DIAZEPAM ALKALOID 10mg/2ml rastvor za injekciju/infuziju

Odrasli

Diazepam je anksiolitik, antikonvulziv i centralni miorelaksans. DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju se koristi za smanjenje anksioznosti i postizanje sedacije kod teške akutne anksioznosti ili agitacije, kao i za tretman agitacije povezane sa stanjem delirium tremens.

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju se koristi i za tretman akutnog mišićnog spazma i kod tetanusa.

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju se takođe koristi za terapiju akutnih konvulzija uključujući status epileptikus, konvulzije nastale usljed trovanja i febrilne konvulzije. Primjenjuje se i kao dodatna terapija tokom endoskopije, hirurških intervencija, intervencija u stomatologiji i u radiologiji. Koristi se preoperativno i kod kateterizacije srca i kardioverzije kako bi se obezbijedila sedacija, blaga anestezija i anterogradna amnezija.

Pedijatrijska populacija

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju se koristi:

• za liječenje epileptičnog statusa, konvulzija usljed trovanja i febrilnih konvulzija;

• za liječenje tetanusa;

• kao preoperativni lijek ili premedikacija.

Pogodnost liječenja sa DIAZEPAM ALKALOID rastvorom za injekciju/infuziju u ovoj populaciji će možda morati da se procijeni od slučaja do slučaja – pogledati dio 4.2.

Uopšteno

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol i etanol. Ovo treba uzeti u obzir kada je indikovana upotreba parenteralnog benzodiazepina, posebno kada se koristi u velikim količinama (npr. kontinuirana infuzija visokih doza za liječenje tetanusa ili epileptikusa) i/ili kada se koristi kod pacijenata sa rizikom od razvoja toksičnosti propilen glikola (pogledati dio 4.4).

Doziranje

Odrasli

Teška akutna anksioznost ili agitacija

Uobičajena doza za odrasle je 10 mg i.m. ili kao spora i.v. injekcija. Ukoliko je potrebno doza se može ponoviti nakon 4 sata. Doziranje treba pažljivo individualno prilagoditi kako bi se postiglo optimalno dejstvo.

Delirium tremens

10-20 mg i.v. ili i.m. U zavisnosti od težine simptoma mogu biti potrebne veće doze.

Akutni spazam skeletne muskulature

10 mg i.m. ili kao spora i.v. injekcija. Po potrebi, doza se može ponoviti nakon 4 sata.

Tetanus

U početku 0.1-0.3 mg/kg tjelesne mase i.v, u intervalu od 1 do 4 sata ili kontinuiranom infuzijom 3 do 10 mg/kg tjelesne mase u toku 24 sata.

Izabrane doze treba da budu u skladu sa težinom simptoma. U slučaju jako teških simptoma mogu biti potrebne veće doze.

Status epileptikus i konvulzije nastale usljed trovanja

10-20 mg i.m. ili i.v. Po potrebi doza se može ponoviti poslije 30-60 minuta. Ako je neophodno, može se nastaviti sporom i.v. infuzijom (maksimalna doza je 3 mg/kg tjelesne mase u toku 24 sata).

Premedikacija

0.2 mg/kg tjelesne mase i.v. Uobičajena doza za odrasle je 10-20 mg, ali mogu biti potrebne veće doze (prema kliničkom odgovoru pacijenta).

Stari i iscrpljeni pacijenti: potrebno je uobičajene doze smanjiti na polovinu.

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre može biti potrebno prilagođavanje doze.

Neophodno je medicinsko praćenje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre kada se DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju primjenjuje u dozama od 0,55 mg/kg/dan (ekvivalentno 50 mg/kg/dan propilen glikola) i više (pogledati dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Kod bubrežne insuficijencije nema klinički značajnih promjena u poluvremenu eliminacije diazepama i prilagođavanje doze obično nije potrebno. Medicinski nadzor je neophodan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega kada se DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju primjenjuje u dozama od 0,55 mg/kg/dan (ekvivalentno 50 mg/kg/dan propilen glikola) i više (pogledati dio 4.4).

Kardiorespiratorno oštećenje

Niža doza se preporučuje pacijentima sa hroničnom respiratornom insuficijencijom zbog rizika od respiratorne depresije.

Pedijatrijska populacija

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol i etanol (pogledati dio 4.4). Evropska agencija za ljekove (EMA) preporučila je dnevne granice izloženosti ekscipijensu propilen glikolu u sljedećim pedijatrijskim populacijama:

Liječenje DIAZEPAM ALKALOID rastvorom za injekciju/infuziju u dozama preporučenim za pedijatrijske pacijente u indikacijama ispod može odgovarati dozi propilen glikola koja može premašiti odgovarajuću granicu izloženosti od strane EMA. U takvoj situaciji svaku odluku o upotrebi DIAZEPAM ALKALOID rastvora za injekciju/infuziju treba donijeti od slučaja do slučaja i nakon pažljive procjene potencijalnih koristi i rizika liječenja (pogledati dio 4.4).

Epileptični status, konvulzije usljed trovanja, febrilne konvulzije:

Intravenskom injekcijom:

Tetanus:

Intravenskom injekcijom:

• 100–300 mikrogram/kg na svakih 1–4 sata.

Intravenskom infuzijom:

• 3–10 mg/kg tjelesne težine, prilagođeno odgovoru, davati tokom 24 sata.

Preoperativni ljekovi ili premedikacija:

0,2 mg/kg telesne težine. Injekciju treba davati polako (0,5 ml u minuti).

Terapiju treba započeti najnižom efektivnom dozom i prilagoditi svakom pojedinačnom stanju. Ne smiju se premašiti maksimalne doze.

Pacijenta treba pratiti od početka terapije, da bi se ako je neophodno, smanjila doza ili učestalost davanja lijeka, u cilju sprečavanja predoziranja zbog akumulacije lijeka.

Način primjene

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju se može dati i.v injekcijom, i.m injekcijom ili i.v infuzijom. Minimalna brzina infuzije treba da je 4 ml/h. Apsorpcija iz i.m injekcije diazepama može biti promjenljiva, posebno za glutealne mišiće, i zato i.m put primjene treba koristiti samo ako i.v primjena nije moguća.

Razblaživanje

Kada se primjenjuje putem intravenske infuzije, DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju treba da se razblaži u glukozi 5 % ili natrijum hloridu 0,9 % do koncentracije ne veće od 80 mg diazepama/ml – pogledati takođe dio 6.2.

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju ne treba razblažiti kada se primjenjuje intravenskom ili intramuskularnom injekcijom.

Intravenska upotreba

VAŽNO UPOZORENjE:

U cilju smanjenja vjerovatnoće pojave neželjenih dejstava u toku intravenske primjene, injekcije treba davati polako (1 ml/min).

Nakon primjene lijeka savjetuje se da pacijent ostane u ležećem položaju najmanje jedan sat. Osim u hitnim slučajevima, tokom intravenske primjene treba da bude prisutna druga osoba, oprema za reanimaciju takođe treba da bude pri ruci.

Intravenska injekcija može biti povezana sa lokalnim reakcijama i može doći do tromboflebitisa i venske tromboze. Da bi se smanjila vjerovatnoća ovih efekata, intravenske injekcije diazepama treba da se daju u veliku venu antekubitalne jame.

Diazepam ne miješati sa drugim ljekovima u istom špricu ili u boci za infuziju. Diazepam ne razblaživati u špricu.

Za sporu intravensku infuziju: lijek rastvoriti u najmanje 250 ml rastvora za infuziju (0.9% NaCl) neposredno prije primjene. Ovakav rastvor dobro promućkati prije upotrebe i koristiti jednokratno. Postoje dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i setovima za infuziju. Iz toga razloga se preporučuje da se koriste staklene boce prilikom primjene diazepama intravenskom infuzijom.

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja treba da bude što je moguće kraće kako bi se minimizirala potencijalna neželjena dejstva samog diazepama (npr. potencijal za zavisnost i povezani simptomi obustave, mogućnost interakcija sa drugim depresorima CNS-a), kao i potencijal za razvoj neželjenih dejstava povezanih sa ekscipijensima proizvoda propilen glikola i etanola (pogledati dio 4.4). DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju je namijenjen za kratkotrajnu upotrebu za rešavanje akutne kliničke potrebe kada je indikovana parenteralna primjena diazepama. Prelazak sa parenteralne na oralnu terapiju, ako je potrebno, treba izvršiti čim to klinička situacija dozvoli.

Medicinsko praćenje

Pacijente opservirati najmanje 1 sat poslije davanja lijeka i otpustiti samo uz pratnju odrasle osobe sa upozorenjem da ne smiju da upravljaju motornim vozilima i rukuju mašinama u toku 24 sata.

U zavisnosti od primijenjene doze DIAZEPAM ALKALOID rastvora za injekciju/infuziju, može biti potrebno dalje medicinsko praćenje kod populacija sa rizikom od razvoja toksičnosti propilen glikola – vidjeti preporuke za upotrebu kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre i za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata (doziranje, gore). Pogledati takođe dio 4.4.

• Preosjetljivost na benzodiazepine ili na neku od pomoćnih supstanci (propilenglikol) navedene u dijelu 6.
• Znatna neuromišićna slabost, uključujući nestabilnu miasteniju gravis (stanje se može pogoršati).
• Fobična ili opsesivna stanja; hronična psihoza, hiperkineza (mogu se javiti paradoksalne reakcije).
• Akutna respiratorna insuficijencija ili respiratorna depresija, akutna ili hronična teška respiratorna insuficijencija (može se pogoršati otkazivanje ventilatora).
• „Sleep“ apneja sindrom (stanje se može pogoršati).
• Teška insuficijencija jetre (poluvrijeme eliminacije diazepama može biti produženo).
• Akutna porfirija.
• Planiranje trudnoće (pogledati dio 4.6).
• Trudnoća (osim ako ne postoje ubjedljivi razlozi – pogledati dio 4.6).

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju ne bi trebalo da se koristi kao jedini lijek u terapiji depresije ili anksioznosti udružene sa depresijom, zbog opasnosti od pojave suicidnog ponašanja kod ove grupe pacijenata.

Intramuskularna primjena

Intramuskularna primjena diazepama može dovesti do porasta nivoa serumske kreatin fosfokinaze, obično između 12 i 24 sata od primjene injekcije. Ovu činjenicu treba imati u vidu u diferencijalnoj dijagnozi infarkta miokarda.

Rizik od istovremene upotrebe opioida

Istovremena primjena lijeka DIAZEPAM ALKALOID sa opioidima može rezultovati sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću. Zbog tih rizika, istovremeno propisivanje sa sedativnim ljekovima kao što su benzodiazepini ili ljekovi srodni benzodiazepinima kao što je lijek DIAZEPAM ALKALOID sa opioidima treba biti rezervisano za pacijente za koje alternativne metode liječenja nijesu moguće. Ako se donese odluka o propisivanju lijeka DIAZEPAM ALKALOID istovremeno sa opioidima, treba primjenjivati najnižu efikasnu dozu, a trajanje liječenja treba biti što kraće (isto tako pogledajte opšte preporuke doziranja u dijelu 4.2).

Kod takvih pacijenata treba pažljivo pratiti znakove i simptome respiratorne depresije i sedacije. U tom smislu, preporučuje se obavijestiti pacijente i njihove staratelje da budu svjesni tih simptoma (pogledati dio 4.5).

Istovremena upotreba alkohola/drugih depresora CNS-a

Istovremenu upotrebu diazepama sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a treba izbjegavati. Njihova istovremena primjena može pojačati dejstvo diazepama i mogućnost pojave teške sedacije, klinički manifestne respiratorne i/ili kardiovaskularne depresije (pogledati dio 4.5).

Tolerancija

Nakon ponavljane primjene lijeka tokom nekoliko nedjelja može dođi do gubitka njegove efikasnosti. Granice tolerancije kod pacijenata sa organskim cerebralnim promjenama (posebno arteriosklerozom) ili kardiorespiratornom insuficijencijom mogu biti veoma široke (pogledati takođe dio 4.3); mora se voditi računa o prilagođavanju doze kod takvih pacijenata.

Zavisnost

Rizik od zavisnosti (fizičke ili psihičke) raste sa dozom i trajanjem liječenja i veći je kod pacijenata sa istorijom zloupotrebe alkohola ili droga, ili kod pacijenata sa izraženim poremećajem ličnosti. Zato:

• redovno praćenje takvih pacijenata je neophodno,

• treba izbjegavati rutinsku ponovnu upotrebu,

• liječenje treba postepeno obustavljati.

