Zyvoxid 2 mg/ml otopina za infuziju

 Bolničke pneumonije

 Izvanbolničke pneumonije

ZYVOXID je indiciran u odraslih za liječenje bolničkih i izvanbolničkih pneumonija koje su uzrokovane ili se sumnja da su uzrokovane osjetljivim sojevima Gram-pozitivnih bakterija. Prilikom utvrĎivanja je li ZYVOXID dobar odabir, važno je uzeti u obzir rezultate mikrobioloških testova ili informacije o prevalenciji rezistencije na antimikrobne lijekove meĎu Gram-pozitivnim bakterijama (vidjeti dio 5.1.).

Linezolid nije učinkovit u liječenju infekcija uzrokovanih Gram-negativnim uzročnicima. Neophodna je istodobna primjena specifične terapije protiv Gram-negativnih uzročnika ako se sumnja na istodobnu infekciju Gram-negativnim bakterijama.

Komplicirane infekcije kože i potkožnog tkiva (vidjeti dio 4.4.).

ZYVOXID je indiciran u odraslih za liječenje kompliciranih infekcija kože i potkožnog tkiva samo u slučajevima kada je mikrobiološkim testovima utvrĎena infekcija Gram-pozitivnim bakterijama osjetljivim na linezolid.

Linezolid nije učinkovit u liječenju infekcija uzrokovanih Gram-negativnim uzročnicima. U slučaju kompliciranih infekcija kože i potkožnog tkiva, kad postoji istodobna infekcija Gram-negativnim

bakterijama, linezolid bi se trebao primjenjivati samo ako ne postoji druga alternativna terapija (vidjeti dio 4.4.). U tom slučaju mora se istodobno započeti i terapiju protiv Gram-negativnih bakterija.

Liječenje linezolidom započinje se u bolničkim uvjetima, nakon konzultacije s liječnikom specijalistom kao što je mikrobiolog ili infektolog.

U obzir treba uzeti i važeće službene smjernice o pravilnoj primjeni antimikrobne terapije.

Doziranje

ZYVOXID otopina za infuziju, tablete ili suspenzija za oralnu primjenu se mogu primijeniti kao početna terapija.

Parenteralni oblik linezolida se može u bilo koje vrijeme zamijeniti tabletama ili suspenzijom kada je to klinički indicirano, bez prilagodbe doze jer je peroralna bioraspoloživost linezolida oko 100%.

Preporučeno doziranje i trajanje terapije za odrasle osobe:

Trajanje liječenja ovisi o uzročniku, mjestu i težini infekcije te o kliničkom odgovoru bolesnika. Prikazane preporuke o dužini liječenja temeljene su na rezultatima kliničkih ispitivanja. Kraće liječenje može biti dovoljno za neke infekcije, ali to nije procjenjivano u kliničkim ispitivanjima.

Maksimalno preporučeno trajanje terapije je 28 dana (vidjeti dio 4.4.). Sigurnost i djelotvornost primjene linezolida u razdoblju duljem od 28 dana nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.4.).

Za infekcije koje su popraćene bakterijemijom nije potrebno povećavati preporučenu dozu niti trajanje liječenja.

Preporučena doza za infuzijsku otopinu i tablete, odnosno suspenziju je ista, kako slijedi:

1288034-846444Infekcije Doziranje Trajanje liječenja Bolnička pneumonija 600 mg dva puta na dan 10-14 uzastopnih dana Izvanbolnička pneumonija Komplicirane infekcije kože i potkožnog tkiva 600 mg dva puta na dan

Stariji: Nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Oštećenje bubrega: Nije potrebno prilagoĎavanje doze (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

Teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min): Nije potrebno prilagoĎavanje doze. Budući da nije poznat klinički značaj veće izloženosti (do 10 puta) dvama primarnim metabolitima linezolida u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, preporuča se oprez, odnosno primjena linezolida samo u slučaju kad je očekivana korist veća od mogućeg rizika.

Kako se oko 30% primijenjene doze izlučuje tijekom 3-satne hemodijalize, linezolid je potrebno primjenjivati nakon dijalize. Primarni metaboliti linezolida se takoĎer, u odreĎenoj mjeri, mogu odstraniti dijalizom, ali je koncentracija tih metabolita i nakon dijalize značajno veća nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili u onih s blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega.

Stoga je linezolid potrebno primjenjivati s posebnim oprezom u bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega koji su podvrgnuti hemodijalizi, odnosno samo onda kad je očekivana korist veća od mogućeg rizika.

Do sada nema dovoljno iskustva s primjenom linezolida u bolesnika koji su podvrgnuti kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (CAPD) ili alternativnim postupcima liječenja zatajivanja bubrega (osim hemodijalize).

Oštećenje jetre:

Nije potrebno prilagoĎavanje doze. MeĎutim, budući da su klinički podaci o primjeni limitirani, preporuča se linezolid primijeniti samo ako očekivana korist nadmašuje mogući rizik (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija:

Sigurnost i djelotvornost linezolida u djece (< 18 godina) nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8., 5.1. i 5.2., meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Preporučena doza linezolida primjenjuje se intravenski dva puta na dan.

Otopinu za infuziju potrebno je primjeniti tijekom perioda od 30 do 120 minuta.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Linezolid se ne smije primjenjivati u bolesnika koji uzimaju lijekove koji inhibiraju monoaminooksidazu A ili B (fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid), odnosno tijekom najmanje dva tjedna po prestanku uzimanja istih.

Osim u slučaju ustanova koje imaju mogućnost stalnog nadzora i monitoriranja krvnog tlaka, linezolid se ne smije primjenjivati u bolesnika sa sljedećim bolestima ili istodobno sa sljedećom terapijom:

 Nekontrolirana hipertenzija, feokromocitom, karcinoid, tireotoksikoza, bipolarna depresija, shizoafektivni poremećaj, akutna stanja konfuzije.

 Inhibitori ponovne pohrane serotonina (vidjeti dio 4.4.),, triciklički antidepresivi, agonisti serotoninskih 5-HT1 receptora (triptani), direktni ili indirektni simpatomimetici (uključujući i adrenergičke bronhodilatatore, pseudoefedrin i fenilpropanolamine), vazoaktivni lijekovi (adrenalin, noradrenalin), dopaminergički lijekovi (dopamin, dobutamin), petidin ili buspiron.

Podaci dobiveni ispitivanjima provedenim na životinjama ukazuju na mogućnost prolaska linezolida u majčino mlijeko pa stoga dojenje treba prekinuti prije i tijekom primjene linezolida (vidjeti dio 4.6.).

Mijelosupresija

U bolesnika koji su primali linezolid zabilježena je mijelosupresija (uključujući anemiju, leukopeniju, pancitopeniju i trombocitopeniju). U slučajevima s poznatim ishodom, po prestanku terapije linezolidom, vrijednosti hematoloških parametara povisile su se prema razinama prije početka terapije. Čini se da je rizik od ovih učinaka povezan s trajanjem liječenja. Stariji bolesnici mogu biti pod većim rizikom od nastanka krvnih diskrazija od mlaĎih bolesnika. Trombocitopenija se može javiti češće u bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega, neovisno o tome jesu li na dijalizi, i u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se preporuča pomno praćenje krvne slike u bolesnika koji imaju anemiju,

granulocitopeniju ili trombocitopeniju u anamnezi; koji istodobno primaju lijekove koji mogu sniziti vrijednosti hemoglobina, smanjiti broj krvnih stanica ili nepovoljno djelovati na broj ili funkciju trombocita; s teškom insuficijenijom bubrega ili umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre te bolesnika koji primaju linezolid dulje od 10-14 dana. Linezolid se tim bolesnicima može primijeniti samo ako je moguć pažljivi nadzor kompletne krvne slike (uključujući hemoglobin).

Ako doĎe do ozbiljne mijelosupresije za vrijeme primjene linezolida, treba prekinuti liječenje, osim ako se smatra da je apsolutno neophodno nastaviti liječenje, pri čemu treba intenzivno nadzirati krvnu sliku te provoditi odgovarajuće strategije upravljanja.

Nadalje, preporuča se tjedna kontrola kompletne krvne slike (uključujući hemoglobin) i diferencijalne krvne slike bolesnika koji primaju linezolid, neovisno o početnom stanju krvne slike.

U kliničkim ispitivanjima milosrdnog davanja lijeka, zabilježena je viša incidencija ozbiljnih anemija u bolesnika koji su primali linezolid dulje od maksimalno preporučenih 28 dana. U ovih bolesnika je češće bila potrebna transfuzija krvi. Slučajevi anemije koji su zahtijevali transfuziju zabilježeni su i post-marketinški, češće u bolesnika koji su primali linezolid dulje od 28 dana.

Zabilježeni su slučajevi sideroblastične anemije nakon stavljanja lijeka na tržište. U slučajevima za koje se znao početak liječenja, većina je bolesnika primala linezolid dulje od 28 dana. Većina se bolesnika potpuno oporavila nakon prekida primjene linezolida, s liječenjem ili bez liječenja anemije.

Nejednaka smrtnost u kliničkim ispitivanjima, u bolesnika sa Gram-pozitivnim infekcijama krvotoka povezanim s primjenom katetera

Opažena je povećana smrtnost bolesnika liječenih s linezolidom, u odnosu na vankomicin/dikloksacilin/oksacilin, u otvorenom ispitivanju na teškim bolesnicima s intravaskularnim infekcijama povezanim s primjenom katetera [78/363 (21,5%) naprama 58/363 (16,0%)]. Osnovni faktor koji je utjecao na stopu smrtnosti bio je početni status infekcije Gram-pozitivnim bakterijama. Stopa smrtnosti bila je slična u bolesnika s infekcijama uzrokovanim isključivo Gram-pozitivnim bakterijama (omjer izgleda (engl. odds ratio, OR) 0,96; 95% interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI): 0,58-1,59), ali je bila značajno viša (p=0,0162) u kraku s linezolidom u bolesnika s bilo kojim drugim patogenom ili bez patogena na početku (OR 2,48; 95% CI: 1,38-4,46). Najveća razlika javila se za vrijeme liječenja te 7 dana nakon prestanka primjene ispitivanog lijeka. Više bolesnika u kraku s linezolidom inficirano je Gram-negativnim patogenima za vrijeme trajanja ispitivanja te umrlo od infekcija uzrokovanih Gram-negativnim patogenima i polimikrobnim patogenima. Stoga, u kompliciranih infekcija kože i mekih tkiva, linezolid treba primijeniti u bolesnika s poznatom ili mogućom infekcijom Gram-negativnim bakterijama samo u slučaju kada nisu moguće druge opcije liječenja (vidjeti dio 4.1.). U tim slučajevima treba istodobno započeti i s primjenom antibiotika koji djeluju na Gram-negativne bakterije.

Dijareja i kolitis povezani s primjenom antibiotika

Dijareja i kolitis, povezani s primjenom antibiotika, uključujući i pseudomembranozni kolitis i dijareju povezanu s Clostridium difficile, zabilježeni su s gotovo svim antibioticima, uključujući i linezolid i mogu varirati od slabih dijareja do letalnog kolitisa. Stoga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu u bolesnika koji razviju ozbiljnu dijareju za vrijeme ili nakon primjene linezolida. Ako se sumnja ili potvrdi dijareja ili kolitis povezan s primjenom antibiotika, potrebno je prekinuti antibakterijsko liječenje, uključujući i linezolid te odmah primijeniti odgovarajuće mjere. Lijekovi koji inhibiraju peristaltiku su kontraindicirani u tom slučaju.

Laktatna acidoza

Pri primjeni linezolida zabilježena je laktatna acidoza. Bolesnici koji razviju znakove i simptome metaboličke acidoze, uključujući i mučninu i povraćanje, bol u abdomenu, niske vrijednosti bikarbonata,

62611009182100

ili hiperventiliraju za vrijeme primjene linezolida, zahtijevaju hitno medicinsko zbrinjavanje. Ako doĎe do laktatne acidoze, potrebno je razmotriti moguću korist nastavka primjene u odnosu na moguće rizike.

