne reakcije, tromboflebitisa i venske tromboze. Kako bi se ovaj rizik smanjio na minimum, intravenske injekcije diazepama treba primijeniti u veliku venu antekubitalne jame.

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što je moguće kraće kako bi se minimizirali potencijalni neželjeni efekti samog diazepama (npr. mogućnost pojave zavisnosti i pratećih simptoma obustave, mogućnost interakcije sa drugim depresorima CNS-a), kao i potencijal za razvoj neželjenih efekata povezanih sa ekscipijensima propilen glikolom i etanolom (vidjeti dio 4.4). Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju je namijenjen za kratkotrajnu primjenu za rješavanje akutne kliničke situacije kada je indikovana parenteralna primjena diazepama. Ako je potrebno, parenteralnu primjenu lijeka treba zamijeniti oralnom, čim to klinička situacija dozvoli.

Medicinski nadzor

Generalno, preporučuje se da pacijenti ostanu pod medicinskim nadzorom najmanje 1 sat poslije primjene lijeka i budu otpušteni samo u pratnji odrasle osobe uz upozorenje da ne smiju da upravljaju vozilima i rukuju mašinama tokom narednih 24 sata.

U zavisnosti od primijenjene doze lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju, može biti potreban dalji medicinski nadzor kod pacijenata sa rizikom od razvoja toksičnosti propilen glikola – vidjeti preporuke za upotrebu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre i za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti takođe dio 4.4).

• Poznata preosjetljivost na diazepam, druge benzodiazepine, propilen glikol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci (navedenih u dijelu 6.1);
• Stanja fobije i opsesije; hronična psihoza, hiperkinezija (mogu se javiti paradoksalne reakcije);
• Akutna plućna insuficijencija; respiratorna depresija, akutna ili hronična teška respiratorna insuficijencija (insuficijencija ventilacije se može pogoršati);
• Sindrom apnee u snu (stanje se može pogoršati);
• Izražena neuromuskulatorna respiratorna slabost, uključujući miasteniju gravis (stanje se može pogoršati);
• Teško oštećenje funkcije jetre (poluvrijeme eliminacije može biti produženo);
• Akutna porfirija.

Diazepam se ne smije primjenjivati kao monoterapija u terapiji depresije i anksioznosti udružene sa depresijom, jer kod ove grupe pacijenata može uzrokovati pojavu suicida.

Intramuskularna primjena

Intramuskularna primjena diazepama može izazvati povećanje koncentracije kreatinin fosfokinaze u serumu, pri čemu se najveća koncentracija postiže 12-24 sata nakon primjene injekcije. Ova činjenica se mora uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi infarkta miokarda.

Rizik pri istovremenoj primjeni opioida

Istovremena primjena diazepama i opioida može dovesti do sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti. Usljed ovih rizika, istovremeno propisivanje sedativnih ljekova poput benzodiazepina ili sličnih ljekova kao što je diazepam sa opioidima treba rezervisati za pacijente kod kojih alterativne terapijske opcije nisu moguće. Ukoliko je donijeta odluka o propisivanju diazepama istovremeno sa opioidima, treba primjenjivati najmanju efikasnu dozu a trajanje terapije treba da bude što kraće (vidjeti i opšte preporuke doziranja u dijelu 4.2).

Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. U ovom pogledu se preporučuje informisanje pacijenata i njihovih staratelja (kada je to primjenjivo) o značajnosti prepoznavanja ovih simptoma (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a

Treba izbjegavati istovremenu primjenu diazepama sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a. Istovremena primjena ovih ljekova može pojačati kliničke efekte diazepama, uključujući duboku sedaciju, klinički značajnu respiratornu i/ili kardiovaskularnu depresiju (vidjeti dio 4.5).

Tolerancija

Nakon ponavljane primjene lijeka tokom nekoliko nedjelja može doći do gubitka njegove efikasnosti. Granice tolerancije kod pacijenata sa organskim promjenama na mozgu (posebno arteriosklerozom) ili kardiorespiratornom insuficijencijom, mogu biti veoma široke (vidjeti dio 4.3); kod takvih pacijenata doza se mora pažljivo prilagoditi.

Zavisnost

Rizik od pojave zavisnosti (fizičke i psihičke) raste sa povećanjem doze i dužine trajanja liječenja i veći je kod pacijenata koji u anamnezi imaju alkoholizam i zloupotrebu ljekova ili kod pacijenata sa izraženim poremećajem ličnosti. Iz tog razloga:

• neophodne su redovne kontrole ovih pacijenata,
• treba izbjegavati rutinsko propisivanje ovih ljekova,
• terapiju treba postepeno ukidati.

Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe diazepama.

Obustava terapije

Trajanje terapije treba da bude što je moguće kraće (vidjeti dio 4.2).

U slučaju da se razvila fizička zavisnost, nagli prekid terapije može da dovede do pojave simptoma obustave kao što su: glavobolja, bol u mišićima, izrazita anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija i razdražljivost, poremećaj spavanja, dijareja i promjene raspoloženja. U teškim slučajevima moguća je pojava sljedećih simptoma: derealizacija, depersonalizacija, stanje konfuzije, utrnulost i peckanje ekstremiteta, preosjetljivost na svijetlo, buku i fizički kontakt, psihotične reakcije uključujući halucinacije ili epileptične napade. Simptomi obustave mogu biti izraženiji kod pacijenata koji su u prošlosti bili zavisni od alkohola ili narkotičkih ljekova, ali se mogu javiti i nakon nagle obustave terapije kod pacijenata koji su dobijali uobičajene terapijske doze tokom kratkog vremenskog perioda.

Rebound nesanica i anksioznost

Po prestanku primjene terapije može se javiti prolazni sindrom u okviru koga se vraćaju simptomi koji su bili razlog za primjenu benzodiazepina, i to u pojačanoj formi. Oni mogu biti udruženi sa drugim neželjenim reakcijama uključujući promjene raspoloženja, anksioznost ili poremećaje spavanja i uznemirenost. S obzirom na to da je rizik od pojave fenomena obustave/rebound fenomena veći ukoliko se terapija naglo prekine, preporučuje se postepeno smanjivanje doze.

Usljed naglog prekida terapije benzodiazepinima kod pacijenata sa epilepsijom i drugih pacijenata koji u anamnezi imaju epileptične napade može doći do pojave konvulzija ili epileptičkog statusa. Konvulzije su uočene i nakon nagle obustave primjene lijeka kod pojedinaca koji zloupotrebljavaju alkohol ili ljekove.

Obustava terapije treba da bude postepena, da bi se smanjio rizik od pojave simptoma obustave.

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da je što je moguće kraće, u zavisnosti od indikacije (vidjeti dio 4.2). Stanje pacijenta se mora procijeniti nakon perioda ne dužeg od 4 nedjelje, a potom u redovnim vremenskim intervalima, da bi se procijenila potreba za daljim liječenjem, posebno ukoliko pacijent više nema simptome. U principu, liječenje ne bi smjelo da traje duže od 8-12 nedjelja, uključujući i period postepene obustave lijeka. Terapija se ne smije produžavati bez prethodne reevaluacije stanja pacijenta.

Može biti od koristi obavijestiti pacijenta na početku terapije da je liječenje vremenski ograničeno i precizno mu objasniti kako će se doze lijeka postepeno smanjivati. Veoma je važno upozoriti pacijenta na mogućnost pojave rebound fenomena kako bi se smanjila strepnja pacijenata ukoliko se pojave ovi simptomi tokom perioda obustave lijeka. Postoje naznake da, u slučaju benzodiazepina kratkog dejstva, simptomi obustave mogu da se manifestuju unutar doznog intervala, naročito kada su doze velike.

Kada se koriste benzodiazepini dugog dejstva, važno je upozoriti da se ne prelazi na primjenu benzodiazepina kratkog dejstva, jer mogu da se razviju simptomi obustave.

Amnezija

Anterogradna amnezija se može javiti i pri primjeni terapijskih doza, iako se naročito uočava pri primjeni velikih doza. Ovo stanje se najčešće javlja nekoliko sati nakon primjene lijeka i zbog toga, da bi se smanjio rizik, pacijent treba da ima 7-8 sati neprekidnog sna nakon primjene lijeka (vidjeti dio 4.8). Efekti amnezije mogu biti povezani sa neodgovarajućim ponašanjem.

Težak gubitak/žalost

Psihološko prilagođavanje može biti inhibirano primjenom benzodiazepina.

Psihijatrijske i „paradoksalne“ reakcije

Može doći do pojave reakcija kao što su uznemirenost, agitacija, razdražljivost, agresivnost, uzbuđenost, konfuzija, deluzije, bjes, košmari, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i drugi poremećaji ponašanja.

Veća je vjerovatnoća da se ove reakcije jave kod djece i starijih osoba, a poseban oprez je neophodan prilikom propisivanja benzodiazepina pacijentima sa poremećajima ličnosti. Ukoliko dođe do pojave ovih reakcija, liječenje benzodiazepinima treba prekinuti.

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa depresijom

Diazepam se ne smije primjenjivati kao jedini lijek u terapiji depresije ili anksioznosti udružene sa depresijom, jer kod ovih pacijenata može da se izazove suicid.