Zabilježeni su slučajevi zloupotrebe diazepama.

Obustava terapije

Primjena benzodiazepina može da dovede do razvoja fizičke i psihičke zavisnosti. Rizik od nastanka zavisnosti povećava se u zavisnosti od visine doze i dužine trajanja terapije. On je veći i kod pacijenata koji su ranije zloupotrebljavali alkohol ili ljekove i kod pacijenata sa izraženim poremećajem ličnosti. Kada se jednom razvije fizička zavisnost, prekid liječenja dovodi do pojave tzv. apstinencijalnih simptoma (pogledati dio 4.8). To uključuje glavobolju, bol u mišićima, ekstremnu anksioznost, napetost, nemir, konfuziju i razdražljivost, poremećaj sna, dijareju i promjene raspoloženja. U teškim slučajevima može doći do sljedećeg: derealizacija, depersonalizacija, konfuzna stanja, utrnulost i peckanje ekstremiteta, preosjetljivost na svjetlost, buku i fizički kontakt, psihotične manifestacije uključujući halucinacije ili epileptičke napade. Apstinencijalni simptomi mogu nastati i kada se koriste terapijske doze lijeka u kratkom vremenskom periodu, i takođe mogu biti povezani sa fiziološkim ili psihičkim sekvelama. Treba razmotriti potencijal za razvoj apstinencijalnih simptoma kod pacijenata koji treba da budu na terapiji duže od nekoliko dana.

Rebound nesanica i anksioznost

Po prestanku terapije može da se javi rebound fenomen u okviru koga se vraćaju simptomi koji su doveli do liječenja benzodiazepinima, i to u pojačanoj formi. Može da bude udružen sa drugim reakcijama, kao što su promjene raspoloženja, anksioznost ili poremećaji spavanja i uznemirenost.

S obzirom na to da je rizik od apstinencijalnog sindroma ili rebound fenomena veći ukoliko se terapija naglo prekine, preporučuje se postepeno smanjivanje doze prije potpunog prestanka terapije.

Nagli prekid terapije benzodiazepinima kod pacijenata sa epilepsijom i drugih pacijenata sa istorijom epileptičkih napada može dovesti do konvulzija ili epileptičnog statusa. Konvulzije su takođe primijećene nakon naglog prekida uzimanja lijeka kod osoba koje zloupotrebljavaju alkohol ili droge.

Prekid terapije treba da bude postepen, kako bi se smanjio rizik od simptoma obustave.

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja treba da bude što je moguće kraće (pogledati dio 4.2) u zavisnosti od indikacija. Pacijent se mora pregledati nakon perioda od najviše 4 nedjelje, a zatim redovno nakon toga kako bi se procijenila potreba za nastavkom liječenja, posebno ako pacijent nema simptome. U principu, liječenje ne smije trajati duže od 8-12 nedjelja, uključujući proces smanjivanja doze. Produženje nakon ovih perioda ne bi trebalo da se odvija bez ponovne procjene situacije.

Može biti korisno obavijestiti pacijenta kada započne liječenje da će biti ograničenog trajanja i da se precizno objasni kako će se doza postepeno smanjivati. Šta više, važno je da pacijent bude svjestan mogućnosti rebound fenomena, čime se minimizira anksioznost zbog takvih simptoma ako se pojave dok se lijek prekine. Postoje indicije da se u slučaju benzodiazepina sa kratkim trajanjem djelovanja, simptomi obustave mogu manifestovati unutar doznog intervala, posebno kada je doza visoka.

Kada se koriste benzodiazepini sa dugim dejstvom, važno je upozoriti da se ne prelazi na benzodiazepine sa kratkim dejstvom, jer se mogu razviti simptomi obustave.

Amnnezija

Benzodiazepini mogu da prouzrokuju anterogradnu amneziju čak iako se koriste u okviru normalnog opsega doze, i ako se to posebno vidi pri visokim dozama. Ovo stanje nastaje najčešće nekoliko sati nakon uzimanja lijeka i stoga, da bi se smanjio rizik, pacijent treba da ima 7-8 sati neprekidnog sna nakon davanja lijeka (pogledati takođe dio 4.8). Amnestički efekti mogu biti povezani sa neprikladnim ponašanjem.

Ožalošćenost/ Težak gubitak

Psihološko prilagođavanje može biti inhibirano benzodiazepinima.

Psihijatrijske i paradoksalne reakcije

Paradoksalne reakcije i reakcije dezinhibicije su povremeno prijavljivane u toku terapije benzodiazepinima. Veća je vjerovatnoća da se jave kod djece i starijih pacijenata. Ove reakcije obuhvataju simptome kao što su: uznemirenost, agitacija, razdražljivost, agresivnost, uzbuđenje, konfuzija, deluzije (pogrešna mišljenja i uvjerenja), bijes, košmari, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje (pogledati dio 4.8). Ukoliko se pojave, terapiju treba prekinuti.

Specifične grupe pacijenata

Pacjenti sa depresijom

Benzodiazepine ne treba davati same za liječenje depresije ili anksioznosti udružene sa depresijom (zbog opasnosti od pojave suicidnog ponašanja kod ove grupe pacijenata).

Pacijenti sa istorijom zloupotrebe alkohola i droga i pacijenti na disulfiramu

Diazepam treba jako obazrivo primjenjivati kod pacijenata koji imaju u anamnezi podatke o zloupotrebi alkohola i droge (Rizik od zloupotrebe/zavisnosti) – pogledati toksičnost propilen glikola i sadržaj etanola, ispod. Diazepam se ne smije koristiti istovremeno sa disulfiramom zbog sadržaja etanola. Reakcija se može javiti čak dvije nedjelje nakon prestanka uzimanja disulfirama (pogledati dio 4.5).

Pacijenti sa fobijama i/ili hroničnim psihozama

Diazepam se ne preporučuje (neadekvatni dokazi o efikasnosti i bezbjednosti).

Pacijenti koji pokazuju suicidne tendencije

Osobe koje pokazuju suicidne tendencije ne bi trebalo da imaju pristup velikim količinama diazepama zbog rizika od predoziranja.

Psihotična bolest

Benzodiazepini se ne preporučuju za primarni tretman psihotičnih bolesti.

Pedijatrijska populacija

Benzodiazepine ne treba davati djeci bez prethodne pažljive procjene. Dužinu liječenja treba svesti na minimum.

Zbog sadržaja propilen glikola i etanola u rastvoru za injekciju DIAZEPAM ALKALOID, liječenje u dozama preporučenim diazepamom za pedijatrijske pacijente može odgovarati dozi propilen glikola koja može premašiti prodruženu granicu izloženosti od strane EMA. U takvoj situaciji bilo kakvu odluku o upotrebi DIAZEPAM ALKALOID rastvora za injekciju treba donijeti od slučaja do slučaja i nakon pažljive procjene potencijalnih koristi i rizika liječenja (pogledati dio 4.2 i toksičnost propilen glikola i sadržaj etanola, ispod).

Stariji i oslabljeni pacijenti

Starijim pacijentima treba dati smanjene doze lijeka (pogledati dio 4.2). Zbog miorelaksantnog dejstva postoji rizik od padova i posledično preloma kuka kod starijih osoba.

Oštećenje jetre

Benzodiazepini nijesu indikovani kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, pošto mogu da izazovu nastanak encefalopatije. Kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre, potrebno je smanjiti dozu. Može biti potrebno medicinsko praćenje pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (pogledati dio 4.2. i Toksičnost propilen glikola, ispod).

Oštećenje bubrega

Treba poštovati uobičajene mjere predostrožnosti u liječenju pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Kod bubrežne insuficijencije, poluvrijeme eliminacije diazepama nije klinički značajno promijenjeno i prilagođavanje doze obično nije potrebno. Može biti potrebno medicinsko praćenje pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (pogledati dio 4.2. i Toksičnost propilen glikola, ispod).

Kardiorespiratorno oštećenje

Poseban oprez je potreban kod teško bolesnih pacijenata ili kod pacijenata sa hroničnom respiratornom insuficijencijom (niže doze se preporučuju zbog rizika od nastanka respiratorne depresije i apnee) (pogledati dio 4.2).

Takođe, diazepam treba oprezno primjenjivati kod pacijenata kod kojih bi pad krvnog pritiska mogao dovesti do kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih komplikacija.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju sadrži 2.40 mg benzoeve kiseline i 20 mg natrijum benzoata u 1 ml, što odgovara 4.80 mg benzoeve kiseline i 40 mg natrijum benzoata po ampuli (2 ml). Povećanje bilirubina u krvi nakon njegovo odvajanja od albumina usljed prisustva soli benzoata, može pojačati žuticu kod novorođenčadi koja može preći u kernikterus (odlaganje nekonjugovanog bilirubina u tkivu mozga).

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilengligol.

Ovaj lijek sadrži 450 mg propilenglikola u 1 ml, što odgovara 900 mg po ampuli (2 ml).

Kada se DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju koristi za sve odobrene indikacije osim indikacije tetanus, unijeta količina propilenglikola bi bila manja od 500 mg/kg/dan.

Istovremena primjena bilo kojeg supstrata alkohol dehidrogenaze, kao što je etanol, može izazvati ozbiljne štetne efekte kod novorođenčadi. Iako se nije pokazalo da propilenglikol uzrokuje reproduktivnu ili razvojnu toksičnost ni kod životinja, ni kod ljudi, može dospjeti do fetusa i pronađen je u mlijeku. Stoga, primjenu propilenglikola kod trudnica ili dojilja treba razmotriti od slučaja do slučaja. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre potreban je medicinski nadzor, budući da su prijavljena razna neželjna dejstva koja se pripisuju propilenglikolu, kao što su disfunkcija bubrega (akutna tubularna nekroza), akutna insuficijencija bubrega i disfunkcija jetre.

Kada se DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju koristi za liječenje tetanusa, u skladu sa visokim preporučenim dozama za ovu indikaciju, unijeta količina propilenglikola bi bila veća od 500 mg/kg/dan. Kod primjene visokih doza ili dugotrajne primjene propilenglikola zabilježena su razna neželjena dejstva, kao što su hiperosmolalnost, laktacidoza; disfunkcija bubrega (akutna tubularna nekroza), akutna insuficijencija bubrega; kardiotoksičnost (aritmija, hipotenzija); poremećaji centralnog nervnog sistema (depresija, koma, napadi); respiratorna depresija, dispneja; disfunkcija jetre; hemolitička reakcija (intravaskularna hemoliza) i hemoglobinurija ili disfunkcija više sistema organa.

Stoga se doze veće od 500 mg propilenglikola/kg/dan mogu primjeniti kod djece ˃ 5 godina, ali se moraju razmotriti od slučaja do slučaja.

Bezbjednosni pragovi propilen glikola prema populaciji

Novorođenčad

Primjena lijeka se ne preporučuje, doza nije utvrđena, a DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzilalkohol koji treba da se izbjegava u injekcijama kod novorođenčadi.

Odojčad i djeca mlađa od 5 godina

Kod odojčadi i djece mlađe od 5 godina, bezbjednosni prag od 50 mg/kg/dan određen je za pomoćnu supstancu propilen glikol od strane Evropske agencije za ljekove (što odgovara dozi od 0,55 mg/kg/dnevno DIAZEPAM ALKALOID rastvora za injekciju/infuziju). Istovremena primjena propilen glikola u ovoj graničnoj dozi ili većoj sa bilo kojim supstratom za alkoholdehidrogenazu (kao što je etanol) može izazvati neželjena dejstva u ovoj populaciji.

Odrasli i djeca od 5 godina i više

Kod odraslih i djece uzrasta od 5 godina i više, bezbjednosni prag od 500 mg/kg/dan određen je za pomoćnu supstancu propilen glikol od strane Evropske agencije za ljekove (što odgovara dozi od 5,55 mg/kg/dan DIAZEPAM ALKALOID rastvora za injekciju/infuziju).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Prijavljeni su različiti neželjeni događaji koji se mogu pripisati propilen glikolu, kao što su disfunkcija bubrega (akutna tubularnekroza), akutna bubrežna insuficijencija i disfunkcija jetre. Prema tome, EMA je postavila bezbjednosni prag od 50 mg/kg/dan propilen glikola (ekvivalentno 0,55 mg/kg/dan rastvora za injekciju/infuziju DIAZEPAM ALKALOID) kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom jetre ili bubrega.

Svaka odluka o upotrebi DIAZEPAM ALKALOID rastvora za injekciju/infuziju u dozama koje bi premašile odgovarajuću granicu izlaganja EMA za propilen glikol treba da se donese od slučaja do slučaja i nakon pažljive procene potencijalnih koristi i rizika liječenja. Neophodno je medicinsko praćenje ako se liječenje smatra odgovarajućim.