Disfunkcija mitohondrija

Linezolid inhibira sintezu proteina u mitohondrijima. Nuspojave poput laktatne acidoze, anemije i neuropatije (optičke i periferne) mogu se javiti kao rezultat navedene inhibicije; one su češće kada se lijek koristi dulje od 28 dana.

Serotoninski sindrom

Zabilježene su spontane prijave serotoninskog sindroma povezanog s istodobnom primjenom linezolida i serotonergičkih lijekova, uključujući antidepresive kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (eng. SSRI) i opijati (vidjeti dio 4.5). Stoga je istodobna primjena linezolida i serotonergičkih lijekova kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.), osim ako je to prijeko potrebno. U tim slučajevima, bolesnike treba pažljivo nadzirati obzirom na znakove i simptome serotoninskog sindroma, kao što kognitivna disfunkcija, hiperpireksija, hiperrefleksija i smetnje koordinacije. Ukoliko se jave ovi simptomi, liječnici bi trebali razmotriti prekid jednog ili oba lijeka. Ako se prekine primjena serotonergičkog lijeka, mogu se javiti simptomi ustezanja.

Rabdomioliza

Kod primjene linezolida prijavljena je rabdomioliza. Linezolid treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Ako se opaze znakovi ili simptomi rabdomiolize, potrebno je prekinuti s primjenom linezolida i uvesti odgovarajuću terapiju.

Hiponatrijemija i sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona

U nekolicine bolesnika liječenih linezolidom opažena je hiponatrijemija i/ili sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona. Preporučuje se redovno praćenje razina natrija u serumu bolesnika koji su izloženi riziku od pojave hiponatrijemije kao što su stariji bolesnici ili bolesnici koji uzimaju lijekove koji snižavaju razinu natrija u krvi (npr. triazidni diuretici kao što je hidroklorotiazid).

Periferna i optička neuropatija

Periferna neuropatija, kao i optička neuropatija i optički neuritis ponekad progredirajući do gubitka vida, zabilježeni su u bolesnika koji su primali ZYVOXID; zabilježeni su primarno u bolesnika liječenih dulje od maksimalno preporučenog trajanja od 28 dana.

Sve bolesnike treba uputiti na prijavu simptoma pogoršanja vida, kao što su promjena u oštrini vida, promjene u opažanju boja, zamućenje vida ili smetnje vidnog polja. U tim se slučajevima preporučuje hitna procjena, uz upućivanje oftalmologu, ako je neophodno. Ako neki od bolesnika uzima ZYVOXID dulje od preporučenih 28 dana, potrebno je redovito nadzirati funkciju vida.

Ako se javi periferna ili optička neuropatija, treba razmotriti prednosti nastavka liječenja ZYVOXIDom u odnosu na potencijalne rizike.

Može biti povećan rizik pojave neuropatije u bolesnika koji uz linezolid istodobno uzimaju ili su nedavno uzimali antituberkulotike.

Konvulzije

Zabilježene su konvulzije u bolesnika liječenih ZYVOXIDom. U većini slučajeva, u tih su bolesnika u anamnezi zabilježeni napadaji ili faktori rizika. Bolesnike treba savjetovati da obavijeste liječnika ako

imaju napadaje u anamnezi.

Inhibitori monoaminooksidaze

5

Linezolid je reverzibilni, neselektivni inhibitor monoaminooksidaze (MAO). MeĎutim, u dozama u kojima se primjenjuje kao antibakterijska terapija ne uzrokuje antidepresivni učinak. Postoje ograničeni podaci dobiveni iz ispitivanja interakcija linezolida, kao i o sigurnosti primjene linezolida u bolesnika koji zbog druge bolesti odnosno istodobne terapije mogu biti pod povećanim rizikom inhibicije MAO. Stoga se ne preporučuje primjena linezolida u navedenim okolnostima osim u slučaju kad je moguće kontinuirano pratiti i monitorirati bolesnika (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Primjena uz hranu bogatu tiraminom

Bolesnike je potrebno uputiti da ne konzumiraju veće količine hrane bogate tiraminom (vidjeti dio 4.5.). Superinfekcije

U kliničkim ispitivanjima nije ispitivan učinak linezolida na normalnu floru.

Korištenje antibiotika može ponekad rezultirati u prekomjernom rastu neosjetljivih mikroorganizama. Npr, u približno 3% bolesnika koji su primali linezolid u preporučenim dozama javila se tijekom kliničkih ispitivanja kandidijaza, povezana s primjenom lijeka. Ako tijekom liječenja doĎe do superinfekcije, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.

Posebne populacije

Linezolid treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega samo ako očekivana korist prevladava mogući rizik (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).

Preporučeno je primjenjivanje linezolida u bolesnika s teškim oštećenjem jetre samo ako očekivana korist prevladava mogući rizik (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).

Utjecaj na plodnost

Linezolid je reverzibilno smanjio plodnost i uzrokovao promjene u morfologiji sperme u odraslih mužjaka štakora pri dozama izloženosti sličnim onima u ljudima; moguće nuspojave linezolida na reproduktivni sustav u muškaraca nisu poznate (vidjeti dio 5.3.).

Klinička ispitivanja

Sigurnost i djelotvornost linezolida pri primjeni duljoj od 28 dana nisu ustanovljene.

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu uključivala bolesnike s dijabetičkim stopalom, dekubitusom ili ishemičkim povredama, teškim opeklinama ili gangrenom. Stoga je ograničeno iskustvo u primjeni linezolida u liječenju navedenih bolesti.

Pomoćne tvari

Glukoza

Ovaj lijek sadrži 13,7 g glukoze po dozi (tj. 13,7 g/300 ml). O tome treba voditi računa u bolesnika sa šećernom bolesti.

Natrij

Ovaj lijek sadrži takoĎer i 114 mg natrija, što odgovara 6% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Otopina lijeka Zyvox za infuziju može se dodatno pripremiti za primjenu s otopinama koje sadrže natrij (vidjeti dijelove 4.2, 6.2 i 6.6) te je to potrebno razmotriti u odnosu na ukupnu količinu natrija iz svih izvora koja će se dati bolesniku.

Inhibitori monoaminooksidaze

Linezolid je reverzibilni, neselektivni inhibitor monoaminooksidaze (MAO). Podaci iz ispitivanja interakcija su ograničeni, kao i podaci o sigurnosti istodobne primjene linezolida s drugim lijekovima koji mogu povećati rizik MAO inhibicije. Stoga se ne preporučuje primjenjivati linezolid u takvim slučajevima osim ukoliko je moguće trajno pratiti i monitorirati bolesnika (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Potencijalne interakcije koje dovode do hipertenzije

U normotenzivnih zdravih dobrovoljaca, linezolid je potencirao porast tlaka uzrokovan primjenom pseudoefedrina i fenilpropanolamin hidroklorida. Usporedna primjena s pseudoefedrinom ili fenilpropanolaminom dovela je do prosječnog porasta sistoličkog krvnog tlaka za 30-40 mmHg, dok je primjena samog linezolida dovela do prosječnog porasta za 11-15 mmHg, samog pseudoefedrina ili fenilpropanolamina za 14-18 mmHg, a samog placeba za 8-11 mmHg. Slična ispitivanja u hipertenzivnih bolesnika nisu do sada provedena. Preporuča se da se doze lijekova s vazoaktivnim učinkom, uključujući dopaminergičke lijekove, pažljivo titriraju do postizanja željenog odgovora, kada se primjenjuju istodobno s linezolidom.

Potencijalne serotonergičke interakcije

Potencijalne interakcije s dekstrometorfanom su ispitivane u zdravih dobrovoljaca. Ispitanicima je primijenjen dekstrometorfan (dvije doze od 20 mg u razmaku od 4 sata) s ili bez linezolida. U zdravih dobrovoljaca koji su primali linezolid i dekstrometorfan nisu uočeni znakovi serotoninskog sindroma (konfuzija, delirij, nemir, tremor, rumenilo, dijaforeza i hiperpireksija).

Post-marketinško iskustvo: prijavljen je jedan slučaj pojave učinaka nalik na serotoninski sindrom u bolesnika koji je istodobno uzimao linezolid i dekstrometorfan, koji su se povukli nakon prekida primjene oba lijeka.

Tijekom kliničke primjene linezolida istodobno sa serotonergičkim lijekovima kao što su inhibitori ponovne pohrane serotonina (eng. SSRI) i opioida, prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma. Stoga je njihova istodobna primjena kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.). Liječenje bolesnika u kojih je istodobna primjena linezolida i serotonergičkih lijekova neophodna prikazano je u dijelu 4.4.

Primjena uz hranu bogatu tiraminom

Nisu uočeni značajni učinci na tlak u ispitanika koji su dobivali linezolid i manje od 100 mg tiramina. Može se zaključiti da je potrebno samo izbjegavati unošenje velikih količina hrane i pića koji sadrže veću količinu tiramina (zreliji sirevi, ekstrakti kvasca, nedestilirana alkoholna pića i fermentirani proizvodi od soje, kao što je umak od soje i sl.).

Lijekovi koji se metaboliziraju putem citokroma P450

Razina metaboliziranja linezolida putem citokrom-P450 (CYP) enzimskog sustava je ispod razine detekcije. Linezolid ne inhibira niti jedan od klinički značajnih humanih CYP izoformi (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Slično tome, linezolid ne inducira P450 izoenzime u štakora. Stoga se ne očekuju CYP450 inducirane interakcije tijekom primjene linezolida.

Rifampicin

Učinak rifampicina na farmakokinetiku linezolida proučavan je u 16 zdravih muških dobrovoljaca kojima je primijenjeno 600 mg linezolida dva puta na dan tijekom 2,5 dana s ili bez primjene rifampicina u dozi od 600 mg jedanput na dan tijekom 8 dana. Rifampicin je povisio Cmax i AUC linezolida prosječno za 21% (90% CI, 15, 27) i prosječno 32% (90% CI, 27, 37). Mehanizam ove interakcije i njezin klinički značaj nisu poznati.

Varfarin

Kad je varfarin primijenjen tijekom liječenja linezolidom i to u stanju dinamičke ravnoteže , uočeno je smanjenje prosječnog maksimalnog INR-a za 10 %, te smanjenje površine ispod krivulje (AUC INR) za 5 %. Nema dovoljno podataka temeljem kojih bi se mogao odrediti klinički značaj ovih rezultata, ako uopće postoji.

Trudnoća

Podaci o primjeni linezolida u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Mogući rizik za ljude takoĎer postoji.

Linezolid se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim kad je to neophodno potrebno, tj. samo onda kada očekivana korist nadvladava mogući rizik.

Dojenje

Podaci u životinja pokazuju da se linezolid i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Dojenje treba prekinuti prije i za vrijeme liječenja linezolidom.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama, linezolid je prouzročio smanjenje plodnosti (vidjeti dio 5.3.).

Bolesnike je potrebno upozoriti da postoji moguća opasnost od pojave omaglica ili smetnji vida (kako je opisano u dijelovima 4.4. i 4.8.) tijekom primjene linezolida te da ne bi smjeli voziti automobil ili upravljati strojevima ukoliko se pojavi neki od navedenih simptoma.

Podaci o nuspojavama, s učestalošću temeljenoj na podacima o svim slučajevima, koji su prikazani u ovom dijelu dobiveni su iz kliničkih ispitivanja provedenih u više od 6000 odraslih bolesnika liječenih preporučenim dozama linezolida, u trajanju do 28 dana.

Najčešće prijavljene nuspojave su proljev (8,9%), mučnina (6,9%), povraćanje (4,3%) i glavobolja (4,2%).

Najčešće nuspojave povezane s primjenom lijeka uslijed kojih je prekinuta daljnja terapija bile su: glavobolja, proljev, mučnina i povraćanje. Oko 3% bolesnika je prekinulo daljnje liječenje zbog nuspojave povezane s primjenom lijeka.

