Zirabev*

Zirabev je u kombinaciji s kemoterapijom na bazi fluoropirimidina indiciran za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Zirabev je u kombinaciji s paklitakselom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s metastatskim rakom dojke. Za dodatne informacije o statusu receptora humanog epidermalnog čimbenika rasta 2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2), vidjeti dio 5.1.

Zirabev je u kombinaciji s kapecitabinom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s metastatskim karcinomom dojke za koje se liječenje drugim kemoterapijskim protokolima, uključujući taksane odnosno antracikline, ne smatra primjerenim. Lijekom Zirabev u kombinaciji s kapecitabinom ne smiju se liječiti bolesnici koji su u proteklih 12 mjeseci u okviru adjuvantnog liječenja primali taksane ili antracikline. Za dodatne informacije o statusu HER2, molimo vidjeti dio 5.1.

Zirabev je u kombinaciji s kemoterapijom na bazi spojeva platine indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neresektabilnim, uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim rakom pluća nemalih stanica kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice.

Zirabev je u kombinaciji s erlotinibom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neresektabilnim, uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim neskvamoznim rakom pluća nemalih stanica s aktivirajućim mutacijama receptora epidermalnog čimbenika rasta (engl. epidermal

2

growth factor receptor, EGFR) (vidjeti dio 5.1).

Zirabev je u kombinaciji s interferonom alfa-2a indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim i/ili metastatskim rakom bubrežnih stanica.

Zirabev je u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnica s uznapredovalim (International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) 3

stadiji IIIB, IIIC i IV) epitelnim karcinomom jajnika, karcinomom jajovoda i primarnim peritonealnim karcinomom (vidjeti dio 5.1).

Zirabev je u kombinaciji s karboplatinom i gemcitabinom ili u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom indiciran za liječenje odraslih bolesnica s prvim recidivom epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma osjetljivih na platinu, koje prethodno nisu bile liječene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima niti lijekovima koji djeluju na VEGF receptore.

Zirabev je u kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ili pegiliranim liposomalnim doksorubicinom indiciran za liječenje odraslih bolesnica s recidivom epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma rezistentnih na platinu, koje prethodno nisu primile više od dva kemoterapijska protokola i koje prethodno nisu bile liječene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima niti lijekovima koji djeluju na VEGF receptore (vidjeti dio 5.1).

Zirabev je u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, s paklitakselom i topotekanom u bolesnica koje ne mogu primiti terapiju platinom, indiciran za liječenje odraslih bolesnica s perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (vidjeti dio 5.1).

Zirabev mora se primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova.

Doziranje

Metastatski karcinom kolona ili rektuma

Preporučena doza lijeka Zirabev, primijenjenog putem intravenske infuzije, iznosi bilo 5 mg/kg ili 10 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 2 tjedna, odnosno 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 3 tjedna.

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Metastatski rak dojke

Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 10 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 2 tjedna ili 15 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 3 tjedna, primijenjeno putem intravenske infuzije.

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Rak pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine

Lijek Zirabev primjenjuje se uz kemoterapiju na bazi platine do najviše 6 ciklusa liječenja, nakon čega se lijek Zirabev primjenjuje sam do progresije bolesti.

3

Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjeno jednom svaka 3 tjedna putem intravenske infuzije.

Klinička korist u bolesnika s NSCLC-om dokazana je i uz primjenu doze od 7,5 mg/kg i uz primjenu doze od 15 mg/kg (vidjeti dio 5.1).

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a s aktivirajućim mutacijama EGFR-a u kombinaciji s erlotinibom

Testiranje mutacije EGFR-a treba provesti prije početka liječenja kombinacijom lijeka Zirabev i erlotiniba. Važno je odabrati dobro validiranu i pouzdanu metodologiju kako bi se izbjegla lažna negativna ili lažna pozitivna određivanja.

Preporučena doza lijeka Zirabev kada se primjenjuje uz erlotinib iznosi 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Preporučuje se nastaviti liječenje lijekom Zirabev uz primjenu erlotiniba do progresije bolesti.

Za doziranje i način primjene erlotiniba vidjeti cijelu uputu o lijeku za erlotinib.