Pacijenti koji u istoriji bolesti imaju zloupotrebu alkohola i ljekova i pacijenti na terapiji disulfiramom

Diazepam treba primjenjivati sa krajnjim oprezom kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju zloupotrebu alkohola i ljekova (rizik od zloupotrebe/zavisnosti). Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se ne smije primjenjivati istovremeno sa disulfiramom zbog sadržaja etanola. Reakcije se mogu pojaviti i do dvije nedjelje od obustave disulfirama (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa fobijama i/ili hroničnim psihozama

Primjena diazepama se ne preporučuje (usljed nedovoljno dokaza o efikasnosti i bezbjednosti).

Pacijenti koji pokazuju suicidalne tendencije

Osobe koje pokazuju suicidalne tendencije ne smiju imati pristup većim količinama diazepama zbog rizika od predoziranja.

Pacijenti sa psihotičnim poremećajem

Benzodiazepini se ne preporučuju kao početna terapija kod pacijenata sa psihotičnim poremećajem.

Pedijatrijska populacija

Benzodiazepine ne treba davati djeci bez prethodne pažljive procjene; dužina liječenja se mora svesti na minimum. Usljed sadržaja propilen glikola i etanola u lijeku Bensedin rastvor za injekciju/infuziju, primjena preporučenih doza diazepama kod pedijatrijskih pacijenata može odgovarati dozi propilen glikola koja može prekoračiti preporučeni limit izloženosti definisan od strane EMA-e. U takvim situacijama, odluku o primjeni lijeka Bensedin rastvor za injekciju/infuziju treba donijeti za svaki slučaj pojedinačno, nakon pažljive procjene koristi i rizika (vidjeti dio 4.2 i dio koji se odnosi na toksičnost propilen glikola i sadržaj etanola u tekstu ispod).

Stariji i iscrpljeni pacijenti

Starijim i iscrpljenim pacijentima treba primijeniti smanjene doze lijeka (vidjeti dio 4.2). Usljed miorelaksantnog efekta postoji rizik od padova i posljedičnih fraktura kuka kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Benzodiazepini nisu indikovani kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, s obzirom na to da mogu da izazovu nastanak encefalopatije. Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre, može biti neophodno smanjiti dozu lijeka. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre može biti potrebno medicinsko praćenje (vidjeti dio 4.4 i dio o toksičnosti propilen glikola u tekstu ispod).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega treba primjenjivati opšte mjere opreza. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega poluvrijeme eliminacije diazepama nije klinički značajno promijenjeno, pa obično nije neophodno prilagođavanje doze kod ovih pacijenata. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno medicinsko praćenje (vidjeti dio 4.4 i dio o toksičnosti propilen glikola u tekstu ispod).

Oštećenje kardiorespiratorne funkcije

Manje doze se preporučuju pacijentima sa hroničnom respiratornom insuficijencijom, zbog rizika od nastanka respiratorne depresije (vidjeti dio 4.2).

Diazepam injekcije treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata kod kojih pad krvnog pritiska može dovesti do kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih komplikacija.

Pomoćne supstance

Propilen glikol

Lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol (400 mg po ml) i etanol (240 mg po ml) – vidjeti takođe sadržaj etanola u nastavku teksta.

Različita neželjena dejstva su prijavljena prilikom primjene propilen glikola u velikim dozama ili tokom dužeg vremenskog perioda, uključujući hiperosmolalnost, laktatnu acidozu, poremećaj funkcije bubrega (akutna tubularna nekroza), akutnu bubrežnu insuficijenciju, kardiotoksičnost (aritmija, hipotenzija), poremećaje centralnog nervnog sistema (depresija, koma, konvulzije), respiratornu depresiju, dispneu, poremećaj funkcije jetre, hemolitičnu reakciju (intravaskularna hemoliza) i hemoglobinuriju ili poremećaj funkcije većeg broja sistema organa. Neželjena dejstva su uglavnom reverzibilna po prestanku primjene propilen glikola, a u težim slučajevima nakon hemodijalize.

Bezbjednosne granice propilen glikola za različite populacije:

Novorođenčad

Kod novorođenčadi Evropska agencija za ljekove je za pomoćnu supstancu propilen glikol definisala granicu od 1 mg/kg/dan (što odgovara 9/mikrograma/kg/dnevno po dozi lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju). Prekoračenje ovog praga može izazvati ozbiljne neželjene reakcije u ovoj populaciji kada se istovremeno primjenjuje sa bilo kojim supstratom alkohol dehidrogenaze (poput etanola).

Odojčad i djeca mlađa od 5 godina

Za odojčad i djecu mlađu od 5 godina Evropska agencija za ljekove je za pomoćnu supstancu propilen glikol definisala granicu od 50 mg/kg/dan (što odgovara 0,625 mg/kg/dan po dozi lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju). Istovremena primjena propilen glikola u ovoj graničnoj dozi ili većoj sa bilo kojim supstratom alkohol dehidrogenaze (poput etanola) može izazvati neželjene efekte u ovoj populaciji.

Odrasli i djeca starija od 5 godina

Za odrasle i djecu stariju od 5 godina Evropska agencija za ljekove je za pomoćnu supstancu propilen glikol definisala granicu od 500 mg/kg/dan (što odgovara 6,25 mg/kg/dan po dozi lijeka Bensedin rastvor za injekciju/infuziju).

Pacijenti sa oštećenjem funckije jetre i bubrega

Zabilježena su različita neželjena dejstva koja se pripisuju propilen glikolu, poput bubrežne disfunkcije (akutna tubularna nekroza), akutne bubrežne insuficijencije i disfunkcije jetre. Zbog toga je Evropska agencija za ljekove za pomoćnu supstancu propilen glikol definisala granicu od 50 mg/kg/dan (što odgovara 0,625 mg/kg/dan po dozi lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju) kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Odluku o primjeni lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju u dozi koja prevazilazi odgovarajuće limite izloženosti za propilen glikol definisane od strane EMA treba donijeti za svaki slučaj pojedinačno, nakon pažljive procjene potencijalne koristi i rizika terapije. Ukoliko se liječenje smatra adekvatnim, potrebno je medicinsko praćenje.

Treba imati na umu aditivni efekat lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sa drugim ljekovima koji sadrže propilen glikol i/ili bilo koji supstrat alkohol dehidrogenaze i/ili dijetetskim unosom ovih ekscipijenasa.

Etanol

Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže npr. propilen glikol ili etanol može dovesti do akumulacije etanola i izazvati neželjene efekte, naročito kod male djece sa slabim ili nerazvijenim metaboličkim kapacitetom – vidjeti dio 4.3 i toksičnost propilen glikola u tekstu iznad.

Pojedinačna doza od 20 mg (npr. dvije ampule) ovog lijeka primijenjena odrasloj osobi tjelesne mase 70 kg će dovesti do izloženosti etanolu od 13,71 mg/kg, što može izazvati povećane koncentracije alkohola u krvi (engl. Blood alcohol concentration) od približno 2,35 mg/100 ml.

U poređenju sa ovim, kod odrasle osobe koja popije času vina ili 500 ml piva se očekuje BAC vrijednost od približno 50 mg/100 ml.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se takođe može primijeniti u vidu kontinuirane intravenske infuzije. Intravenska infuzija maksimalne preporučene doze od 10 mg/kg tjelesna mase/24 sata za liječenje tetanusa kod odrasle osobe tjelesne mase 70 kg bi dovela do primjene 700 mg (npr. 70 ampula) ovog lijeka tokom perioda od 24 sata. Teorijski, ovo bi dovelo do izloženosti 480 mg/kg etanola, što bi moglo dovesti do skoka koncentracije alkohola u krvi (BAC) od približno 80 mg/100 ml. Imajući u vidu sporu primjenu u vidu infuzije tokom perioda od 24 sata, efekti alkohola mogu biti smanjeni.

Aditivni efekat terapije lijekom Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sa drugim proizvodima koji sadrže etanol i/ili dijetetskim unosom etanola treba uzeti u obzir.

Benzoeva kiselina i natrijum-benzoat

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži 0,33 mg benzoeve kiseline i 1,32 mg natrijum benzoata po ampuli (2 ml).

Benzoeva kiselina i natrijum benzoat mogu pojačati simptome žutice (žuta prebojenost kože i beonjača) kod novorođenčadi (do 4 nedjelje starosti).

Benzilalkohol

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži 30 mg benzilalkohola po ampuli (2 ml), što je ekvivalentno 15 mg/ml benzilalkohola.

Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.

Benzilalkohol se dovodi u vezu sa rizikom od ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući poteškoće sa disanjem (engl. gasping syndrome) kod male djece. Kod male djece postoji povećan rizik od ove pojave zbog akumulacije lijeka.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju, ne treba primjenjivati kod novorođenčadi (do 4 nedjelje starosti) i privremeno rođenih beba.

Lijek Bensedin ne treba primjenjivati duže od nedjelju dana kod male djece (mlađe od 3 godine), osim ako je preporuka ljekara bila drugačija.

Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom ukoliko ste trudni, dojite ili ukoliko imate oboljenje jetre ili bubrega. Kada se primjenjuje u velikim količinama, benzilalkohol se može nakupljati u organizmu i izazvati neželjene reakcije (metaboličku acidozu).

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po mililitru, tj. suštinski je bez natrijuma.

Posebnu pažnju treba obratiti na moguće interakcije drugih ljekova sa diazepamom kod starijih pacijenata.

Opioidi

Istovremena primjena ljekova sa sedativnim efektom, poput benzodiazepina ili sličnih ljekova kao što je diazepam, sa opioidima povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, usljed aditivnih depresivnih efekata na CNS. Treba ograničiti doziranje i trajanje istovremene terapije (vidjeti dio 4.4).