Treba uzeti u obzir aditivni efekat tretmana DIAZEPAM ALKALOID rastvorom za injekciju/infuziju sa drugim proizvodima koji sadrže propilen glikol i/ili bilo koji supstrat za alkohol dehidrogenazu i/ili bilo koji unos ovih ekscipijenasa ishranom.

Neželjena dejstva obično se povlače nakon prekidanja primjene propilenglikola, a u težim slučajevima nakon hemodijalize.

Potreban je medicinski nadzor.

Jedna ampula DIAZEPAM ALKALOID rastvora za injekciju/infuziju sadrži 10 vol % etanola (alkohola), tj. do 200 mg po ampuli (2 ml), što odgovara 4 ml piva ili 1.67 ml vina. O tome treba voditi računa kod trudnica ili dojilja, djece i visokorizičnih grupa ljudi kao što su pacijenti sa bolešću jetre ili epilepsijom. Štetno je za ljude koji pate od alkoholizma.

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju sadrži 50 mg benzilalkohola u 1 ml, što odgovara 100 mg benzilalkohola po ampuli (2 ml). Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.

Intravenska primjena benzilalkohola povezana je sa pojavom ozbiljnih neželjenih dejstvava i smrću novorođenčadi (,,sindrom dahtanja''). Nije poznata minimalna količina benzilalkohola kod koje se može javiti toksičnost. Pri produženoj primjeni postoji povećani rizik zbog akumulacije kod male djece.

Veliki volumeni trebaju se primjenjivati sa oprezom i samo ako je neophodno, naročito kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega zbog rizika od akumulacije i toksičnosti (metabolička acidoza).

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju sadrži 3.192 mg natrijuma u 1 ml, što odgovara 0.16% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Posebnu pažnju obratiti kod starijih osoba na mogućnost interakcije diazepama sa drugim ljekovima.

Opioidi

Istovremena primjena sedativnih ljekova kao pto su benzodiazepini ili ljekovi srodni benzodiazepinima kao što je lijek DIAZEPAM ALKALOID i opioida može rezultovati sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću zbog aditivnog depresornog efekta na CNS. Dozu i trajanje istovremene primjene treba ograničiti (pogledati dio 4.4).

Nije preporučljivo

Alkohol

Sedativni efekat diazepama je pojačan prilikom istovremene primjene sa alkoholom. Otežano je upravljanje motornim vozilima ili rukovanje mašinama.

Natrijum-oksibat

Treba izbjegavati istovremenu primjenu benzodiazepina sa Na-oksibatom, s obzirom da može doći do povećanja efekata Na-oksibata.

Inhibitori HIV-proteaze

Izbjegavajte istovremenu primjenu (povećan rizik od produžene sedacije) – pogledati ispod za zidovudin.

Uzmite u obzir

Farmakodinamske interakcije Ukoliko se diazepam primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima sa centralnim dejstvom neophodno je imati u vidu farmakološka svojstva ljekova; poseban oprez je neophodan ako su u pitanju supstance koje mogu pojačati dejstvo ili biti pojačane dejstvom diazepama kao što su neuroleptici, anksiolitici/sedativi, hipnotici,antidepresivi, antikonvulzivi, sedativni antihistaminici, antipsihotici, anestetici za opštu anesteziju i narkotički analgetici. Istovremena primjena sa ovim ljekovima može pojačati sedativni efekat i uzrokovati depresiju respiratorne i kardiovaskularne funkcije. Istovremena primjena sa narkotičkim analgeticima može pospješiti psihičku zavisnost zbog pojačavanja euforičnog efekta.

Antiepileptički ljekovi Farmakokinetičke studije o potencijalnim interakcijama između diazepama i antiepileptičkih ljekova dale su suprotne rezultate. Prijavljeni su i depresija i povišeni nivoi lijeka, kao i situacije u kojima nije bilo promjena. Fenobarbital koji se uzima istovremeno može dovesti do aditivnog efekta na CNS. Povećan rizik od sedacije i respiratorne depresije. Fenobarbital je poznati induktor CYP3A4 i povećava metabolizam diazepama u jetri. Smanjen je efekat diazepama.

Posebnu pažnju treba posvetiti prilagođavanju doze u početnim fazama liječenja.

Neželjena dejstva mogu biti očiglednija kod hidantoina ili barbiturata.

Prijavljeno je da se diazepam zamjenjuje sa mjesta vezivanja za proteine natrijum valproatom (povećani nivoi u serumu: povećan rizik od pospanosti).

Narkotički analgetici Pojačavanje euforije može dovesti do povećane psihičke zavisnosti.

Drugi ljekovi koji pojačavaju sedativni efekat diazepama: Cisaprid, lofeksidin, nabilon, disulfiram i relaksanti mišića – baklofen, tizanidin, suksametonijum i tubokurarin.

Ljekovi koji utiču na enzime jetre (naročito citokrom P450): Inhibitori (npr. cimetidin: izoniazid: eritromicin: omeprazol: esomeprazol) smanjuju klirens i mogu pojačati dejstvo benzodiazepina. Itrakonazol, ketokonazol i u manjoj mjeri flukonazol i vorikonazol su snažni inhibitori izoenzima citohroma P450 CYP3A4 i mogu povećati nivoe benzodiazepina u plazmi. Efekti benzodiazepina mogu biti pojačani i produženi uz istovremenu upotrebu. Možda će biti potrebno smanjenje doze benzodiazepina.

Rifamicini (rifampicin) Rifampicin je snažan induktor CYP3A4 i značajno povećava metabolizam u jetri i klirens diazepama. U studiji sa zdravim ispitanicima koji su koristili 600 mg ili 1,2 g rifampicina dnevno tokom 7 dana, klirens diazepama je povećan za oko četiri puta. Istovremena primjena sa rifampicinom dovodi do značajnog smanjenja koncentracije diazepama. Smanjen je efekat diazepama. Treba izbjegavati istovremenu primjenu rifampicina i diazepama.

Antihipertenzivi, vazodilatatori i diuretici Pojačan hipotenzivni efekat sa ACE inhibitorima, alfa-blokatorima, antagonistima receptora angiotenzina- II , blokatorima kalcijumskih kanala, blokatorima adrenergičkih neurona, beta-blokatorima, moksonidinom, nitratima, hidralazinom, minoksidilom, natrijum nitroprusidom i diureticima. Pojačan sedativni efekat sa alfa-blokatorima ili moksonidinom.

Dopaminergici Mogući antagonizam efekta levodope.

Antivirusni agensi (atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenz, indinavir, nelfinavir, sakvinavir) Antivirusni agensi mogu inhibirati CYP3A4 metabolički put za diazepam. Povećan je rizik od sedacije i respiratorne depresije. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu upotrebu.

Zidovudin Diazepam povećava klirens zidovudina.

Oralni kontraceptivi Inhibicija oksidativnog metabolizma diazepama. Pojačani su efekti diazepama. Poznato je da istovremena primjena diazepama i kombinovanih oralnih kontraceptiva izaziva probojno krvarenje, ali nijesu prijavljeni neuspjesi kontracepcije. Mehanizam ove reakcije je nepoznat.

Teofilin Predloženi mehanizam je kompetitivno vezivanje teofilina za adenozinske receptore u mozgu. Suprotstavljanje farmakodinamičkim efektima diazepama, npr. smanjenje sedacije i psihomotornih efekata.

Kofein Istovremena upotreba može dovesti do smanjenja sedativnih i anksiolitičkih efekata diazepama.

Sok od grejpfruta Inhibicija CYP3A4 može povećati koncentraciju diazepama u plazmi (moguća pojačana sedacija i amnezija). Cmax se povećava za 1,5 puta, a AUC za 3,2 puta. Moguće je pojačano dejstvo diazepama. Ova interakcija može imati mali značaj kod zdravih osoba, ali nije jasno da li drugi faktori kao što su starost ili ciroza jetre povećavaju rizik od neželjenih dejstava uz istovremenu upotrebu.

Antipsihotici Koncentracije zotepina u plazmi mogu biti povećane. Teška hipotenzija, kolaps, gubitak svijesti, respiratorna depresija i potencijalno fatalni respiratorni zastoj su prijavljeni kod nekoliko pacijenata koji su uzimali benzodiazepine i klozapin. Takođe je došlo do hipersekrecije pljuvačke. Savjetuje se oprez pri započinjanju terapije klozapinom kod pacijenata koji uzimaju diazepam. Postoji povećan rizik od hipotenzije, bradikardije i respiratorne depresije prilikom parenteralne primjene benzodiazepina i intramuskularne primjene olanzapina.

Farmakokinetičke interakcije Diazepam se uglavnom metaboliše u farmakološki aktivne metabolite N-desmetildiazepam, temazepam i oksazepam. Oksidativni metabolizam diazepama posreduju izoenzimi CYP3A4 i CYP2C19. Oksazepam i temazepam su dalje konjugovani sa glukuronskom kiselinom. Inhibitori CYP3A4 i/ili CYP2C19 mogu dovesti do povećanja koncentracije diazepama, dok ljekovi koji indukuju enzime kao što su rifampicin, kantarion i određeni antiepileptici mogu dovesti do značajnog smanjenja koncentracije diazepama u plazmi.

Karbamazepin Karbamazepin je poznati induktor CYP3A4 i povećava metabolizam diazepama u jetri. Ovo može rezultovati do tri puta većim klirensom iz plazme i kraćim poluvremenom eliminacije diazepama. Smanjen je efekat diazepama.

Fenitoin Fenitoin je poznati induktor CYP3A4 i povećava metabolizam diazepama u jetri. Smanjen je efekat diazepama. Metabolizam fenitoina može se povećati ili smanjiti ili ostati nepromijenjen od strane diazepama na nepredvidiv način. Povećana je ili smanjena koncentracija fenitoina u serumu. Koncentracije fenitoina treba pažljivije pratiti kada se diazepam doda ili prekine.

Azoli (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol) Povećana koncentracija benzodiazepina u plazmi, zbog inhibicije metaboličkog puta CYP3A4 i/ili CYP2C19.

Flukonazol: Istovremena primjena sa 400 mg flukonazola prvog dana i 200 mg drugog dana povećala je AUC pojedinačne oralne doze diazepama od 5 mg 2,5 puta i produžila poluvrijeme eliminacije sa 31 sat na 73 sata.

Vorikonazol: Studija sa zdravim ispitanicima otkrila je da 400 mg vorikonazola dva puta dnevno prvog dana i 200 mg dva puta dnevno drugog dana povećavaju AUC pojedinačne oralne doze diazepama od 5 mg 2,2 puta i produžavaju poluvrijeme eliminacije od 31. sati do 61 sat. Povećan je rizik od neželjenih dejstava i toksičnosti benzodiazepina. Treba izbjegavati istovremenu primjenu ili smanjiti dozu diazepama.

Fluvoksamin Fluvoksamin inhibira i CYP3A4 i CYP2C19, što dovodi do inhibicije oksidativnog metabolizma diazepama. Istovremena primjena sa fluvoksaminom dovodi do produženog poluvremena eliminacije i približno 190% povećanja koncentracije u plazmi (AUC) diazepama. Može doći do pospanosti, smanjenih psihomotornih performansi i oštećenja pamćenja. Poželjnije je da se koriste benzodiazepini koji se metabolišu neoksidativnim putem.

Kortikosteroidi Hronična upotreba kortikosteroida može izazvati pojačan metabolizam diazepama usljed indukcije izoenzima citohroma P450 CYP3A4 ili enzima odgovornih za glukuronidaciju. Smanjeni su efekti diazepama.

Cimetidin Cimetidin inhibira hepatički metabolizam diazepama, smanjujući njegov klirens produžavajući njegovo poluvrijeme eliminacije. U jednoj studiji u kojoj je 300 mg cimetidina davano četiri puta dnevno tokom 2 nedjelje, utvrđeno je da je kombinovani nivo diazepama u plazmi i njegovog aktivnog metabolita, desmetildiazepama, povećan za 57%, ali vrijeme reakcije i drugi motorički i intelektualni testovi su ostali nepromijenjeni. Pojačano dejstvo diazepama i povećan rizik od pospanosti. Možda će biti potrebno smanjenje doze diazepama.