Dodatne nuspojave zabilježene nakon stavljanja u promet navedene su u tablici dolje.

Zabilježene su nuspojave za vrijeme liječenja linezolidom sa sljedećom učestalošću: vrlo često: (≥ 1/10), često ( ≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Organski sustav	Često (≥1/100 i <1/10)	Manje često (≥1/1000 i <1/100)	Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)	Vrlo rijetko (<1/10 000)	Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Infekcije i infestacije	kandidijaza, oralna kandidijaza, vaginalna kandidijaza, gljivične infekcije	kolitis povezan s primjenom antibiotika, uključujući i pseudomembr-anozni kolitis*, vaginitis
Poremećaji krvi i limfnog sustava	trombocitopenij a*, anemija*†	pancitopenija*, leukopenija*, neutropenija, eozinofilija	sideroblastičn a anemija*		mijelosupresija*
Poremećaji imunološkog sustava			anafilaksija
Poremećaji metabolizma i prehrane		hiponatrijemija	laktatna acidoza*
Psihijatrijski poremećaji	insomnija
Poremećaji živčanog sustava	glavobolja, poremećaj okusa (metalni okus), omaglica	konvulzije*, periferna neuropatija*, hipoestezija, parestezija			serotoninski sindrom**
Poremećaji oka		optička neuropatija*, zamagljen vid*	poremećaji vidnog polja*		optički neuritis*, gubitak vida*, promjena oštrine vida*, promjene u raspoznavanju boja*
Poremećaji uha i labirinta		tinitus
Srčani poremećaji		aritmija (tahikardija)
Krvožilni poremećaji	hipertenzija	tranzitorne ishemijske atake, flebitis, tromboflebitis
Poremećaji probavnog sustava	dijareja, mučnina, povraćanje, lokalizirana ili općenita bol u abdomenu, konstipacija,	pankreatitis, gastritis, abdominalna distenzija, suha usta, glositis, omekšana stolica, stomatitis,	površinska diskoloracija zuba

20881327849870312940778498702088132800989031294078009890

Organski sustav	Često (≥1/100 i <1/10)	Manje često (≥1/1000 i <1/100)	Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)	Vrlo rijetko (<1/10 000)	Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
	dispepsija	diskoloracija ili poremećaj jezika.
Poremećaji jetre i žuči	odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije: povećane vrijednosti AST, ALT ili alkalne fosfataze	povećane vrijednosti ukupnog bilirubina
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	svrbež, osip	angioedem, urtikarija, bulozni dermatitis, dermatitis, dijaforeza	toksična epidermalna nekroliza#, Stevens- Johnsonov sindrom#, hipersenzitivn i vaskulitis		alopecija
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva			rabdomioliza
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	povećane vrijednosti ureje u krvi	zatajenje bubrega, povećane vrijednosti kreatinina, poliurija
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki		vulvovaginalni poremećaji
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	vrućica, lokalizirana bol	zimica, umor, bol na mjestu primjene injekcije, pojačana žeĎ
Pretrage	Biokemijski parametri: Povišene vrijednosti LDH, kreatinin kinaze, lipaze, amilaze glukoze na tašte. Snižene	Biokemijski parametri:
10	H A L M E D 13 - 09 - 2024

830884-4675490Organski sustav Često (≥1/100 i <1/10) Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000) Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) vrijednosti ukupnih proteina, albumina, natrija ili kalcija. Povišene ili snižene vrijednosti kalija ili bikarbonata. Hematologija: Povišen broj neutrofila ili eozinofila. Smanjen hemoglobin, hematokrit ili broj eritrocita. Povećan ili smanjen broj trombocita ili leukocita. Hematologija Povišen broj retikulocita. Smanjen broj neutrofila.

* Vidjeti dio 4.4.

** Vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.

# Učestalost nuspojava procijenjena primjenom „pravila 3 nuspojave“ † Vidjeti dolje

Sljedeće nuspojave na linezolid smatrale su se ozbiljnima u pojedinačnim slučajevima: lokalizirana abdominalna bol, tranzitorne ishemijske atake i hipertenzija.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima je linezolid primjenjivan u trajanju do 28 dana, zabilježena je pojava anemije u 2,0% bolesnika. U programima milosrdnog davanja lijeka u bolesnika s po život opasnim infekcijama te drugim bolestima, postotak bolesnika koji su razvili anemiju tijekom liječenja linezolidom u trajanju 28 dana bio je 2,5% (33/1326), u usporedbi s 12,3% (53/430) kad je liječenje trajalo 28 dana. Udio bolesnika u kojih je zabilježena teška anemija koja je zahtijevala transfuziju bio je 9% (3/33) u bolesnika liječenih 28 dana naprama 15 % (8/53) u onih liječenih 28 dana.

Pedijatrijska populacija

Podaci sigurnosti primjene linezolida iz kliničkih ispitivanja provedenih u više od 500 pedijatrijskih bolesnika (od roĎenja do 17. godine života) ne pokazuju razliku sigurnosnog profila linezolida u pedijatrijskih bolesnika u usporedbi sa sigurnosnim profilom lijeka u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5440426325515899464485535Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u*

Nije poznat specifičan antidot.

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja. Sljedeći podaci mogu biti korisni u slučaju predoziranja: Preporučuje se suportivna njega, istodobno s održavanjem glomerularne filtracije. Oko 30% primijenjene doze linezolida se uklanja tijekom 3-satne hemodijalize, ali nema podataka o uklanjanju linezolida pomoću peritonealne dijalize ili hemoperfuzije. Dva primarna metabolita se takoĎer uklanjaju u istom omjeru hemodijalizom.

Znakovi toksičnosti u štakora nakon primjene linezolida u dozi od 3000 mg/kg/dan su smanjena aktivnost i ataksija. U pasa koji su primili 2000 mg/kg/dan došlo je do povraćanja i tremora.

Farmakoterapijska skupina: antibiotici za sustavnu primjenu, ATK oznaka: J01XX08

Osnovna svojstva:

Linezolid je sintetska, antibakterijska tvar koja pripada novoj skupini antibiotika, oksazolidinonima. Posjeduje in vitro aktivnost spram aerobnih Gram-pozitivnih bakterija i anaerobnih mikroorganizama. Linezolid selektivno inhibira sintezu bakterijskih proteina i posjeduje jedinstven mehanizam djelovanja. Veže se na odreĎeno mjesto na bakterijskom ribosomu (23S na 50S podjedinici) i sprječava stvaranje funkcionalnog 70S inicijacijskog kompleksa što je osnovni dio translacijskog procesa.

Postantibiotski učinak linezolida u in vitro uvjetima na Staphylococcus aureus traje oko 2 sata. Kada se isto mjeri na animalnim modelima, iznosi 3,6 sati za Staphylococcus aureus i 3,9 sati za Streptococcus pneumoniae. Glavni farmakodinamički čimbenik djelotvornosti u ispitivanjima na životinjama je bilo vrijeme tijekom kojeg koncentracija linezolida u plazmi nadmašuje MIK (minimalnu inhibitornu koncentraciju) za uzročnika infekcije.

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), koje je utvrdio Europski odbor za testiranje osjetljivosti na antibiotike (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), za osjetljive sojeve stafilokoka i enterokoka je ≤ 4 mg/l, a za rezistentne sojeve je >4 mg/l. Za streptokoke (uključujući S. pneumoniae) granične vrijednosti za osjetljive sojeve su ≤ 2 mg/l, a za rezistentne >4 mg/l.

Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) koja nije povezana sa pojedinom vrstom za osjetljive sojeve iznosi ≤ 2 mg/l, a za rezistentne sojeve >4 mg/l. Ova granica utvrĎena je temeljem farmakokinetičkih/farmakodinamičkih podataka i ne ovisi o raspodjeli MIK unutar pojedinih vrsta. Ti podaci se odnose samo za one mikroorganizme kojima nije utvrĎena specifična granična vrijednost MIK i nisu primjenjivi na one vrste kod kojih se ne preporučuje ispitivanje osjetljivosti.

Osjetljivost

Prevalencija stečene rezistencije za pojedine sojeve može varirati s vremenom i obzirom na zemljopisni položaj. Stoga je informacija o lokalnoj rezistenciji poželjna, pogotovo kada se provodi liječenje težih infekcija. Po potrebi se može zatražiti savjet stručnjaka ukoliko je lokalna prevalencija rezistencije takva da je korist lijeka u liječenju nekih infekcija upitna.

Osjetljivi organizmi:

Gram-pozitivni aerobi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, koagulaza negativni stafilokoki, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, streptokoki skupine C, streptokoki skupine G

Gram-pozitivni anaerobi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Rezistentni mikroorganizmi: Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria sp. Enterobacteriaceae Pseudomonas sp.

*klinička učinkovitost je dokazana za osjetljive mikroorganizme u odobrenim indikacijama

Linezolid pokazuje i odreĎenu in vitro aktivnost prema sljedećim mikroorganizmima: Legionella, Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae, meĎutim ti su podaci nedostatni da bi se potvrdila i klinička učinkovitost.

Rezistencija

Križna rezistencija

Mehanizam djelovanja linezolida razlikuje se od drugih skupina antibiotika. In vitro ispitivanja na kliničkim izolatima (uključujući i meticilin-rezistentne stafilokoke, vankomicin-rezistentne enterokoke te penicilin i eritromicin-rezistentne streptokoke) upućuju da je linezolid najčešće učinkovit i spram onih mikroorganizama koji su rezistentni na jednu ili više drugih skupina antimikrobnih lijekova.

Rezistencija na linezolid povezana je s točkastom mutacijom na 23S rRNA.

Naglo smanjenje osjetljivosti na linezolid zamijećeno je prilikom njegove primjene a potvrĎeno je i tijekom primjene drugih antibiotika koji se koriste u liječenju teških i/ili dugotrajnih infekcija. Prijavljena je rezistencija na linezolid kod enterokoka, Staphylococcus aureusa i koagulaza negativnog stafilokoka. Rezistencija je povezana sa produljenim liječenjem, prisutnošću prostetskih materijala i nemogućnošću dreniranja apscesa. Ukoliko se u bolnici izoliraju mikroorganizmi rezistentni na antibiotik važno je postaviti pravila za kontrolu širenja infekcije.

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Klinička ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji:

U otvorenom kliničkom ispitivanju u djece u dobi od roĎenja do 11 godine starosti, ispitivana je djelotvornost linezolida (10 mg/kg svakih 8h) te je usporeĎivana s djelotvornošću vankomicina (10-15 mg/kg svakih 6-24h) u liječenju infekcija uzrokovanih suspektno ili dokazano rezistentnim Gram-

pozitivnim uzročnicima (uključujući bolničke pneumonije, komplicirane infekcije kože i potkožnog tkiva, bakterijemije uzrokovane prisutnošću katetera, bakterijemije nepoznatog uzroka i ostale infekcije).

Stope kliničkog izlječenja u kliničkoj populaciji iznosile su 89,3% (134/150) za linezolid i 84,5% (60/71) za vankomicin (95% CI: -4,9; 14,6).

Linezolid primarno sadrži (s)-linezolid koji je biološki aktivan te se metabolizira tako da formira inaktivne derivate.

Apsorpcija

Linezolid se brzo i gotovo potpuno apsorbira nakon peroralne primjene. Maksimalna koncentracija u plazmi se postiže već unutar dva sata.

Apsolutna peroralna bioraspoloživost linezolida je oko 100% (oralno i intravensko doziranje praćeno u križnoj studiji).

Hrana ne utječe značajno na apsorpciju lijeka, a apsorpcija nakon primjene oralne suspenzije slična je onoj postignutoj primjenom filmom obloženih tableta.

Cmax i Cmin linezolida u plazmi (srednja vrijednost i [standardna devijacija]) u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene doze od 600 mg dva puta na dan iznosile su 15,1 [2,5] mg/l, odnosno 3,68 [2,68] mg/l.