Nije preporučena istovremena upotreba

Alkohol

Diazepam ne treba primjenjivati istovremeno sa alkoholom (pojačan sedativni efekat: negativan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima/rukovanja mašinama).

Natrijum oksibat

Izbjegavati istovremenu upotrebu (pojačan efekat natrijum oksibata).

Inhibitori HIV-proteaze

Izbjegavati istovremenu primjenu (povećan rizik od produžene sedacije) - vidjeti u nastavku informacije vezane za zidovudin.

Razmotriti istovremenu upotrebu

Farmakodinamske interakcije

Ukoliko se diazepam primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima sa centralnim dejstvom neophodno je imati u vidu farmakološka svojstva ljekova; poseban oprez je neophodan ako su u pitanju supstance koji mogu pojačati dejstvo ili biti pojačane dejstvom diazepama kao što su neuroleptici, anksiolitici/sedativi, hipnotici, antidepresivi, antikonvulzivi, sedativni antihistaminici, antipsihotici, anestetici za opštu anesteziju i narkotički analgetici. Istovremena primjena sa ovim ljekovima može pojačati sedativni efekat i uzrokovati depresiju respiratorne i kardiovaskularne funkcije. Istovremena primjena sa narkotičkim analgeticima može pospješiti psihičku zavisnost zbog pojačavanja euforičnog efekta.

Antiepileptici

Rezultati farmakokinetičkih studija potencijalnih interakcija diazepama i antiepileptika su suprotni. Prijavljene su i smanjene i povećane, ali i nepromijenjene koncentracije ljekova u krvi.

Fenobarbital uzet istovremeno može dovesti do aditivnog efekta na CNS. Povećan je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Poznato je da fenobarbital indukuje CYP3A4 enzim i ubrzava metabolizam diazepama u jetri, što smanjuje efikasnost diazepama.

U početnim fazama terapije doze treba prilagoditi uz poseban oprez.

Neželjena dejstva mogu biti izraženija prilikom upotrebe hidantoina ili barbiturata.

Prijavljeno je da natrijum valproat istiskuje diazepam sa mjesta vezivanja za proteine plazme (povećana koncentracija u serumu: povećan rizik od pospanosti).

Narkotički analgetici

Pojačanje euforije može voditi povećanoj psihičkoj zavisnosti.

Drugi ljekovi koji pojačavaju sedativno dejstvo diazepama

Cisaprid, lofeksidin, nabilon, disulfiram i mišićni relaksansi-baklofen, tizanidin, suksametonijum i tubokurarin.

Ljekovi koji utiču na enzime jetre (posebno na citohrom P450)

Inhibitori (npr. cimetidin, izoniazid, eritromicin, omeprazol, esomeprazol) smanjuju klirens i mogu potencirati dejstvo benzodiazepina.

Itrakonazol, ketokonazol i u manjoj mjeri flukonazol i vorikonazol su snažni inhibitori izoenzima CYP3A4 citohroma P450 i mogu povećati koncentraciju benzodiazepina u plazmi. Efekat benzodiazepina može biti pojačan i produžen prilikom istovremene upotrebe. Može biti potrebno smanjenje doze benzodiazepina.

Rifampicin

Rifampicin je snažan induktor enzima CYP3A4 i značajno ubrzava hepatički metabolizam i povećava klirens diazepama. U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca koji su primjenjivali 600 mg ili 1,2 g rifampicina dnevno tokom 7 dana, klirens diazepama se uvećao približno četiri puta. Istovremena primjena sa rifampicinom značajno smanjuje koncentraciju diazepama, što smanjuje njegovo dejstvo. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu rifampicina i diazepama.

Antihipertenzivi, vazodilatatori i diuretici

Pojačano hipotenzivno dejstvo nastaje prilikom istovremene upotrebe ACE inhibitora, alfa-blokatora, antagonista angiotenzin II receptora, antagonista kalcijumskih kanala, blokatora adrenergičkih neurona, beta-blokatora, moksonidina, nitrata, hidralazina, minoksidila, natrijum nitroprusida i diuretika. Pojačano sedativno dejstvo nastaje prilikom istovremene upotrebe sa alfa-blokatorima ili moksonidinom.

Dopaminergici

Moguć antagonizam na dejstvo levodope.

Antivirusni ljekovi (atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenc, indinavir, nelfinavir, sakvinavir)

Antivirusni ljekovi inhibiraju CYP3A4 metabolički put diazepama. Povećan je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu.

Zidovudin

Diazepam povećava klirens zidovudina.

Oralni kontraceptivi

Inhibicija oksidativnog metabolizma diazepama. Pojačava dejstvo diazepama.

Poznato je da istovremena primjena diazepama i kombinovanih oralnih kontraceptiva može dovesti do probojnog krvarenja. Mehanizam ove reakcije nije poznat. Nisu prijavljeni slučajevi neuspjele kontracepcije.

Teofilin

Predloženi mehanizam interakcije je kompetitivno vezivanje teofilina za adenozinske receptore u mozgu. Na taj način onemogućava se farmakodinamsko dejstvo diazepama, dolazi do npr. smanjenja sedativnog i psihomotornog dejstva diazepama.

Kofein

Istovremena upotreba može dovesti do smanjenog sedativnog i anksiolitičkog dejstva diazepama.

Sok od grejpfruta

Inhibicija CYP3A4 može povećati koncentracije diazepama u plazmi (sa mogućim pojačanjem sedacije i amnezijom). Vrijednost Cmax je povećana 1,5 puta, a PIK 3,2 puta. Moguće je povećano dejstvo diazepama.

Ova interakcija je od malog značaja kod zdravih osoba, ali nije jasno da li drugi faktori kao što su starije životno doba ili ciroza jetre povećavaju rizik od pojave neželjenih dejstava prilikom istovremene upotrebe.

Antipsihotici

Koncentracije zotepina u plazmi mogu biti povećane. Kod nekoliko pacijenata koji su istovremeno uzimali benzodiazepine i klozapin prijavljeni su teška hipotenzija, kolaps, gubitak svijesti, respiratorna depresija, i respiratorni zastoj sa potencijalnim smrtnim ishodom. Takođe je prijavljena i salivarna hipersekrecija. Potreban je oprez pri započinjanju terapije klozapinom kod pacijenata koji već uzimaju diazepam. Postoji povećan rizik od hipotenzije, bradikardije i respiratorne depresije prilikom parenteralne primjene benzodiazepina i intramuskularne primjene olanzapina.

Farmakokinetičke interakcije

Diazepam se uglavnom metaboliše do farmakološki aktivnih metabolita: N-demetildiazepama, temazepama i oksazepama. Oksidativni metabolizam diazepama posredovan je CYP3A4 i CYP2C19 izoenzimima.

Oksazepam i temazepam se dalje konjuguju do glukuronske kiseline. Inhibitori enzima CYP3A4 i/ili CYP2C19 dovode do povećanja koncentracije diazepama, dok ljekovi koji indukuju ove enzime kao što su rifampicin, kantarion i pojedini antiepileptici mogu značajno smanjiti koncentracije diazepama u plazmi.

Karbamazepin

Karbamazepin je poznati induktor CYP3A4 izoenzima i ubrzava metabolizam diazepama u jetri. Ovo može rezultirati trostrukim povećanjem klirensa iz plazme i skraćenjem poluvremena eliminacije diazepama. Smanjeno dejstvo diazepama.

Fenitoin

Fenitoin je poznati induktor CYP3A4 izoenzima i ubrzava metabolizam diazepama u jetri. Smanjeno dejstvo diazepama. Diazepam djeluje na metabolizam fenitoina na nepredvidiv način: metabolizam fenitoina pod dejstvom diazepama može biti ubrzan ili usporen, ili ostati nepromijenjen. Smanjenje ili povećanje koncentracije fenitoina u serumu. Neophodno je pažljivo pratiti koncentracije fenitoina pri uvođenju ili obustavi diazepama.

Azoli (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol)

Usljed inhibicije CYP3A4 i/ili CYP2C19 metaboličkih puteva, povećana je koncentracija benzodiazepina u plazmi.

Flukonazol: flukonazol u dozi od 400 mg prvog dana i 200 mg drugog dana, primijenjen sa pojedinačnom dozom diazepama od 5 mg, povećava vrijednosti PIK diazepama 2,5 puta i produžava poluvrijeme eliminacije sa 31 na 73 sata.

Vorikonazol: studija kod zdravih dobrovoljaca je pokazala da primjena 400 mg vorikonazola dva puta dnevno prvog dana i 200 mg dva puta dnevno drugog dana sa pojedinačnom dozom diazepama od 5 mg povećava vrijednosti PIK diazepama 2,2 puta i produžava poluvrijeme eliminacije sa 31 na 61 sat.

Povećan je rizik od neželjenih reakcija i toksičnosti benzodiazepina. Izbjegavati istovremenu primjenu ili smanjiti dozu diazepama.

Fluvoksamin

Fluvoksamin inhibira i CYP3A4 i CYP2C19 što dovodi do inhibicije oksidativnog metabolizma diazepama. Istovremena primjena fluvoksamina produžava poluvrijeme eliminacije i povećava koncentraciju u plazmi (PIK) diazepama za približno 190%. Moguća je pojava pospanosti, smanjenja psihomotornih performansi i slabljenje pamćenja. Zbog toga se preporučuje primjena benzodiazepina koji se ne metabolišu oksidativnim metaboličkim putevima.

