ACCOFIL® 48M.j./0.5ml rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu

Lijek Accofil je indikovan za smanjenje dužine trajanja neutropenije i incidence febrilne neutropenije kod pacijenata liječenih utvrđenom citotoksičnom hemioterapijom zbog maligniteta (sa izuzetkom hronične mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma), kao i za smanjenje trajanja neutropenije kod pacijenata koji se podvrgavaju mijeloablativnoj terapiji poslije koje se radi transplantacija koštane srži i za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od produžene teške neutropenije. Bezbjednost i efikasnost lijeka Accofil je slična kod odraslih i kod djece koji primaju citotoksičnu hemioterapiju.

Lijek Accofil je indikovan za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPC, engl. peripheral blood progenitor cells).

Dugotrajna primjena lijeka Accofil je indikovana kod pacijenata, djece i odraslih, sa teškom kongenitalnom, cikličnom ili idiopatskom neutropenijom i sa apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤0,5 x 109/l i istorijom teških ili rekurentnih infekcija, da bi se povećao broj neutrofila i smanjila incidenca i trajanje događaja povezanih sa infekcijama.

Lijek Accofil je indikovan za terapiju perzistentne neutropenije (ABN manji ili jednak 1,0 x 109/l) kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom, da bi se smanjio rizik od bakterijske infekcije, kada druge mogućnosti terapije neutropenije ne daju zadovoljavajuće rezultate.

Terapiju lijekom Accofil treba primjenjivati samo u saradnji sa onkološkim centrima koji imaju iskustva u liječenju faktorom stimulacije rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) i hematologiji, i koji imaju neophodnu dijagnostičku opremu.

Postupke mobilizacije i afereze treba sprovoditi u saradnji sa onkološko-hematološkim centrima koji imaju prihvatljivo iskustvo u ovoj oblasti i gdje se na odgovarajući način može sprovoditi praćenje hematopoetskih progenitorskih ćelija.

Doziranje

Standardna citotoksična hemioterapija

Preporučena doza filgrastima je 0,5 M.j./kg/dan (5 mikrograma/kg/dan). Prva doza filgrastima se smije primijeniti najmanje 24 sata nakon citotoksične hemioterapije. U randomizovanim kliničkim ispitivanjima subkutano je primjenjivana doza od 230 mikrograma/m2/dan (od 4,0 do 8,4 mikrograma/kg/dan).

Svakodnevnu primjenu filgrastima potrebno je nastaviti sve dok se ne postignu očekivane najniže vrijednosti broja neutrofila i dok se njihov broj ne normalizuje. Nakon primjene standardne hemioterapije za liječenje solidnih tumora, limfoma i limfoidnih leukemija, očekuje se da će trajanje liječenja potrebno da se zadovolje ovi kriterijumi iznositi najviše 14 dana. Nakon indukcione i konsolidujuće terapije za akutnu mijeloidnu leukemiju, trajanje liječenja može biti znatno duže (do 38 dana) u zavisnosti od vrste, doze i protokola citotoksične hemioterapije koja se primjenjuje.

Kod pacijenata koji primaju citotoksičnu hemioterapiju, prolazno povećanje broja neutrofila obično uslijedi 1-2 dana nakon početka liječenja filgrastimom. Međutim, za dugotrajni terapijski odgovor, primjenu filgrastima ne treba obustavljati prije očekivanog najnižeg pada broja neutrofila i njihovog porasta do normalnog raspona vrijednosti. Ne preporučuje se prerano obustavljanje liječenja filgrastimom, prije očekivanog pada broja neutrofila na najnižu vrijednost.

Pacijenti liječeni mijeloablativnom terapijom nakon koje slijedi transplantacija koštane srži

Preporučena početna doza filgrastima je 1,0 M.j./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan). Prvu dozu filgrastima treba dati najmanje 24 sata nakon citotoksične hemioterapije i najmanje 24 sata nakon infuzije koštane srži.

Nakon prestanka pada broja neutrofila na najnižu vrijednost, dnevnu dozu filgrastima je potrebno prilagoditi odgovoru neutrofila na sljedeći način:

ABN = apsolutni broj neutrofila

Mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi kod pacijenata u toku mijelosupresivnog i mijeloablativnog liječenja prije transplantacije autolognih progenitorskih ćelija periferne krvi

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kad se primjenjuje sam iznosi 1,0 M.j. (10 µg)/kg/dan tokom 5 do 7 uzastopnih dana. Planiranje leukofereze može se prilagoditi na 1 ili 2 leukofereze 5. i 6. dan, što je često dovoljno. U drugim okolnostima mogu biti potrebne dodatne leukofereze. Filgrastim je potrebno primjenjivati sve do posljednje leukofereze.

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi nakon mijelosupresivne hemioterapije iznosi 0,5 M.j. (5 µg)/kg/dan i daje se svakodnevno od prvog dana nakon završetka hemioterapije do očekivanog najnižeg pada broja neutrofila i njihovog oporavka do normalnog nivoa. Leukoferezu je potrebno sprovoditi tokom perioda kad se ABN poveća sa < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. Kod pacijenata koji nijesu primili mnogo ciklusa hemioterapije obično je dovoljna jedna leukofereza. U drugim se okolnostima preporučuju dodatne leukofereze.

Mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi kod zdravih davalaca prije transplantacije alogenih progenitorskih ćelija periferne krvi

Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kod zdravih davalaca, filgrastim je potrebno primijeniti u dozi od 1,0 M.j. (10 µg)/kg/dan tokom 4-5 uzastopnih dana. Leukoferezu je potrebno započeti 5. dana i, ako je potrebno, nastaviti do 6. dana kako bi se prikupilo 4 x 106 CD34+ ćelija/kg tjelesne mase primaoca.

Pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom

Kongenitalna neutropenija

Preporučena početna doza je 1,2 M.j. (12 µg)/kg/dan primijenjena kao pojedinačna doza ili u podijeljenim dozama.

Idiopatska ili ciklička neutropenija

Preporučena početna doza je 0,5 M.j. (5 µg)/kg/dan primijenjena kao pojedinačna doza ili u podijeljenim dozama.

Prilagođavanje doze

Filgrastim je potrebno primjenjivati svakodnevno subkutanom injekcijom sve dok broj neutrofila ne poraste i održi se iznad vrijednosti od 1,5 x 109/l. Po odgovoru na liječenje, potrebno je odrediti minimalnu efektivnu dozu održavanja. Potrebna je dugotrajna svakodnevna primjena kako bi se održao odgovarajući broj neutrofila. Nakon jedne do dvije nedjelje liječenja, početnu dozu moguće je udvostručiti ili smanjiti na pola u zavisnosti od odgovora pacijenta. Nakon toga, dozu je kod svakog pojedinog pacijenta moguće prilagođavati svake 1-2 nedjelje kako bi se prosječan broj neutrofila održao na vrijednostima između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. Brži raspored povećanja doze može se razmotriti kod pacijenata koji imaju teške infekcije. U kliničkim je ispitivanjima 97% pacijenata koji su odgovorili na liječenje imalo potpuni odgovor pri dozama ≤ 24 µg/kg/dan. Bezbjednost dugotrajne primjene filgrastima u dozama većim od 24 µg/kg/dan kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom nije utvrđena.

Pacijenti sa HIV infekcijom

Za reverziju neutropenije

Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 M.j. (1 µg)/kg/dan uz titraciju do najviše 0,4 M.j. (4 µg)/kg/dan dok se ne postigne normalan broj neutrofila koji je moguće održati (ABN > 2,0 x 109/l). U kliničkim studijama, više od 90% pacijenata je odgovorilo na te doze, postižući reverziju neutropenije sa medijanom od 2 dana.

Malom broju pacijenata (< 10%), bile su potrebne doze do 1,0 M.j. (10 µg)/kg/dan kako bi se postigla reverzija neutropenije.

Za održavanje normalnog broja neutrofila

Nakon što se postigne reverzija neutropenije, potrebno je odrediti minimalnu efektivnu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početno prilagođavanje doze na 30 M.j./dan (300 µg)/dan primijenjena svaki drugi dan. Može biti potrebno dalje prilagođavanje doze, što se određuje prema ABN pacijenta, za održavanje broja neutrofila na > 2,0 x 109/l. U kliničkim studijama je bila potrebna primjena doze od 30 M.j. (300 µg)/dan 1 do 7 dana nedjeljno kako bi se održao ABN > 2,0 x 109/l, uz medijanu učestalosti doziranja od 3 dana nedjeljno. Može biti potrebna dugotrajna primjena kako bi se održao ABN > 2,0 x 109/l.