U drugom ispitivanju, nakon oralne primjene 600 mg linezolida dva put na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteže, Cmax i Cmin su iznosile 21,2 [5,8] mg/l odnosno 6,15 [2,94] mg/l. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do drugog dana primjene.

Distribucija

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi oko 40-50 l kod zdravih odraslih osoba i odgovara ukupnom sadržaju vode u tijelu. Za proteine plazme se veže oko 31% i ono ne ovisi o koncentraciji.

Koncentracije linezolida su odreĎivane su različitim tjelesnim tekućinama u odreĎenog broja zdravih dobrovoljaca nakon višekratnog doziranja. Omjer linezolida u slini i znoju u odnosu na plazmu je 1,2 : 1,0, odnosno 0,55 : 1,0. Isti odnos za površinsku tekućinu epitela i alveolarne stanice pluća iznosi 4,5 : 1,0, odnosno 0,15 : 1,0 kada se mjeri pri maksimalnoj koncentraciji u stanju dinamičke ravnoteže.

U maloj studiji u bolesnika s ventrikuloperitonealnim “shunt”-ovima i u osnovi ne upaljenim moždanim ovojnicama, odnos koncentracije linezolida u cerebrospinalnom likvoru prema maksimalnoj koncentraciji u plazmi iznosio je 0,7 : 1,0 nakon višekratnog doziranja.

Biotransformacija

Linezolid se primarno metabolizira oksidacijom morfolinskog prstena što rezultira uglavnom formiranjem dva inaktivna derivata karboksilne kiseline otvorenog prstena; aminoetoksiacetatne kiseline (PNU-142300) i hidroksietil glicina (PNU-142586). Hidroksietil glicin je pretežni metabolit kod ljudi i pretpostavlja se da se stvara neenzimatskim procesima. Aminoetoksiacetatna kiselina je prisutna u manjoj mjeri. Drugi, rjeĎi, inaktivni metaboliti su takoĎer opisani.

Eliminacija

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili blagom do srednje uznapredovalom bubrežnom insuficijencijom, linezolid se u stanju dinamičke ravnoteže primarno izlučuje urinom kao PNU-142586 (40%), u nepromijenjenom obliku (30%) i kao PNU-142300 (10%). U fecesu se lijek ne nalazi u nepromijenjenom obliku, ali se 6%, odnosno 3% svake doze pojavljuje u obliku PNU-142586, odnosno PNU-142300. Poluvrijeme eliminacije linezolida iznosi prosječno 5-7 sati.

Oko 65% ukupnog klirensa linezolida se odvija putem koji nije preko bubrega. Manji stupanj nelinearnosti u izlučivanju linezolida je uočen s povećanjem doze. Razlog tome je, čini se, slabiji renalni i nerenalni klirens kod većih koncentracija linezolida. MeĎutim, razlika u klirensu je vrlo mala i ne utječe značajno na poluvrijeme eliminacije.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenje bubrega: Nakon jedne doze od 600 mg, uočena je 7-8 puta veća izloženost dvama primarnim metabolitima linezolida u plazmi u bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <

30 ml/min). MeĎutim, površina ispod krivulje se za osnovni lijek nije promijenila. Iako se hemodijalizom mogu djelomično odstraniti glavni metaboliti linezolida, ipak je koncentracija metabolita u plazmi nakon jednokratnog doziranja značajno veća nakon provedene dijalize nego što se može izmjeriti u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega ili blagom do umjereno teškom insuficijencijom bubrega.

U 24 bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega, od kojih je 21 bio podvrgnut redovitoj hemodijalizi, vršna koncentracija dva glavna metabolita u plazmi nakon višednevne primjene linezolida bila je 10 puta veća od one u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Vršne razine linezolida u plazmi nisu bile promijenjene.

Klinički značaj ovih nalaza nije utvrĎen jer su dostupni podaci o sigurnosti primjene ograničeni (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Oštećenje jetre:

Temeljem limitiranih dostupnih podataka može se ustvrditi da farmakokinetika PNU-142300 i PNU-142586, u bolesnika s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stadij A ili B), nije promijenjena. Farmakokinetika linezolida u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stadij C) nije proučavana. Budući da se linezolid metabolizira neenzimatskim procesima, oštećenje jetre ne bi trebalo značajnije mijenjati njegov metabolizam (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.)

Pedijatrijska populacija (<18 god.):

Još uvijek nije sa sigurnošću utvrĎena sigurnost i djelotvornost linezolida u djece i adolescenata (mlaĎih od 18 god.) te se stoga njegova primjena u toj dobnoj supini ne preporučuje (vidjeti dio 4.2.). Potrebne su dodatne studije kako bi se utvrdilo učinkovito i sigurno doziranje. Farmakokinetičke studije ukazuju da je nakon pojedinačnih i višestrukih doza u djece (1 tjedan do 12 godina), klirens linezolida (temeljen na kg tjelesne mase) bio veći u djece u odnosu na odrasle, ali se smanjivao usporedo s povećanjem dobi.

U djece u dobi od 1 tjedan do 12 godina, primjena 10 mg/kg svakih 8 sati na dan dovodi do izloženosti lijeku kao kod primjene 600 mg dva puta na dan u odraslih.

U novoroĎenčadi do tjedan dana starosti, sistemski klirens linezolida (temeljen na kg tjelesne težine), povećava se ubrzano u prvom tjednu života. Stoga će se u novoroĎenčadi kojoj se primjenjuje linezolid u dozi od 10 mg/kg svakih 8 sati na dan postići najveća izloženost lijeku prvi dan nakon poroda. Ipak, obimna akumulacija se ne očekuje uz navedeni režim doziranja tijekom prvog tjedna života, zbog toga što se tijekom tog razdoblja ubrzano povećava klirens lijeka.

U adolescenata (od 12 do 17 godina), farmakokinetika linezolida slična je onoj u odraslih nakon primjene doze od 600 mg. Stoga će se u adolescenata kojima se primjenjuje doza od 600 mg svakih 12 sati postići slična izloženost lijeku kao u odraslih koji dobivaju istu dozu.

Nakon jednokratne ili višekratne primjene linezolida u dozi od 10 mg/kg svakih 12 sati ili svakih 8 sati u djece sa ventrikuloperitonealnim šantom, opažena je varijabilna koncentracija linezolida u

cerebrospinalnom likvoru. Terapijske koncentracije linezolida nisu konzistentno postignute ili održane u likvoru. Stoga se linezolid ne preporučuje u empirijskom liječenju djece sa infekcijama središnjeg živčanog sustava.

Stariji:

Farmakokinetika linezolida nije značajno promijenjena u bolesnika s 65 godina i starijih.

Žene:

Žene imaju nešto manji volumen distribucije nego muškarci, a prosječni klirens im je smanjen oko 20% kada se korigira prema tjelesnoj težini. Koncentracije linezolida u plazmi su veće kod žena što se može djelomično opravdati razlikama u tjelesnoj težini. Budući da se prosječno vrijeme poluživota linezolida značajno ne razlikuje izmeĎu žena i muškaraca, ne očekuje se da bi koncentracija lijeka u plazmi porasla iznad granica za koje je utvrĎena dobra podnošljivost. Stoga nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Linezolid smanjuje plodnost i reproduktivnu sposobnost mužjaka štakora pri ekspoziciji koja odgovara onoj u ljudi. U spolno zrelih životinja ovi su učinci reverzibilni. MeĎutim, u mladih životinja tretiranih linezolidom za vrijeme gotovo cijelog perioda spolnog sazrijevanja, učinci su bili ireverzibilni. Uočene su abnormalnosti u morfologiji spermija u testisima odraslih mužjaka štakora, hipertrofija stanica epitela i hiperplazija u epididimisu. Linezolid čini se utječe na sazrijevanje spermatozoida u štakora. Nadoknada testosterona nije imala učinak na linezolidom uzrokovane promjene fertilnosti. Hipertrofija epididimisa nije uočena u pasa tretiranih tijekom mjesec dana, iako su promjene u težini prostate, testisa i epididimisa bile očigledne.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u miševa odnosno štakora nisu pokazala teratogene učinke pri izloženosti dozama 4 puta većim odnosno jednakim onima u ljudi.

Iste koncentracije linezolida su uzrokovale toksičnost u miševa i bile su povezane s povećanom smrtnošću embrija, uključujući gubitak cijelog legla, smanjenu fetalnu težinu i egzacerbacije normalne genetske predispozicije sternalnim varijacijama u skupini miševa. U ženki štakora, uočena je manje značajna toksičnost pri nižim dozama od onih u kliničkim uvjetima.

Zabilježena je i blaga fetalna toksičnost, koja se manifestira smanjenom fetalnom težinom, smanjenom osifikacijom sternuma, skraćenim preživljenjem mladunaca i blagim odstupanjima u sazrijevanju. Prilikom parenja, ti mladunci pokazuju znakove reverzibilnog, o dozi ovisnog povećanog gubitka zametaka prije implantacije s pratećim smanjenjem fertilnosti. U kunića, smanjena tjelesna težina fetusa javila se samo u prisutnosti toksičnih učinaka kod ženki (klinički znakovi, smanjeni dobitak na težini i smanjeno uzimanje hrane) pri niskom stupnju izloženosti, 0,06 puta u odnosu na očekivanu izloženost kod ljudi, temeljeno na površinama ispod krivulje (AUC). Za te je vrste poznato da su osjetljive na učinke antibiotika.

Linezolid i njegovi metaboliti se izlučuju se u mlijeku štakorica za vrijeme laktacije. Izmjerene koncentracije su veće od onih u plazmi ženke.

Linezolid uzrokuje reverzibilnu mijelosupresiju u štakora i pasa.

U štakora kojima se linezolid peroralno primjenjivao tijekom 6 mjeseci, uočene su ireverzibilne minimalne do blage degeneracije aksona ishijadičkog živca pri dozama od 80 mg/kg/dan; pronaĎena je minimalna degeneracija ishijadičkog živca u jednog mužjaka pri tim dozama nakon 3 mjeseca, što je utvrĎeno biopsijom. Načinjena je osjetljiva morfološka procjena perfuzijom fiksiranog tkiva kako bi se ispitalo postojanje degeneracije očnog živca. U 2 od 3 mužjaka štakora utvrĎena je minimalna do umjerena degeneracija očnog živca nakon 6 mjeseci primjene lijeka, meĎutim, direktna povezanost s

primjenom lijeka je upitna zbog akutne prirode nalaza te njegove asimetrične distribucije. UtvrĎena degeneracija očnog živca bila je mikroskopski komparabilna sa spontanom unilateralnom degeneracijom očnog živca zabilježenom u starijih štakora te bi mogla predstavljati uobičajene promjene za tu dob.

Neklinički podaci, na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljene doze i genotoksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik za ljude osim onog opisanog u drugim dijelovima ovog sažetka. Ispitivanja kancerogenosti i onkogenosti nisu provedena zbog kratkog trajanja liječenja i nedostatka pokazatelja genotoksičnosti.

glukoza hidrat

natrijev citrat dihidrat (E331) citratna kiselina, bezvodna (E330) kloridna kiselina (E507)

natrijev hidroksid (E524) voda za injekcije

U otopinu za infuziju ne smiju se dodavati aditivi. Ako se linezolid primjenjuje istodobno s drugim lijekovima, svaki je lijek potrebno primijeniti odvojeno, u skladu s uputama za njegovu primjenu. Slično tome, ako se isti intravenski put koristi za sekvencijsku primjenu nekoliko lijekova, prije i nakon primjene linezolida potrebno je isprati infuzijski sustav nekom kompatibilnom otopinom za infuziju (vidjeti dio 6.6.).