Kortikosteroidi

Hronična upotreba kortikosteroida ubrzava metabolizam diazepama tako što indukuje izoenzim CYP3A4 citohroma P450 ili enzime odgovorne za glukuronidaciju. Smanjeno dejstvo diazepama.

Cimetidin

Cimetidin inhibira hepatički metabolizam diazepama, smanjuje klirens i produžava poluvrijeme eliminacije. U studiji u kojoj je primjenjivano 300 mg cimetidina 4 puta dnevno tokom 2 nedjelje, kombinovane vrijednosti koncentracija diazepama i njegovog aktivnog metabolita demetildiazepama u plazmi su povećane za 57%, ali nije bilo uticaja na vrijeme reakcije i druge motorne i intelektualne testove. Moguće je pojačano dejstvo diazepama i povećan rizik od pospanosti. Može biti neophodno smanjenje doze diazepama.

Omeprazol

Omeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Omeprazol produžava poluvrijeme eliminacije i povećava vrijednosti PIK diazepama za 30% do 120%. Ovaj efekat vidljiv je kod CYP2C19 brzih metabolizera, ali ne i kod sporih metabolizera, sa manjim klirensom diazepama. Pojačano je dejstvo diazepama. Možda će biti neophodno smanjenje doze diazepama.

Esomeprazol

Esomeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put diazepama. Istovremena primjena esomeprazola produžava poluvrijeme eliminacije i povećava vrijednosti PIK diazepama za približno 80%. Pojačano je dejstvo diazepama. Može biti neophodno smanjenje doze diazepama.

Izoniazid

Izoniazid inhibira CYP3A4 i CYP2C19 metaboličke puteve diazepama. Istovremena primjena 90 mg izoniazida 2 puta dnevno tokom 3 dana dovela je do produženja poluvremena eliminacije i povećanja vrijednosti PIK diazepama za 35%. Pojačano je dejstvo diazepama.

Itrakonazol

Povećane su vrijednosti koncentracije diazepama u plazmi usljed inhibicije CYP3A4 metaboličkog puta. U studiji kod zdravih dobrovoljaca primjena 200 mg itrakonazola dnevno tokom 4 dana povećala je vrijednosti PIK pojedinačne oralne doze od 5 mg diazepama za oko 15%, ali ova interakcija nije bila od kliničkog značaja, što je potvrđeno psihomotornim testovima. Moguće je pojačano dejstvo diazepama.

Fluoksetin

Fluoksetin inhibira metabolizam diazepama preko CYP2C19 i ostalih metaboličkih puteva, što dovodi do povećanja koncentracije i smanjenja klirensa diazepama. Pojačano je dejstvo diazepama. Potreban je pojačan nadzor pri istovremenoj primjeni.

Disulfiram

Usporen metabolizam diazepama dovodi do produženja poluvremena eliminacije i povećanja koncentracije diazepama u plazmi. Usporena je eliminacija N-demetil metabolita diazepama, što može značajno pojačati sedativni efekat. Povećan je rizik od inhibicije CNS, npr. sedacije.

Cisaprid

Ubrzava resorpciju diazepama. Privremeno pojačanje sedativnog efekta oralno primijenjenog diazepama.

Levodopa

U malom broju slučajeva prijavljeno je da je istovremena primjena sa diazepamom smanjila dejstvo levodope.

Ketamin

Zbog sličnosti oksidativnih procesa, diazepam kompetitivno inhibira metabolizam ketamina. Premedikacija sa diazepamom dovodi do produženog poluvremena eliminacije ketamina, što za rezultat ima njegovo pojačano dejstvo. Pojačana sedacija.

Trudnoća

Nije potvrđena bezbjednost primjene diazepama tokom trudnoće kod ljudi, niti postoje dokazi o neškodljivosti njegove primjene iz studija na životinjama.

Lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol (vidjeti djelove 2 i 4.4). Iako nije pokazano da propilen glikol izaziva reproduktivnu ili razvojnu toksičnost kod ljudi ili životinja, može doći do izloženosti fetusa. Diazepam se ne smije koristiti tokom trudnoće, naročito tokom prvog i trećeg trimestra, osim ukoliko za to postoje opravdani razlozi.

Ukoliko je lijek propisan ženi u reproduktivnom periodu, treba je upozoriti da se obrati svom ljekaru radi ukidanja terapije, ukoliko planira trudnoću ili sumnja da je trudna.

Rezultati retrospektivnih studija ukazuju da postoji povećan rizik od kongenitalnih malformacija kod novorođenčadi majki koje su dobijale diazepam tokom prvog trimestra trudnoće.

Novorođenčad majki koje su hronično koristile benzodiazepine u toku kasnijih stadijuma trudnoće, mogu razviti fizičku zavisnost i mogu biti u riziku od pojave simptoma obustave u postnatalnom periodu.

Povećanje srčane frekvence kod fetusa javilo se nakon primjene diazepama tokom porođaja. Hipoaktivnost, hipotonija, hipotermija, apnea, problemi sa hranjenjem, hiperbilirubinemija i kernikterus su prijavljeni kod novorođenčadi majki koje su primale velike doze diazepama (veće od 30 mg) neposredno pred porođaj.

Dojenje

Diazepam je detektovan u majčinom mlijeku. Lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol (vidjeti djelove 2 i 4.4), koji je takođe detektovan u majčinom mlijeku. Primjenu diazepama tokom perioda dojenja treba razmotriti za svaki slučaj individualno.

Plodnost

Studije na životinjama pokazale su manju stopu trudnoća i smanjeno preživljavanje kod mladunčadi pacova pri primjeni visokih doza. Nema podataka koji se odnose na ljude.

Lijek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti, za vrijeme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima, niti rukovanje mašinama.

Pacijentu treba skrenuti pažnju da se tokom terapije diazepamom mogu javiti oslabljena mišićna funkcija, tremor, somnolencija, amnezija, smanjena koncentracija i umor (vidjeti dio 4.8).

Dejstvo se može uočiti odmah nakon započinjanja terapije i može trajati nekoliko dana nakon prestanka terapije zbog dugog poluvremena eliminacije diazepama.

Pospanost, otupelost emocija, smanjena pažnja, konfuzija, umor, glavobolja, vrtoglavica, mišićna slabost, ataksija i duple slike javljaju se uglavnom na početku terapije i obično nestaju nakon ponavljane primjene lijeka. Kod starijih pacijenata može se javiti stanje konfuzije pri primjeni većih doza. Povećan je i rizik od padova i preloma kod starijih pacijenata koji uzimaju benzodiazepine.

Prijavljeni su i pojačana salivacija i bronhijalna sekrecija, posebno kod djece.

Amnezija

Pri primjeni terapijskih doza lijeka može se javiti anterogradna amnezija, rizik je povećan pri primjeni većih doza. Efekat amnezije može biti udružen sa neprikladnim ponašanjem (vidjeti dio 4.4).

Zavisnost

Hronična upotreba (čak i terapijskih doza) može dovesti do razvoja fizičke i psihičke zavisnosti: prekid terapije može dovesti do pojave rebound fenomena ili fenomena obustave (vidjeti dio 4.4). Prijavljena je i zloupotreba benzodiazepina.

Učestalost neželjenih događaja prikazana je na sljedeći način:

Veoma često (≥1/10)

Često (≥1/100 do <1/10)

Povremeno (≥1/1000 do <1/100)

Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)

Veoma rijetko (<1/10000)

Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

a poznata reakcija na benzodiazepine i slične ljekove. Ove reakcije mogu biti veoma ozbiljne. Češće se javljaju kod djece i starijih osoba. U slučaju pojave simptoma prekinuti primjenu diazepama (vidjeti dio 4.4).

b već postojeća depresija može se ispoljiti pri primjeni benzodiazepina.

c može se javiti i pri primjeni terapijskih doza; rizik je veći sa primjenom većih doza. Amnezija može biti udružena sa neprikladnim ponašanjem (vidjeti dio 4.4).

d vjerovatnoća pojave i težina simptoma obustave zavise od dužine liječenja, doze lijeka i stepena zavisnosti. U težim slučajevima mogu se javiti sljedeći simptomi: derealizacija, depersonalizacija, tinitus, utrnulost i peckanje ekstremiteta, preosjetljivost na svijetlo, buku i fizički kontakt, nevoljni pokreti, hiperrefleksija, tremor, mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni grčevi, gubitak apetita, agitacija, palpitacije, tahikardija, napadi panike, vertigo, kratkotrajan gubitak pamćenja, halucinacije/delirijum, katatonija, hipertermija, konvulzije. Konvulzije se mogu češće javiti kod pacijenata sa postojećim konvulzivnim poremećajima ili kod onih koji uzimaju ljekove koji snižavaju konvulzivni prag, kao što su antidepresivi.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Simptomi predoziranja benzodiazepinima su uglavnom pojačani terapijski efekti (ataksija, pospanost, dizartrija, sedacija, mišićna slabost, dubok san, hipotenzija, bradikardija, nistagmus) ili paradoksalna ekscitacija. U većini slučajeva je potrebno samo praćenje vitalnih funkcija.

Izrazita predoziranost može dovesti do kome, arefleksije, kardiorespiratorne depresije i apneje, što zahtijeva adekvatne protivmjere (ventilacija, kardiovaskularne suportivne mjere). Respiratorni depresorni efekti benzodiazepina su teži kod osoba sa teškim hroničnim opstruktivnim bolestima disajnih puteva. Kod teških oblika predoziranosti može doći i do rabdomiolize i hipotermije.

Trovanje propilen glikolom prijavljeno je rijetko nakon primjene većih doza od preporučenih (vidjeti dio 4.4).