Uznapredovali i/ili metastatski rak bubrežnih stanica

Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 10 mg/kg tjelesne težine, primijenjeno jednom svaka 2 tjedna putem intravenske infuzije.

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Epitelni karcinom jajnika, karcinom jajovoda i primarni peritonealni karcinom

Prva linija liječenja: Zirabev se primjenjuje uz karboplatin i paklitaksel do najviše 6 ciklusa liječenja, nakon čega se Zirabev primjenjuje sam do progresije bolesti ili najdulje 15 mjeseci ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, ovisno o tome što nastupi prije.

Preporučena doza lijeka Zirabev je 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Liječenje rekurentne bolesti osjetljive na platinu: Zirabev se primjenjuje u kombinaciji s karboplatinom i gemcitabinom tijekom 6, a najviše 10 ciklusa, ili u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom tijekom 6, a najviše 8 ciklusa, nakon čega se Zirabev primjenjuje sam do progresije bolesti. Preporučena doza lijeka Zirabev je 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Liječenje rekurentne bolesti rezistentne na platinu: Zirabev se primjenjuje u kombinaciji s jednim od sljedećih lijekova - paklitakselom, topotekanom (primijenjenim jednom tjedno) ili pegiliranim liposomalnim doksorubicinom. Preporučena doza lijeka Zirabev je 10 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 2 tjedna u obliku intravenske infuzije. Kada se primjenjuje u kombinaciji s topotekanom, (koji se daje od 1. do 5. dana svaka 3 tjedna), preporučena doza lijeka Zirabev je 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije. Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1, ispitivanje MO22224).

4

Rak cerviksa

Lijek Zirabev primjenjuje se u kombinaciji s jednim od sljedećih režima kemoterapije: paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan.

Preporučena doza lijeka Zirabev iznosi 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjeno jednom svaka 3 tjedna putem intravenske infuzije.

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi ≥ 65 godina .

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Sigurnost i djelotvornost nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bevacizumaba u djece u dobi mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Nema relevantne primjene bevacizumaba u pedijatrijskoj populaciji za indikacije liječenja raka kolona, rektuma, dojke, pluća, jajnika, jajovoda, peritoneuma, cerviksa i bubrega.

Način primjene

Zirabev je namijenjen za intravensku primjenu. Početna doza se mora primijeniti intravenskom infuzijom tijekom 90 minuta. Ako je bolesnik dobro podnio prvu infuziju, drugu je infuziju moguće primijeniti tijekom 60 minuta. Ako je bolesnik dobro podnio 60-minutnu infuziju, sve sljedeće infuzije mogu se primijeniti tijekom 30 minuta.

Lijek se ne smije primijeniti brzom intravenskom injekcijom niti u obliku bolusa.

Ne preporučuje se smanjivati dozu zbog nuspojava. Ako je indicirano, liječenje je potrebno ili trajno obustaviti ili privremeno prekinuti, kako je opisano u dijelu 4.4.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Infuzije lijeka Zirabev ne smiju se primjenjivati niti miješati s otopinama glukoze. Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 Preosjetljivost na produkte stanica jajnika kineskog hrčka ili druga rekombinantna humana ili humanizirana protutijela.

Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

5

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati (ili navesti).

Gastrointestinalne perforacije i fistule (vidjeti dio 4.8)

Bolesnici mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka gastrointestinalne perforacije i perforacije žučnog mjehura tijekom liječenja bevacizumabom. Intraabdominalni upalni proces može biti čimbenik rizika za gastrointestinalne perforacije u bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma, stoga je prilikom liječenja takvih bolesnika potreban oprez. Prethodno zračenje je čimbenik rizika za gastrointestinalnu perforaciju u bolesnica liječenih bevacizumabom zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog raka cerviksa, a sve bolesnice s gastrointestinalnom perforacijom prethodno su bile liječene zračenjem. U bolesnica u kojih dođe do gastrointestinalne perforacije liječenje treba trajno obustaviti.

Gastrointestinalno-vaginalne fistule u ispitivanju GOG-0240

Bolesnice liječene bevacizumabom zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog raka cerviksa izložene su povećanom riziku od nastanka fistula između rodnice i bilo kojeg dijela gastrointestinalnog trakta (gastrointestinalno-vaginalne fistule). Prethodno zračenje značajan je čimbenik rizika za nastanak gastrointestinalno-vaginalnih fistula te su sve bolesnice s gastrointestinalno-vaginalnim fistulama prethodno bile liječene zračenjem. Recidiv karcinoma unutar područja koje je prethodno bilo zračeno dodatan je važan čimbenik rizika za razvoj gastrointestinalno-vaginalnih fistula.