Omeprazol Omeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put za diazepam. Omeprazol produžava poluvrijeme eliminacije diazepama i povećava koncentraciju u plazmi (AUC) diazepama za približno između 30% - 120%. Efekat se primjećuje kod ekstenzivnih metabolizatora CYP2C19, ali ne i kod onih sa sporim metabolizmom, sa malim klirensom diazepama. Pojačano je dejstvo diazepama. Možda će biti potrebno smanjenje doze diazepama.

Esomeprazol Esomeprazol inhibira CYP2C19 metabolički put za diazepam. Istovremena primjena sa esomeprazolom dovodi do produženog poluvremena eliminacije i povećanja koncentracije u plazmi (AUC) diazepama za približno 80%. Pojačan je efekat diazepama. Možda će biti potrebno smanjenje doze diazepama.

Izoniazid Izoniazid inhibira CYP2C19 i CYP3A4 metabolički put za diazepam. Istovremena primjena sa 90 mg izoniazida dva puta dnevno tokom 3 dana dovela je do produženog poluvremena eliminacije diazepama i do 35% povećanja koncentracije (AUC) diazepama u plazmi. Pojačan je efekat diazepama.

Itrakonazol Povećana koncentracija diazepama u plazmi zbog inhibicije metaboličkog puta CYP3A4. U studiji sa zdravim ispitanikom koji je dobijao 200 mg itrakonazola dnevno tokom 4 dana itrakonazol je povećao AUC pojedinačne oralne doze diazepama od 5 mg za oko 15%, ali nije bilo klinički značajne interakcije kako je utvrđeno testovima psihomotornih performansi. Moguće pojačano dejstvo diazepama.

Fluoksetin Fluoksetin inhibira metabolizam diazepama preko CYP2C19 i drugih puteva, što dovodi do povišenih koncentracija u plazmi i smanjenog klirensa diazepama. Pojačan je efekat diazepama. Istovremenu upotrebu treba pažljivo pratiti.

Disulfiram Smanjen metabolizam diazepama što dovodi do produženog poluvremena eliminacije i povećane koncentracije diazepama u plazmi. Eliminacija N-desmetil metabolita diazepama je usporena što može dovesti do izraženih sedativnih efekata. Povećan rizik od inhibicije CNS-a kao što je sedacija.

Cisaprid Ubrzana resorpcija diazepama. Privremeno povećanje sedativnih efekata oralno primijenjenog diazepama.

Levodopa Istovremena upotreba sa diazepamom je rezultovala smanjenim efektima levodope u malom broju slučajeva.

Ketamin Zbog sličnih oksidativnih procesa, diazepam kompetitivno inhibira metabolizam ketamina. Pre-medikacija diazepamom dovodi do produženog poluvremena eliminacije ketamina sa pojačanim efektom kao rezultatom. Povećan rozik od inhibicije CNS-a kao što je sedacija.

Trudnoća

Nema dokaza o sigurnosti primjene diazepama u trudnoći, niti ima dokaza o izostanku rizika u pretkliničkim studijama na životinjama. Studije na životinjama su pokazale da postoji izvjesno dejstvo benzodiazepina na fetus. Rezultati nekoliko studija ukazuju da nakon izloženosti in utero, dolazi do kasnijeg poremećaja ponašanja mladunaca.

Ne koristiti lijek u toku trudnoće, naročito tokom prvog i trećeg trimestra, osim ukoliko to nije krajnje neophodno.

Ako je lijek propisan ženi u generativnom periodu, treba je upozoriti da se obrati ljekaru u vezi sa prekidom terapije ako planira trudnoću ili misli da je trudna.

Rezultati retrospektivnih studija pokazuju da postoji povećan rizik od kongenitalnih malformacija ukoliko se diazepam koristi u prvom trimestru trudnoće.

Ukoliko se, zbog opravdanih medicinskih razloga, lijek primjenjuje u trećem trimestru trudnoće ili neposredno prije samog porođaja (uglavnom doze veće od 30 mg), mogu se očekivati njegova dejstva na novorođenče kao što su: hipotermija, hipotonija, ubrzan rad srca, slabo sisanje, apnea (umjerena respiratorna depresija), hiperbilirubinemija i kernikterus. Mora se imati na umu da kod novorođenčadi, naročito kod prijevremeno rođene djece, još uvijek nije potpuno razvijen enzimski sistem neophodan za metabolisanje lijeka.

Ako trudnica uzima benzodiazepine duže vrijeme u toku posljednjeg trimestra, kod novorođenčeta može da se razvije fizička zavisnost, a u postnatalnom periodu postoji rizik od nastanka apstinencijalnog sindroma.

Dojenje

Diazepam je otkriven u majčinom mlijeku.

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol (pogledati djelove 2 i 4.4) koji je takođe pronađen u majčinom mlijeku. Davanje DIAZEPAM ALKALOID rastvora za injekciju pacijentima u laktaciji treba razmotriti od slučaja do slučaja.

Plodnost

Studije na životinjama su pokazale smanjenje stope trudnoće i smanjenje broja preživjelih potomaka kod pacova pri visokim dozama. Nema podataka kod ljudi.

Primjenom injekcija, lijek ispoljava snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti i za vrijeme terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima i rad sa mašinama.

Sedacija, amnezija, smanjena koncentracija i oslabljena funkcija mišića, mogu nepovoljno da utiču na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rad sa mašinama. Ako postoji i nedovoljna dužina spavanja, može se povećati vjerovatnoća smanjene opreznosti i pažnje (pogledati dio 4.5). Pacijente treba upozoriti da efekti na CNS mogu potrajati i dan nakon primjene, čak i jedne doze.

Pacijente treba upozoriti da ne konzumiraju alkohol, jer pojačava dejstvo lijeka.

Najčešća su sljedeća neželjena dejstva: sedacija, otupjelost, smanjena pažnja, konfuzija, umor, glavobolja, vrtoglavica, slabost mišića, ili dvostruki vid i ataksija. Ovi simptomi se uglavnom pojavljuju u početku terapije, dozno su zavisni i mogu trajati i sljedećeg dana po uzimanju lijeka.

Kod starijih pacijenata može doći do stanja konfuzije pri visokim dozama. Postoji povećan rizik od padova i povezanih preloma kod starijih pacijenata koji koriste benzodiazepine.

Prijavljena je hipersalivacija i pojačana bronhijalna sekrecija, posebno kod djece.

Amnezija

Anterogradna amnezija se može javiti kada se koriste terapijske doze, a rizik se povećava pri većim dozama. Amnestički efekti mogu biti povezani sa neprikladnim ponašanjem (pogledati dio 4.4).

Zavisnost

Hronična upotreba (čak i u terapijskim dozama) može dovesti do razvoja fizičke i psihičke zavisnosti: prekid terapije može dovesti do pojave simptoma obustave ili rebound fenomena (pogledati dio 4.4). Prijavljena je zloupotreba benzodiazepina.

Učestalosti neželjenih dejstava su rangirane prema sljedećem:

Veoma često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 do <1/10)

Povremeno (≥ 1/1.000 do <1/100)

Rijetko (≥ 1/10.000 do <1/1.000)

Veoma rijetko (<1/10.000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

a Poznato je da se javlja kada se koriste benzodiazepini ili agensi slični benzodiazepinima. Ove reakcije mogu biti prilično teške. Oni se češće javljaju kod djece i starijih osoba. Ako se jave takvi simptomi, diazepam treba prekinuti (pogledati dio 4.4).

b Prethodno postojeća depresija može biti otkrivena tokom upotrebe benzodiazepina.

c Može se javiti kada se koriste terapijske doze, a rizik se povećava pri većim dozama. Amnestički efekti mogu biti povezani sa neprikladnim ponašanjem (pogledati dio 4.4).

d Vjerovatnoća pojave i stepen ozbiljnosti simptoma obustave zavise od trajanja liječenja, nivoa doze i stepena zavisnosti. U teškim slučajevima mogu se javiti sljedeći simptomi: derealizacija, depersonalizacija, tinitus, utrnulost i peckanje ekstremiteta, preosjetljivost na svjetlost, buku i fizički kontakt, nevoljni pokreti, hiperrefleksija, tremor, mučnina, povraćanje, dijareja, grčevi u stomaku, gubitak apetita, agitacija, palpitacije, tahikardija, napadi panike, vrtoglavica, kratkoročni gubitak pamćenja, halucinacije/delirijum, katatonija, hipertermija, konvulzije. Konvulzije mogu biti češće kod pacijenata sa već postojećim napadima ili onih koji uzimaju druge ljekove koji snižavaju konvulzivni prag, kao što su antidepresivi.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

faks:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

U slučaju predoziranja mogu se javiti sljedeći simptomi: ataksija, pospanost, dizartrija, sedacija, slabost mišića, dubok san, hipotenzija, bradikardija, nistagmus ili paradoksalna eksitacija.

U većini slučajeva potrebno je samo posmatranje vitalnih funkcija.

Predoziranje diazepamom rijetko predstavlja opasnost po život ukoliko se lijek koristi sam, ali, ukoliko se uz diazepam koriste i drugi depresori CNS-a ili alkohol, može doći do ataksije, hipotonije, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije i kome (veoma rijetko i do smrtnog ishoda). Depresivni efekat benzodiazepina na respiraciju je ozbiljan kod pacijenata sa respiratornim oboljenjem.

Benzodiazepini pojačavaju efekat drugih depresora centralnog nervnog sistema, uključujući alkohol.

Ekstremno predoziranje može dovesti do kome, arefleksije, kardiorespiratorne depresije i apneje, što zahtijeva odgovarajuće kontramjere (ventilacija, kardiovaskularna podrška). Respiratorni depresivni efekti benzodiazepina su ozbiljniji kod pacijenata sa teškom hroničnom opstruktivnom bolešću disajnih puteva. Teški efekti predoziranja takođe uključuju rabdomiolizu i hipotermiju.

Terapija

Održavati disajne puteve prohodnim i adekvatna ventilacija.

Pratiti nivo svijesti, brzinu disanja, pulsnu oksimetriju i krvni pritisak kod simptomatskih pacijenata.

Liječenje je simptomatsko. U jedinici intenzivne njege posebnu pažnju treba usmjeriti ka održavanju vitalnih funkcija (kardiovaskularni, respiratorni sistem kao i CNS). Ukoliko je neophodno (teška hipotenzija) primijeniti i.v. adrenalin.

Razmotrite analizu gasa arterijske krvi kod pacijenata koji imaju smanjen nivo svijesti (GKS < 8; AVPU skala P ili U) ili imaju smanjenu zasićenost kiseonikom na pulsnoj oksimetriji.

Korigujte hipotenziju podizanjem stopala kreveta i davanjem odgovarajuće tečnosti. Tamo gdje se smatra da je hipotenzija uglavnom posledica smanjenog sistemskog vaskularnog otpora, ljekovi sa alfa-adrenergičkom aktivnošću kao što su noradrenalin ili visoke doze dopamina (10-30 mikrogram/kg/min) mogu biti od koristi. Dozu inotropa treba titrirati u odnosu na krvni pritisak.

Benzodiazepini su slabo dijalizibilni.

Flumazenil, antagonist benzodiazepina, ne preporučuje se kao rutinski dijagnostički test kod pacijenata sa smanjenim nivoom svijesti. Ponekad se može koristiti kao alternativa ventilaciji kod djece kod koje ranije nijesu upotrebljavani benzodiazepini ili pacijenata sa HOBP da bi se izbjegla potreba za ventilacijom. Nije neophodno ili prikladno u slučajevima trovanja potpuno preokrenuti efekat benzodiazepina. Flumazenil ima kratko poluvrijeme eliminacije (oko sat vremena) i u ovoj situaciji može biti potrebna infuzija. Flumazenil je kontraindikovan kada su pacijenti progutali više ljekova, posebno nakon istovremene ingestije benzodiazepina i tricikličnog antidepresiva ili bilo kog drugog lijeka koji izaziva napade. To je zato što benzodiazepin može potisnuti napade izazvane drugim lijekom; njegov antagonizam sa flumazenilom može izazvati teški epileptični status koji je veoma teško kontrolisati.

Upotreba flumazenila se ne preporučuje kod pacijenata sa epilepsijom koji su duže vreme na terapiji benzodiazepinima. Iako flumazenil ispoljava blagi intrinzični antikonvulzivni efekat, nagla supresija zaštitnog efekta agonista benzodiazepina može dovesti do konvulzija kod pacijenata sa epilepsijom.

Kontraindikacije za upotrebu flumazenila uključuju karakteristike koje ukazuju na gutanje tricikličnog antidepresiva, uključujući široki QRS ili proširene zjenice. Upotreba kod pacijenata sa postkardijalnim zastojem je takođe kontraindikovana.