Posebne populacije

Starije osobe

Klinička ispitivanja sa filgrastimom uključivala su i mali broj starijih pacijenata, ali posebna ispitivanja nisu sprovedena u ovoj grupi pacijenata, pa se zato i ne mogu dati posebne preporuke za doziranje.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Ispitivanja filgrastima kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazuju farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan onome kod zdravih pojedinaca. U takvim okolnostima nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom i karcinomom

Šezdeset pet posto pacijenata u kliničkom programu ispitivanja kod teške hronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Efikasnost liječenja bila je jasna za ovu grupu, koja je uključivala većinu pacijenata sa kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u bezbjednosnom profilu za pedijatrijske pacijente koji su se liječili od teške hronične neutropenije.

Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata pokazuju da su bezbjednost i efikasnost filgrastima kod djece koja primaju citotoksičnu hemioterapiju slične onima kod odraslih.

Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata iste su kao one za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu hemioterapiju.

Način primjene

Standardna citotoksična hemioterapija

Filgrastim se može primjenjivati svakodnevno subkutanom injekcijom ili intravenskom infuzijom, razrijeđen u rastvoru 5% (50 mg/ml) glukoze, u trajanju od 30 minuta. Za dodatna uputstva o razrjeđivanju prije infuzije vidjeti dio U većini se slučajeva prednost daje subkutanom putu primjene. Neki dokazi iz ispitivanja primjene jednokratne doze pokazuju da intravenska primjena može skratiti trajanje efekta. Klinička važnost ovog nalaza za primjenu višestrukih doza nije jasna. Izbor puta primjene zavisi od kliničke situacije u pojedinom slučaju.

Pacijenti liječeni mijeloablativnom terapijom nakon koje slijedi transplantacija koštane srži

Filgrastim se primjenjuje kao kratkotrajna intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta ili kao subkutana ili intravenska kontinuirana infuzija u trajanju od 24 sata, u oba slučaja nakon razrjeđenja u 20 ml rastvora glukoze od 50 mg/ml (5%). Za dodatna uputstva o razrjeđivanju pomoću rastvora glukoze od 50 mg/ml (5%) prije infuzije, vidjeti dio

Pacijenti sa mobilizacijom progenitorskih ćelija periferne krvi

Filgrastim za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi, kada se primjenjuje sam

Filgrastim se može primjenjivati kao kontinuirana subkutana infuzija u trajanju od 24 sata ili kao subkutana injekcija. Filgrastim je, za infuziju, potrebno razrijediti u 20 ml rastvora 5% glukoze (vidjeti dio 6.6).

Filgrastim za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi nakon mijelosupresivne hemioterapije

Filgrastim je potrebno primijeniti subkutanom injekcijom.

Filgrastim za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kod zdravih davalaca prije transplantacije alogenih progenitorskih ćelija periferne krvi

Filgrastim je potrebno primijeniti subkutanom injekcijom.

Pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom

Kongenitalna, idiopatska ili ciklična neutropenija: filgrastim je potrebno primijeniti subkutanom injekcijom.

Pacijenti sa HIV infekcijom

Za reverziju neutropenije i održavanje normalnog broja neutrofila kod pacijenata sa HIV infekcijom, filgrastim se primijenjuje subkutano.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Sljedljivost

Kako bi se mogli pratiti primijenjeni faktori stimulacije rasta granulocitnih kolonija (G CSF), zaštićeni naziv primijenjenog lijeka je potrebno čitko zapisati u medicinsku dokumentaciju pacijenta.

Posebna upozorenja i mjere opreza za sve indikacije

Filgrastim se ne smije primjenjivati za povećanje doze citotoksične hemioterapije iznad doza propisanih u standardnim hemioterapijskim protokolima.

Filgrastim se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškom kongenitalnom neutropenijom koji imaju leukemiju ili kod kojih postoji dokaz razvoja leukemije.

Preosjetljivost

Preosjetljivost, uključujući anafilaktičke reakcije, zabilježeni su na početku ili kasnije tokom liječenja kod pacijenata koji su primali filgrastim. Primjenu filgrastima je potrebno trajno prekinuti kod pacijenata sa klinički značajnom preosjetljivošću. Filgrastim se ne smije primjenjivati kod pacijenata s preosjetljivošću na filgrastim ili pegfilgrastim u anamnezi.

Imunogenost

Kao što je slučaj sa svim terapijskim proteinima, moguća je pojava imunogenosti. Stopa stvaranja antitijela na filgrastim je uglavnom niska. Očekivano dolazi do vezivanja antiijela sa svim biološkim ljekovima, ali se do sada nije pokazalo da su ona povezana sa neutrališućom aktivnošću.

Posebne mjere opreza kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom (AML)

Rast malignih ćelija

G-CSF može podstaći rast mijeloidnih ćelija in vitro, a slični efekti se mogu primijetiti na nekim nemijeloidnim ćelijama in vitro.

Mijelodisplastični sindrom ili hronična mijeloidna leukemija

Bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom ili hroničnom mijeloidnom leukemijom nijesu ustanovljene. Zbog toga primjena filgrastima nije indikovana

u tim stanjima. Neophodan je poseban oprez u razlikovanju dijagnoza blastne transformacije hronične mijeloidne leukemije i akutne mijeloidne leukemije (AML).

Akutna mijeloidna leukemija

Usljed ograničenih podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene kod pacijenata sa sekundarnom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML), filgrastim treba primjenjivati sa oprezom. Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene filgrastima kod pacijenata mlađih od 55 godina sa de novo akutnom mijeloidnom leukemijom i dobrim citogenetskim nalazom [t (8;21), t(15;17) i inv (16)].

Druge posebne mjere opreza

Osteoporoza

Kod pacijenata sa postojećom osteoporozom koji su na kontinuiranoj terapiji filgrastimom duže od 6 mjeseci indikovano je mjerenje gustine kostiju.

Neželjena desjtva na plućima

Slučajevi neželjenih reakcija na plućima, naročito intersticijalna pneumonija, prijavljeni su poslije primjene G-CSF. Pacijenti sa anamnestičkim podacima o skorašnjoj plućnoj infiltraciji ili pneumoniji mogu imati povećan rizik. Pojava znakova na nivou pluća, kao što su kašalj, groznica i dispneja sa radiološkim znacima plućne infiltracije i pogoršanja plućne funkcije mogu biti znaci koji prethode respiratornom distres sindromu kod odraslih (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS). U ovim slučajevima treba prekinuti primjenu filgrastima i primijeniti odgovarajuću terapiju.

Sindrom povećane propustljivosti kapilara

Sindrom povećane propustljivosti kapilara, prijavljen je nakon primjene faktora stimulacije granulocitne kolonije i karakterišu ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Pacijente kod kojih se jave simptomi sindroma povećane propustljivosti kapilara treba pažljivo pratiti i treba im primijeniti standardnu simptomatsku terapiju, koja može uključiti i potrebu za intenzivnim liječenjem (vidjeti odjeljak 4.8).

Glomerulonefritis

Kod pacijenata koji su primali filgrastim ili pegfilgrastim prijavljen je glomerulonefritis. Generalno, simptomi glomerulonefritisa se povlače nakon smanjenja doze ili prekida primjene filgrastima ili pegfilgrastima. Savjetuje se laboratorijsko praćenje analize urina.

Posebne mjere opreza kod pacijenata koji boluju od karcinoma

Splenomegalija i ruptura slezine

Slučajevi splenomegalije i rupture slezine zabilježeni su povremeno nakon primjene filgrastima. Pojedini slučajevi rupture slezine imali su fatalan ishod. Osobe koje primaju filgrastim i žale se na bol u gornjem lijevom delu abdomena i/ili na vrhu ramena potrebno je testirati na uvećanje slezine ili rupturu slezine. Zabilježeno je da smanjenje doze filgrastima usporava ili zaustavlja dalji rast slezine kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom, ali kod 3% pacijenata bila je neophodna splenektomija.