Fistule izvan gastrointestinalnog sustava (vidjeti dio 4.8)

Tijekom liječenja bevacizumabom bolesnici mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka fistula. Potrebno je trajno obustaviti primjenu lijeka Zirabev u bolesnika s traheoezofagealnom fistulom ili bilo kojom fistulom stupnja 4 [prema Općim terminološkim kriterijima za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak SAD-a, verzija 3 (engl. National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v.3)]. Podaci o nastavku primjene bevacizumaba u bolesnika s drugim fistulama su ograničeni.

U slučajevima nastanka unutarnje fistule izvan gastrointestinalnog trakta, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Zirabev.

Komplikacije pri zacjeljivanju rana (vidjeti dio 4.8)

Bevacizumab može imati nepovoljan utjecaj na proces zacjeljivanja rana. Prijavljene su ozbiljne komplikacije pri zacjeljivanju rana, uključujući komplikacije vezane uz anastomozu, sa smrtnim ishodom. Ne smije se započinjati s liječenjem najmanje 28 dana nakon veće operacije ili dok rana od operacije u potpunosti ne zacijeli. U bolesnika koji su tijekom liječenja imali komplikacije pri zacjeljivanju rana treba privremeno prekinuti liječenje dok rana u potpunosti ne zacijeli. U slučaju planirane operacije, liječenje treba privremeno prekinuti.

U bolesnika liječenih bevacizumabom rijetko je prijavljen nekrotizirajući fasciitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ovo se stanje obično javlja kao posljedica komplikacija pri zacjeljivanju rana, gastrointestinalne perforacije ili nastanka fistule. U bolesnika u kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis terapiju lijekom Zirabev treba prekinuti i odmah započeti s odgovarajućim liječenjem.

6

Hipertenzija (vidjeti dio 4.8)

U bolesnika liječenih bevacizumabom opažena je povećana incidencija hipertenzije. Klinički podaci o sigurnosti primjene upućuju na to da incidencija hipertenzije vjerojatno ovisi o dozi. Prije početka liječenja lijekom Zirabev postojeću hipertenziju potrebno je odgovarajuće regulirati. Nema informacija o učinku bevacizumaba na bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom u vrijeme početka liječenja.

Općenito se tijekom liječenja preporučuje kontrolirati krvni tlak.

U većini slučajeva hipertenzija je bila dobro kontrolirana primjenom standardnog liječenja antihipertenzivima, prilagođenog stanju pojedinog bolesnika. Primjena diuretika za regulaciju hipertenzije ne preporučuje se u bolesnika koji primaju režim kemoterapije na bazi cisplatina. Potrebno je trajno obustaviti primjenu lijeka Zirabev ako se medicinski značajna hipertenzija ne može na odgovarajući način kontrolirati antihipertenzivnom terapijom ili ako se u bolesnika razvije hipertenzivna kriza ili hipertenzivna encefalopatija.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Zirabev potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (vidjeti dio 4.8)

U bolesnika liječenih bevacizumabom rijetko je zabilježena pojava znakova i simptoma povezanih sa sindromom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES), rijetkim neurološkim poremećajem, koji se, između ostalog, manifestira sljedećim znakovima i simptomima: napadajima, glavoboljom, promjenom psihičkog stanja, poremećajem vida ili kortikalnim sljepilom, sa ili bez povezane hipertenzije. Dijagnozu PRES-a treba potvrditi snimanjem mozga, najbolje oslikavanjem magnetskom rezonancijom (MR). U bolesnika u kojih se razvije PRES, uz prekid primjene lijeka Zirabev preporučuje se i liječenje specifičnih simptoma uključujući kontrolu hipertenzije. Nije poznata sigurnost ponovnog uvođenja terapije bevacizumabom u bolesnika koji su prethodno imali PRES.