Treba ga koristiti sa oprezom kod pacijenata sa istorijom napada, povredom glave ili hronične upotrebe benzodiazepina.

Povremeno može biti potreban respirator, pri čijem korištenju je generalno bilo neznatnih problema, iako su promjene ponašanja moguće kod djece.

Ukoliko nastane ekscitacija, ne smiju se koristiti barbiturati.

Efekti predoziranja su ozbiljniji kada se diazepam uzima sa ljekovima centralnog djelovanja, posebno sa alkoholom, a u odsustvu suportivnih mjera mogu biti fatalni.

Farmakoterapijska grupa: Anksiolitici, derivati benzodiazepina.

ATC kod: N05VA01

Diazepam je lijek koji pripada grupi benzodiazepina. Ima anksiolitičko, sedativno, miorelaksantno, amnestičko i antikonvulzivno dejstvo. Koristi se u liječenju stanja anksioznosti i napetosti, kao sedativ i pre-medikament, u kontroli mišićnog spazma kao kod tetanusa i u liječenju simptoma obustave od alkohola. Od značaja je kod pacijenata koji se podvrgavaju ortopedskim zahvatima, endoskopiji i kardioverziji.

Resorpcija

Diazepam je izrazito liposolubilan. Ovo svojstvo ga čini podesnim za intravensku aplikaciju kod kratkotrajnih anestezija, pošto brzo djeluje u mozgu. Početno dejstvo diazepama se brzo smanjuje, pošto se distribuira u depozite masnog tkiva. Nakon intravenske primjene, terapijske koncentracije u plazmi od 150-400 ng/ml, postižu se u roku od 5 minuta.

Nakon intramuskularne primjene, resorpcija diazepama je nestalna i mogu se postići niže koncentracije u plazmi nego nakon oralne primjene.

Distribucija

Diazepam i njegovi metaboliti se u visokom stepenu vezuju za plazma proteine (diazepam 98%). Prolaze krvno-moždanu i placentnu barijeru, a takođe se mogu naći u majčinom mlijeku u koncentraciji koja je približno jedna desetina od one koja se postiže u plazmi dojilje (pogledati dio 4.6). Volumen distribucije iznosi 1-2 l/kg.

Metabolizam

Diazepam se metaboliše u jetri.

Diazepam se uglavnom metaboliše do farmakološki aktivnih metabolita kao što su N-desmetildiazepam, temazepam i oksazepam.

Oksidativni metabolizam diazepama je posredovan CYP3A i CYP2C19 izoenzimima. Oksazepam i temazepam se dalje konjuguju do glukuronske kiseline.

Eliminacija

Nakon oralne primjene, pad koncentracije u plazmi tokom vremena ima bifazan profil, nakon brze i ekstenzivne faze distribucije slijedi produžena faza eliminacije (poluvrijeme eliminacije do 48 sati). Poluvrijeme eliminacije aktivnog metabolita N-desmetildiazepama je do 100 sati. Diazepam i njegovi metaboliti se izlučuju uglavnom putem urina i to u obliku konjugata. Klirens diazepama je 20-30 ml/min.

Diazepam je stoga benzodiazepin dugog dejstva i ponovljene doze mogu dovesti do akumulacije.

Može biti potrebno 2 nedjelje za postizanje dinamičke ravnoteže, a koncentracije metabolita mogu biti veće od koncentracija diazepama.

Farmakokinetika u specijalnim stanjima

Oštećena funkcija jetre ili bubrega može produžiti trajanje djelovanja diazepama. Preporučuje se da stariji i oslabljeni pacijenti primaju u početku polovinu uobičajene preporučene doze.

Tokom produžene primjene, na primjer u liječenju tetanusa, dozu treba generalno smanjiti nakon 6-7 dana, da bi se smanjila vjerovatnoća akumulacije i produžene depresije CNS-a.

Poluvrijeme eliminacije može biti produženo kod novorođenčadi, kod starih osoba i kod pacijenata sa bolešću jetre. Poluvrijeme eliminacije diazepama ostaje nepromijenjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Karcinogeneza

Karcinogeni uticaj oralno primijenjenog diazepama je ispitivan na glodarima u nekoliko studija. Povećanje incidence hepatocelularnih tumora je registrovano kod mužjaka miševa. Nije bilo značajnog povećanja incidence tumora kod ženki miševa, pacova, hrčaka i zamorčića.

Mutageneza

Brojne studije su dale slabe informacije o mutagenom potencijalu lijeka u visokim koncentracijama, koje su ipak, daleko iznad terapijskih doza kod ljudi.

Uticaj na fertilitet

Reproduktivne studije na pacovima su pokazale smanjenje u broju trudnoća i preživljavanja mladih prilikom primjene oralne doze od 100 mg/kg/dan prije i za vrijeme parenja, kao i perioda gestacije i laktacije.

Teratogeneza

Diazepam je pokazao teratogeno dejstvo kod miševa u dozi od 45-50 mg/kg, 100 mg/kg i 140 mg/kg/dan kao i kod hrčaka u dozi od 280 mg/kg. Nasuprot tome, lijek nije pokazao teratogeni uticaj u dozi od 80 i 300 mg/kg/dan kod pacova i 20 i 50 mg/kg/dan kod kunića.

Benzojeva kisjelina (E210),

Propilen glikol,

Natrijum benzoat (E211),

Benzil alkohol,

Etanol, bezvodni,

Voda za injekcije.

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju ne miješati sa drugim ljekovima u istom špricu ili u boci za infuziju.

Lijek DIAZEPAM ALKALOID ne razblaživati u špricu. Za primjenu spore intravenske infuzije: lijek je potrebno rastvoriti u najmanje 250 ml rastvora za infuziju, 0.9% rastvora natrijum hlorida (0.9% NaCl), neposredno prije primjene. Ovakav rastvor je potrebno dobro promućkati prije upotrebe i koristiti jednokratno. Postoje dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i setovima za infuziju. Stoga se preporučuje da se koriste staklene boce prilikom primjene diazepama intravenskom infuzijom.

Tri (3) godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od neutralnog braon stakla (hidrolitičke otpornosti tipa I) zapremine 2 ml.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 plastična umetka sa po 5 ampula (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lijek.

Nema posebnih zahtjeva.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek DIAZEPAM ALKALOID sadrži aktivnu supstancu diazepam koja pripada grupi ljekova označenim kao benzodiazepini. Lijek DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju može dovesti do toga da zaspite, može imati i umirujuće dejstvo. Diazepam se može dati injekcijom u venu (intravenski), kapanjem (infuzijom) ili injekcijom u mišić (intramuskularno).

Lijek DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju se koristi u terapiji:

• teške akutne anksioznosti (osjećaj unutrašnje uznemirenosti, uplašenosti, straha, uz psihomotornu napetost);
• agitacije (psihičke i tjelesne uznemirenosti), kao i u terapiji delirium tremens (psihoza kod alkoholičara);
• mišićnih spazama (grčeva), kao npr. kod tetanusa;
• epileptičnih napada tj. konvulzija (uključujući status epileptikus, konvulzije nastale usljed trovanja i febrilne konvulzije kod djece sa povišenom temperaturom).

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju se koristi i kod pripreme za operaciju (premedikacija) - kao dodatna terapija tokom endoskopije, hirurških intervencija, intervencija u stomatologiji i u radiologiji, kao i preoperativno kod kateterizacije srca.

Lijek DIAZEPAM ALKALOID ne smijete koristiti:

Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na:

• diazepam ili bilo koji drugi sastojak lijeka DIAZEPAM ALKALOID (pogledati dio 6);
• druge ljekove iz grupe benzodiazepina.

Takođe, lijek DIAZEPAM ALKALOID ne smijete primijeniti ukoliko:

• imate poteškoće sa disanjem i probleme sa plućima;
• imate teže oštećenje jetre;
• imate mijasteniju gravis (bolest kod koje postoji postepena slabost i zamor mišića);
• imate „sleep“ apneja sindrom (zastoj disanja u toku sna);
• imate fobiju (strah od određenog predmeta ili situacija), opsesije, poremećaj ličnosti ili druge mentalne bolesti;
• imate porfiriju – poremećaj krvi;
• planirate trudnoću ili ste trudni (pogledajte dio ,,Trudnoća i dojenje’’ u nastavku).

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju ne bi trebalo koristiti ukoliko imate mentalnih problema (hronične psihoze) koji Vas mogu zbuniti, otuđiti od realnosti ili onemogućiti da jasno mislite i sudite.

Takođe, ovaj lijek ne bi trebalo da se koristi kao jedini lijek u terapiji depresije ili anksioznosti udružene sa depresijom, zbog opasnosti od pojave ponašanja koje može dovesti do samoubistva kod ove grupe pacijenata.

Upozorenja i mjere opreza:

Obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da primate lijek DIAZEPAM ALKALOID ukoliko:

• imate problema sa jetrom, bubrezima ili plućima;
• se liječite od depresije ili psihoze;
• redovno konzumirate alkohol ili povremeno koristite droge;
• ste u prošlosti imali problema sa alkoholom i drogom;
• imate neko kardiovaskularno ili cerebrovaskularno oboljenje (posebno ukoliko imate organske promjene na mozgu, npr. arteriosklerozu);
• ste stariji od 60 godina;
• imate problema sa disanjem;
• imate epilepsiju ili napade u anamnezi;
• vam je neko blizak nedavno preminuo;
• se kod Vas javljaju ideje o samoubistvu.

Kada se daje intravenozno, DIAZEPAM ALKALOID može usporiti disanje i rad srca. U rijetkim slučajevima to je izazvalo disanje ili srce da stane. Da bi se ovo izbjeglo, doze se daju polako i što je moguće niže.

Ukoliko imate bilo koji od navedenih simptoma ili se dvoumite, nemojte primati lijek DIAZEPAM ALKALOID i posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Vaš ljekar će Vas obavijestiti da će terapija biti ograničenog vremenskog trajanja i precizno objasniti na koji način će se doziranje postepeno smanjivati.

Duža primjena lijeka DIAZEPAM ALKALOID može da dovede do razvoja fizičke i psihičke zavisnosti.

Ukoliko se liječenje naglo prekine, postoji rizik od nastanka simptoma apstinencije. Može da se javi glavobolja, bol u mišićima, izrazita anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija i razdražljivost. U težim slučajevima mogući su simptomi promijenjenog psihičkog stanja, ukočenosti i trnjenje ruku i nogu, osjetljivost na svijetlo, buku i fizički kontakt, halucinacije ili epileptični napadi. Međutim, apstinencijalni simptomi mogu nastati i kada se koriste terapeutske doze lijeka u kratkom vremenskom periodu.

Po prestanku terapije mogu ponovo da se jave isti simptomi zbog kojih je primijenjeno liječenje benzodiazepinima, i to u pojačanoj formi. Ovo stanje je prolazno i može da bude udruženo sa drugim reakcijama kao što su promjene raspoloženja, anksioznost ili poremećaji spavanja i uznemirenost. S obzirom na to da je rizik od pojave ovog fenomena veći ako se terapija naglo prekine, treba postepeno smanjivati dozu lijeka prije potpunog prestanka terapije.

Potreban je poseban oprez ako imate poremećaj ličnosti ili samoubistvene ili agresivne namjere.

Potreban je oprez ako ste stariji ili ako se osjećate malaksalo. Starijim pacijentima treba dati smanjene doze lijeka.

Benzodiazepine ne treba davati djeci bez prethodne pažljive procjene. Dužinu liječenja treba svesti na minimum.

Benzodiazepini mogu da prouzrokuju anterogradnu amneziju (nemogućnost dugoročnog pamćenja informacija). Ovo stanje nastaje najčešće nekoliko sati nakon uzimanja lijeka i stoga, da bi se smanjio rizik, trebalo bi da imate 7-8 sati neprekidnog sna nakon primanja lijeka.

Intramuskularna primjena diazepama može dovesti do porasta nivoa serumske kreatin fosfokinaze (jednog enzima u krvi), obično između 12 i 24 sata od primjene injekcije.

Lijek DIAZEPAM ALKALOID kao jednu od pomoćnih supstanci sadrži propilenglikol. Zabilježeni su rijetki slučajevi toksičnosti propilenglikola (sa većom vjerovatnoćom kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre, ili kod djece).

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas da obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko ste nedavno upotrebljivali druge ljekove, uključujući i one što se izdaju bez recepta.

Lijek DIAZEPAM ALKALOID može uticati na dejstvo nekih ljekova kao što i drugi ljekovi mogu uticati na dejstvo lijeka DIAZEPAM ALKALOID.