Leukocitoza

Broj leukocita od 100 x 109/l ili veći uočen je kod manje od 5% pacijenata koji su dobijali filgrastim u dozama većim od 0,3 M.j./kg/dan (3 mikrograma/kg/dan). Nijesu prijavljeni neželjeni efekti koji su mogli direktno da doprinesu ovom stepenu leukocitoze. Međutim, s obzirom na potencijalne rizike povezane sa teškom leukocitozom, tokom terapije filgrastimom potrebno je redovno određivati broj leukocita. Ako broj leukocita pređe 50 x 109/l nakon očekivanih minimalnih vrijednosti neutrofila, treba odmah prekinuti primjenu filgrastima. Međutim, ako tokom perioda primjene filgrastima radi mobilizacije PBPC broj leukocita bude veći od 70 x 109/l, terapiju filgrastimom treba prekinuti ili smanjiti dozu.

Rizici povezani sa visokim dozama hemioterapije

Potrebno je sa posebnim oprezom pristupiti primjeni visokih doza hemioterapijskih ljekova u liječenju pacijenata jer se nije pokazalo da to poboljšava rezultate liječenja, a pojačane doze hemioterapijskih ljekova mogu dovesti do povećane toksičnosti, uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke efekte (pogledati uputstva o lijeku za informacije o propisivanju određenih hemioterapijskih ljekova).

Efekat hemioterapije na eritrocite i trombocite

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju zbog mijelosupresivne hemioterapije. Zbog mogućnosti primanja viših doza hemioterapijskih ljekova (npr. pune doze u propisanom protokolu) pacijent može imati povećan rizik od trombocitopenije i anemije.

Preporučuje se redovno mjerenje broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez kad se primjenjuje jedan hemioterapijski lijek ili kombinacija hemioterapijskih ljekova za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.

Pokazano je da primjena filgrastim-mobilisanih PBPC smanjuje težinu i dužinu trajanja trombocitopenije nakon mijelosupresivne i mijeloablativne hemioterapije.

Druge posebne mjere opreza

Efekti filgrastima kod pacijenata sa znatno smanjenim brojem mijeloidnih progenitorskih ćelija nijesu ispitani. Filgrastim primarno djeluje na prekursore neutrofila i tako utiče na povećanje broja neutrofila. Zbog toga kod pacijenata sa smanjenim brojem prekursora odgovor neutrofila može biti smanjen (kao kod onih liječenih visokim dozama radioterapije ili hemioterapijskih ljekova ili onih sa malignom infiltracijom koštane srži).

Kod pacijenata koji su prije transplantacije primali visoke doze hemioterapijskih ljekova povremeno su zabilježeni vaskularni poremećaji, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tečnosti. Zabilježeni su slučajevi odbacivanja presađenog organa (GvHD) i smrtni ishodi kod pacijenata koji su primali G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti dio ). Pojačana hematopoetska aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju faktorom rasta povezana je sa prolaznim abnormalnim snimcima kostiju. To treba uzeti u obzir kad se interpretiraju ovi nalazi.

Posebne mjere opreza kod pacijenata koji se podvrgavaju mobilizaciji progenitornih ćelija periferne krvi

Mobilizacija progenitorskih ćelija koštane srži

Nema prospektivnih, randomizovanih poređenja dvije preporučene metode mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji s mijelosupresivnom hemioterapijom) kod iste populacije pacijenata. Stepen varijacije između pojedinih pacijenata i između laboratorijskih analiza CD34+ ćelija znači da je teško napraviti direktno poređenje između različitih ispitivanja. Stoga je teško preporučiti optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije potrebno je razmatrati u odnosu na ukupne ciljeve liječenja kod pojedinog pacijenta.

Prethodno izlaganje citotoksičnim ljekovima

Pacijenti koji su prethodno primali mijelosupresivnu terapiju visokim dozama možda neće postići dovoljnu mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kojom bi se postigao preporučeni minimalni prinos (2,0 x 106 CD34+ ćelija/kg) ili ubrzao oporavak trombocita do istog stepena.

Neki citotoksični ljekovi imaju izrazito toksično djelovanje na progenitorske ćelije hematopoeze i mogu štetno uticati na njihovu mobilizaciju. Ljekovi kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i karboplatin, kad se primjenjuju tokom dužih perioda prije pokušaja mobilizacije progenitorskih ćelija, mogu smanjiti prinos tih ćelija. Međutim, pokazalo se da je primjena melfalana, karboplatina ili karmustina (BCNU) zajedno sa filgrastimom efikasna za mobilizaciju progenitorskih ćelija. Kad se razmatra transplantacija progenitorskih ćelija periferne krvi, savjetuje se planiranje postupka mobilizacije matičnih ćelija rano tokom liječenja pacijenta. Poseban oprez je potrebno posvetiti broju mobilizovanih progenitorskih ćelija kod takvih pacijenata prije primjene visoke doze hemioterapije. Ako broj dobijenih ćelija nije dovoljan, mjereno prema gore navedenim kriterijumima, potrebno je razmotriti druge oblike liječenja za koje nije potrebna potpora progenitorskih ćelija.

Procjena broja dobijenih progenitorskih ćelija

Pri procjeni broja progenitorskih ćelija prikupljenih kod pacijenata liječenih filgrastimom, posebnu pažnju treba posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati analize broja CD34+ ćelija protočnim citometrom razlikuju se zavisno od toga koja se tačno metodologija koristila, pa je potrebno oprezno tumačiti brojeve preporučene na osnovu ispitivanja u drugim laboratorijima.

Statistička analiza odnosa između broja CD34+ ćelija vraćenih infuzijom i brzine oporavka trombocita nakon visokih doza hemioterapije pokazuje složen, ali kontinuirani odnos.

Preporuka o minimalnom broju dobijenih ćelija od ≥ 2,0 x 106 CD34+ ćelija/kg bazira se na objavljenim iskustvima koja su dovela do odgovarajućeg hematološkog oporavka. Čini se da se rezultati koji su veći od ovog minimalnog izgleda mogu dovesti u vezu sa bržim oporavkom, a rezultati koji su manji, dovode se u vezu sa sporijim oporavkom.

Posebne mjere opreza kod zdravih donora kojih se podvrgavaju mobilizaciji progenitorskih ćelija periferne krvi

Mobilizacija PBPC (progenitorskih ćelija iz periferne krvi) ne dovodi do direktne kliničke koristi kod zdravih donora i treba je uzeti u obzir samo u cilju alogene transplantacije matičnih ćelija.

Mobilizaciju PBPC treba uzeti u obzir samo kod donora koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterijume prema kojima su pogodni za donaciju matičnih ćelija, vodeći računa o posebnoj predostrožnosti u pogledu hematoloških vrijednosti i infektivnih bolesti.

Bezbjednost i efikasnost filgrastima nije procijenjena kod zdravih donora mlađih od 16 i starijih od 60 godina.

Trombocitopenija

Trombocitopenija je vrlo često zabilježena kod pacijenata koji primaju filgrastim. Zbog toga je potrebno pažljivo mjeriti broj trombocita.

Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i leukofereze bila je uočena kod 35% ispitanika. Među njima su bila zabilježena dva slučaja sa brojem trombocita < 50 x 109/l koja su pripisana postupku leukofereze. Ako je potrebno više od jedne leukofereze, posebnu pažnju je potrebno posvetiti donorima sa brojem trombocita < 100 x 109/l prije leukofereze; generalno aferezu ne bi trebalo sprovoditi ako je broj trombocita < 75 x 109/l.

Leukoferezu ne bi trebalo sprovoditi kod donora koji uzimaju antikoagulantnu terapiju ili za koje se zna da imaju narušenu hemostazu. Primjenu filgrastima potrebno je prekinuti ili smanjiti dozu lijeka ako se broj leukocita poveća na > 70 x109/l. Donore koji prime G-CSF za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi potrebno je pratiti sve dok se hematološki pokazatelji ne vrate na normalne vrijednosti.