Proteinurija (vidjeti dio 4.8)

Kada se liječe bevacizumabom, bolesnici s anamnezom hipertenzije mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja proteinurije. Postoje dokazi koji upućuju na to da svi stupnjevi proteinurije (prema Općim terminološkim kriterijima za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak SAD-a

[NCI-CTCAE v.3]) mogu ovisiti o dozi. Prije početka i tijekom terapije preporučuje se kontrola proteinurije analizom mokraće pomoću test trakica. Proteinurija stupnja 4 (nefrotski sindrom) primijećena je u najviše 1,4 % bolesnika liječenih bevacizumabom. U bolesnika u kojih se razvije nefrotski sindrom (NCI-CTCAE v.3) treba trajno obustaviti liječenje.

Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)

U kliničkim je ispitivanjima incidencija arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući cerebrovaskularne incidente (CVI), tranzitorne ishemijske atake (TIA) te infarkte miokarda (IM), bila viša u bolesnika koji su primali bevacizumab u kombinaciji s kemoterapijom u usporedbi s bolesnicima koji su primali samo kemoterapiju.

Bolesnici koji primaju bevacizumab zajedno s kemoterapijom i koji u anamnezi imaju arterijsku tromboemboliju, dijabetes ili su stariji od 65 godina imaju povećan rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih reakcija tijekom liječenja. Potreban je oprez prilikom liječenja takvih bolesnika lijekom Zirabev.

7

U bolesnika u kojih se razviju arterijske tromboembolijske reakcije liječenje treba trajno obustaviti.

Venska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)

U bolesnika koji se liječe bevacizumabom postoji rizik za razvoj venskih tromboembolijskih reakcija, uključujući plućnu emboliju.

Bolesnice koje se liječe bevacizumabom u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog raka cerviksa mogu biti izložene povećanom riziku od pojave venskih tromboembolijskih događaja.

Primjenu lijeka Zirabev treba prekinuti u bolesnika s tromboembolijskim reakcijama opasnima po život (stupanj 4), uključujući plućnu emboliju (NCI-CTCAE v.3). Bolesnike s tromboembolijskim reakcijama stupnja ≤ 3 treba pomno nadzirati (NCI-CTCAE v.3).

Krvarenje

Bolesnici koje se liječe bevacizumabom izloženi su povećanom riziku od krvarenja, a osobito krvarenja povezanog s tumorom. Potrebno je trajno obustaviti primjenu lijeka Zirabev u bolesnika u kojih tijekom terapije lijekom Zirabev nastupi krvarenje stupnja 3 ili 4 (NCI-CTCAE v.3) (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s neliječenim metastazama u središnjem živčanom sustavu bili su rutinski isključeni iz kliničkih ispitivanja bevacizumaba, na temelju dijagnostičkih snimaka ili znakova i simptoma. Stoga rizik od krvarenja u središnjem živčanom sustavu u takvih bolesnika nije prospektivno ocijenjen u randomiziranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati kako bi se uočili eventualni znakovi i simptomi krvarenja u središnjem živčanom sustavu te u slučaju intrakranijalnog krvarenja prekinuti liječenje lijekom Zirabev.

Nema podataka o sigurnosnom profilu bevacizumaba u bolesnika s prirođenom hemoragijskom dijatezom, stečenom koagulopatijom niti u bolesnika koji su prije početka liječenja bevacizumabom primali punu dozu antikoagulanasa za liječenje tromboembolije jer takvi bolesnici nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga je potreban oprez prije započinjanja liječenja tih bolesnika. Međutim, bolesnici u kojih se tijekom liječenja razvila venska tromboza nisu imali povećanu stopu krvarenja stupnja 3 ili višeg stupnja pri istodobnom liječenju punom dozom varfarina i bevacizumaba (NCI-CTCAE v.3).

Plućno krvarenje/hemoptiza

Bolesnici s rakom pluća nemalih stanica koji se liječe bevacizumabom mogu biti izloženi riziku od ozbiljnog, a u nekim slučajevima i smrtonosnog plućnog krvarenja/hemoptize. Bolesnici koji su nedavno imali plućno krvarenje/hemoptizu (> 2,5 ml svježe krvi) ne smiju se liječiti lijekom Zirabev.