Liječenje

Održavati prohodnost disajnih puteva i adekvatnu ventilaciju.

Potrebno je praćenje stanja svijesti, respiracije, pulsne oksimetrije i krvnog pritiska kod pacijenata sa simptomima.

Kod osoba sa smanjenim nivoom svijesti (GKS<8; AVPU skala P ili U) ili smanjenim nivoom saturacije kiseonikom na pulsnoj oksimetriji, treba razmotriti gasnu analizu arterijske krvi.

Korigovati hipotenziju postavljanjem pacijenta u odgovarajući položaj i podešavanjem visine kreveta i obezbjeđivanjem adekvatne nadoknade tečnosti. Ukoliko se smatra da je uzrok hipotenzije smanjen sistemski vaskularni otpor, od koristi mogu biti ljekovi sa alfa-adrenergičkom aktivnošću kao što je noradrenalin ili dopamin u velikoj dozi (10-30 mikrograma/kg/min). Dozu inotropnog lijeka treba titrirati u skladu sa krvnim pritiskom.

Ukoliko je i pored svih preduzetih mjera i dalje prisutna teška hipotenzija, razmotriti monitoring centralnog venskog pritiska.

U zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta, mogu biti indikovane suportivne mjere.

Benzodiazepini se ne uklanjaju hemodijalizom u značajnoj mjeri.

Flumazenil, antagonist benzodiazepina se rutinski ne koristi kao dijagnostički test kod osoba sa smanjenim nivoom svijesti. Ponekad se može koristiti kao alternativa vještačkoj ventilaciji kod djece kod koje ranije nisu bili korišćeni benzodiazepini ili kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, da bi se izbjegla vještačka ventilacija. Nije neophodno ili primjereno da se u slučajevima trovanja u potpunosti antagonizuje dejstvo benzodiazepina. Flumazenil ima kratko poluvrijeme eliminacije (oko sat vremena) i u ovoj situaciji može biti potrebna primjena infuzije. Flumazenil je kontraindikovan kod pacijenata koji su uzeli više ljekova, naročito nakon istovremenog trovanja benzodiazepinima i tricikličnim antidepresivima ili nekim drugim lijekom koji izaziva epileptične napade. Razlog je u tome što benzodiazepini mogu da suzbiju napade indukovane drugim lijekom, pa antagonističko dejstvo flumazenila može izazvati težak oblik epileptičkog statusa koji je veoma teško kontrolisati.

Ne preporučuje se primjena flumazenila kod pacijenata sa epilepsijom koji primaju benzodiazepine tokom dužeg vremenskog perioda. Iako flumazenil ispoljava neznatno intrinzično antikonvulzivno dejstvo, nagla supresija protektivnog efekta agonista benzodiazepina može pospješiti pojavu konvulzija kod pacijenata sa epilepsijom.

Kontraindikacije za upotrebu flumazenila uključuju simptome karakteristične za trovanje tricikličnim antidepresivima kao što su široki QRS kompleks ili proširene zjenice. Kontraindikovana je primjena i kod pacijenata nakon srčanog zastoja.

Treba ga sa oprezom primjenjivati kod pacijenata koji u anamnezi imaju epileptične napade, povredu glave ili su na hroničnoj terapiji benzodiazepinima.

Povremeno može biti potrebna upotreba respiratora, pri čijem je korišćenju generalno bilo neznatnih problema, iako su kod djece bile moguće promjene u ponašanju.

U slučaju ekscitacije, ne koristiti barbiturate.

Efekti predoziranja su teži ukoliko su korišćeni ljekovi sa centralnim dejstvom, naročito ukoliko je korišćen alkohol i u slučaju nepreduzimanja suportivnih mjera, može doći do smrtnog ishoda.

Farmakoterapijska grupa:Anksiolitici; derivati benzodiazepina

ATC kod:N05BA01

Diazepam je lijek iz grupe benzodiazepina koji ima antikonvulzivno, sedativno i miorelaksantno dejstvo. Može izazvati i amneziju.

Koristi se u liječenju anksioznosti i napetosti, kao sedativ i u premedikaciji, u kontroli mišićnog spazma i tetanusa, kao i u simptomatskom liječenju akutne alkoholne apstinencije. Primjenjuje se kod pacijenata koji treba da budu podvrgnuti ortopedskim procedurama, endoskopiji i kardioverziji.

Diazepam se metaboliše u dva aktivna metabolita od kojih jedan, demetildiazepam ima produženo poluvrijeme eliminacije. Diazepam je dugodjelujući benzodiazepin i zbog toga ponovljene doze mogu dovesti do akumulacije.

Diazepam se metaboliše u jetri, a izlučuje se putem bubrega. Oštećenje funkcije jetre ili bubrega može prolongirati dejstvo diazepama. Preporučuje se da stariji i iscrpljeni pacijenti inicijalno primaju polovinu preporučene doze diazepama.

Tokom produžene primjene, npr. u terapiji tetanusa, doze treba generalno smanjiti nakon 6-7 dana, kako bi se smanjila moguća akumulacija i produženo depresorno dejstvo na CNS.

Nema drugih informacija od onih koje su već navedene u ovom Sažetku karakteristika lijeka.

Etanol, bezvodni;

Propilen glikol;

Benzil alkohol;

Natrijum benzoat (E211);

Benzoeva kiselina (E210);

Voda za injekcije.

Bensedin rastvor za injekciju/infuziju ne miješati sa drugim ljekovima u istom špricu ili u boci za infuziju.

Bensedin rastvor za injekciju/infuziju ne razblaživati u špricu. Za sporu intravensku infuziju: lijek rastvoriti u najmanje 250 ml rastvora za infuziju, 0,9% rastvor natrijum hlorida (0,9% NaCl), neposredno prije primjene. Ovakav rastvor dobro promućkati prije upotrebe i koristiti jednokratno. Postoje dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i setovima za infuziju. Stoga se preporučuje da se koriste staklene boce prilikom primjene diazepama intravenskom infuzijom.

Rok upotrebe prije prvog otvaranja lijeka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: upotrijebiti odmah.

Čuvati na temperaturi do 30C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaženja lijeka pogledati dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od tamnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine 2 ml sa bijelim keramičkim prstenom za prelom. Ampula sadrži 2 ml rastvora za injekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 PVC uloška sa po 5 ampula (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži aktivnu supstancu diazepam. Diazepam pripada grupi ljekova koji se zovu benzodiazepini. Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju ima umirujući efekat i može olakšati uspavljivanje.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se primjenjuje putem injekcije u venu (intravenski), u vidu infuzije ili kao injekcija u mišić (intramuskularno). Ovaj lijek se primjenjuje kod odraslih i djece za postizanje sedacije tokom ispitivanja i liječenja.

Takođe se koristi kao premedikacija za smirenje pacijenata prije intervencija i za sedaciju pacijenata u jedinicama intenzivne njege.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi za prekidanje konvulzija u liječenju epileptičnih napada i za kontrolu spazama mišića prisutnih kod tetanusa. Takođe se koristi za kontrolu simptoma obustave alkohola.

Lijek Bensedin ne smijete koristiti:

• ste alergični (preosjetljivi) na diazepam, druge benzodiazepine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• imate fobiju (strah od pojedinih objekata ili situacija), opsesije, poremećaj ličnosti ili druge mentalne bolesti,
• imate probleme sa disanjem, osjećaj nedostatka daha ili slabost mišića u grudima koji su odgovorni za disanje (uključujući bolest koja se naziva miastenia gravis),
• imate stanje pod nazivom apnea u snu (kratkotrajni zastoj disanja tokom sna),
• imate nasljedni poremećaj koji se karakteriše stvaranjem plikova po koži, jakim bolovima u stomaku (porfirija),
• imate teško oštećenje funkcije jetre.

Ukoliko mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas ili ako imate bilo kakve nedoumice, posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije nego što primite lijek Bensedin.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju ukoliko:

• bolujete od depresije (sa ili bez anksioznosti),
• ste stariji od 60 godina,
• imate problema sa bubrezima, jetrom, srcem ili plućima,
• imate poteškoće sa disanjem,
• imate epilepsiju ili ste ranije imali konvulzivne napade,
• ste ranije zloupotrebljavali ili bili zavisni od alkohola ili od nekih ljekova,
• ste nedavno imali smrtni slučaj u porodici,
• se kod Vas javljaju ideje o samoubistvu,
• imate arteriosklerozu (oboljenje krvnih sudova koje, između ostalog, dovodi do slabije prokrvljenosti mozga).

Prilikom intravenske primjene diazepama, može doći do usporenog disanja i usporenog srčanog rada. U rijetkim slučajevima ovo je rezultiralo zastojem disanja ili srčanog rada. Kako bi se izbjegla ova neželjena dejstva, lijek će Vam biti primijenjen kao spora injekcija ili infuzija u najmanjoj dozi neophodnoj za postizanje odgovarajućeg dejstva.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju može uticati na dejstvo nekih ljekova kao što i drugi ljekovi mogu uticati na dejstvo lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju.

Istovremena primjena lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju i opioida (ljekovi za ublažavanje jakih bolova, ljekovi koji se primjenjuju kao supstituciona terapija i određeni ljekovi protiv kašlja) povećava rizik od pospanosti, poteškoća sa disanjem (respiratorna depresija), kome i može biti opasna po život. Zbog ovoga istovremenu primjenu treba razmotriti samo kada druge terapijske opcije nisu moguće.