Poznato je da je ZYVOXID otopina za infuziju fizikalno inkompatibilna sa sljedećim tvarima: amfotericin B, klorpromazin hidroklorid, diazepam, pentamidin izetionat, eritromicin laktobionat, fenitoinnatrij i sulfametoksazol/trimetoprim. Uz to, ona je kemijski inkompatibilna s ceftriakson natrijem.

Prije otvaranja: 3 godine.

Nakon otvaranja: s mikrobiološkog stajališta, ako način otvaranja ne prevenira rizik mikrobiološke kontaminacije, proizvod se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.

Čuvati u originalnom pakiranju (u omotu i kutiji) do uporabe radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Jednokratna, višeslojna, poliolefinska vrećica za infuziju bez lateksa, spremna za upotrebu (Excel ili Freeflex), u zaštitnom aluminijskom omotu.

Deset vrećica s 300 ml otopine, u kutiji.

Za jednokratnu uporabu. Ukloniti zaštitni sloj i provjeriti stiskanjem da li vrećica negdje propušta. Ukoliko da, lijek se ne smije koristiti jer nije sterilan. Prije uporabe takoĎer treba provjeriti je li otopina bistra, jer se jedino takva može koristiti. Vrećice se ne smiju serijski spajati. Neiskorištenu otopinu potrebno je zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog otpada.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.Ne spajajte djelomično iskorištene vrećice. ZYVOXID otopina za infuziju kompatibilna je sa sljedećim otopinama: 5 %-tnom glukozom za intravensku infuziju, 0,9 %-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku infuziju, otopinom za injekcije Ringerovog laktata (Hartmanova otopina za injekcije).

Zyvoxid je antibiotik iz skupine oksazolidinona koji zaustavlja rast odreĎenih vrsta bakterija (uzročnika infekcija). Zyvoxid se primjenjuje u liječenju upala pluća (pneumonija) te nekih infekcija kože i potkožnog tkiva. Vaš liječnik će odlučiti da li je Zyvoxid prikladan za liječenje infekcije koju imate.

Nemojte uzimati Zyvoxid

 ako ste alergični na linezolid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

 ako uzimate ili ste uzimali unutar zadnja 2 tjedna neki od lijekova iz skupine inhibitora monoaminooksidaze (npr. fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid). Navedeni lijekovi se uglavnom primjenjuju u liječenju depresije ili Parkinsonove bolesti.

 ako dojite jer lijek prelazi u mlijeko i može utjecati na dijete

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Zyvoxid.

Zyvoxid možda neće biti prikladan za Vas ako na neko od sljedećih pitanja odgovorite potvrdno.

U tom slučaju izvjestite liječnika koji će pratiti Vaše opće stanje i krvni tlak, prije i tijekom liječenja. Liječnik može odlučiti da je za Vas prikladnija druga vrsta liječenja.

Pitajte svog liječnika ako niste sigurni odnose li se neka od ovih stanja na Vas:  Imate li povišeni krvni tlak bez obzira uzimate li lijekove za to?

 Je li Vam dijagnosticirana pojačana aktivnost štitnjače?

 Imate li tumor nadbubrežne žlijezde (feokromocitom) ili karcinoidni sindrom (uzrokovan tumorom endokrinog sustava sa simptomima proljeva, crvenila kože, piskanja u prsima)?

 Bolujete li od manično-depresivnog poremećaja, shizoafektivnog poremećaja, mentalne konfuzije ili nekog drugog psihičkog problema?

 Uzimate li neki opioid? Uzimanje odreĎenih lijekova, uključujući antidepresive i opioide, zajedno sa Zyvoxidom može dovesti do serotoninskog sindroma, potencijalno opasnog pod život stanja (vidjeti dio 2 “Drugi lijekovi i Zyvoxid” i dio 4.)

 Imate li hiponatrijemiju (niska razina natrija u krvi) u povijesti bolesti ili koristite lijekove koji snižavaju razinu natrija u krvi npr. odreĎeni diuretici (takozvane „tablete za izmokravanje“) kao što je hidroklorotiazid?

Obavijestite svog liječnika prije početka uzimanja linezolida ukoliko se nešto od dolje navedenog odnosi na Vas:

 stariji ste

 primijetite stvaranje modrica i sklonost krvarenju  imate anemiju (nisku razinu crvenih krvnih stanica)  primijetite povećanu sklonost infekcijama

 ste imali epileptičke napadaje

 imate problema s jetrom ili ako imate problema s bubrezima ili ako ste na hemodijalizi  imate proljev

Odmah obavijestite svog liječnika ukoliko tijekom liječenja linezolidom primijetite:

 Poremećaj vida kao što je zamagljen vid, promjene u opažanju boja, otežano opažanje detalja ili ako se Vaše vidno polje suzi.

 Gubitak osjeta u rukama ili nogama ili osjećaj bockanja ili trnaca u rukama ili nogama.

 Proljev tijekom ili nakon liječenja antibioticima uključujući i Zyvoxid. Ukoliko primijetite da se proljev pogoršava, da traje dulje ili ako primijetite krv ili sluz u stolici, odmah prestanite primjenjivati Zyvoxid te se obratite Vašem liječniku. U ovoj situaciji ne smijete primjenjivati lijekove koji usporavaju ili prekidaju peristaltiku crijeva.

 Ponavljajuće mučnine ili povraćanje, bol u trbuhu ili ubrzano disanje.

 Neobjašnjivu bol u mišićima, osjetljivost ili slabost i/ili tamnu mokraću. To mogu biti znakovi ozbiljnog stanja poznatog pod nazivom rabdomioliza (propadanje mišića), koje može dovesti do oštećenja bubrega.

 Mučninu i loše osjećanje sa slabošću u mišićima, glavoboljom, smetenošću i smetnjama pamćenja koje mogu ukazivati na hiponatrijemiju (niska razina natrija u krvi).

Djeca i adolescenti:

Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina nisu još ustanovljene. Stoga, do prikupljanja odgovarajućih podataka, primjena ovog lijeka u navedenim dobnim skupinama se ne preporuča.

Drugi lijekovi i Zyvoxid

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Postoji rizik od interakcije Zyvoxida s drugim lijekovima, što može dovesti do nuspojava kao što su promjena krvnog tlaka, tjelesne temperature ili brzine rada srca.

Obavijestite svog liječnika ukoliko uzimate ili ste unatrag zadnja 2 tjedna uzimali sljedeće lijekove, budući da se u tom slučaju Zyvoxid ne smije primijeniti (vidjeti takoĎer dio ''Nemojte uzimati Zyvoxid“):

 lijekovi iz skupine inhibitora monoaminooksidaze (npr. fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid). Navedeni lijekovi se uglavnom primjenjuju u liječenju depresije ili Parkinsonove bolesti.

Važno je da svog liječnika obavijestite ukoliko uzimate sljedeće lijekove: 2

 lijekove za ublažavanje simptoma prehlade ili gripe, a koji sadrže pseudoefedrin ili fenilpropanolamin,

 lijekove za liječenje astme, kao što su salbutamol, terbutalin, fenoterol,

 tricikličke antidepresive ili tzv. SSRI-e (selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina). Postoji cijeli niz lijekova koji pripadaju spomenutoj skupini, uključujući: amitriptilin, citalopram, klomipramin, dosulepin, doksepin, fluoksetin, fluvoksamin, imipramin, lofepramin, paroksetin, sertralin,

 lijekove za liječenje migrene, kao što su sumatriptan i zolmitriptan,

 lijekove koji se primjenjuju u liječenju iznenadnih, vrlo teških alergijskih reakcija, kao što je adrenalin (epinefrin),

 lijekove koji povećavaju krvni tlak, kao što su noradrenalin (norepinefrin), dopamin i dobutamin,  opioidi npr. petidin – koji se uzima za liječenje umjerene do jake boli,

 lijekove za liječenje anksioznog poremećaja, buspiron,  lijekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi kao varfarin,  antibiotik rifampicin.

Liječnik svejedno može odlučiti da Vam propiše Zyvoxid ali će u tom slučaju pratiti Vaše stanje i krvni tlak, prije i tijekom liječenja. U drugim slučajevima liječnik može odlučiti da je za Vas bolja neka druga vrsta liječenja.

Zyvoxid s hranom, pićem i alkoholom

 Zyvoxid se može uzeti prije, tijekom i nakon obroka.

 Zyvoxid može reagirati s tvari koja se naziva tiramin, a koja se nalazi u odreĎenim vrstama hrane, što može dovesti do porasta krvnog tlaka. Stoga izbjegavajte konzumirati veće količine zrelog sira, ekstrakte kvasca ili soje (umak od soje i sl.), alkohol, posebno točeno pivo i vino.

 Ako osjetite pulsirajuću glavobolju nakon jela ili pića, obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Učinak lijeka Zyvoxid u trudnica nije poznat stoga se ne bi smio primjenjivati u trudnoći ukoliko Vaš liječnik drugačije ne savjetuje.

Ne smijete dojiti za vrijeme liječenja linezolidom jer se on izlučuje u majčinom mlijeku i može štetno utjecati na Vaše dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tijekom liječenja linezolidom možete imati omaglice i probleme s vidom. Ukoliko se to dogodi, ne smijete voziti niti upravljati strojevima ili električnim napravama. Zapamtite, ako se osjećate loše Vaša sposobnost upravljanja vozilom ili strojevima može biti smanjena.

Zyvoxid sadrži Glukozu

Ovaj lijek sadrži 13,7 g glukoze po dozi (tj. 13,7 g/300 ml). O tomu treba voditi računa u bolesnika sa šećernom bolesti.

Natrij

Ovaj lijek sadrži 0,38 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske/stolne soli) u 1 ml (tj. 114 mg natrija po vrećici). To odgovara 6% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Odrasli

Preporučena doza za odrasle (starije od 18 godina) je 300 ml otopine za infuziju (600 mg linezolida) dva puta na dan direktno u krvotok (u venu) putem „dripa“ tijekom 30-120 minuta.

Ako idete na dijalizu, Zyvoxid trebate uzeti nakon dijalize.

Liječenje obično traje 10 do 14 dana, ali može trajati i do 28 dana. Sigurnost i djelotvornost linezolida nisu utvrĎene ukoliko je trajanje liječenja dulje od 28 dana. Liječnik će odlučiti koliko dugo treba trajati liječenje.

Tijekom liječenja Zyvoxidom liječnik treba redovito nadzirati Vašu krvnu sliku.

Liječnik će kontrolirati Vaš vid ukoliko se Zyvoxid primjenjuje dulje od 28 dana.

Primjena u djece i adolescenata

Zyvoxid se ne primjenjuje u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Ako uzmete više Zyvoxida nego što ste trebali

Ukoliko sumnjate da ste primili previše otopine za infuziju, odmah se obratite liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti Zyvoxid

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Zyvoxid

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Obratite se odmah svom liječniku, medicinskoj sestri ili ljekarniku ukoliko primijetite neku od nuspojava tijekom liječenja Zyvoxidom kao što su:

Ozbiljne nuspojave Zyvoxida, navedene prema učestalosti nuspojave u zagradi:

 Teški poremećaj kože (manje često), oticanje osobito na licu i vratu (manje često), piskanje i/ili otežano disanje (rijetko). Ovo mogu biti simptomi alergijske reakcije te će možda biti potrebno prekinuti liječenje Zyvoxidom. Kožne reakcije poput uzdignutog ljubičastog osipa zbog upale krvnih žila (rijetko), kožne reakcije poput crvene bolne kože i ljuskanja kože - dermatitis (manje često), osip (često), svrbež (često).

 Problemi s Vašim vidom (manje često) kao što je zamagljen vid (manje često), promjene u opažanju boja (nepoznato), poteškoće pri uočavanju detalja (nepoznato) ili suženje vidnog polja (rijetko).

 Teži proljev koji sadrži krv i/ili sluz (kolitis povezan sa primjenom antibiotika uključujući pseudomembranozni kolitis), koji u rijetkim slučajevima može dovesti do nastanka komplikacija koje mogu biti opasne po život (manje često).