Kongestivno zatajenje srca (vidjeti dio 4.8)

U kliničkim su ispitivanjima prijavljene reakcije koje odgovaraju kongestivnom zatajenju srca. Nalazi su se kretali od asimptomatskih smanjenja istisne frakcije lijeve klijetke do simptomatskog kongestivnog zatajenja srca koje je zahtijevalo liječenje ili hospitalizaciju. Potreban je oprez kod primjene lijeka Zirabev u bolesnika s klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću, poput postojeće bolesti koronarnih arterija ili kongestivnog zatajenja srca.

Većina bolesnika u kojih je nastupilo kongestivno zatajenje srca imala je metastatski rak dojke te su prethodno liječeni antraciklinima, radioterapijom lijeve strane prsnog koša ili su pak postojali drugi čimbenici rizika za kongestivno zatajenje srca.

U ispitivanju AVF3694g, u bolesnika liječenih antraciklinima koji ranije nisu primali antracikline nije opažena povećana incidencija kongestivnog zatajenja srca bilo kojeg stupnja u skupini koja je

8

primala antraciklin + bevacizumab u usporedbi sa skupinom koja je liječena samo antraciklinima. Kongestivno zatajenje srca stupnja 3 ili višeg stupnja bilo je nešto češće u bolesnika koji su primali bevacizumab u kombinaciji s kemoterapijom nego u bolesnika koji su primali samo kemoterapiju. To se podudara s nalazima bolesnika iz drugih ispitivanja metastatskog raka dojke koji nisu istodobno liječeni antraciklinima (NCI-CTCAE v.3) (vidjeti dio 4.8).

Neutropenija i infekcije (vidjeti dio 4.8)

U bolesnika liječenih nekim mijelotoksičnim kemoterapijskim protokolima u kombinaciji s bevacizumabom, u usporedbi s primjenom samo kemoterapije, opažene su povećane stope teške neutropenije, febrilne neutropenije ili infekcije praćene teškom neutropenijom ili bez nje (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom). To je uglavnom uočeno kod kombinacije s terapijama na bazi platine ili taksana u liječenju raka pluća nemalih stanica, metastatskog raka dojke te kod kombinacije s paklitakselom i topotekanom u liječenju perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog raka cerviksa.

Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije povezane s infuzijom (vidjeti dio 4.8)

Bolesnici mogu biti izloženi riziku od razvoja reakcija povezanih s infuzijom odnosno reakcija preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok). Preporučuje se pomno nadzirati bolesnika tijekom i nakon primjene bevacizumaba, kao što je i uobičajeno kod svake infuzijske primjene terapijskog humaniziranog monoklonskog protutijela. Ako se razvije reakcija, infuziju treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje. Sustavna premedikacija nije potrebna.

Osteonekroza čeljusti (vidjeti dio 4.8)

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti u bolesnika s malignom bolešću liječenih bevacizumabom, od kojih je većina prethodno ili istodobno primala intravenske bisfosfonate, kod čije primjene osteonekroza čeljusti predstavlja poznat rizik. Potreban je oprez kada se lijek Zirabev i intravenski bisfosfonati primjenjuju istovremeno ili jedan iza drugoga.

Invazivni stomatološki zahvati također su prepoznati kao čimbenik rizika. Prije započinjanja liječenja lijekom Zirabev potrebno je razmisliti o pregledu zubi i odgovarajućim preventivnim stomatološkim postupcima. U bolesnika koji su prethodno primali ili primaju intravenske bisfosfonate po mogućnosti treba izbjegavati invazivne stomatološke zahvate.

Intravitrealna primjena

Lijek Zirabev nije namijenjen za intravitrealnu primjenu.

Poremećaji oka

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi i skupine ozbiljnih očnih nuspojava nakon neodobrene intravitrealne primjene bevacizumaba pripremljenog iz bočica odobrenih za intravensku primjenu u bolesnika s malignom bolešću. Te su reakcije uključivale infektivni endoftalmitis, intraokularnu upalu poput sterilnog endoftalmitisa, uveitisa i vitritisa, odvajanje mrežnice, kidanje pigmentnog epitela mrežnice, povišen očni tlak, intraokularno krvarenje poput vitrealnog krvarenja ili krvarenja mrežnice te krvarenje konjunktive. Neke od ovih reakcija imale su za posljedicu gubitak vida različitog stupnja, uključujući i trajnu sljepoću.