Obavezno obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate neki od sljedećih ljekova.

Ukoliko koristite bilo šta od navedenog ili se dvoumite, nemojte uzimati lijek DIAZEPAM ALKALOID i posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Amnezija – mogli biste doživjeti amneziju prilikom primjene ovog lijeka. Veća je vjerovatnoća da se amnezija javlja prilikom uzimanja velikih doza ljekova, uključujući ljekove dobijene bez recepta, posebno:

• ljekove koji se koriste za liječenje mentalnih oboljenja (antipsihotici (poput klozapina)), antidepresivi ( npr. fluvoksamin, fluoksetin, anksiolitici);
• ljekove za spavanje (hipnotici);
• ljekove protiv bolova (analgetici);
• ljekove za alergije, koje Vas čine sanjivim (antihistaminici);
• fenitoin, barbiturate i druge ljekove koji se koriste za liječenje epilepsije;
• neke antibiotike (npr. rifampicin, eritromicin, izoniazid);
• ljekove za snižavanje krvnog pritiska (antihipertenzivi, posebno alfa-blokatori ili moksonidin), diuretike (ljekovi za pojačano izbacivanje tečnosti), nitrate (ljekovi za bolesti srca);
• mišićne relaksanse (suksametonijum, tubokurarin, baklofen ili tizanidin);
• opšte anestetike, anesteziju;
• sedative (koriste se za umirivanje);
• antacide (za smanjenje želudačne kiseline) mogu usporiti smanjenje apsorpcije diazepama u tijelu.

Istovremena primjena lijeka DIAZEPAM ALKALOID i opioida (jaki analgetici, ljekovi za supstitucionu terapiju i neki ljekovi protiv kašlja) povećava rizik od pojave pospanosti, poteškoća sa disanjem (respiratorna depresija), kome i može biti opasna po život. Zbog toga se istovremena primjena treba uzeti u obzir samo ako druge metode liječenja nijesu moguće.

Međutim, ako Vam ljekar propiše lijek DIAZEPAM ALKALOID zajedno sa opioidima, ljekar Vam treba ograničiti doziranje i trajanje istovremenog liječenja.

Obavijestite Vašeg ljekara o svim opioidnim ljekovima koje uzimate i pažljivo pratite preporuke ljekara. Bilo bi korisno obavijestiti prijatelje ili rodbinu da budu svjesni gore navedenih znakova i simptoma. Obratite se ljekaru ako se pojave takvi simptomi.

Uzimanje ovih ljekova sa diazepamom bi moglo utiče na Vaš mentalni status, čini Vas veoma pospanim, usporava disanje i krvni pritisak:

• disulfiram (za liječenje zavisnosti od alkohola). Uzimajući ovaj lijek sa diazepamom bi mogao da Vas učini veoma pospanim i može dovesti do uklanjanja diazepama iz tijela sporije nego obično;
• ljekovi za epilepsiju npr. fenobarbital, fenitoin i karbamazepin, natrijum valproat, (diazepam može uticati na nivoe u krvi ovih ljekova). Diazepam može dalje uticati na to kako fenitoin funkcioniše;
• teofilin (za liječenje astme i dr. poremećaja disanja), jer može oslabiti efekat diazepama;
• cimetidin, omeprazol ili esomeprazol (ljekovi za smanjenje želudačne kiseline), jer mogu dovesti do uklanjanja diazepama iz tijela sporije nego obično;
• rifampicin, za liječenje infekcija (antibiotik), jer ovo može dovesti do uklanjanja diazepama iz tijela brže nego obično. Efekat diazepama može biti oslabljen;
• amprenavir, atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenz, indinavir, nelfinavir ili sakvinavir (antivirusni), flukonazol, itrakonazol, ketokonazol ili vorikonazol (ljekovi protiv gljivica), jer oni mogu izazvati pojavu diazepama da se uklanja iz tijela sporije nego obično i stoga povećati rizik od neželjenih dejstava. Pošto ovo može učiniti da se osjećate pospano ili izazvati otežano disanje;
• izoniazid (koristi se za liječenje tuberkuloze), može izazivati uklanjanje diazepama iz tijela sporije nego obično;
• oralni kontraceptivi, jer mogu usporiti uklanjanje diazepama iz tijela i povećanje njegovog efekata. Može doći do probojnog krvarenja kada uzimate diazepam i oralne kontraceptive zajedno, ali kontraceptivna zaštita nije smanjena;
• cisaprid (koristi se za liječenje stomačnih tegoba), može dovesti do uklanjanja diazepama iz tijela sporije nego obično;
• kortikosteroidi (ljekovi koji se koriste za liječenje zapaljenja u tijelu), jer mogu oslabiti efekat diazepama;
• levodopa (koristi se za liječenje Parkinsonove bolesti). Diazepam može smanjiti efekat levodope;
• valproinska kiselina (koristi se za liječenje epilepsije i mentalnih poremećaja), jer može usporiti uklanjanje diazepama iz organizma i pojačati njegovo dejstvo;
• ketamin (anestetik) kao diazepam povećava efekat ketamina;
• lofeksidin (za ublažavanje simptoma kada prestanete uzimati opioide);
• nabilon (za liječenje mučnine i povraćanja);
• alfa blokatori ili moksonidin (za snižavanje visokog krvnog pritiska).

Operacije

Ukoliko imate operaciju ili intervenciju kod zubara pod anestezijom, obavezno se posavjetujte sa Vašim ljekarom prije nego počnete da korisite lijek DIAZEPAM ALKALOID.

Uzimanje lijeka DIAZEPAM ALKALOID sa hranom ili pićem

Alkohol može da poveća sedativni efekat lijeka DIAZEPAM ALKALOID.

Ne uzimajte lijek DIAZEPAM ALKALOID zajedno sa alkoholom, zato što lijek može izazvati pospanost, probleme sa koncentracijom i dubok san što može dovesti do teških problema sa disanjem i radom srca.

Sok od grejpfruta može povećati količinu diazepama u krvi. Ako ste stariji, patite od ciroze ili nekog od navedenih stanja u dijelu 2, ovo bi moglo da poveća sedativni efekat lijeka DIAZEPAM ALKALOID i Vi treba da razgovarate sa svojim ljekarom, medicinskom sestrom ili farmaceutom.

Pića koja sadrže kofein mogu smanjiti efekte diazepama.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Vaš ljekar će odlučiti da li ćete koristiti lijek DIAZEPAM ALKALOID s obzirom da lijek može djelovati na bebu.

Ukoliko se, zbog opravdanih medicinskih razloga, lijek primjenjuje u trećem trimestru trudnoće ili neposredno prije samog porođaja (uglavnom doze od 30 mg), mogu se očekivati njegova dejstva na novorođenče kao što su: snižena tjelesna temperatura, hipotonija (snižen tonus mišića), ubrzan rad srca, slabo sisanje, apnea (umjerena respiratorna depresija), hiperbilirubinemija (povećan nivo bilirubina u krvi) i kernikterus.

Ako trudnica uzima benzodiazepine duže vrijeme u toku posljednjeg trimestra, kod novorođenčeta može da se razvije fizička zavisnost, a u postnatalnom periodu postoji rizik od nastanka simptoma apstinencije.

Djeca rođena od majki koje primaju ovaj lijek tokom prva tri mjeseca trudnoće mogu biti pod povećanim rizikom od pojave deformiteta pri rođenju.

S obzirom na to da se diazepam izlučuje u majčino mlijeko, treba izbjegavati primjenu ovog lijeka u periodu dojenja.

Uticaj lijeka DIAZEPAM ALKALOID na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Za vrijeme terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima i rad sa mašinama.

Lijek DIAZEPAM ALKALOID može da utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rad sa mašinama. Lijek može da izazove pospanost, ošamućenost (koja može da potraje tokom dana), slabiju koncentraciju i ometanje mišićne funkcije. Ukoliko imate nedoumica, posavjetujte se sa Vašim ljekarom. Uvijek bi trebalo da Vas prati kući odgovorna odrasla osoba nakon Vašeg liječenja.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka DIAZEPAM ALKALOID

Lijek DIAZEPAM ALKALOID sadrži benzojevu kiselinu i natrijum benzoat

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju sadrže 2.40 mg benzojeve kiseline i 20 mg natrijum benzoata u 1 ml, što odgovara 4.80 mg benzojeve kiseline i 40 mg natrijum benzoata po ampuli (2 ml). Benzojeva kiselina i natrijum benzoat mogu pojačati žuticu (žuta prebojenost kože i beonjača) kod novorođenčadi (uzrasta do 4 nedjelje).

Lijek DIAZEPAM ALKALOID sadrži benzilalkohol

Ovaj lijek sadrži 50 mg benzilalkohola u 1 ml, što odgovara 100 mg benzilalkohola po ampuli (2 ml). Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.

Benzilalkohol povezan je sa rizikom od pojave ozbiljnih neželjenih djestava uključujući poteškoće sa disanjem (,,sindrom dahtanja'') kod male djece. Nemojte davati svom novorođenčetu (do 4 nedjelje starosti), osim ako Vam je to preporučio ljekar. Nemojte koristiti duže od nedjelju dana kod male djece (mlađe do 3 godine), osim ako Vam je to preporučio ljekar ili farmaceut.

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet ako se trudni ili dojite, jer se velike količine benzilalkohola mogu nakupiti u Vašem tijelu i uzrokovati neželjena dejstva (metabolička acidoza). Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet ako imate bolest jetre ili bubrega, jer se velike količine benzilalkohola mogu nakupiti u Vašem tijelu i uzrokovati neželjena dejstva (metabolička acidoza).

Lijek DIAZEPAM ALKALOID sadrži propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 450 mg propilenglikola u 1 ml, što odgovara 900 mg po ampuli (2 ml). Kada se DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju koristi za sve odobrene indikacije osim indikacije tetanus, unijeta količina propilenglikola bi bila manja od 500 mg/kg/dan.

Ako je Vaše dijete mlađe od 5 godina, obratite se ljekaru ili farmaceutu prije nego mu date ovaj lijek, naročito ako dijete prima i druge ljekove koji sadrže propilenglikol ili alkohol.

Ako ste trudni ili dojite, nemojte uzimati ovaj lijek, osim ako Vam je to preporučio ljekar. Vaš ljekar može sprovesti dodatna ispitivanja dok uzimate ovaj lijek.

Ako imate bolest jetre ili bubrega, nemojte uzimati ovaj lijek, osim ako Vam je to preporučio ljekar.

Vaš ljekar može sprovesti dodatna ispitivanja dok uzimate ovaj lijek.

Kada se DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju /infuziju koristi za liječenje tetanusa, u skladu sa visokim preporučenim dozama za ovu indikaciju, unijeta količina propilenglikola bi bila veća od 500mg/kg/dan. Propilenglikol u ovom lijeku može imati iste efekte kao i konzumacija alkohola i povećati vjerovatnoću pojave neželjenih dejstava. Nemojte primjenjivati ovaj lijek kod djece mlađe od 5 godina. Ovaj lijek smijete primjenjavati samo ako Vam je to preporučio ljekar. Vaš ljekar može sprovesti dodatna ispitivanja dok uzimate ovaj lijek.

Lijek DIAZEPAM ALKALOID sadrži etanol

Ovaj lijek sadrži 10 vol % etanola (alkohola), tj. do 200 mg po ampuli (2 ml), što odgovara 4 ml piva ili 1.67 ml vina. O tome treba voditi računa kod trudnica ili dojilja, djece i visikorizičnih grupa ljudi kao što su pacijenti sa bolešću jetre ili epilepsijom. Štetno je za ljude koji pate od alkoholizma.

Lijek DIAZEPAM ALKALOID sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži 3.192 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u 1 ml. To odgovara 0.16% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uvijek uzimate ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ljekar propisuje kada, kako i koliko dugo će se lijek DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju primjenjivati.

Lijek DIAZEPAM ALKALOID ne miješati sa drugim ljekovima u istom špricu ili u boci za infuziju. Lijek DIAZEPAM ALKALOID ne razblaživati u špricu.

Za sporu intravensku infuziju: lijek rastvoriti u najmanje 250 ml rastvora za infuziju, 0.9% rastvor natrijum hlorida (0.9% NaCl), neposredno prije primjene. Ovakav rastvor dobro promućkati prije upotrebe i koristiti jednokratno.

Lijek DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju može da se da u venu kao spora intravenska injekcija (1 ml u minuti), duboko u mišić (intramuskularno) ili u vidu infuzije. Minimalna brzina infuzije treba da je 4 ml na sat.