Ipak, ukoliko Vaš ljekar propiše lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju zajedno sa opioidima, doza i dužina primjene istovremene terapije će biti ograničeni od strane Vašeg ljekara.

Obavijestite svog ljekara o svim ljekovima opioidima koje koristite i striktno se pridržavajte doza koje Vam je preporučio ljekar. Može biti od koristi da obavijestite prijatelje ili rodbinu o gore navedenim znakovima i simptomima. Javite se Vašem ljekaru ukoliko se jave navedeni simptomi.

Amnezija (potpuni ili djelimični gubitak pamćenja) – može se javiti amnezija prilikom primjene ovog lijeka. Veća je vjerovatnost da se javi prilikom upotrebe velikih doza sljedećih ljekova, uključujući i ljekove koji se izdaju bez recepta:

• antidepresiva (npr. fluvoksamin, fluoksetin),
• antipsihotika poput klozapina (ljekovi koji se koriste za liječenje mentalnih poremećaja),
• antihistaminika (ljekovi koji se koriste za liječenje alergija),
• opštih anestetika,
• sedativa (ljekovi za smirenje),
• eritromicina (lijek koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija),
• mišićnih relaksanasa (npr. suksametonijum, tubokurarin),
• nekih ljekova koji se koriste za ublažavanje jakih bolova (opioidni analgetici, npr. morfin) - ukoliko se uzimaju istovremeno sa diazepamom mogu dovesti do euforije, što može izazvati želju za nastavkom uzimanja ovih ljekova (stvaranje zavisnosti) ili Vas učiniti veoma pospanim,
• barbiturata poput fenobarbitala (ljekova koji se koriste za liječenje epilepsije i mentalnih poremećaja),
• ljekova za snižavanje povišenog krvnog pritiska, diuretika (ljekovi za pojačano izbacivanje tečnosti), nitrata (ljekovi za bolesti srca), pošto može doći do prekomjernog sniženja krvnog pritiska,
• antacida (ljekovi za ublažavanje kisjeline u želucu), jer mogu usporiti resorpciju diazepama.

Primjena sljedećih ljekova sa diazepamom može uticati na Vaše psihičko stanje, učiniti Vas jako pospanim, usporiti disanje i sniziti krvni pritisak:

• disulfiram (lijek za liječenje zavisnosti od alkohola). Uzimanje ovog lijeka sa diazepamom Vas može učiniti veoma pospanim i usporiti izlučivanje diazepama;
• ljekove za liječenje epilepsije npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin ili natrijum valproat (diazepam može uticati na koncentraciju ovih ljekova u krvi). Diazepam dodatno može da utiče na dejstvo fenitoina;
• teofilin (lijek za liječenje astme i drugih problema sa disanjem), jer može da oslabi dejstvo diazepama;
• cimetidin, omeprazol ili esomeprazol (ljekove za liječenje čira na želucu) mogu da uspore izlučivanje diazepama iz organizma;
• rifampicin (antibiotik - za liječenje infekcija), jer može da ubrza izlučivanje diazepama iz organizma. Dejstvo diazepama može biti oslabljeno;
• amprenavir, atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenz, indinavir, nelfinavir ili sakvinavir (ljekovi za liječenje virusnih infekcija); flukonazol, itrakonazol, ketokonazol ili vorikonazol (ljekovi za liječenje gljivičnih infekcija), jer mogu da uspore izlučivanje diazepama iz organizma i povećaju rizik od neželjenih reakcija. Možete osjećati pospanost duže vrijeme ili imati probleme sa disanjem;
• izoniazid (lijek za liječenje tuberkuloze) - može da uspori izlučivanje diazepama iz organizma;
• oralni kontraceptivi, (pilule za sprječavanje začeća), jer mogu da uspore izlučivanje diazepama iz organizma i pojačaju njegovo dejstvo. Može doći do pojave probojnog krvarenja pri istovremenoj primjeni, ali zaštita od trudnoće ostaje efikasna;
• cisaprid (lijek koji se koristi za liječenje želudačnih tegoba), jer može da uspori izlučivanje diazepama iz organizma;
• kortikosteroidi (ljekovi za liječenje različitih zapaljenjskih procesa), mogu oslabiti dejstvo diazepama;
• levodopa (lijek za liječenje Parkinsonove bolesti). Diazepam može oslabiti dejstvo levodope;
• valproinska kiselina (lijek za liječenje epilepsije i mentalnih oboljenja) može da uspori izlučivanje diazepama iz organizma i pojača njegovo dejstvo;
• ketamin (anestetik), diazepam može da pojača dejstvo ketamina;
• lofeksidin (lijek koji pomaže u ublažavanju simptoma kada prekinete sa primjenom opioida);
• nabilon (lijek za liječenje mučnine i povraćanja);
• alfa-blokatore ili moksonidin (ljekovi za snižavanje visokog krvnog pritiska).

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas ili ako imate bilo kakve nedoumice, posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije nego što primite lijek Bensedin.

Primjena lijeka Bensedin sa hranom ili pićem

Nemojte konzumirati alkohol dok primate lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju. Alkohol može pojačati sedativno dejstvo lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju i učiniti da se osjećate veoma pospano.

Sok od grejpfruta može povećati količinu diazepama u Vašoj krvi. Ukoliko ste starijeg životnog doba, imate cirozu jetre ili bilo koje stanje navedeno u dijelu 2, dejstvo lijeka Bensedin može biti pojačano, pa je potrebno da o tome obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Napici koji sadrže kofein mogu smanjiti dejstvo diazepama.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju ne treba primjenjivati ukoliko ste trudni, planirate trudnoću ili dojite. Ukoliko Vaš ljekar odluči da primijeni ovaj lijek tokom odmakle trudnoće, porođaja ili carskog reza, kod Vaše bebe se mogu javiti nepravilan srčani rad, niska tjelesna temperatura, mlitavost i poteškoće sa disanjem ili hranjenjem.

Novorođenčad majki koje su primale ovaj lijek duži vremenski period tokom odmakle trudnoće mogu razviti zavisnost i biti u riziku od simptoma obustave nakon rođenja.

Novorođenčad majki koje su primjenjivale ovaj lijek u prvom trimestru trudnoće mogu imati povećan rizik od deformiteta pri rođenju.

Ukoliko dojite, posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije primjene lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju. S obzirom na to da se diazepam izlučuje u majčino mlijeko, treba izbjegavati primjenu ovog lijeka u periodu dojenja.

Uticaj lijeka Bensedin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti, za vrijeme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilom, niti rad sa mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Bensedin

Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži etanol, bezvodni (240 mg/ml). Ovaj lijek sadrži 30,5 vol. % etanola (alkohola), odnosno manje od 500 mg po dozi, što odgovara 12 ml piva, 6 ml vina po dozi. Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati izražene efekte.

Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol (400 mg/ml).

Ukoliko Vaše dijete ima manje od 5 godina, posavjetujete se sa ljekarom ili farmaceutom prije primjene ovog lijeka, naročito ukoliko dijete već koristi druge ljekove koji sadrže propilen glikol ili alkohol. Ukoliko ste trudni, dojite, imate oboljenje jetre ili bubrega, nemojte koristiti ovaj lijek, osim prema preporuci ljekara. Vaš ljekar može sprovesti dodatne kontrole tokom primjene ovog lijeka.

Propilen glikol prisutan u ovom lijeku može imati iste efekte kao i konzumiranje alkohola i povećati vjerovatnoću ispoljavanja neželjenih efekata. Ovaj lijek se primjenjuje isključivo prema preporuci ljekara.

Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzilalkohol (15 mg/ml).

Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije. Benzilalkohol se dovodi u vezu sa rizikom od ozbiljnih neželjenih efekata, uključujući poteškoće sa disanjem - „sindrom dahtanja“ (engl. gasping syndrome) kod male djece. Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju, ne treba primjenjivati kod novorođenčadi (do 4 nedjelje starosti) i prijevremeno rođenih beba.

Lijek Bensedin ne treba koristiti duže od nedjelju dana kod male djece (mlađe od 3 godine), osim prema preporuci ljekara.

Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom ukoliko ste trudni ili dojite. Kada se primjenjuje u velikim količinama, benzilalkohol se može nakupljati u organizmu i izazvati neželjene efekte (metaboličku acidozu).

Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom ukoliko imate oboljenje jetre ili bubrega. Kada se primjenjuje u velikim količinama, benzilalkohol se može nakupljati u organizmu i izazvati neželjene efekte (metaboličku acidozu).

Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži 0,33 mg benzoeve kiseline i 1,32 mg natrijum benzoata po ampuli (2 ml).

Benzoeva kiselina i natrijum benzoat mogu pojačati simptome žutice (žuta prebojenost kože i beonjača) kod novorođenčadi (do 4 nedjelje starosti).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po mililitru, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar, medicinska sestra ili stomatolog će Vam primijeniti lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju. Takođe će odrediti odgovarajuću dozu ovog lijeka za Vas, kao i način i vrijeme primjene. Doza se određuje u zavisnosti od stanja koje se liječi, tjelesne mase i uzrasta.

Doziranje

Odrasli

Teška akutna anksioznost ili agitacija:

Uobičajena doza za odrasle je 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ukoliko je potrebno.

Delirijum tremens:

Doza 10 – 20 mg intravenski ili intramuskularno.

Veće doze mogu biti potrebne u zavisnosti od težine simptoma.

Akutni spazam skeletne muskulature:

Doza 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ako je potrebno.