Sistemski učinci nakon intravitrealne primjene

Nakon intravitrealne terapije inhibitorima vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor,VEGF) zabilježeno je smanjenje koncentracije VEGF-a u cirkulaciji. Prijavljene su sistemske nuspojave, uključujući neokularna krvarenja i arterijske tromboembolijske reakcije nakon intravitrealne injekcije inhibitora VEGF-a.

9

Zatajivanje jajnika/plodnost

Bevacizumab može narušiti plodnost u žena (vidjeti dijelove 4.6 i 4.8). Stoga je u žena reproduktivne dobi potrebno razmotriti strategije očuvanja plodnosti prije početka liječenja lijekom Zirabev.

Pomoćne tvari

Natrij

Ovaj lijek sadrži 3,0 mg natrija, na bočicu od 4 ml, što odgovara 0,15 % navišeg preporučenog dnevnog unosa prema preporuci WHO-a (Svjetske zdravstvene organizacije) 2 g natrija za odrasle.

Ovaj lijek sadrži 12,1 mg natrija na bočicu, od 16 ml, što odgovara 0,61 % navišeg preporučenog dnevnog unosa prema preporuci WHO-a (Svjetske zdravstvene organizacije) 2 g natrija za odrasle.

Polisorbat

Ovaj lijek sadrži 0,8 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 100 mg / 4 ml i 3,2 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 400 mg / 16 ml, što odgovara 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Učinak antineoplastičnih lijekova na farmakokinetiku bevacizumaba

Rezultati analiza populacijske farmakokinetike pokazali su da nema klinički značajne interakcije istodobno primijenjene kemoterapije na farmakokinetiku bevacizumaba. Nije bilo ni statistički ni klinički značajnih razlika u klirensu bevacizumaba između bolesnika koji su primali samo bevacizumab i bolesnika koji su primali bevacizumab u kombinaciji s interferonom alfa-2a, erlotinibom ili kemoterapeuticima (IFL, 5-FU/LV, karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili cisplatin/gemcitabin).

Učinak bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih lijekova

Nije opažena klinički značajna interakcija bevacizumaba na farmakokinetiku istodobno primijenjenog interferona alfa-2a, erlotiniba (i njegovog aktivnog metabolita OSI-420) ni kemoterapeutika irinotekana (i njegovog aktivnog metabolita SN38), kapecitabina, oksaliplatina (što je utvrđeno određivanjem slobodne platine i ukupne platine) i cisplatina. Ne mogu se donijeti zaključci o utjecaju bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.

Kombinacija bevacizumaba i sunitinibmalata

U dva klinička ispitivanja metastatskog karcinoma bubrežnih stanica u 7 od 19 bolesnika liječenih kombinacijom bevacizumaba (10 mg/kg svaka dva tjedna) i sunitinibmalata (50 mg dnevno) prijavljena je mikroangiopatska hemolitička anemija.

Mikroangiopatska hemolitička anemija je hemolitički poremećaj koji se može manifestirati fragmentacijom eritrocita, anemijom i trombocitopenijom. Osim toga, u nekih su od ovih bolesnika opaženi hipertenzija (uključujući hipertenzivnu krizu), povišena razina kreatinina i neurološki simptomi. Svi su ovi nalazi bili reverzibilni po prestanku primjene bevacizumaba i sunitinibmalata (vidjeti Hipertenzija, Proteinurija i Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije u dijelu 4.4).

Kombinacija s kemoterapijom na bazi platine ili taksana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)

Povećane stope teške neutropenije, febrilne neutropenije te infekcije praćene teškom neutropenijom ili bez nje (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom) opažene su u bolesnika koji su primali

10

kemoterapiju na bazi platine ili taksana u liječenju raka pluća nemalih stanica i metastatskog raka dojke.

Radioterapija

Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene radioterapije i bevacizumaba nije ustanovljena.