Doziranje

Odrasli

Vaš ljekar će odlučiti koja doza Vam najviše odgovara. Više doze mogu biti potrebne u zavisnosti od težine simptoma.

Teška akutna anksioznost ili agitacija

Uobičajena doza za odrasle je 10 mg i.m. (intramuskularno) ili kao spora i.v. (intravenska) injekcija. Ukoliko je potrebno, doza se može ponoviti nakon 4 sata.

Delirium tremens

10 – 20 mg i.v. ili i.m.

Akutni spazam skeletne muskulature

10 mg i.m. ili kao spora i.v. injekcija. Po potreba, doza se može ponoviti nakon 4 sata.

Tetanus

0.1-0.3 mg/kg, tjelesne mase, i.v., u intervalima od 1 do 4 sata, ili kontinuiranom infuzijom 3-10 mg/kg tjelesne mase u toku 24 sata.

Status epileptikus i konvulzije nastale usljed trovanja: 10-20 mg i.m. ili i.v. Po potrebi doza se može ponoviti poslije 30-60 minuta. Ako je neophodno, može se nastaviti sporom i.v. infuzijom (maksimalna doza je 3 mg/kg tjelesne mase u toku 24 sata).

Premedikacija: 0.2 mg/kg tjelesne mase i.v. Uobičajena doza za odrasle je 10-20 mg.

Stari i iscrpljeni pacijenti: potrebno je uobičajene doze smanjiti na polovinu.

Djeca

Status epileptikus, konvulzije nastale usljed trovanja i febrilne konvulzije

Djeca od 1 mjeseca do 11 godina

300–400 mikrogram/kg (maksimalno po dozi 10 mg), zatim još 300–400 mikrogram/kg injekcije nakon 10 minuta ako je potrebno. Svaka injekcija se daje u trajanju od 3-5 minuta.

Djeca 12-17 godina

10 mg, a zatim još 10 mg nakon 10 minuta, ako je potrebno. Svaka injekcija se daje u trajanju od 3-5 minuta.

Tetanus

Intravenskom injekcijom:

• 100–300 mikrogram/kg na svakih 1–4 sata.

Intravenskom infuzijom:

• 3–10 mg/kg telesne težine, prilagođeno odgovoru, davati tokom 24 sata.

Premedikacija

0.2 mg/kg tjelesne mase. Injekciju treba dati sporo (0.5 ml/min).

Lijek DIAZEPAM ALKALOID ne treba davati novorođenčadima.

Ukoliko imate oštećenu funkciju jetre i bubrega može biti potrebno prilagođavanje doze.

Vaš ljekar će Vas pratiti od početka terapije, da bi se, ako je neophodno, smanjila doza ili učestalost davanja lijeka.

Prilikom intravenske primjene lijeka postoji mogućnost pojave lokalne reakcije, tromboflebitisa (upale vene) i venske tromboze. U cilju smanjenja vjerovatnoće pojave neželjenih dejstava u toku intravenske primjene, injekcije će Vam biti davane lagano (1 ml/min).

Nakon primjene lijeka savjetuje se da ostanete u ležećem položaju najmanje jedan sat. Osim u hitnim slučajevima, druga osoba treba da bude prisutna tokom intravenske primjene lijeka. Vaše stanje biće praćeno najmanje 1 sat poslije davanja lijeka i bićete otpušteni u pratnji odrasle osobe sa upozorenjem da ne smijete upravljati motornim vozilima i rukovati mašinama u toku 24 sata.

Ako nijeste sigurni u vezi sa primjenom lijeka ili imate bilo kakvo drugo pitanje u vezi sa lijekom, obratite se Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste uzeli više lijeka DIAZEPAM ALKALOID nego što je trebalo

Simptomi predoziranja su obično: pospanost, loša kontrola pokreta (gubitak koordinacije), usporen i nerazgovijetan govor, smanjeni mišićni refleksi, ili čak i poremećaj svijesti. Ponekad se može javiti i uznemirenost ili razdražljivost.

Predoziranje diazepamom uglavnom ne predstavlja opasnost po život ako se lijek koristi sam, ali ako se lijek kombinuje sa drugim depresorima CNS-a (antipsihotici, anksiolitici/sedativi/hipnotici, antidepresivi, antiepileptici, analgetici, anestetici ili antihistaminici) i/ili alkoholom, može doći do ataksije, hipotonije, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije i kome (veoma rijetko i do smrtnog ishoda).

Ako prestanete da uzimate lijek DIAZEPAM ALKALOID

Ne treba prestati sa primjenom lijeka DIAZEPAM ALKALOID bez savjeta ljekara. Nakon prekida terapije mogu se povratiti anksioznost i nesanica ili se javiti apstinencijalni sindrom, naročito u slučaju naglog prekida terapije. Simptome apstinencijalnog sindroma možete pogledati u dijelu 4. „Moguća neželjena dejstva“. Smanjenje doze mora biti postepeno, kako bi se smanjila mogućnost pojave apstinencijalnog sindroma.

Vaš ljekar će Vas obavijestiti da će terapija biti ograničenog vremenskog trajanja i precizno objasniti na koji način će se doziranje postepeno smanjivati.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek DIAZEPAM ALKALOID može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Najčešća su sljedeća neželjena dejstva: sedacija, pospanost u toku dana, i ataksija (osjećaj nestabilnosti pri hodu i gubitak ravnoteže). Ovi simptomi se uglavnom pojavljuju na početku terapije, dozno su zavisni i mogu trajati i sljedećeg dana po uzimanju lijeka.

Odmah prekinite primjenu lijeka i potražite medicinsku pomoć ako se u toku terapije pojave tegobe u vidu: iznenadnog otežanog disanja, gušenja, vrtoglavice, pada pritiska, otoka očnih kapaka, lica ili usana, ili ospe/ljuštenja na koži, s obzirom da ovo mogu biti znaci alergijske reakcije na lijek.

Odmah se obratite ljekaru u slučaju pojave:

• Bola u grudima sa širenjem ka vratu i ramenima i duž lijeve ruke.
• Problema sa disanjem (depresija disajnih puteva). Rani znaci uključuju iznenadno čujno, otežano i neujednačeno disanje, sa mogućom pojavom plavo prebojene kože.
• Osjećaja pune bešike i potrebe za hitnim mokrenjem, ali istovremeno i teškoće pri mokrenju.
• Uznemirenosti, agresivnosti, bijesa, iritiranosti ili potrešenosti.
• Košmara i halucinacija (priviđanje stvari koje ne postoje).
• Mentalnih problema kao što si deluzije (vjerovanje u stvari koje ne postoje) ili otuđenjaod realnosti.
• Neobične promjene ponašanja, naročito ukoliko imate suicidne misli.

Kada počnete da primjenjujete lijek DIAZEPAM ALKALOID može doći do pojave umora i slabosti u mišićima. Ovi simptomi obično nestanu poslije nekog vremena. Ukoliko imate pitanja posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Tokom terapije mogu se javiti neka od sljedećih neželjenih dejstava:

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i mogu zahtijevati hitan medicinski tretman:

Povremeno: utiče na 1 do 10 na 1000 pacijenata

• Depresija respiratornog sistema ( veoma sporo i/ili plitko disanje).

Rijetko: utiče na 1 do 10 pacijenata na 10.000

• Zastoj disanja (prestanak disanja).
• Nesvjestica.
• Žuta prebojenost kože i beonjača (žutica).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• Anafilaksa (teška alergijska reakcija) sa simptomima kao što su iznenadno piskanje, oticanje usana, jezika i grla ili tela, osip, nesvestica ili teškoće pri gutanju.

Ostala neželjena dejstva:

Veoma često: utiče na više od 1 na 10 pacijenata

• Smanjena budnost/pospanost u toku dana.

Često: utiče na 1 do 10 pacijenata na 100

• Umor.
• Apstinencijalni sindrom (za moguće simptome pogledajte „Dugotrajno liječenje“, u nastavku);,
• Ošamućenost (konfuzija).
• Slaba koordinacija, osjećaj nestabilnosti pri hodu, nekontrolisani pokreti, npr. ruku (tremor-podrhtavanje).

Povremeno: utiče na 1 do 10 pacijenata na 1000

• Mišićna slabost.
• Otežano pamćenje - anterogradna amnezija (nemogućnost dugoročnog pamćenja informacija).
• Smanjeno opažanje.
• Poremećaji ravnoteže.
• Vrtoglavica.
• Glavobolja.
• Usporen i nerazgovijetan govor.
• Problemi sa stomakom i crijevima kao što je mučnina (nauzeja), povraćanje, zatvor, dijareja.
• Pojačana salivacija (pojačano lučenje pljuvačke).
• Alergijske reakcije kože u vidu osipa, urtikarija-koprivnjača, svrab, crvenilo i otok kože.

Rijetko: utiče na 1 do 10 pacijenata na 10.000

• Mentalna neželjena dejstva kao što su uzbuđenje, uznemirenost, nemir, razdražljivost, agresivnost, gubitak pamćenja, zabluda, bijes, psihoze, noćne more ili halucinacije. Mogu biti ili postati ozbiljna. Ova neželjena dejstva se češće javljaju kod djece ili starijih osoba.
• Smanjena budnost.
• Depresija.
• Emocionalno siromaštvo.
• Nesanica (poremećaj spavanja).
• Srčani problemi kao što su usporen rad srca (bradikardija), srčana insuficijencija i prestanak rada srca (zastoj srca).
• Nizak krvni pritisak, uključujući i osjećaj vrtoglavice i ošamućenosti.
• Nesvjestica (sinkopa).
• Pojačana sluz u plućima.
• Suva usta.
• Povećan apetit.
• Poremećaj funkcije jetre (na osnovu nalaza krvne slike).
• Gubitak kontrole mokrenja (umokravanje), ili nemogućnost mokrenja.
• Impotencija.
• Povećanje mliječnih žlezda kod muškaraca.
• Povećan ili smanjen seksualni nagon.
• Poremećaji krvi (možete razviti upalu grla, krvarenje iz nosa ili infekcije).

Veoma rijetko: utiče na manje od1 pacijenta na 10.000

• Trombocitopenija (smanjen broj trombocita), leukopenija ili agranulocitoza (smanjen broj leukocita).
• Viši nivo određenoih enzima u krvi (transaminaze).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• Problemi sa vidom uključujući duple slike i nejasan vid i nevoljni pokreti očiju (ovaneželjena dejstva nestaju nakon što prestanete da uzimate diazepam).
• Apnea-zastoj disanja (kod predoziranja).
• Lokalne reakcije na mjestu primjene (bol i tromboflebitis-upala i tromboza vena), ili iritacija,
• Mogući su i poremećaji metabolizma i elektrolita u krvi.

Apstinencijalni sindrom

Može se javiti zavisnost od benzodiazepina, kao što je lijek DIAZEPAM ALKALOID. Ukoliko se terapija prekine iznenada, ili se doze lijeka brzo smanje, može nastati asptinencijalni sindrom.

Dugotrajno liječenje

Kod pacijenata koji dugotrajno uzimaju diazepam može se razviti tolerancija na lijek (lijek postaje manje efikasan) ili zavisnost na lijek. Nakon dugotrajnog liječenja (kao što je slučaj u jedinici intenzivne njege) mogu se javiti sljedeći simptomi apstinencije: glavobolja, bol u mišićima, osjećaji nemira, zabrinutosti, napetosti, zbunjenosti ili loše naravi, nesanica, uznemirenost, zbunjenost, znojenje ili razdražljivost.

Rijetko, u težim slučajevima, apstinencijalni simptomi uključuju: nepodnošenje svjetlosti, buke i dodira, zujanje u ušima, halucinacije (priviđanje stvari koje ne postoje), osjećaj golicanja i trnjenja u rukama i nogama, osjećaj izgubljenosti ili otuđenje od realnosti, nevoljne pokrete, pojačane mišićne reflekse, tremor-podrhtavanje, muku, povraćanje, proliv, stomačne grčeve, gubitak apetita, palpitacije ili tahikardiju (nepravilan ili ubrzan rad srca), napade panike, vrtoglavicu, kratkotrajni gubitak pamćenja, mišićnu ukočenost, povišenu tjelesnu temperaturu ili epileptičke napade (konvulzije su češće kod pacijenata sa već postojećim epileptiformnim poremećajima ili pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji snižavaju prag za konvulzije).

Stare osobe

Stare osobe su pod povećanim rizikom od neželjenih dejstava, naročito pada ili preloma kostiju pod uticajem benzodiazepina.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

faks:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek DIAZEPAM ALKALOID

- Aktivna supstanca je diazepam.