Tetanus:

Inicijalno doza 0,1-0,3 mg/kg tjelesne mase, intravenski u intervalima od 1 do 4 sata ili kontinuiranom infuzijom u dozi od 3-10 mg/kg tjelesne mase u toku 24 sata. Izabrane doze treba da budu u skladu sa težinom simptoma.

Mogu biti potrebne veće doze u slučaju izrazito teških simptoma.

Epileptički status i konvulzije nastale usljed trovanja:

Doza 10-20 mg intramuskularno ili intravenski. Po potrebi doza se može ponoviti poslije 30-60 minuta. Ako je neophodno, može se nastaviti sporom intravenskom infuzijom (maksimalna doza je 3 mg/kg tjelesne mase u toku 24 sata).

Premedikacija:

Doza 0,2 mg/kg tjelesne mase intravenski. Uobičajena doza za odrasle je 10-20 mg, ali mogu biti potrebne veće doze (u skladu sa kliničkim odgovorom pacijenta).

Stari i iscrpljeni pacijenti:

Potrebno je uobičajene doze smanjiti na polovinu.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre neophodno je smanjiti dozu diazepama. Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre primjenjuje lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno dozi od 50 mg/kg/dan propilen glikola).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod oštećene funkcije bubrega ne dolazi do klinički značajne promjene u poluvremenu eliminacije diazepama, tako da obično nije neophodno prilagođavanje doze. Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega primjenjuje lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno dozi od 50 mg/kg/dan propilen glikola).

Pacijenti sa oštećenom kardio-respiratornom funkcijom

Kod pacijenata sa hroničnom respiratornom insuficijencijom preporučuje se primjena manjih doza diazepama zbog rizika od respiratorne depresije.

Pedijatrijska populacija:

Lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol i etanol (vidjeti dio 4.4). Evropska agencija za ljekove (EMA) je izdala preporuke za dnevne limite izloženosti ekscipijensu propilen glikolu u sljedećim pedijatrijskim populacijama:

Primjena lijeka Bensedin, rastvor za injekciju u dozama preporučenim za pedijatrijske pacijente u indikacijama u nastavku teksta može odgovarati dozi propilen glikola koja prevazilazi limit izloženosti definisan od strane EMA. U takvim situacijama, odluku o primjeni lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju treba donijeti za svaki slučaj pojedinačno, nakon pažljive procjene potencijalne koristi i rizika liječenja (vidjeti dio 4.4).

Epileptički status, konvulzije nastale usljed trovanja i febrilne konvulzije:

Putem intravenske injekcije:

Djeca uzrasta 1 mjesec do 11 godina: 300-400 mikrograma po kilogramu tjelesne mase (maksimalno 10 mg po dozi), zatim dodatnih 300-400 mikrograma po kilogramu tjelesne mase u vidu injekcije nakon 10 minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primijeniti tokom 3-5 minuta.

Djeca uzrasta 12 do 17 godina: doza 10 mg pa dodatnih 10 mg nakon 10 minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primijeniti tokom 3-5 minuta.

Tetanus

Putem intravenske injekcije: doza 100-300 mikrograma po kilogramu tjelesne mase svaka 1-4 sata.

Putem intravenske infuzije: doza 3-10 mg/kg tjelesne mase, korigovano u skladu sa odgovorom, tokom 24 sata.

Premedikacija

Doza 0,2 mg/kg tjelesne mase intravenski. Injekciju treba primijeniti kao sporu intravensku injekciju (0,5 ml/min).

Novorođenčad

Primjena lijeka se ne preporučuje, jer nije utvrđena odgovarajuća doza diazepama.

Lijek Bensedin, sadrži benzilalkohol koji se ne smije primijeniti prijevremeno rođenim bebama i novorođenčadima (vidjeti dio 4.4).

Ako ste primili više lijeka Bensedin nego što je trebalo

Ovaj lijek se primjenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, tako da nije vjerovatno da ćete primiti previsoku dozu. Ako imate bilo kakva pitanja, obratite se Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lijek Bensedin

Vaš ljekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lijek, tako da nije vjerovatno da će neka doza biti izostavljena.

Ako naglo prestanete da primate lijek Bensedin

O prekidu primjene lijeka odlučuje Vaš ljekar. Ako imate bilo kakvih pitanja o upotrebi ovog lijeka pitajte Vašeg ljekara.

Kao i svi ljekovi i lijek Bensedin može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i mogu zahtijevati hitnu medicinsku pomoć.

Odmah se obratite ljekaru ili medicinskoj sestri ako se kod Vas javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• respiratorna depresija (usporeno i/ili plitko disanje).

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zastoj disanja,
• gubitak svijesti,
• žutica (žuta prebojenost kože i beonjača).

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu (ozbiljna alergijska reakcija) koja se manifestuje zviždanjem u grudima, oticanjem usana, jezika i grla ili tijela, osipom, gubtikom svijesti ili poteškoćama sa gutanjem.

Ostala neželjena dejstva

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• pospanost.

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• umor,
• simptomi obustave lijeka (za djetaljan opis simptoma pogledajte tačku 3. Ako naglo prestanete da uzimate lijek Bensedin),
• konfuzija,
• ataksija (nemogućnost izvođenja preciznih i koordinisanih pokreta) i smanjena motorna sposobnost, tremor,
• uznemirenost,
• panika,
• subjektivni osjećaj lupanja srca (palpitacije),
• preznojavanje,
• nevoljno podrhtavanje pojedinih djelova tijela (tremor),
• epileptični napadi

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• mišićna slabost,
• gubitak pamćenja,
• problemi sa koncentracijom,
• poremećaj ravnoteže,
• vrtoglavica,
• glavobolja,
• nerazgovjetan govor,
• stomačni problemi kao što su mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje crijeva (konstipacija), proliv,
• pojačano lučenje pljuvačke,
• alergijske reakcije na koži – svrab, crvenilo kože, otok, osip.

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• psihičke neželjene reakcije kao što su uzbuđenost, uznemirenost, nemir, razdražljivost, agresija, gubitak pamćenja, deluzija (pogrešna mišljenja i uvjerenja), bjes, psihoze, noćne more ili halucinacije (kada vidite ili čujete stvari kojih nema), neprikladno ponašanje i drugi poremećaji ponašanja. Ovi simptomi mogu biti ili postati jako ozbiljni. Ove reakcije se češće javljaju kod djece i starijih osoba.
• smanjena pažnja,
• depresija,
• emocionalna otupjelost,
• nesanica (poremećaj spavanja),
• srčani problemi kao što su usporen rad srca (bradikardija), srčana slabost i srčani zastoj,
• nizak krvni pritisak, sinkopa (iznenadni i kratkotrajni gubitak svijesti),
• pojačan sekret u plućima,
• suva usta,
• pojačan apetit,
• promjene u vrijednostima pojedinih enzima jetre (otkrivaju se laboratorijskim analizama),
• nemogućnost pražnjenja bešike (retencija), gubitak kontrole mokrenja (inkontinencija),
• uvećanje dojki kod muškaraca,
• impotencija, promjene u seksualnom nagonu (povećan ili smanjen libido),
• poremećaji krvi (može se manifestovati kao bol u grlu, krvarenje iz nosa, infekcije).

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjen broj bijelih krvnih ćelija (leukopenija),
• povećane vrijednosti pojedinih enzima u krvi (transaminaze).

Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

• zamućen vid, duple slike, nevoljni trzaji očiju (ove reakcije se povlače po prestanku primjene lijeka).

Kod pacijenata koji dugotrajno uzimaju diazepam može se razviti tolerancija na lijek (lijek postaje manje efikasan) ili zavisnost na lijek. Po prekidu dugotrajne primjene diazepama može doći do pojave sljedećih simptoma obustave: glavobolja, bol u mišićima, uznemirenost, nemir, konfuzija, razdražljivost, nesanica, halucinacije i konvulzije. Vaš ljekar će Vam postepeno smanjivati dozu diazepama kako bi se izbjegla pojava ovih simptoma.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 30C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: upotrijebiti odmah.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Bensedin

- Aktivna supstanca je diazepam.

2 ml rastvora za injekciju/infuziju sadrži 10mg diazepama.

- Pomoćne supstance su: etanol, bezvodni; propilen glikol; benzil alkohol; natrijum benzoat (E211); benzoeva kiselina (E210) i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Bensedin i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju/infuziju.

Bistar, bezbojan do zelenkasto-žut rastvor.

Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od tamnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine 2 ml sa bijelim keramičkim prstenom za prelom. Ampula sadrži 2 ml rastvor za injekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 PVC uloška sa po 5 ampula (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GLK pharma d.o.o., Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Galenika a.d. Beograd, Batajnički drum b.b., Beograd Zemun, 11080 Beograd, Srbija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

2030/25/1054 - 6506 od 26.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Odrasli

Diazepam je anksiolitik, antikonvulziv i centralni miorelaksans.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi za smanjenje anksioznosti i postizanje sedacije kod teške akutne anksioznosti ili agitacije, kao i za terapiju agitacije povezane sa delirium tremens.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi i za terapiju akutnog mišićnog spazma i kod tetanusa.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se takođe koristi za terapiju akutnih konvulzija uključujući epileptični status (status epilepticus), konvulzije nastale usljed trovanja i febrilne konvulzije. Primjenjuje se i kao dodatna terapija tokom endoskopije, hirurških intervencija, intervencija u stomatologiji i u radiologiji. Primjenjuje se preoperativno i kod kateterizacije srca i kardioverzije kako bi se smanjila anksioznost, obezbedila sedacija, blaga anestezija i anterogradna amnezija.