 Ponavljajuća mučnina ili povraćanje, bol u trbuhu ili ubrzano disanje (rijetko).  Tijekom liječenja Zyvoxidom prijavljeni su napadaji (manje često).

 Serotoninski sindrom (nepoznato): Obavijestite svog liječnika ako osjetite uznemirenost, smetenost, delirij, mišićnu napetost, tremor, nekoordiniranost, napadaje, ubrzane otkucaje srca, ozbiljne probleme s disanjem i proljev (ukazuju na serotoninski sindrom)

ukoliko istodobno primjenjujete antidepresive iz skupine SSRI (inhibitore ponovne pohrane serotonina) ili opioide (vidjeti dio 2.).

 Neobjašnjivo krvarenje ili nastanak modrica koje mogu biti posljedica promjene broja nekih stanica u krvi što može utjecati na sustav zgrušavanja krvi ili uzrokovati anemiju (često).

 Promjene broja odreĎenih stanica u krvi što može utjecati na Vašu mogućnost borbe protiv infekcije (manje često), neki znakovi infekcije uključuju: vrućicu (često), grlobolju (manje često), vrijedove/čireve u ustima (manje često) i umor (manje često).

 Rabdomioliza (rijetko): Znakovi i simptomi uključuju neobjašnjivu bol u mišićima, osjetljivost ili slabost i/ili tamnu mokraću. To mogu biti znakovi ozbiljnog stanja poznatog pod nazivom rabdomioliza (propadanje mišića), koje može dovesti do oštećenja bubrega.

 Upala gušterače (manje često).  Konvulzije (manje često).

 Prolazne ishemijske atake - privremene smetnje u opskrbi mozga krvlju koje uzrokuju kratkotrajne simptome kao što je gubitak vida, slabost ruku i nogu, oslabljen govor i gubitak svijesti (manje često).

 Zvonjenje u ušima – tinitus (manje često).

Obamrlost, trnci ili zamagljen vid, zabilježeni su u onih bolesnika koji su dobivali linezolid dulje od 28 dana. Ako primijetite bilo kakve smetnje vida, odmah se obratite svom liječniku.

Ostale nuspojave uključuju:

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

 gljivične infekcije (posebice u rodnici ili usnoj šupljini)  glavobolja

 metalni okus u ustima

 proljev, mučnina, povraćanje

 promjene odreĎenih krvnih pretraga uključujući pretrage na razine proteina, soli ili enzima pomoću kojih se mjere jetrene i bubrežne funkcije i razine šećera i ureje u krvi te povišen ili smanjen broj krvnih stanica

 nesanica

 povišeni krvni tlak

 anemija (smanjeni broj crvenih krvnih stanica)  omaglica

 lokalizirana ili opća bol u trbuhu  zatvor

 probavne tegobe  lokalizirana bol

 smanjenje razine trombocita (krvnih pločica)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - upala rodnice (vagine) ili genitalnog područja u žena

- osjećaj “žmaraca” ili obamrlost

- otečen, bolan jezik, promjena boje jezika - suha usta

- bol na mjestu primjene injekcije (kod intravenske primjene) - upala vena (kod intravenske primjene)

- potreba za češćim mokrenjem - zimica

- pojačana žeĎ

- pojačano znojenje

- hiponatremija (smanjene razine natrija u krvi) - zatajenje bubrega

- nadutost

- povećanje razine kreatinina - bolovi u želucu

- promjene u srčanom ritmu (npr. ubrzanje otkucaja srca)  smanjenje broja svih krvnih stanica

 slabost i/ili promjene u osjetilnom opažanju

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- površinska obojenost zuba koja se može odstraniti profesionalnim čišćenjem zuba

Prijavljene su i sljedeće nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- alopecija (gubitak kose)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati u vanjskom pakiranju, radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nakon otvaranja: s mikrobiološkog stajališta, ako način otvaranja ne prevenira rizik mikrobiološke kontaminacije, proizvod se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.

Bolničko osoblje pobrinut će se da se Zyvoxid otopina za infuziju ne koristi nakon roka valjanosti označenog na pakiranju te da se lijek primijeni odmah po otvaranju. TakoĎer će vizualno provjeriti otopinu prije uporabe, koristit će samo bistru otopinu bez stranih čestica te će se pobrinuti da se otopina pravilno čuva u kutiji i foliji kako bi se zaštitila od svjetlosti te bila izvan pogleda i dohvata djece.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Zyvoxid sadrži

- Djelatna tvar je linezolid. 1 ml otopine sadrži 2 mg linezolida. Infuzijska vrećica sadrži 600 mg linezolida.

- Pomoćne tvar su: glukoza hidrat (vrsta šećera, pogledajte dio 2. „Zyvoxid sadrži glukozu“), natrijev citrat dihidrat (E331, pogledajte dio 2. „Zyvoxid sadrži natrij“), bezvodna citratna kiselina (E330), kloridna kiselina (E507) ili natrijev hidroksid (E524) te voda za injekcije.

Kako Zyvoxid izgleda i sadržaj pakiranja

Zyvoxid je bistra, bezbojna do žućkasta otopina u u plastičnoj infuzijskoj vrećici koja sadrži 300 ml otopine.

Lijek je dostupan u pakiranju od 10 vrećica u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

Pfizer Croatia d.o.o. Slavonska avenija 6 10000 Zagreb

ProizvoĎač

HP Halden Pharma AS Svinesundsveien 80 1788 Halden Norveška

Način i mjesto izdavanja

Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u lipnju 2024.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

ZYVOXID 2 mg/ml otopina za infuziju

linezolid

VAŽNO: Prije propisivanja proučite sažetak opisa svojstava lijeka.

Linezolid nije učinkovit u liječenju infekcija uzrokovanih Gram-negativnim uzročnicima. Neophodna je istodobna primjena specifične terapije protiv Gram-negativnih uzročnika ako se sumnja na istodobnu infekciju Gram negativnim-bakterijama.

Opis

Jednokratna, višeslojna, poliolefinska vrećica za infuziju bez lateksa, spremna za upotrebu (Excel ili Freeflex), u zaštitnom aluminijskom omotu.

Deset vrećica s 300 ml otopine, u kutiji.

Zyvoxid otopina za infuziju sadrži 2 mg/ml linezolida te je izotonična, bistra, bezbojna do žućkasta otopina. Pomoćne tvari su: natrijev citrat dihidrat (E331), bezvodna citratna kiselina (E330) glukoza hidrat, natrijev hidroksid (E524), kloridna kiselina (E507) i voda za injekcije.

Doziranje i način primjene

Liječenje linezolidom započinje se u bolničkim uvjetima, nakon konzultacije s liječnikom specijalistom kao što je mikrobiolog ili infektolog.

Parenteralni oblik linezolida se može u bilo koje vrijeme zamijeniti tabletama ili suspenzijom kada je to klinički indicirano, bez prilagodbe doze jer je peroralna bioraspoloživost linezolida oko 100%.

Otopinu za infuziju potrebno je primijeniti tijekom perioda od 30 do 120 minuta.

Preporučena doza linezolida primjenjuje se intravenski dva puta na dan.

Preporučeno doziranje i trajanje liječenja za odrasle osobe:

Trajanje liječenja ovisi o uzročniku, mjestu i težini infekcije te o kliničkom odgovoru bolesnika.

Prikazane preporuke o dužini liječenja temeljene su na rezultatima kliničkih ispitivanja. Kraće liječenje može biti dovoljno za neke infekcije, ali to nije procjenjivano u kliničkim ispitivanjima.

Maksimalno preporučeno trajanje liječenja je 28 dana. Sigurnost i djelotvornost primjene linezolida u razdoblju duljem od 28 dana nije utvrĎena.

Za infekcije koje su popraćene bakterijemijom nije potrebno povećavati preporučenu dozu niti trajanje liječenja.

Preporučena doza za infuzijsku otopinu i tablete, odnosno granule za oralnu suspenziju je ista, kako slijedi:

Pedijatrijska populacija: Sigurnost i djelotvornost linezolida u djece mlaĎe od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2. sažetka opisa svojstava lijeka meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji: Nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Bolesnici s oštećenjem bubrega: Nije potrebno prilagoĎavanje doze.

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30 ml/min): Nije potrebno prilagoĎavanje doze. Budući da nije poznat klinički značaj veće izloženosti (do 10 puta) dvama primarnim metabolitima linezolida u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, preporuča se oprez, odnosno primjena linezolida samo u slučaju kad je očekivana korist veća od mogućeg rizika.

Kako se oko 30% primijenjene doze izlučuje tijekom 3-satne hemodijalize, linezolid je potrebno primjenjivati nakon dijalize. Primarni metaboliti linezolida se takoĎer, u odreĎenoj mjeri, mogu odstraniti dijalizom, ali je koncentracija tih metabolita i nakon dijalize značajno veća nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili u onih s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Stoga je linezolid potrebno primjenjivati s posebnim oprezom u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega koji su podvrgnuti hemodijalizi, odnosno samo onda kad je očekivana korist veća od mogućeg rizika.

Do sada nema dovoljno iskustva s primjenom linezolida u bolesnika koji su podvrgnuti kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (CAPD) ili alternativnim postupcima liječenja zatajivanja bubrega (osim hemodijalize).

Bolesnici s oštećenjem jetre:

Nije potrebno prilagoĎavanje doze. MeĎutim, budući da su klinički podaci o primjeni ograničeni, preporuča se linezolid primijeniti samo ako očekivana korist nadmašuje mogući rizik.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na linezolid ili neku od pomoćnih tvari.

Linezolid se ne smije primjenjivati u bolesnika koji uzimaju lijekove koji inhibiraju monoaminooksidazu A ili B (fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid), odnosno tijekom najmanje dva tjedna po prestanku uzimanja istih.

Osim u slučaju ustanova koje imaju mogućnost stalnog nadzora i monitoriranja krvnog tlaka, linezolid se ne smije primjenjivati u bolesnika sa sljedećim bolestima ili istodobno sa sljedećom terapijom:

 Nekontrolirana hipertenzija, feokromocitom, karcinoid, tireotoksikoza, bipolarna depresija, shizoafektivni poremećaj, akutna stanja konfuzije.

 Inhibitori ponovne pohrane serotonina, triciklički antidepresivi, agonisti serotoninskih 5-HT1 receptora (triptani), direktni ili indirektni simpatomimetici (uključujući i adrenergičke bronhodilatatore, pseudoefedrin i fenilpropanolamin), vazoaktivni lijekovi (adrenalin, noradrenalin), dopaminergički lijekovi (dopamin, dobutamin), petidin ili buspiron.

Podaci dobiveni ispitivanjima provedenim u životinja pokazuju da se linezolid izlučuje u majčino mlijeko pa stoga dojenje treba prekinuti prije i za vrijeme liječenja linezolidom.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Mijelosupresija

U bolesnika koji su primali linezolid zabilježena je mijelosupresija (uključujući anemiju, leukopeniju, pancitopeniju i trombocitopeniju). U slučajevima s poznatim ishodom, po prestanku terapije linezolidom, vrijednosti hematoloških parametara povisile su se prema razinama prije početka terapije. Izgleda da je rizik od ovih učinaka povezan s trajanjem liječenja. Stariji bolesnici mogu biti pod većim rizikom od nastanka krvnih diskrazija od mlaĎih bolesnika. Trombocitopenija se može javiti češće u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, neovisno o tome jesu li na dijalizi, i u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se preporuča pomno praćenje krvne slike u bolesnika koji imaju anemiju, granulocitopeniju ili trombocitopeniju u anamnezi; koji istodobno primaju lijekove koji mogu sniziti vrijednosti hemoglobina, smanjiti broj krvnih stanica ili nepovoljno djelovati na broj ili funkciju trombocita; s teškim oštećenjem bubrega ili umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre te bolesnika koji primaju linezolid dulje od 10-14 dana. Linezolid se tim bolesnicima može primijeniti samo ako je moguć pažljivi nadzor vrijednosti kompletne krvne slike (uključujući hemoglobin).