Prolazne citogenetske abnormalnosti su uočene kod zdravih donora nakon primjene G-CSF-a. Značaj ovih promjena nije poznat. Ipak, rizik od nastajanja malignog mijeloidnog klona se ne može isključiti. Centru za aferezu preporučuje se sistematsko bilježenje i praćenje donora matičnih ćelija tokom najmanje 10 godina kako bi se osiguralo dugoročno praćenje bezbjednosti.

Česti ali generalno asimptomatski slučajevi splenomegalije i vrlo rijetki slučajevi rupture slezine zabilježeni su kod zdravih donora i pacijenata nakon primjene G-CSF-a. U nekim slučajevima je ruptura slezine imala smrtni ishod. Zato je potrebno pažljivo mjeriti veličinu slezine (npr. kliničkim pregledom, ultrazvukom). Dijagnozu rupture slezine je potrebno razmotriti kod donora i/ili pacijenata koji navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena ili bol na vrhu ramena.

Kod zdravih donora, dispneja je zabilježena često, a druga neželjena dejstva na plućima (hemoptiza, plućno krvarenje, plućni infiltrati i hipoksija) zabilježeni su povremeno. U slučaju sumnje ili potvrđenih neželjenih dejstava na plućima, potrebno je razmotriti prekid liječenja filgrastimom i pružiti odgovarajuću medicinsku pomoć.

Posebne mjere opreza kod primalaca alogenih progenitorskih ćelija periferne krvi mobilizovanih filgrastimom

Sadašnji podaci ukazuju na to da imunološke interakcije između presađenih alogenih PBPC i primaoca mogu biti povezane sa povećanim rizikom od akutne i hronične reakcije odbacivanja presađenog organa, u poređenju sa onim nakon transplantacije koštane srži.

Posebne mjere opreza kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom

Krvna slika

Trombocitopenija je često zabilježena kod pacijenata koji primaju filgrastim. Broj trombocita potrebno je pažljivo mjeriti, naročito tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja filgrastimom. Potrebno je razmotriti povremeni prekid primjene ili smanjenje doze filgrastima kod pacijenata koji razviju trombocitopeniju, tj. kod kojih je broj trombocita trajno < 100 000/mm3.

Nastaju i druge promjene krvnih ćelija, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloidnih progenitorskih ćelija, što zahtijeva pažljivo mjerenje broja krvnih ćelija.

Napredovanje u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Potreban je poseban oprez kod dijagnoze teške hronične neutropenije kako bi se razlikovala od drugih hematoloških poremećaja kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloidna leukemija. Prije liječenja potrebno je uraditi kompletnu krvnu sliku sa diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita i procjenu morfologije i kariotipa koštane srži.

U kliničkim je ispitivanjima kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom liječenih filgrastimom postojala niska učestalost (približno 3%) mijelodisplastičnih sindroma (MDS) ili leukemije. To je opaženo samo kod pacijenata sa kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemije prirodne su komplikacije ove bolesti i nije sigurno da li su povezane sa liječenjem filgrastimom. Kod podgrupe od približno 12% pacijenata koji su imali normalne citogenetske nalaze na početku kasnije su se, na rutinskom ponavljanju analize, otkrile abnormalnosti, uključujući monozomiju 7. Ako pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom razviju abnormalni citogenetski nalaz, rizike i koristi nastavka primjene filgrastima treba pažljivo procijeniti; ako se razvije MDS ili leukemija, primjenu filgrastima je potrebno prekinuti. Trenutno nije jasno da li dugotrajno liječenje predisponira pacijente sa teškom hroničnom neutropenijom za citogenetske abnormalnosti, MDS ili leukemijsku transformaciju. Preporučuje se da se vrše morfološka i citogenetska ispitivanja koštane srži kod pacijenata u redovnim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci).

Druge posebne mjere opreza

Potrebno je isključiti uzroke prolazne neutropenije, kao što su virusne infekcije.

Nakon primjene filgrastima vrlo često su prijavljeni slučajevi splenomegalije, a slučajevi rupture slezine često. Osobe koje primaju filgrastim i navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena i/ili na vrhu ramena potrebno je testirati na povećanu slezinu ili rupturu slezine.

Splenomegalija je direktan učinak liječenja filgrastimom. Zabilježeno je da je trideset jedan posto (31%) pacijenata u ispitivanjima imao palpabilnu splenomegaliju. Prema radiografskim mjerenjima, volumen bi se povećao u ranoj fazi liječenja filgrastimom, a kasnije je tokom liječenja ostao podjednak. Primijećeno je da smanjenje doze usporava ili zaustavlja dalje povećanje slezine, dok je kod 3% pacijenata bilo potrebno izvršiti splenektomiju. Veličinu slezine je potrebno redovno mjeriti. Palpacija abdomena bi trebalo da bude dovoljna za otkrivanje abnormalnog povećanja volumena slezine.

Hematurija je bila česta, a kod malog broja pacijenata je nastala proteinurija. Potrebno je redovno vršiti analizu mokraće zbog praćenja tog događaja.

Bezbjednost i efikasnost kod novorođenčadi i pacijenata sa autoimunom neutropenijom nijesu ustanovljene.

Posebne mjere opreza kod pacijenata sa HIV-infekcijom

Nakon primjene filgrastima često su prijavljeni slučajevi splenomegalije. Osobe koje primaju filgrastim i navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena i/ili na vrhu ramena potrebno je testirati na povećanu slezinu ili rupturu slezine.

Krvna slika

ABN je potrebno pažljivo pratiti, naročito tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja filgrastimom. Neki pacijenti mogu vrlo brzo odgovoriti i znatnim povećanjem broja neutrofila na početnu dozu filgrastima. Preporučuje se svakodnevno mjerenje ABN tokom prva 2 do 3 dana primjene filgrastima. Nakon toga, preporučuje se mjerenje ABN najmanje dva puta nedjeljno tokom prve dvije nedjelje, a zatim jednom nedjeljno ili jednom svake druge nedjelje tokom terapije održavanja. Tokom isprekidane primjene filgrastima u dozi od 30 M.j. (300 mikrograma)/dan, mogu postojati velike fluktuacije ABN kod pacijenata tokom vremena. Da bi se odredio najmanji broj ABN kod pacijenata, preporučuje se uzimanje uzoraka krvi za mjerenje ABN neposredno prije primjene planirane doze filgrastima.

Rizik povezan sa povišenim dozama mijelosupresivnih ljekova

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje pojavu trombocitopenije i anemije zbog mijelosupresivnih ljekova. Zbog mogućnosti primanja viših doza ili većeg broja ovih ljekova tokom liječenja filgrastimom, pacijent može imati povećan rizik od razvoja trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje krvne slike (vidjeti gore).

Infekcije i maligne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija kao što je kompleks Mycobacterium avium ili malignom bolešću kao što je limfom. Kod pacijenata sa poznatim infekcijama ili malignom bolešću koje infiltriraju koštanu srž, razmotriti odgovarajuće liječenje tog osnovnog stanja uz primjenu filgrastima za liječenje neutropenije. Efekti filgrastima na neutropeniju uzrokovanu infekcijom ili malignom bolešću koje infiltriraju koštanu srž nijesu dobro ustanovljeni.

Posebne mjere opreza kod nasljednog obilježja srpastih ćelija i anemije srpastih ćelija

Uz primjenu filgrastima kod ispitanika sa nasljednim obilježjem srpastih ćelija ili anemijom srpastih ćelija zabilježena je kriza srpastih ćelija, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Ljekari moraju biti oprezni kad razmatraju primjenu filgrastima kod pacijenata sa nasljednim obilježjem srpastih ćelija ili anemijom srpastih ćelija i to samo nakon pažljive procjene mogućih rizika i koristi.

Svi pacijenti

Lijek Accofil sadrži pomoćnu supstancu sorbitol (E420) u koncentraciji od 50 mg/ml. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Poklopac igle na napunjenom injekcionom špricu sadrži suvu prirodnu gumu (derivat lateksa), koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Kod zdravih osoba i pacijenata oboljelih od raka nakon primjene G-CSF-a zabilježen je aortitis, čiji su simptomi uključivali groznicu, bol u abdomenu, malaksalost, bol u leđima i povišene upalne markere (npr. C-reaktivni protein i broj leukocita). U većini slučajeva aortitis je dijagnostikovan CT snimkom i uglavnom se povukao nakon prestanka primjene G-CSF-a. Vidjeti dio 4.8.