1 ampula (2 ml rastvora za injekciju) sadrži 10 mg diazepama.

- Pomoćne supstance su: benzojeva kiselina (E210); propilen glikol; natrijum benzoat (E211); benzil alkohol; etanol, bezvodni i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek DIAZEPAM ALKALOID i sadržaj pakovanja

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju je bistar rastvor svijetložuto-zelene boje.

Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od neutralnog braon stakla (hidrolitičke otpornosti tipa I) zapremine 2 ml.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 plastična umetka sa po 5 ampula (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Svetlane Kane Radević 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Alkaloid AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/840 - 335 od 17.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine

INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE

DIAZEPAM ALKALOID, 10 mg/2 ml za rastvor za injekciju/infuziju

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo zdravstvenim radnicima

Način primjene

Intramuskularna i intravenska primjena.

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju se može dati i.v injekcijom, i.m injekcijom ili i.v infuzijom. Minimalna brzina infuzije treba da je 4 ml/h. Apsorpcija iz i.m injekcije diazepama može biti promjenljiva, posebno za glutealne mišiće, i zato i.m put primjene treba koristiti samo ako i.v primjena nije moguća.

Razblaživanje

Kada se primjenjuje putem intravenske infuzije, DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju treba da se razblaži u glukozi 5 % ili natrijum hloridu 0,9 % do koncentracije ne veće od 80 mg diazepama/ml – pogledati takođe dio 6.2.

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju ne treba razblažiti kada se primjenjuje intravenskom ili intramuskularnom injekcijom.

Intravenska upotreba

VAŽNO UPOZORENjE:

U cilju smanjenja vjerovatnoće pojave neželjenih dejstava u toku intravenske primjene, injekcije treba davati polako (1 ml/min).

Nakon primjene lijeka savjetuje se da pacijent ostane u ležećem položaju najmanje jedan sat. Osim u hitnim slučajevima, tokom intravenske primjene treba da bude prisutna druga osoba,oprema za reanimaciju takođe treba da bude pri ruci.

Intravenska injekcija može biti povezana sa lokalnim reakcijama i može doći do tromboflebitisa i venske tromboze. Da bi se smanjila vjerovatnoća ovih efekata, intravenske injekcije diazepama treba da se daju u veliku venu antekubitalne jame.

Diazepam ne miješati sa drugim ljekovima u istom špricu ili u boci za infuziju. Diazepam ne razblaživati u špricu.

Za sporu intravensku infuziju: lijek rastvoriti u najmanje 250 ml rastvora za infuziju (0.9% NaCl) neposredno prije primjene. Ovakav rastvor dobro promućkati prije upotrebe i koristiti jednokratno. Postoje dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i setovima za infuziju. Iz toga razloga se preporučuje da se koriste staklene boce prilikom primjene diazepama intravenskom infuzijom.

Pacijente opservirati najmanje 1 sat poslije davanja lijeka i otpustiti samo u pratnji odrasle osobe sa upozorenjem da ne smiju da upravljaju motornim vozilima i rukuju mašinama u toku 24 sata.

Doziranje

Odrasli

Teška akutna anksioznost ili agitacija

Uobičajena doza za odrasle je 10 mg i.m. ili kao spora i.v. injekcija. Ukoliko je potrebno doza se može ponoviti nakon 4 sata. Doziranje treba pažljivo individualno prilagoditi kako bi se postiglo optimalno dejstvo.

Delirium tremens

10-20 mg i.v. ili i.m. U zavisnosti od težine simptoma mogu biti potrebne veće doze.

Akutni spazam skeletne muskulature

10 mg i.m. ili kao spora i.v. injekcija. Po potrebi, doza se može ponoviti nakon 4 sata.

Tetanus

U početku 0.1-0.3 mg/kg tjelesne mase i.v., u intervalu od 1 do 4 sata ili kontinuiranom infuzijom 3 do 10 mg/kg tjelesne mase u toku 24 sata.

Izabrane doze treba da budu u skladu sa težinom simptoma. U slučaju jako teških simptoma mogu biti potrebne veće doze.

Status epileptikus i konvulzije nastale usljed trovanja

10-20 mg i.m. ili i.v. Po potrebi doza se može ponoviti poslije 30-60 minuta. Ako je neophodno, može se nastaviti sporom i.v. infuzijom (maksimalna doza je 3 mg/kg tjelesne mase u toku 24 sata).

Premedikacija

0.2 mg/kg tjelesne mase i.v. Uobičajena doza za odrasle je 10-20 mg, ali mogu biti potrebne veće doze (prema kliničkom odgovoru pacijenta).

Stari i iscrpljeni pacijenti: potrebno je uobičajene doze smanjiti na polovinu.

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre može biti potrebno prilagođavanje doze.

Neophodno je medicinsko praćenje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre kada se DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju primjenjuje u dozama od 0,55 mg /kg/dan (ekvivalentno 50 mg/kg/dan propilen glikola) i više (pogledati dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Kod bubrežne insuficijencije nema klinički značajnih promjena u poluvremenu eliminacije diazepama i prilagođavanje doze obično nije potrebno. Medicinski nadzor je neophodan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega kada se DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju primjenjuje u dozama od 0,55 mg/kg/dan (ekvivalentno 50 mg/kg/dan propilen glikola) i više (pogledati dio 4.4)

Kardiorespiratorno oštećenje

Niža doza se preporučuje pacijentima sa hroničnom respiratornom insuficijencijom zbog rizika od respiratorne depresije.

Pedijatrijska populacija

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju sadrži propilen glikol i etanol. Evropska agencija za ljekove (EMA) preporučila je dnevne granice izloženosti ekscipijensu propilen glikola u sljedećim pedijatrijskim populacijama:

Liječenje DIAZEPAM ALKALOID rastvorom za injekciju/infuziju u dozama preporučenim za pedijatrijske pacijente u indikacijama ispod može odgovarati dozi propilen glikola koja može premašiti odgovarajuću granicu izloženosti EMA. U takvoj situaciji svaku odluku o upotrebi DIAZEPAM ALKALOID rastvora za injekciju/infuziju treba donijeti od slučaja do slučaja i nakon pažljive procjene potencijalnih koristi i rizika liječenja.

Epileptični status, konvulzije usljed trovanja, febrilne konvulzije:

Intravenskom injekcijom:

Tetanus:

Intravenskom injekcijom:

• 100–300 mikrogram/kg na svakih 1–4 sata.

Intravenskom infuzijom:

• 3–10 mg/kg telesne težine, prilagođeno odgovoru, davati tokom 24 sata.

Preoperativni ljekovi ili premedikacija:

0,2 mg/kg telesne težine. Injekciju treba davati polako (0,5 ml u minuti).

Terapiju treba započeti najnižom efektivnom dozom i prilagoditi svakom pojedinačnom stanju. Ne smiju se premašiti maksimalne doze.

Pacijenta treba pratiti od početka terapije, da bi se, ako je neophodno, smanjila doza ili učestalost davanja lijeka, u cilju sprečavanja predoziranja zbog akumulacije lijeka.

Predoziranje

Simptomi

U slučaju predoziranja mogu se javiti sljedeći simptomi: ataksija, pospanost, dizartrija, sedacija, slabost mišića, dubok san, hipotenzija, bradikardija, nistagmus ili paradoksalna eksitacija.

U većini slučajeva potrebno je samo posmatranje vitalnih funkcija.

Predoziranje diazepamom rijetko predstavlja opasnost po život ukoliko se lijek koristi sam, ali, ukoliko se uz diazepam koriste i drugi depresori CNS-a ili alkohol, može doći do ataksije, hipotonije, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije i kome (veoma rijetko i do smrtnog ishoda). Depresivni efekat benzodiazepina na respiraciju je ozbiljan kod pacijenata sa respiratornim oboljenjem.

Benzodiazepini pojačavaju efekat drugih depresora centralnog nervnog sistema, uključujući alkohol.

Ekstremno predoziranje može dovesti do kome, arefleksije, kardiorespiratorne depresije i apneje, što zahtijeva odgovarajuće kontramjere (ventilacija, kardiovaskularna podrška). Respiratorni depresivni efekti benzodiazepina su ozbiljniji kod pacijenata sa teškom hroničnom opstruktivnom bolešću disajnih puteva.

Teški efekti predoziranja takođe uključuju rabdomiolizu i hipotermiju.

Terapija

Održavati disajne puteve prohodnim i adekvatnu ventilaciju.

Pratiti nivo svijesti, brzinu disanja, pulsnu oksimetriju i krvni pritisak kod simptomatskih pacijenata.

Liječenje je simptomatsko. U jedinici intenzivne njege posebnu pažnju treba usmjeriti ka održavanju vitalnih funkcija (kardiovaskularni, respiratorni sistem kao i CNS). Ukoliko je neophodno (teška hipotenzija) primijeniti i.v. adrenalin.

Razmotrite analizu gasa arterijske krvi kod pacijenata koji imaju smanjen nivo svijesti (GKS < 8; AVPU skala P ili U) ili imaju smanjenu zasićenost kiseonikom na pulsnoj oksimetriji.

Korigujte hipotenziju podizanjem stopala kreveta i davanjem odgovarajuće tečnosti. Tamo gdje se smatra da je hipotenzija uglavnom posledica smanjenog sistemskog vaskularnog otpora, ljekovi sa alfa-adrenergičkom aktivnošću kao što su noradrenalin ili visoke doze dopamina (10-30 mikrogram/kg/min) mogu biti od koristi. Dozu inotropa treba titrirati u odnosu na krvni pritisak.

Benzodiazepini su slabo dijalizibilni.

Flumazenil, antagonist benzodiazepina, ne preporučuje se kao rutinski dijagnostički test kod pacijenata sa smanjenim nivoom svijesti. Ponekad se može koristiti kao alternativa ventilaciji kod djece kod koje ranije nijesu bili korišteni benzodiazepini ili pacijenata sa HOBP da bi se izbjegla potreba za ventilacijom. Nije neophodno ili prikladno u slučajevima trovanja potpuno preokrenuti efekat benzodiazepina. Flumazenil ima kratko poluvrijeme eliminacije (oko sat vremena) i u ovoj situaciji može biti potrebna infuzija. Flumazenil je kontraindikovan kada su pacijenti progutali više ljekova, posebno nakon istovremene ingestije benzodiazepina i tricikličnog antidepresiva ili bilo kog drugog lijeka koji izaziva napade. To je zato što benzodiazepin može potisnuti napade izazvane drugim lijekom; njegov antagonizam sa flumazenilom može izazvati teški epileptični status koji je veoma teško kontrolisati.

Upotreba flumazenila se ne preporučuje kod pacijenata sa epilepsijom koji su na terapiji benzodiazepinima duže vreme. Iako flumazenil ispoljava blagi intrinzični antikonvulzivni efekat, nagla supresija zaštitnog efekta agonista benzodiazepina može dovesti do konvulzija kod pacijenata sa epilepsijom.

Kontraindikacije za upotrebu flumazenila uključuju karakteristike koje ukazuju na gutanje tricikličnog antidepresiva, uključujući široki QRS ili proširene zjenice. Upotreba kod pacijenata sa postkardijalnim zastojem je takođe kontraindikovana.

Treba ga koristiti sa oprezom kod pacijenata sa istorijom napada, povreda glave ili hronične upotrebe benzodiazepina.

Povremeno može biti potreban respirator, pri čijem korištenju je generalno bilo neznatnih problema , iako su promjene u ponašanju moguće kod djece.

Ukoliko nastane ekscitacija, ne smiju se koristiti barbiturati.

Efekti predoziranja su ozbiljniji kada se diazepam uzima sa ljekovima centralnog djelovanja, posebno sa alkoholom, a u odsustvu suportivnih mjera mogu biti fatalni.

Čuvanje lijeka

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.

Inkompatibilnosti

DIAZEPAM ALKALOID rastvor za injekciju/infuziju ne miješati sa drugim ljekovima u istom špricu ili u boci za infuziju.

Lijek DIAZEPAM ALKALOID ne razblaživati u špricu. Za primjenu spore intravenske infuzije: lijek je potrebno rastvoriti u najmanje 250 ml rastvora za infuziju, 0.9% rastvora natrijum hlorida (0.9% NaCl), neposredno prije primjene. Ovakav rastvor je potrebno dobro promućkati prije upotrebe i koristiti jednokratno. Postoje dokazi da se diazepam adsorbuje na plastiku u infuzionim kesama i setovima za infuziju. Stoga se preporučuje da se koriste staklene boce prilikom primjene diazepama intravenskom infuzijom.