Ako doĎe do ozbiljne mijelosupresije za vrijeme primjene linezolida, treba prekinuti liječenje, osim ako se smatra da je apsolutno neophodno nastaviti liječenje, pri čemu treba intenzivno nadzirati krvnu sliku te provoditi odgovarajuće strategije upravljanja.

Nadalje, preporuča se tjedna kontrola kompletne krvne slike (uključujući hemoglobin) diferencijalne krvne slike bolesnika koji primaju linezolid, neovisno o početnom stanju krvne slike.

U kliničkim ispitivanjima milosrdnog davanja lijeka, zabilježena je viša incidencija ozbiljnih anemija u bolesnika koji su primali linezolid dulje od maksimalno preporučenih 28 dana. U ovih bolesnika je češće bila potrebna transfuzija krvi. Slučajevi anemije koji su zahtijevali transfuziju zabilježeni su i post-marketinški, češće u bolesnika koji su primali linezolid dulje od 28 dana.

Zabilježeni su slučajevi sideroblastične anemije nakon stavljanja lijeka u promet. U slučajevima za koje se znao početak liječenja,većina je bolesnika primala linezolid dulje od 28 dana. Većina se bolesnika potpuno oporavila nakon prekida primjene linezolida, sa ili bez liječenja anemije.

Nejednaka smrtnost u kliničkim ispitivanjima u bolesnika sa Gram-pozitivnim infekcijama krvotoka povezanim s primjenom katetera

Opažena je povećana smrtnost bolesnika liječenih linezolidom u odnosu na vankomicin/dikloksacilin/oksacilin, u otvorenom ispitivanju na teškim bolesnicima s intravaskularnim infekcijama povezanim s primjenom katetera [78/363 (21,5%) naprama 58/363 (16,0%)]. Osnovni faktor koji je utjecao na stopu smrtnosti bio je početni status infekcije Gram-pozitivnim bakterijama. Stopa smrtnosti bila je slična u bolesnika s infekcijama uzrokovanim isključivo Gram-pozitivnim bakterijama (omjer izgleda (engl. odds ratio, OR) 0,96; 95% interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI): 0,58-1,59), ali je bila značajno viša (p=0,0162) u kraku s linezolidom u bolesnika s bilo kojim drugim patogenom ili bez patogena na početku (OR 2,48; 95% CI: 1,38-4,46). Najveća razlika javila se za vrijeme liječenja te 7 dana nakon prestanka primjene ispitivanog lijeka. Više bolesnika u kraku s linezolidom inficirano je Gram-negativnim patogenima za vrijeme trajanja ispitivanja te umrlo od infekcija uzrokovanih Gram-negativnim patogenima i polimikrobnim patogenima. Stoga, u kompliciranih infekcija kože i mekih tkiva linezolid treba primijeniti u bolesnika s poznatom ili mogućom infekcijom Gram-negativnim bakterijama samo u slučaju kada nisu moguće druge opcije liječenja. U tim slučajevima treba istodobno započeti i s primjenom antibiotika koji djeluju na Gram-negativne bakterije.

Dijareja i kolitis povezani s primjenom antibiotika

Dijareja i kolitis, povezani s primjenom antibiotika, uključujući i pseudomembranozni kolitis i dijareju povezanu s Clostridium difficile, zabilježeni su s gotovo svim antibioticima, uključujući i linezolid i mogu varirati od slabih dijareja do letalnog kolitisa. Stoga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu u bolesnika koji razviju ozbiljnu dijareju za vrijeme ili nakon primjene linezolida. Ako se sumnja ili potvrdi dijareja ili kolitis povezan s primjenom antibiotika, potrebno je prekinuti antibakterijsko liječenje, uključujući i linezolid te odmah primijeniti odgovarajuće mjere. Lijekovi koji inhibiraju peristaltiku su kontraindicirani u tom slučaju.

Laktatna acidoza

Pri primjeni linezolida zabilježena je laktatna acidoza. Bolesnici koji razviju znakove i simptome metaboličke acidoze, uključujući i mučninu i povraćanje, bol u abdomenu, niske vrijednosti bikarbonata, ili hiperventiliraju za vrijeme primjene linezolida, zahtijevaju hitno medicinsko zbrinjavanje. Ako doĎe do laktatne acidoze, potrebno je razmotriti moguću korist nastavka primjene u odnosu ne moguće rizike.

Disfunkcija mitohondrija

Linezolid inhibira sintezu proteina u mitohondrijima. Nuspojave poput laktatne acidoze, anemije i neuropatije (optičke i periferne) mogu se javiti kao rezultat navedene inhibicije; one su češće kada se lijek koristi dulje od 28 dana.

Serotoninski sindrom

Zabilježene su spontane prijave serotoninskog sindroma povezanog s istodobnom primjenom linezolida i serotonergičkih lijekova, uključujući antidepresive kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina. Stoga je istodobna primjena linezolida i serotonergičkih lijekova kontraindicirana, osim ako je to prijeko potrebno. U tim slučajevima, bolesnike treba pažljivo nadzirati obzirom na znakove i simptome serotoninskog sindroma, kao što kognitivna disfunkcija, hiperpireksija, hiperrefleksija i smetnje koordinacije. Ukoliko se jave ovi simptomi, liječnici bi trebali razmotriti prekid jednog ili oba lijeka. Ako se prekine primjena serotonergičkog lijeka, mogu se javiti simptomi ustezanja.

Rabdomioliza

Kod primjene linezolida prijavljena je rabdomioliza. Linezolid treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Ako se opaze znakovi ili simptomi rabdomiolize, potrebno je prekinuti liječenje linezolidom i uvesti odgovarajuću terapiju.

Hiponatrijemija i sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona

U nekolicine bolesnika liječenih linezolidom opažena je hiponatrijemija i/ili sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona. Preporučuje se redovno praćenje razina natrija u serumu bolesnika koji su izloženi riziku od pojave hiponatrijemije kao što su starijih bolesnici ili bolesnici koji uzimaju diuretike i lijekove koji snižavaju razinu natrija u krvi (triazidni diuretici kao što je hidroklorotiazid).

Periferna i optička neuropatija

Periferna neuropatija, kao i optička neuropatija i optički neuritis ponekad progredirajući do gubitka vida, zabilježeni su u bolesnika koji su primali Zyvoxid; zabilježeni su primarno u bolesnika liječenih dulje od maksimalno preporučenog trajanja od 28 dana.

Sve bolesnike treba uputiti na prijavu simptoma pogoršanja vida, kao što su promjena u oštrini vida, promjene u opažanju boja, zamućenje vida ili smetnje vidnog polja. U tim se slučajevima preporučuje hitna procjena, uz upućivanje oftalmologu, ako je neophodno. Ako neki od bolesnika uzima Zyvoxid dulje od preporučenih 28 dana, potrebno je redovito nadzirati funkciju vida.

Ako se javi periferna ili optička neuropatija, treba razmotriti prednosti nastavka liječenja Zyvoxidom u odnosu na potencijalne rizike.

Može biti povećan rizik pojave neuropatije u bolesnika koji uz linezolid istodobno uzimaju ili su nedavno uzimali antituberkulotike.

Konvulzije

Zabilježene su konvulzije u bolesnika liječenih Zyvoxidom. U većini slučajeva, u tih su bolesnika u anamnezi zabilježeni napadaji ili faktori rizika. Bolesnike treba savjetovati da obavijeste liječnika ako imaju napadaje u anamnezi.

Inhibitori monoaminooksidaze

Linezolid je reverzibilni, neselektivni inhibitor monoaminooksidaze (MAO). MeĎutim, u dozama u kojima se primjenjuje kao antibakterijska terapija ne uzrokuje antidepresivni učinak. Postoje ograničeni podaci dobiveni iz ispitivanja interakcija linezolida, kao i o sigurnosti primjene linezolida u bolesnika koji zbog druge bolesti odnosno istodobne terapije mogu biti pod povećanim rizikom inhibicije MAO. Stoga se ne preporučuje primjena linezolida u navedenim okolnostima osim u slučaju kad je moguće kontinuirano pratiti i monitorirati bolesnika.

Primjena uz hranu bogatu tiraminom

Bolesnike je potrebno uputiti da ne konzumiraju veće količine hrane bogate tiraminom.

Superinfekcije

U kliničkim ispitivanjima nije ispitivan učinak linezolida na normalnu floru.

Korištenje antibiotika može ponekad rezultirati prekomjernim rastom neosjetljivih mikroorganizama. Npr., u približno 3% bolesnika koji su primali linezolid u preporučenim dozama javila se tijekom kliničkih ispitivanja kandidijaza povezana s primjenom lijeka. Ako tijekom liječenja doĎe do superinfekcije, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.

Posebne populacije

Linezolid treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega samo ako očekivana korist prevladava mogući rizik.

Preporučeno je primjenjivanje linezolida u bolesnika s teškim oštećenjem jetre samo ako očekivana korist prevladava mogući rizik.

Utjecaj na plodnost

Linezolid je reverzibilno smanjio plodnost i uzrokovao promjene u morfologiji sperme u odraslih mužjaka štakora pri dozama izloženosti sličnim onima u ljudi; moguće nuspojave linezolida na reproduktivni sustavu muškaraca nisu poznate.

Klinička ispitivanja

Sigurnost i djelotvornost linezolida pri primjeni duljoj od 28 dana nisu ustanovljene.

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu uključivala bolesnike s dijabetičkim stopalom, dekubitusom ili ishemičkim povredama, teškim opeklinama ili gangrenom. Stoga je ograničeno iskustvo u primjeni linezolida u liječenju navedenih bolesti.

Pomoćne tvari Glukoza

Jedan mililitar otopine za infuziju sadrži 45,7 mg (tj. 13,7 g/300 ml) glukoze. Bolesnici s rijetkom malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Jedan mililitar otopine za infuziju sadrži takoĎer i 114 mg/300 ml natrija, što odgovara 6% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Otopina lijeka Zyvox za infuziju može se dodatno pripremiti za primjenu s otopinama koje sadrže natrij (vidjeti dijelove 4.2, 6.2 i 6.6) te je to potrebno razmotriti u odnosu na ukupnu količinu natrija iz svih izvora koja će se dati bolesniku.

Interakcije

Inhibitori monoaminooksidaze

Linezolid je reverzibilni, neselektivni inhibitor monoaminooksidaze (MAO). Podaci iz ispitivanja interakcija su ograničeni, kao i podaci o sigurnosti istodobne primjene linezolida s drugim lijekovima koji mogu povećati rizik MAO inhibicije. Stoga se ne preporučuje primjenjivati linezolid u takvim slučajevima osim ukoliko je moguće trajno pratiti i monitorirati bolesnika.

Potencijalne interakcije koje dovode do hipertenzije

U normotenzivnih zdravih dobrovoljaca, linezolid je potencirao porast tlaka uzrokovan primjenom pseudoefedrina i fenilpropanolamin hidroklorida. Usporedna primjena s pseudoefedrinom ili fenilpropanolaminom dovela je do prosječnog porasta sistoličkog krvnog tlaka za 30-40 mm Hg, dok je primjena samog linezolida dovela do prosječnog porasta za 11-15 mm Hg, samog pseudoefedrina ili fenilpropanolamina za 14-18 mm Hg, a samog placeba za 8-11 mm Hg. Slična ispitivanja u hipertenzivnih bolesnika nisu dosad provedena. Preporuča se da se doze lijekova s vazoaktivnim učinkom, uključujući dopaminergičke lijekove, pažljivo titriraju do postizanja željenog odgovora, kada se primjenjuju istodobno

s linezolidom.