Bezbjednost i efikasnost filgrastima primijenjenog istog dana kad i mijelosupresivna citotoksična hemioterapija nije do kraja ustanovljena. S obzirom na osjetljivost mijeloidnih ćelija koje se brzo dijele na mijelosupresivnu citotoksičnu hemioterapiju, ne preporučuje se primjena filgrastima u periodu od 24 sata prije do 24 sata poslije hemioterapije. Preliminarni dokazi kod malog broja pacijenata liječenih istovremeno filgrastimom i 5-fluorouracilom pokazuju da to može pogoršati težinu neutropenije.

Moguće interakcije sa drugim faktorima rasta hematopoetskih ćelija i citokinima još nijesu ispitane u

kliničkim ispitivanjima.

Budući da litijum podstiče oslobađanje neutrofila, vjerovatno će pojačati efekat filgrastima. Iako ova interakcija nije formalno ispitana, nema dokaza da je takva interakcija štetna.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi filgrastima kod trudnica ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Zabilježena je povećana incidenca gubitka embriona kod kunića pri visokoj višestrukoj kliničkoj izloženosti i u prisutnosti toksičnosti kod majke (vidjeti dio 5.3). U literaturi su opisani slučajevi gdje je dokazan transplacentni prolaz filgrastima kod trudnica. Ne preporučuje se primjena filgrastima tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se izlučuju filgrastim ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik po dojenče. Odluka o prekidu dojenja ili prekidu/suzdržavanju od liječenja filgrastimom mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja za ženu.

Plodnost

Filgrastim nije uticao na reproduktivni efekat niti plodnost kod mužjaka ili ženki pacova (vidjeti dio 5.3).

Lijek Accofil može u manjoj mjeri uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama. Nakon primjene lijeka Accofil može se javiti nesvjestica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najozbiljnija neželjena dejstva koja se mogu javiti prilikom liječenja filgrastimom su: anafilaktička reakcija, ozbiljni neželjeni događaji na plućima (uključujući intersticijalnu pneumoniju i ARDS), sindrom povećane propustljivosti kapilara, teška splenomegalija/ruptura slezine, transformacija u mijelodisplastični sindrom ili leukemiju kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom (engl. severe chronic neutropenia, SCN), reakcija presađenog organa protiv primaoca (GvHD) kod pacijenata koji primaju alogenu transplantaciju koštane srži ili transplantaciju progenitorskih ćelija iz periferne krvi te kriza srpastih ćelija kod pacijenata sa bolešću srpastih ćelija.

Najčešće zabilježena neželjena dejstva su pireksija, mišićno-koštana bol (uključujući bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol u medijastinumu, bol u vratu), anemija, povraćanje i mučnina. U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa karcinomom mišićno-koštana bol bila je blaga ili umjerena kod 10 % pacijenata i teška kod 3 % pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Podaci u tablicama niže opisuju neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima i putem spontanih prijava. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Procjena neželjenih dejstava se zasniva na sljedećim podacima o učestalosti:

Veoma često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 i < 1/10

Povremeno: ≥ 1/1000 i < 1/100

Rijetko: ≥ 1/10000 i < 1/1000

Veoma rijetko: < 1/10000

Nije poznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

aVidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih neželjenih dejstava

bZabilježeni su slučajevi GvHD-a i smrtni ishodi kod pacijenata nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti odjeljak 4.8, Opis odabranih neželjenih dejstava)

cUključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mialgiju, bol u udovima, mišićno-koštanu bol toraksa, bol u vratu

dSlučajevi opaženi nakon stavljanja filgrastima u promet kod pacijenata kojima je transplantirana koštana srž ili je rađena mobilizacija progenitorskih ćelija koštane srži

eNeželjeni događaji sa povećanom učestalošću kod pacijenata koji su primali filgrastim u poređenju sa placebom i koje su povezane sa posljedicama osnovne maligne bolesti ili citotoksične hemioterapije

Opis odabranih neželjenih dejstava

GvHD

Zabilježeni su slučajevi GvHD-a i smrtni ishodi kod pacijenata koji su primali G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Sindrom povećane propustljivosti kapilara

Slučajevi stanja povećane kapilarne propustljivosti zabilježeni su nakon stavljanja lijeka u promet vezano uz primjenu faktora stimulacije rasta granulocitnih kolonija. Uglavnom su se manifestovali kod pacijenata sa uznapredovalim malignim bolestima, onih sa sepsom, kod pacijenata koji su primali više od jednog hemioterapijskog lijeka i kod pacijenata na kojima se provodila afereza (vidjeti odjeljak 4.4).

U randomizovanim, placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima filgrastim nije povećao incidencu neželjenih dejstava povezanih sa citotoksičnom hemioterapijom. U tim kliničkim ispitivanjima, neželjena dejstva zabilježena jednakom učestalošću kod onkoloških pacijenata liječenih filgrastimom/hemioterapijom i placebom/hemioterapijom uključivale su mučninu i povraćanje, alopeciju, dijareju, umor, anoreksiju, mukozitis, glavobolju, kašalj, kožni osip, bol u toraksu, opštu slabost, grlobolju, konstipaciju i bol.

Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježen je kožni vaskulitis kod pacijenata liječenih filgrastimom. Mehanizam nastanka vaskulitisa kod pacijenata koji primaju filgrastim nije poznat. Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja, učestalost se procjenjuje kao povremena.

Sweetsov sindrom

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi Sweetsovog sindroma (akutne febrilne dermatoze). Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja, učestalost se procjenjuje kao povremena.

Neželjeni događaji na plućima

U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, u nekim su slučajevima zabilježena neželjena dejstva na plućima, uključujući intersticijalnu bolest pluća, plućni edem i infiltraciju pluća, s ishodom u obliku respiratorne insuficijencije ili akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), koji može imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Splenomegalija i ruptura slezine

Slučajevi splenomegalije i rupture slezine zabilježeni su nakon primjene filgrastima. U nekim slučajevima je ruptura slezine imala smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksu, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju javljale su se na početku i kasnije tokom liječenja u kliničkim studijama i nakon stavljanja lijeka u promet.. Generalno su takvi slučajevi bili češći nakon intravenske primjene. U nekim slučajevima, simptomi su se ponovo pojavili kod ponovnog izlaganja, što ukazuje na uzročno-posljedični odnos. Primjenu filgrastima potrebno je trajno prekinuti kod pacijenata koji razviju ozbiljnu alergijsku reakciju.

Nakon stavljanja lijeka u promet, izolovani slučajevi krize srpastih ćelija zabilježeni su kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija (vidjeti dio 4.4). Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja, učestalost se procjenjuje kao povremena.

Kožni vaskulitis

Kožni vaskulitis zabilježen je kod pacijenata liječenih filgrastimom. Nije poznat mehanizam vaskulitisa kod pacijenata koji primaju filgrastim. Tokom dugotrajne primjene kožni vaskulitis zabilježen je kod 2 % pacijenata sa SCN-om.

Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat)

Kod onkoloških pacijenata liječenih filgrastimom zabilježen je pseudogiht, a učestalost se na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja procjenjuje kao povremena.

Leukocitoza

Leukocitoza (L > 50 x109/l) je bila opažena kod 41% donora, kao i prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x109/l) nakon liječenja filgrastimom i leukofereza je bila opažena kod 35% donora.

Pedijatrijska populacija

Podaci iz kliničkih ispitivanja filgrastima kod pedijatrijskih pacijenata pokazuju da su bezbjednost i efikasnost filgrastima kod djece koja primaju citotoksičnu hemioterapiju slične onima kod odraslih, što ukazuje na to da nema razlike u farmakokinetici filgrastima povezane sa starošću. Jedino dosljedno prijavljivani neželjeni događaj bila je mišićno-koštana bol, što se ne razlikuje od iskustva kod odrasle populacije. Ne postoji dovoljno podataka za dalju procjenu primjene filgrastima kod pedijatrijskih pacijenata.