Monoklonska protutijela s djelovanjem na EGFR u kombinaciji s režimom kemoterapije koji uključuje bevacizumab

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Monoklonska protutijela s djelovanjem na EGFR u liječenju metastatskog karcinoma kolona ili rektuma ne smiju se primjenjivati u kombinaciji s kemoterapijom koja uključuje bevacizumab. Rezultati randomiziranih ispitivanja faze III PACCE i CAIRO-2 u bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma ukazuju na to da je primjena monoklonskih protutijela protiv EGFR-a, panitumumaba i cetuksimaba, u kombinaciji s bevacizumabom i kemoterapijom povezana s kraćim preživljenjem bez progresije bolesti i/ili ukupnim preživljenjem te s povećanom toksičnošću u usporedbi s primjenom samo bevacizumaba i kemoterapije.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom (i do 6 mjeseci nakon) liječenja.

Trudnoća

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni bevacizumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i malformacije (vidjeti dio 5.3). Poznato je da molekule IgG-a mogu proći kroz posteljicu, a pretpostavlja se da bevacizumab može spriječiti angiogenezu u fetusa te se stoga sumnja da bi mogao izazvati teške urođene anomalije ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Nakon stavljanja lijeka u promet primijećeni su slučajevi abnormalnosti fetusa u žena liječenih bevacizumabom samostalno ili u kombinaciji s poznatim embriotoksičnim kemoterapeuticima (vidjeti dio 4.8). Bevacizumab je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bevacizumab u majčino mlijeko. Budući da se majčin IgG izlučuje u mlijeko, a bevacizumab može naškoditi rastu i razvoju dojenčeta (vidjeti dio 5.3), žene moraju prestati dojiti za vrijeme liječenja te ne smiju dojiti najmanje šest mjeseci nakon posljednje doze bevacizumaba.

Plodnost

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedena na životinjama pokazala su da bevacizumab može imati štetan učinak na žensku plodnost (vidjeti dio 5.3). U okviru ispitivanja faze III adjuvantnog liječenja bolesnika s rakom kolona, u podispitivanju žena u predmenopauzi pokazala se veća incidencija novih slučajeva zatajivanja jajnika u skupini koja je primala bevacizumab u odnosu na kontrolnu skupinu. U većine se bolesnica funkcija jajnika oporavila nakon prekida liječenja bevacizumabom. Nisu poznati dugoročni učinci liječenja bevacizumabom na plodnost.

Bevacizumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, tijekom primjene bevacizumaba prijavljene su somnolencija i sinkopa (vidjeti

11

tablicu 1 u dijelu 4.8). Ako bolesnici imaju simptome koji utječu na njihov vid, koncentraciju ili sposobnost reakcije, mora ih se upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima dok se simptomi ne povuku.

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan sigurnosni profil bevacizumaba temelji se na podacima prikupljenima u više od 5700 bolesnika s raznim malignim bolestima, koji su u kliničkim ispitivanjima uglavnom bili liječeni bevacizumabom u kombinaciji s kemoterapijom.

Najozbiljnije nuspojave bile su:

gastrointestinalne perforacije (vidjeti dio 4.4)

krvarenje, uključujući plućno krvarenje/hemoptizu, koje je češće u bolesnika koji boluju od raka pluća nemalih stanica (vidjeti dio 4.4)

arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4).

Najčešće zabilježene nuspojave u svim kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su primali bevacizumab bile su hipertenzija, umor ili astenija, proljev i bol u abdomenu.

Analize kliničkih podataka o sigurnosti primjene upućuju na to da pojava hipertenzije i proteinurije tijekom terapije bevacizumabom vjerojatno ovisi o dozi.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave navedene u ovom dijelu svrstavaju se u sljedeće kategorije učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

U tablicama 1 i 2 navedene su nuspojave povezane s primjenom bevacizumaba u kombinaciji s različitim režimima kemoterapije u većem broju indikacija, prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava.

U tablici 1 navedene su prema učestalosti sve nuspojave za koje je utvrđena uzročna povezanost s primjenom bevacizumaba:

●usporedbom njihove incidencije u pojedinim ispitivanim skupinama u kliničkim ispitivanjima (s razlikom od najmanje 10 % u odnosu na kontrolnu skupinu za nuspojave stupnja 1-5 prema NCI-CTCAE ili s razlikom od najmanje 2 % u odnosu na kontrolnu skupinu za nuspojave stupnja 3-5 prema NCI-CTCAE),

●iz ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja, ● iz spontanih prijava,

●iz epidemioloških ispitivanja odnosno neintervencijskih ili opservacijskih ispitivanja ●ili ocjenom izvješća o pojedinačnim slučajevima.