Potencijalne serotonergičke interakcije

Potencijalne interakcije s dekstrometorfanom su ispitivane u zdravih dobrovoljaca. Ispitanicima je primijenjen dekstrometorfan (dvije doze od 20 mg u razmaku od 4 sata) sa ili bez linezolida. U zdravih dobrovoljaca koji su primali linezolid i dekstrometorfan nisu uočeni znakovi serotoninskog sindroma (konfuzija, delirij, nemir, tremor, crvenilo, dijaforeza i hiperpireksija).

Post-marketinško iskustvo: prijavljen je jedan slučaj pojave učinaka nalik na serotoninski sindrom u bolesnika koji je istodobno uzimao linezolid i dekstrometorfan, koji su se povukli nakon prekida primjene oba lijeka.

Tijekom kliničke primjene linezolida istodobno sa serotonergičkim lijekovima kao što su inhibitori ponovne pohrane serotonina (eng. SSRI) i opioidi, prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma. Stoga je njihova istodobna primjena kontraindicirana (vidjeti dio 4.3 u Sažetku opisa svojstava lijeka). Liječenje bolesnika u kojih je istodobna primjena linezolida i serotonergičkih lijekova neophodna prikazano je u dijelu 4.4. sažetka opisa svojstava lijeka.

Primjena uz hranu bogatu tiraminom

Nisu uočeni značajni učinci na tlak u ispitanika koji su dobivali linezolid i manje od 100 mg tiramina. Može se zaključiti da je potrebno samo izbjegavati unošenje velikih količina hrane i pića koji sadrže veću količinu tiramina (zreliji sirevi, ekstrakti kvasca, nedestilirana alkoholna pića i fermentirani proizvodi od soje, kao što je umak od soje i sl.).

Lijekovi koji se metaboliziraju putem citokroma P450

Razina metaboliziranja linezolida putem citokrom-P450 (CYP) enzimskog sustava je ispod razine detekcije. Linezolid ne inhibira niti jedan od klinički značajnih humanih CYP izoformi (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Slično tome, linezolid ne inducira P450 izoenzime u štakora. Stoga se ne očekuju CYP450 inducirane interakcije tijekom primjene linezolida.

Rifampicin

Učinak rifampicina na farmakokinetiku linezolida proučavan je u 16 zdravih muških dobrovoljaca kojima je primjenjeno 600 mg linezolida dva puta na dan tijekom 2,5 dana sa ili bez primjene rifampicina u dozi od 600 mg jedanput na dan tijekom 8 dana. Rifampicin je povisio Cmax i AUC linezolida prosječno za 21% (90% CI, 15, 27) i prosječno 32% (90% CI, 27, 37). Mehanizam ove interakcije i njezin klinički značaj nisu poznati.

Varfarin

Kad je varfarin primijenjen tijekom liječenja linezolidom i to u stanju dinamičke ravnoteže, uočeno je smanjenje prosječnog maksimalnog INR-a za 10 %, te smanjenje površine ispod krivulje (AUC INR) za 5 %. Nema dovoljno podataka temeljem kojih bi se mogao odrediti klinički značaj ovih rezultata, ako uopće postoji.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni linezolida u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Mogući rizik za ljude takoĎer postoji.

Linezolid se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim kad je to neophodno potrebno, tj. samo onda kada očekivana korist nadvladava mogući rizik.

Dojenje

Podaci u životinja pokazuju da se linezolid i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Dojenje treba

prekinuti prije i za vrijeme liječenja linezolidom.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama, linezolid je prouzročio smanjenje plodnosti.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnike je potrebno upozoriti da postoji moguća opasnost od pojave omaglica ili smetnji vida tijekom primjene linezolida te da ne bi smjeli voziti automobil ili upravljati strojevima ukoliko se pojavi neki od navedenih simptoma.

Nuspojave

Podaci o nuspojavama, s učestalošću temeljenoj na podacima o svim slučajevima, koji su prikazani u ovom dijelu dobiveni su iz kliničkih ispitivanja provedenih u više od 6000 odraslih bolesnika liječenih preporučenim dozama linezolida, u trajanju do 28 dana.

Najčešće prijavljene nuspojave su proljev (8,9%), mučnina (6,9%), povraćanje (4,3%) i glavobolja (4,2%).

Najčešće nuspojave povezane s primjenom lijeka uslijed kojih je prekinuta daljnja terapija bile su: glavobolja, proljev, mučnina i povraćanje. Oko 3% bolesnika je prekinulo daljnje liječenje zbog nuspojave povezane s primjenom lijeka.

Dodatne nuspojave zabilježene nakon stavljanja u promet navedene su u tablici dolje.

Zabilježene su nuspojave za vrijeme liječenja linezolidom sa sljedećom učestalošću: vrlo često: (≥ 1/10), često ( ≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Organski sustav	Često (≥1/100 i <1/10)	Manje često (≥1/1000 i <1/100)	Rijetko (≥1/10 000 i<1/1000)	Vrlo rijetko (<1/10 000)	Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Infekcije i infestacije	kandidijaza, oralna kandidijaza, vaginalna kandidijaza, gljivične infekcije	kolitis povezan s primjenom antibiotika, uključujući i pseudomembranozn i kolitis*, vaginitis
Poremećaji krvi i limfnog sustava	trombocitopenij a*, anemija*†	pancitopenija*, leukopenija*, neutropenija, eozinofilija	sideroblastičn a anemija*		mijelosupresija*
Poremećaji imunološkog sustava			anafilaksija
Poremećaji metabolizma i prehrane		hiponatrijemija	laktatna acidoza*
Organski sustav	Često (≥1/100 i <1/10)	Manje često (≥1/1000 i <1/100)	Rijetko (≥1/10 000 i<1/1000)	Vrlo rijetko (<1/10 000)	Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Psihijatrijski poremećaji	insomnija
Poremećaji živčanog sustava	glavobolja, poremećaj okusa (metalni okus), omaglica	konvulzije*, periferna neuropatija*, hipoestezija, parestezija			serotoninski sindrom**
Poremećaji oka		optička neuropatija*, zamagljen vid*	poremećaji vidnog polja*		optički neuritis*, gubitak vida*, promjena oštrine vida*, promjene u raspoznavanju boja*
Poremećaji uha i labirinta		tinitus
Srčani poremećaji		aritmija (tahikardija)
Krvožilni poremećaji	hipertenzija	tranzitorne ishemijske atake, flebitis, tromboflebitis
Poremećaji probavnog sustava	dijareja, mučnina, povraćanje, lokalizirana ili općenita bol u abdomenu, konstipacija, dispepsija	pankreatitis, gastritis, abdominalna distenzija, suha usta, glositis, omekšana stolica, stomatitis, diskoloracija ili poremećaj jezika.	površinska diskoloracija zuba
Poremećaji jetre i žuči	odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije: povećane vrijednosti AST, ALT ili alkalne fosfataze	povećane vrijednosti ukupnog bilirubina
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	svrbež, osip	angioedem, urtikarija, bulozni dermatitis, dermatitis, dijaforeza	toksična epidermalna nekroliza#,		alopecija
15	H A L M E D 13 - 09 - 2024
Organski sustav	Često (≥1/100 i <1/10)	Manje često (≥1/1000 i <1/100)	Rijetko (≥1/10 000 i<1/1000)	Vrlo rijetko (<1/10 000)	Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
			hipersenzitivn i vaskulitis
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva			rabdomioliza
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	povećane vrijednosti ureje u krvi	zatajenje bubrega, povećane vrijednosti kreatinina, poliurija
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki		vulvovaginalni poremećaji
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	vrućica, lokalizirana bol	zimica, umor, bol na mjestu primjene injekcije, pojačana žeĎ
Pretrage	Biokemijski parametri: Povišene vrijednosti LDH, kreatinin kinaze, lipaze, amilaze, glukoze natašte. Snižene vrijednosti ukupnih proteina, albumina, natrija ili kalcija. Povišene ili snižene vrijednosti kalija ili bikarbonata.	Biokemijski parametri:
16	H A L M E D 13 - 09 - 2024

* Vidjeti dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi ** Vidjeti dijelove Kontraindikacije i Interakcije

# Učestalost nuspojava procijenjena primjenom „pravila 3 nuspojave“ † Vidjeti dolje

Sljedeće nuspojave na linezolid smatrale su se ozbiljnim u pojedinačnim slučajevima: lokalizirana abdominalna bol, tranzitorne ishemijske atake i hipertenzija.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima je linezolid primjenjivan u trajanju do 28 dana, zabilježena je pojava anemije u 2,0% bolesnika. U programima milosrdnog davanja lijeka u bolesnika s po život opasnim infekcijama te drugim bolestima, postotak bolesnika koji su razvili anemiju tijekom liječenja linezolidom u trajanju 28 dana bio je 2,5% (33/1326), u usporedbi s 12,3% (53/430) kad je liječenje trajalo 28 dana. Udio bolesnika u kojih je zabilježena teška anemija koja je zahtijevala transfuziju bio je 9% (3/33) u bolesnika liječenih 28 dana naprama 15 % (8/53) u onih liječenih 28 dana.

Pedijatrijska populacija

Podaci sigurnosti primjene linezolida iz kliničkih ispitivanja provedenih u više od 500 pedijatrijskih bolesnika (od roĎenja do 17. godine života) ne pokazuju razliku sigurnosnog profila linezolida u pedijatrijskih bolesnika u usporedbi sa sigurnosnim profilom lijeka u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Nije poznat specifičan antidot.

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja. Sljedeći podaci mogu biti korisni u slučaju predoziranja: Preporučuje se suportivna njega, istodobno s održavanjem glomerularne filtracije. Oko 30% primijenjene doze linezolida se uklanja tijekom 3-satne hemodijalize, ali nema podataka o uklanjanju linezolida pomoću peritonealne dijalize ili hemoperfuzije. Dva primarna metabolita se takoĎer uklanjaju u istom omjeru hemodijalizom.

Znakovi toksičnosti u štakora nakon primjene linezolida u dozi od 3000 mg/kg/dan su smanjena aktivnost i ataksija. U pasa koji su primili 2000 mg/kg/dan došlo je do povraćanja i tremora.

Upute za uporabu i rukovanje

Za jednokratnu uporabu.

Ukloniti zaštitni sloj i provjeriti stiskanjem da li vrećica negdje propušta. Ukoliko da, lijek se ne smije koristiti jer nije sterilan.

Prije uporabe takoĎer treba provjeriti je li otopina bistra, jer se jedino takva može koristiti. Vrećice se ne smiju serijski spajati. Ne spajajte djelomično iskorištene vrećice.

Neiskorištenu otopinu potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za zbrinjavanje opasnog otpada.

Zyvoxid otopina za infuziju kompatibilna je sa sljedećim otopinama: 5 %-tnom glukozom za intravensku infuziju, 0,9 %-tnom otopinom natrijevog klorida za intravensku infuziju, otopinom za injekcije Ringerovog laktata (Hartmanova otopina za injekcije).

Inkompatibilnosti

U otopinu za infuziju ne smiju se dodavati aditivi. Ako se linezolid primjenjuje istodobno s drugim lijekovima, svaki je lijek potrebno primijeniti odvojeno, u skladu s uputama za njegovu primjenu. Slično tome, ako se isti intravenski put koristi za sekvencijsku primjenu nekoliko lijekova, prije i nakon primjene linezolida potrebno je isprati infuzijski sustav nekom kompatibilnom otopinom za infuziju.

Poznato je da je Zyvoxid otopina za infuziju fizikalno inkompatibilna sa sljedećim tvarima: amfotericin B, klorpromazin hidroklorid, diazepam, pentamidin izetionat, eritromicin laktobionat, fenitoin natrij i sulfametoksazol/trimetoprim. Uz to, ona je kemijski inkompatibilna s ceftriakson natrijem.

Rok valjanosti

Prije otvaranja: 3 godine.

Nakon otvaranja: s mikrobiološkog stajališta, ako način otvaranja ne prevenira rizik mikrobiološke kontaminacije, proizvod se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju (u omotu i kutiji) do uporabe radi zaštite od svjetlosti.