Ostale posebne populacije

Primjena kod starijih pacijenata

Sveukupne razlike u bezbjednosti i efikasnosti nisu uočene između ispitanika starijih od 65 godina u odnosu na mlađe odrasle (> 18 godina) ispitanike koji primaju citotoksičnu hemioterapije te kliničkim iskustvom nije identifikovana razlika u odgovorima između starijih i mlađih odraslih pacijenata. Ne postoji dovoljno podataka za procjenu primjene lijeka Accofil kod starijih ispitanika pri drugim odobrenim indikacijama za lijek Accofil .

Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom

Slučajevi smanjene gustine kostiju i osteoporoze zabilježeni su kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom

hroničnom neutropenijom koji se dugotrajno liječe filgrastimom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nijesu utvrđeni efekti predoziranja lijekom Accofil . Prekid terapije filgrastimom obično dovodi do smanjenja cirkulišućih neutrofila za 50% u roku od 1 do 2 dana, koji se vraćaju na normalne vrijednosti tokom 1 do 7 dana.

Farmakoterapijska grupa: imunostimulatori, faktori stimulisanja kolonija

ATC kod: L03AA02

Lijek Accofil je biološki sličan lijek. Detaljnije informacije su dostupne na internet stranici Evropske agencije za ljekove

Farmakodinamski efekti

Ljudski G-CSF je glikoprotein koji reguliše stvaranje i oslobađanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Lijek Accofil sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim) i uzrokuje znatno povećanje broja neutrofila u perifernoj krvi u roku od 24 sata, uz manja povećanja broja monocita. Kod nekih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom, filgrastim može takođe izazvati manje povećanje broja cirkulirajućih eozinofila i bazofila u odnosu na početne vrijednosti; neki od tih pacijenata mogu imati eozinofiliju ili bazofiliju još prije početka liječenja. Povećanje broja neutrofila zavisi od doze pri primjeni preporučenih doza. Neutrofili stvoreni u odgovoru na filgrastim pokazuju normalnu ili pojačanu funkciju, kako se pokazalo pri ispitivanju hemotaktične i fagocitne funkcije. Nakon prestanka liječenja filgrastimom, broj cirkulirajućih neutrofila smanji se za 50% u roku od 1 do 2 dana a na normalne vrijednosti unutar 1 do 7 dana.

Primjena filgrastima kod pacijenata na citotoksičnoj hemioterapiji dovodi do značajnog smanjenja incidence, težine i trajanja neutropenije i febrilne neutropenije. Liječenje filgrastimom značajno smanjuje trajanje febrilne neutropenije, primjenu antibiotika i hospitalizaciju nakon indukcijske hemioterapije zbog akutne mijelogene leukemije ili mijeloablativnog liječenja nakon kojeg slijedi transplantacija koštane srži. Incidenca groznice i dokumentovanih infekcija nije bila smanjena u tim situacijama. Trajanje groznice nije bilo smanjeno kod pacijenata na mijeloablativnom liječenju prije transplantacije koštane srži.

Primjena filgrastima, samog ili nakon hemioterapije, mobiliše hematopoetske progenitorske ćelije u perifernu krv. Ove autologne progentoreske ćelije periferne krvi mogu se izdvojiti i dati infuzijom nakon visokih doza citotoksične terapije, bilo umjesto ili uz transplantaciju koštane srži. Infuzija progenitorskih ćelija periferne krvi ubrzava oporavak krvotvorne funkcije smanjujući trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i potrebu za transfuzijom trombocita. Primaoci alogenih progenitorskih ćelija periferne krvi koje su mobilizovane filgrastimom imali su značajno brži hematološki oporavak, što je dovelo do značajnog smanjenja vremena do oporavka trombocita bez ove podrške u poređenju sa alogenom transplantacijom koštane srži.

Jedna retrospektivna evropska studija procjene upotrebe G-CSF nakon transplantacije alogene koštane srži kod pacijenata sa akutnom leukemijom, ukazuje na povećanje rizika od GvHD, liječenja povezanog sa smrtnošću (TRM) i smrtnosti kada se daje G-CSF. U posebnoj retrospektivnoj internacijalnoj studiji, kod pacijenata sa akutnom i hroničnom mijelogenom leukemijom, nije bilo efekta na rizik od GvHD, TRM i smrtnosti. Meta-analiza alogenih studija transplantacije, uključujući rezultate devet prospektivnih randomizovanih studija, 8 retrospektivnih studija i jednu kontrolnu studiju, nije otkrila nikakav efekat na razvoj akutnog GvHD, hroničnog GvHD ili smrtnost povezanu sa ranim liječenjem.

a

Analiza uključuje studije koje su uključivale transplantat koštane srži tokom tog perioda; u nekim ispitivanjima se primjenjivao GM-CSF

b

Analiza uključuje pacijente koji su primili transplantat koštane srži tokom tog perioda

Primjena filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi kod zdravih donora prije transplantacije alogenih progenitorskih ćelija periferne krvi

Kod zdravih donora, doza od 10 mikrograma/kg/dan koja se primjenjuje subkutano tokom 4-5 dana uzastopno omogućava izdvajanje ≥ 4 x 106 CD34+ ćelija/kg tjelesne mase primaoca kod većine donora nakon dvije leukofereze.

Primjena filgrastima kod odraslih sa teškom hroničnom neutropenijom (teška kongenitalna, ciklična i idiopatska neutropenija) izaziva trajno povećanje ABN u perifernoj krvi i smanjenje infekcija i sa tim povezanih događaja.

Primjena filgrastima kod pacijenata sa HIV-infekcijom održava normalan broj neutrofila, što omogućuje planirano doziranje antivirusnih i/ili mijelosupresivnih terapija. Nema dokaza da je kod pacijenata sa HIV-infekcijom liječenih filgrastimom povećana replikacija HIV-a.

Kao i kod drugih hematopoetskih faktora rasta, G-CSF in vitro pokazuje stimulirajuće djelovanje na humane endotelne ćelije.

Resorpcija

Nakon subkutane primjene preporučenih doza, koncentracije u serumu bile su održavane iznad 10 ng/ml tokom 8-16 sati.

Distribucija

Volumen distribucije u krvi je približno 150 ml/kg.

Eliminacija

Pokazalo se da klirens filgrastima prati farmakokinetiku prvog reda kako nakon subkutane, tako i nakon intravenske primjene. Poluživot eliminacije filgrastima iz seruma iznosi približno 3,5 sata, uz brzinu klirensa od približno 0,6 ml/min/kg. Kontinuirana infuzija lijeka Accofil tokom perioda od najviše 28 dana kod pacijenata koji su se oporavljali od transplantacije autologne koštane srži nije dovela do nakupljanja lijeka i poluživot je bio uporediv.

Linearnost

Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i serumskih koncentracija filgrastima, bilo da je primijenjen intravenski ili subkutano. Nakon subkutane primjene preporučenih doza serumske koncentracije su se održale iznad 10 ng/ml od 8 do 16 sati. Volumen distribucije u krvi je približno 150 ml/kg.

Filgrastim je ispitivan u studijama toksičnosti ponavljanih doza u trajanju do godine dana, koje su otkrile promjene koje je moguće pripisati očekivanim farmakološkim djelovanjima, uključujući povećanje leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu granulopoezu i povećanje slezine. Sve ove promjene su se povukle nakon prekida liječenja.

Uticaj filgrastima na prenatalni razvoj ispitivan je na pacovima i kunićima. Intravenska (80 µg/kg/dan) primjena filgrastima kod kunića tokom perioda organogeneze bila je toksična za majke, a zabilježen je povećan broj spontanih pobačaja, gubitaka nakon implantacije i smanjenje prosječne veličine živog legla i tjelesne mase fetusa.

Na osnovu zabilježenih podataka za drugi lijek sa filgrastimom, sličan lijeku Accofil , zabilježeni su uporedivi rezultati te, dodatno, povećan broj malformacija fetusa pri 100 µg/kg/dan, što je doza koja je toksična kod majke i koja odgovara sistemskom izlaganju od oko 50-90 puta većem od izloženosti zabilježene kod pacijenata koji su liječeni kliničkom dozom od 5 µg/kg/dan. Koncentracija na kojoj nijesu zabilježeni neželjeni efekti u pogledu embriofetalne toksičnosti u ovoj studiji iznosila je 10 µg/kg/dan, što je odgovaralo sistemskoj izloženosti od približno 3 do 5 puta većoj od izloženosti zabilježene kod pacijenata koji su liječeni kliničkom dozom. Kod gravidnih ženki pacova nije zabilježena toksičnost kod majke niti fetalna toksičnost pri dozama do 575 µg/kg/dan. Potomci pacova koji su primali filgrastim tokom perinatalnog perioda i perioda dojenja zaostajali su u vanjskoj diferencijaciji, imali usporen rast (≥20 µg/kg/dan) i nešto manju stopu preživljenja (100 µg/kg/dan).