Pedijatrijski pacijenti

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju se koristi:

- za terapiju epileptičnog statusa, konvulzija nastalih usljed trovanja i febrilnih konvulzija;

- za terapiju tetanusa;

- za preoperativnu pripremu i premedikaciju.

Primjena lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju u ovoj populaciji mora se procjenjivati od slučaja do slučaja (videti dio „Doziranje i način primjene”).

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol i etanol. Ovo treba imati na umu kada je indikovana parenteralna primena benzodiazepina, naročito u visokim zapreminama (npr. ontinuirana infuzija velikih doza za liječenje tetanusa ili epileptičnog statusa) i/ili kada se koristi kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja toksičnosti propilen glikola (videti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka” u Sažetku karakteristika lijeka).

Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Teška akutna anksioznost ili agitacija:

Uobičajena doza za odrasle je 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ukoliko je potrebno.

Delirijum tremens:

Doza 10-20 mg intravenski ili intramuskularno.

Veće doze mogu biti potrebne u zavisnosti od težine simptoma.

Akutni spazam skeletne muskulature:

Doza 10 mg intramuskularno ili kao spora intravenska injekcija, ponoviti nakon najmanje 4 sata ako je potrebno.

Tetanus:

Inicijalno doza 0,1-0,3 mg/kg telesne mase, intravenski u intervalima od 1 do 4 sata, ili kontinuiranom infuzijom u dozi od 3-10 mg/kg tjelesne mase u toku 24 sata. Izabrane doze treba da budu u skladu sa težinom simptoma.

Mogu biti potrebne veće doze u slučaju izrazito teških simptoma.

Epileptički status i konvulzije nastale usled trovanja:

Doza 10-20 mg intramuskularno ili intravenski. Po potrebi doza se može ponoviti poslije 30-60 minuta. Ako je neophodno, može se nastaviti sporom intravenskom infuzijom (maksimalna doza je 3 mg/kg tjelesne mase u toku 24 sata).

Premedikacija:

Doza 0,2 mg/kg tjelesne mase intravenski. Uobičajena doza za odrasle je 10-20 mg, ali mogu biti

potrebne veće doze (u skladu sa kliničkim odgovorom pacijenta).

Stari i iscrpljeni pacijenti:

Potrebno je uobičajene doze smanjiti na polovinu.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre neophodno je smanjiti dozu diazepama. Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre primenjuje lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno dozi od 50 mg/kg/dan propilen glikola).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod oštećene funkcije bubrega ne dolazi do klinički značajne promjene u poluvremenu eliminacije diazepama, tako da obično nije neophodno prilagođavanje doze. Neophodan je medicinski nadzor kada se pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega primenjuje lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju u dozi od 0,625 mg/kg/dan ili većoj (ekvivalentno dozi od 50 mg/kg/dan propilen glikola).

Pacijenti sa oštećenom kardio-respiratornom funkcijom

Kod pacijenata sa hroničnom respiratornom insuficijencijom preporučuje se primjena manjih doza diazepama zbog rizika od respiratorne depresije.

Pedijatrijska populacija:

Lijek Bensedin rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol i etanol (videti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka” u Sažetku karakteristika lijeka).

Evropska agencija za ljekove (EMA) je izdala preporuke za dnevne limite izloženosti ekscipijensu

propilen glikolu u sljedećim pedijatrijskim populacijama:

Primjena lijeka Bensedin rastvor za injekciju u dozama preporučenim za pedijatrijske pacijente u indikacijama u nastavku teksta može odgovarati dozi propilen glikola koja prevazilazi limit izloženosti definisan od strane EMA. U takvim situacijama, odluku o primeni lijeka Bensedin rastvor za injekciju/infuziju treba donijeti za svaki slučaj pojedinačno, nakon pažljive procjene potencijalne koristi i rizika liječenja (videti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka” u Sažetku karakteristika lijeka).

Epileptički status, konvulzije nastale usljed trovanja i febrilne konvulzije:

Putem intravenske injekcije:

Djeca uzrasta 1 mjesec do 11 godina: 300-400 mikrograma po kilogramu tjelesne mase (maksimalno 10 mg po dozi), zatim dodatnih 300-400 mikrograma po kilogramu tjelesne mase u vidu injekcije nakon 10 minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primijeniti tokom 3-5 minuta.

Djeca uzrasta 12 do 17 godina: doza 10 mg pa dodatnih 10 mg nakon 10 minuta, ukoliko je potrebno. Svaku injekciju treba primijeniti tokom 3-5 minuta.

Tetanus

Putem intravenske injekcije: doza 100-300 mikrograma po kilogramu tjelesne mase svaka 1-4 sata.

Putem intravenske infuzije: doza 3-10 mg/kg tjelesne mase, korigovano u skladu sa odgovorom, tokom 24 sata.

Premedikacija

Doza 0,2 mg/kg tjelesne mase intravenski. Injekciju treba primijeniti kao sporu intravensku injekciju (0,5 ml/min).

Novorođenčad:

Primjena lijeka se ne preporučuje, jer nije utvrđena odgovarajuća doza diazepama.

Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzil alkohol koji se ne smije primijeniti prijevremeno rođenim bebama i novorođenčadi (videti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka” u Sažetku karakteristika lijeka).

Način primjene:

Intramuskularna i intravenska upotreba.

Diazepam može da se primijeni kao spora intravenska injekcija (1 ml/min), kao intramuskularna injekcija ili u vidu intravenske infuzije.

Resorpcija intramuskularno primijenjenog diazepama može biti varijabilna, posebno u području glutealnog mišića, zbog čega intramuskularni (IM) način primjene treba koristiti samo ako intravenska (IV) primjena nije moguća.

Razblaživanje

Za sporu intravensku infuziju: lijek rastvoriti u najmanje 250 ml rastvora za infuziju (0,9% NaCl) neposredno prije primjene. Ovakav rastvor dobro promućkati prije upotrebe i koristiti jednokratno.

Postoje dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i setovima za infuziju. Zbog toga se preporučuje da se koriste staklene boce prilikom primjene diazepama intravenskom infuzijom (videti dio „Inkompatibilnost”).

Diazepam ne miješati sa drugim ljekovima u istom špricu ili u boci za infuziju. Diazepam ne razblaživati u špricu.

Intravenska upotreba

VAŽNO UPOZORENJE: U cilju smanjenja vjerovatnoće pojave neželjenih reakcija u toku intravenske primjene, injekcije treba primijeniti sporo (1 ml/min). Nakon primjene lijeka savjetuje se da pacijent ostane u ležećem položaju najmanje jedan sat. Osim u hitnim slučajevima, druga osoba treba da bude prisutna tokom intravenske primjene. Takođe je neophodno da bude dostupna oprema za reanimaciju.

Prilikom intravenske primjene lijeka postoji mogućnost pojave lokalne reakcije, tromboflebitisa i venske tromboze. Kako bi se ovaj rizik smanjio na minimum, intravenske injekcije diazepama treba

primijeniti u veliku venu antekubitalne jame.

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što je moguće kraće kako bi se minimizirali potencijalni neželjeni efekti samog diazepama (npr. mogućnost pojave zavisnosti i pratećih simptoma obustave, mogućnost interakcije sa drugim depresorima CNS-a), kao i potencijal za razvoj neželjenih efekata povezanih sa ekscipijensima propilen glikolom i etanolom (videti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka” u Sažetku karakteristika lijeka). Lijek Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju je namijenjen za kratkotrajnu primjenu za rješavanje akutne kliničke situacije kada je indikovana parenteralna primjena diazepama. Ako je potrebno, parenteralnu primjenu lijeka treba zamijeniti oralnom, čim to klinička situacija dozvoli.

Medicinski nadzor

Generalno, preporučuje se da pacijenti ostanu pod medicinskim nadzorom najmanje 1 sat poslije primjene lijeka i budu otpušteni samo u pratnji odrasle osobe uz upozorenje da ne smiju da upravljaju vozilima i rukuju mašinama tokom narednih 24 sata.

U zavisnosti od primijenjene doze lijeka Bensedin, rastvor za injekciju/infuziju, može biti potreban dalji medicinski nadzor kod pacijenata sa rizikom od razvoja toksičnosti propilen glikola – vidjeti preporuke za upotrebu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre i za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata (videti takođe dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka” u Sažetku karakteristika lijeka).

Lista pomoćnih supstanci

Etanol, bezvodni;

Propilen glikol;

Benzil alkohol;

Natrijum benzoat (E211);

Benzoeva kiselina (E210);

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Bensedin rastvor za injekciju/infuziju ne miješati sa drugim ljekovima u istom špricu ili u boci za infuziju. Bensedin ne razblaživati u špricu. Za sporu intravensku infuziju: lijek rastvoriti u najmanje 250 ml rastvora za infuziju, 0,9% rastvor natrijum hlorida (0,9% NaCl), neposredno prije primjene. Ovakav rastvor dobro promućkati prije upotrebe i koristiti jednokratno. Postoje dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i setovima za infuziju. Stoga se preporučuje da se koriste staklene boce prilikom primjene diazepama intravenskom infuzijom.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja lijeka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaženja: upotrijebiti odmah.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30ºC u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaženja lijeka pogledati dio „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od tamnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine 2 ml sa bijelim keramičkim prstenom za prelom. Ampula sadrži 2 ml rastvor za injekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 PVC uloška sa po 5 ampula (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.