Nije zabilježen uticaj filgrastima na plodnost mužjaka ili ženki pacova.

Sirćetna kiselina, glacijalna

Natrijum hidroksid

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Voda za injekcije

Lijek Accofil se ne smije razblaživati rastvorom natrijum hlorida.

Rekonstituisani filgrastim može se adsorbovati na staklo i plastične materijale.

Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih navedenih u dijelu

3 godine.

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora za infuziju u primjeni u trajanju od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja lijeka prije upotrebe su odgovornost korisnika i oni obično ne bi smjeli iznositi više od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razrjeđivanje vršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Lijek čuvati u frižideru (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Slučajno jednokratno izlaganje temperaturama zamrzavanja ne utiče štetno na stabilnost lijeka Accofil. Ako je izloženost lijeka Accofil trajala duže od 24 sata ili je bio zamrznut više od jednom, NE SMIJE se upotrijebiti.

Unutar roka upotrebe, za potrebe kućne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz frižidera i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne na temperaturi iznad 25°C) jednokratno u periodu do 15 dana. Na kraju tog perioda lijek se ne smije vratiti u frižider, već se mora baciti.

Napunjeni injekcioni špric čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu

Napunjeni injekcioni špricevi od stakla tip I sa neodvojivom iglom od nerđajućeg čelika na vrhu i gradacijskom skalom sa 1/40 otisnutim oznakama od 0,1 ml do 1 ml na tijelu šprica. Poklopac igle na napunjenom injekcionom špricu sadrži suvu prirodnu gumu (vidjeti dio 4.4). Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 0,5 ml rastvora.

Jedno pakovanje sadrži pet napunjenih injekcionih špriceva sa zaštitom za iglu i maramice natopljene alkoholom.

Po potrebi, lijek Accofil se može razrijediti u 5%-tnom rastvoru glukoze. Nikako se ne preporučuje razrjeđivanje do konačne koncentracije manje od 0,2 Mj. (2 µg) po ml.

Rastvor je potrebno vizualno pregledati prije primjene. Smiju se primijeniti samo bistri rastvori koji ne sadrže čestice. Ne tresti.

Za pacijente koji se liječe filgrastimom razrijeđenim do koncentracije manje od 1,5 Mj. (15 µg) po ml, potrebno je dodati ljudski serumski albumin (HSA) do konačne koncentracije od 2 mg/ml.

Primjer: U konačnoj zapremini injekcije od 20 ml, ukupnu dozu filgrastima manju od 30 Mj. (300 µg) treba dati sa dodatkom 0,2 ml rastvora ljudskog serumskog albumina od 200 mg/ml (20%).

Lijek Accofil ne sadrži konzervanse. S obzirom na opasnost kontaminacije mikrobima, lijek Accofil u napunjenim injekcionim špricevima je predviđen isključivo za jednokratnu upotrebu.

Kad se razrijedi u 5%-tnom rastvoru glukoze, lijek Accofil je kompatibilan sa staklom i raznim vrstama plastike uključujući PVC, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Upotreba napunjenog injekcionog šprica sa zaštitom za iglu

Sigurnosna zaštita za iglu prekriva iglu nakon primjene injekcije kako bi se spriječila povreda od uboda igle. Ova činjenica je bez uticaja na uobičajeno rukovanje špricem. Pritisnite klip i snažno gurnite na kraju primjene injekcije kako biste osigurali da je špric potpuno ispražnjen. Čvrsto držite kožu dok se primjena injekcije ne završi. Držite špric mirno i polako podignite palac sa glave klipa šprica. Klip šprica će se pomjeriti nagore za vašim palcem i opruga će uvući iglu sa mjesta primjene u sigurnosnu zaštitu za iglu.

Upotreba napunjenog injekcionog šprica bez zaštite za iglu

Primijenite dozu po standardnom protokolu.

Nemojte koristiti napunjeni injekcioni špric ako je pao na tvrdu površinu.

Odlaganje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je ukloniti u skladu sa nacionalnim propisima.

Kao i svi ljekovi i lijek Accofil može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite ljekara tokom liječenja:

• ako dobijete alergijsku reakciju uključujući slabost, sniženje krvnog pritiska, otežano disanje, oticanje lica (anafilaksija), kožni osip, osip sa svrabom (urtikarija), oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla (angioedem) i nedostatak vazduha (dispneja). Pacijenti koji boluju do raka često imaju reakcije preosjetljivosti.
• ako razvijete kašalj, groznicu i otežano disanje (dispneja) jer to mogu biti znaci akutnog

respiratornog distres sindroma (ARDS). ARDS se povremeno javlja kod pacijenata koji boluju od raka;

• ako osjetite bol u gornjem lijevom dijelu stomaka, bol ispod lijevog rebarnog luka ili bol na vrhu ramena, budući da to može biti povezano sa tegobama sa slezinom (povećanje slezine (splenomegalija) ili ruptura slezine).
• ako se liječite zbog teške hronične neutropenije i imate krv u mokraći (hematuriju). Ako se kod Vas javi ovo neželjeno dejstvo ili se nađu bjelančevine u mokraći (proteinurija), ljekar Vam može redovno raditi analize mokraće.
• Ako imate jedno ili više od sljedećih neželjenih dejstava: oticanje ili podbulost, može biti propraćeno rjeđom potrebom za mokrenjem, poteškoće sa disanjem, oticanje u području abdomena i osjećaj sitosti uz opšti osjećaj umora. Ovi simptomi obično nastupaju naglo.

Ovo mogu biti znaci povremenog poremećaja (učestalosti 1 na 100 slučajeva) koji se naziva stanjem povećane propustljivosti kapilara, a koji uzrokuje prodiranje krvi iz malih krvnih sudova u tjelesne šupljine i zahtijeva hitnu ljekarsku intervenciju.

• ako imate bilo koju kombinaciju sljedećih simptoma:
• groznica, drhtanje ili osjećaj velike hladnoće, ubrzani otkucaji srca, smetenost ili

dezorjentisanost, nedostatak vazduha, jak bol ili nelagoda, vlažna ili znojna koža.

Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva „sepsa“ (takođe poznato kao „trovanje krvi“), teške infekcije koja izaziva upalni odgovor cijelog organizma i može biti opasna po život i zahtijeva hitnu ljekarsku pomoć.

• ako dođe do ozljede bubrega (glomerulonefritis). Ozljeda bubrega je zabilježena kod pacijenata koji su primali lijek Accofil . Odmah pozovite ljekara ako vam se javi podbulost lica ili članaka, krv u mokraći ili smeđe obojena mokraća ili ako primijetite da mokrite manje nego uobičajeno.

Veoma često neželjeno dejstvo lijeka Accofil je bol u mišićima i kostima (mišićno-koštana bol), koja se može ublažiti uzimanjem uobičajenih ljekova protiv bolova (analgetika). Kod pacijenata kojima će se presaditi matične ćelije ili koštana srž može se razviti reakcija presađenog organa protiv primaoca (GvHD) – to je reakcija ćelija davaoca protiv pacijenta koji dobija transplantat; znakovi i simptomi uključuju osip na dlanovima i tabanima i čireve i ranice u ustima, crijevima, jetri, koži ili očima, plućima, vagini i zglobovima. Vrlo često se kod zdravih davaoca matičnih ćelija vidi povećanje broja bijelih krvnih ćelija (leukocitoza) i smanjenje broja trombocita, što smanjuje sposobnost zgrušavanja krvi (trombocitopenija); Vaš ljekar će pažljivo pratiti ove znakove.

Veoma česta neželjena dejstva (javljaju se kod više od 1 na 10 osoba koje primaju lijek Accofil ):

• povraćanje
• mučnina
• neuobičajen gubitak ili prorjeđivanje kose (alopecija)
• umor
• bolnost i otok sluznice probavnog trakta koja se proteže od usta do čmara (upala sluznice)
• smanjenje broja trombocita što smanjuje sposobnost zgrušavanja krvi (trombocitopenija)
• sniženi broj crvenih krvnih ćelija (anemija)
• groznica (pireksija)
• glavobolja
• proliv

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 10 osoba koje primaju lijek Accofil )

• upala disajnih puteva u plućima (bronhitis)
• infekcija gornjih disajnih puteva
• infekcija mokraćnog sistema
• smanjen apetit
• problemi sa spavanjem (nesanica)
• vrtoglavica
• smanjena osjetljivost, posebno kože (hipoestezija)
• trnci ili utrnulost ruku ili stopala (parestezija)
• nizak krvni pritisak (hipotenzija)
• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• kašalj
• iskašljavanje krvi (hemoptiza)
• bol u ustima i grlu (orofaringealna bol)
• krvarenje iz nosa (epistaksa)
• zatvor
• bol u području usta
• povećanje jetre (hepatomegalija)
• osip
• crvenilo kože (eritem)
• mišićni grčevi
• bol prilikom mokrenja (dizurija)
• bol u grudnom košu
• bol
• opšta slabost (astenija)
• opšte loše osjećanje (malaksalost)
• oticanje ruku i stopala (periferni edem)
• povišene vrijednosti određenih enzima u krvi
• promjene rezultata krvnih pretraga
• transfuzijska reakcija

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 100 osoba koje primaju lijek Accofil )

• povećanje broja bijelih krvnih ćelija (leukocitoza)
• alergijska reakcija (preosjetljivost)
• odbacivanje presađene koštane srži (reakcija odbacivanja presađenog organa)
• visoke koncentracije mokraćne kiseline u krvi, koje mogu dovesti do gihta (hiperuricemija) (povišena mokraćna kiselina u krvi)
• oštećenje jetre uzrokovano začepljenjem malih vena u jetri (venookluzivna bolest)
• pluća ne funkcionišu kako bi trebalo, uzrokujući nedostatak vazduha (respiratorna slabost)
• oticanje i/ili tečnost u plućima (plućni edem)
• upala pluća (intersticijalna bolest pluća)
• abnormalni rendgenski nalaz pluća (infiltracija pluća)
• krvarenje iz pluća (plućna hemoragija)
• smanjena apsorpcija kiseonika u plućima (hipoksija)
• osip sa krvžicama na koži (makulopapularni osip)
• bolest koja koja uzrokuje smanjenje gustine kostiju, zbog čega postaju slabije, krhkije i sklonije nastajanju preloma (osteoporoza)
• reakcija na mjestu primjene injekcije

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 na 1000 osoba koje primaju lijek Accofil ):

• upala aorte (veliki krvni sud koji prenosi krv iz srca u tijelo), vidjeti dio 2.
• teški bolovi u kostima, grudnom košu, crijevima ili zglobovima (anemija srpastih ćelija sa krizom)
• iznenadna, po život opasna, alergijska reakcija (anafilaktička reakcija)
• bol i oticanje zglobova, slično gihtu (pseudogiht)
• promjene u načinu na koji tijelo reguliše tečnost u tijelu, koje mogu dovesti do otečenosti (poremećaj volumena tečnosti)
• upala krvnih sudova kože (kožni vaskulitis)
• odignute, bolne promjene tamnoljubičaste boje na udovima i ponekad licu i vratu, sa groznicom

(Sweets-ov sindrom)

• pogoršanje reumatoidnog artritisa
• neuobičajene promjene u mokraći
• smanjenje gustine kostiju

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i na napunjenom injekcionom špricu iza oznake „Rok upotrebe“ / „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Špric se može izvaditi iz frižidera i ostaviti na sobnoj temperaturi (ali ne na temperaturi iznad 25°C) jednokratno u periodu od najviše 15 dana, ne duže od naznačenog roka upotrebe. Na kraju tog perioda, lijek se ne smije vratiti u frižider, nego ga je potrebno baciti.

Napunjeni injekcioni špric čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Nemojte koristiti lijek Accofil ako primijetite da je rastvor zamućen, da je promijenio boju ili sadrži čestice.Nemojte stavljati poklopac nazad na korišćene igle, jer se možete slučajno ubosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Accofil

• Aktivna supstanca je filgrastim. Svaki napunjen injekcioni špric sadrži 48 M.j. (480 mikrograma) filgrastima u 0,5 ml, što odgovara koncentraciji od 0,96 mg/ml.
• Pomoćne supstance su sirćetna kiselina, glacijalna, natrijum hidroksid, sorbitol (E420), polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Accofil i sadržaj pakovanja

Lijek Accofil je bistar bezbojni rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu sa iglom za injekciju, sa označenim mjernim oznakama 1/40 od 0,1 ml do 1 ml na tijelu šprica. Svaki napunjen injekcioni špric sadrži 0,5 ml rastvora.

Pakovanje sadrži 5 napunjenih injekcionih špriceva sa ugrađenim sigurnosnom zaštitom za iglu i maramicama natopljenim alkoholom.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Accord Healthcare Limited

Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Velika Britanija

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/20/1222 - 5122 od 26.11.2020. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2023. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo ljekarima i zdravstvenim radnicima:

Lijek Accofil ne sadrži konzervanse. Zbog moguće mikrobiološke kontaminacije, špricevi sa lijekom Accofil su namijenjeni samo za jednokratnu primjenu.

Nehotično izlaganje temperaturama zamrzavanja do 24 sata ne utiče na stabilnost lijeka Accofil . Ako je izlaganje duže od 24 sata ili ako je lijek Accofil smrzavan više od jednog puta, NE smije se upotrijebiti.

U cilju poboljšanja praćenja faktora stimulacije rasta kolonije granulocita, naziv lijeka (Accofil ) i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti u karton pacijenta.

Lijek Accofil se ne smije razblaživati rastvorom natrijum hlorida. Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim niže navedenih. Razblaženi filgrastim se može adsorbovati na staklo i plastični materijal, osim ako se ne razblaži kako je niže navedeno.

Ako je potrebno, lijek Accofil se može razblažoti u 5%-tnom rastvoru glukoze. Nikako se ne preporučuje razblaživanje do konačne koncentracije manje od 0,2 M.j. (2 μg) po ml.

Prije upotrebe rastvor treba vizualno pregledati. Smije se primijeniti samo bistar rastvor koji ne sadrži čestice.

Za pacijente koji se liječe filgrastimom razblaženim do koncentracije manje od 1,5 M.j. (15 µg) po ml, potrebno je dodati ljudski serumski albumin (engl. human serum albumin, HSA) do konačne koncentracije od 2 mg/ml. Primjer: U konačnoj zapremini injekcije od 20 ml, ukupnu dozu filgrastima manju od 30 Mj. (300 µg) treba dati sa dodatkom 0,2 ml rastvora ljudskog serumskog albumina od 200 mg/ml (20%).

Kada se razblaži u 5%-tnom rastvoru glukoze, lijek Accofil je kompatibilan sa staklom i raznim vrstama plastike, uključujući PVC, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Nakon razblaživanja:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora za infuziju u primjeni u trajanju od 24 sata na temperaturi od 2˚C do 8˚C. Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Ako se ne primjeni odmah, trajanje i uslovi su odgovornost korisnika i normalno ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2˚C do 8˚C, osim ako je razblaživanje vršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Upotreba napunjenog injekcionog šprica sa sigurnosnom zaštitom za iglu

Sigurnosna zaštita za iglu prekriva iglu nakon injiciranja kako bi se spriječila povreda od uboda igle. Ova činjenica je bez uticaja na uobičajeno rukovanje špricem. Polako i ravnomjerno pritisnite klip sve dok ne primijenite cijelu dozu i dok se klip ne može dalje pritisnuti. Zadržavajući pritisak na klipu, izvucite špric iz kože pacijenta. Kada otpustite klip, sigurnosna zaštita za iglu će prekriti iglu.

Upotreba napunjenog injekcionog šprica bez zaštite za iglu

Primijenite dozu po standardnom protokolu.

Nemojte koristiti napunjeni injekcioni špric ako je pao na tvrdu površinu.

Odlaganje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je ukloniti u skladu sa nacionalnim propisima.