U tablici 2 navedene su učestalosti teških nuspojava. Teške nuspojave su definirane kao nuspojave s razlikom od najmanje 2 % u odnosu na kontrolnu skupinu u kliničkim ispitivanjima nuspojava stupnja 3-5 prema NCI-CTCAE. U tablicu 2 su uključene i nuspojave koje nositelj odobrenja smatra klinički značajnima ili teškima.

Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet uključene su u tablice 1 i 2 (kako je odgovarajuće). Detaljnije informacije o tim nuspojavama nakon stavljanja lijeka u promet nalaze se u tablici 3.

U tablicama u nastavku nuspojave su razvrstane u odgovarajuću kategoriju učestalosti na osnovi najveće zabilježene incidencije u bilo kojoj indikaciji.

12

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Neke od nuspojava su reakcije koje se uobičajeno javljaju uz kemoterapiju. Međutim, bevacizumab može pogoršati te reakcije kada se primjenjuje u kombinaciji s kemoterapeuticima. Primjeri uključuju sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije kod primjene u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu neuropatiju kod primjene u kombinaciji s paklitakselom ili oksaliplatinom, poremećaje noktiju ili alopeciju kod primjene u kombinaciji s paklitakselom te paronihiju kod primjene u kombinaciji s erlotinibom.

Najveća doza ispitana u ljudi (20 mg/kg tjelesne težine, primijenjena intravenski svaka 2 tjedna) u nekoliko je bolesnika bila povezana s teškom migrenom.

Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje zloćudnih bolesti imunomodulatori, antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati lijekova protutijela ATK oznaka: L01FG01

1542288310710Zirabev je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Bevacizumab se veže na krvožilni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), ključni medijator vaskulogeneze i angiogeneze, i time inhibira vezivanje VEGF-a za receptore Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini endotelnih stanica. Neutralizacijom biološke aktivnosti VEGF-a smanjuje se vaskularizacija tumora, normalizira preostala tumorska krvožilna mreža i smanjuje stvaranje novih krvnih žila tumora, a time i inhibira njegov rast.

Farmakodinamički učinci

Primjena bevacizumaba ili njegova parentalnog mišjeg protutijela na ksenotransplantacijske modele raka u golih miševa rezultirala je ekstenzivnom antitumorskom aktivnošću u ljudskim zloćudnim tumorima, uključujući rak kolona, dojke, gušterače i prostate. Inhibirana je metastatska progresija bolesti i smanjena je mikrovaskularna propusnost.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Metastatski karcinom kolona ili rektuma

Sigurnost i djelotvornost preporučene doze (5 mg/kg tjelesne težine svaka dva tjedna) u liječenju metastatskog karcinoma kolona ili rektuma ispitane su u tri randomizirana, aktivno kontrolirana klinička ispitivanja u kombinaciji s kemoterapijom prve linije baziranom na fluoropirimidinu. Bevacizumab je kombiniran s dva režima kemoterapije:

●AVF2107g: tjedna primjena kombinacije irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinatna kiselina (IFL) kroz ukupno 4 tjedna tijekom svakog šestotjednog ciklusa (Saltzov režim)

●AVF0780g: u kombinaciji s bolusom 5-fluorouracila/folinatne kiseline (5-FU/FA) kroz ukupno 6 tjedana tijekom svakog osmotjednog ciklusa (Roswell-Parkov režim)

● AVF2192g: u kombinaciji s bolusom 5-FU/FA kroz ukupno 6 tjedana tijekom svakog osmotjednog ciklusa (Roswell-Parkov režim) u bolesnika koji nisu bili optimalni kandidati za primjenu irinotekana u prvoj liniji liječenja

24

Provedena su tri dodatna ispitivanja bevacizumaba u bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma: ispitivanje u prvoj liniji liječenja (NO16966), ispitivanje u drugoj liniji liječenja bez prethodne primjene bevacizumaba (E3200) i ispitivanje u drugoj liniji liječenja nakon progresije bolesti uz prethodnu primjenu bevacizumaba u prvoj liniji liječenja (ML18147). U tim je ispitivanjima bevacizumab primjenjivan u kombinaciji s protokolima FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatin), XELOX (kapecitabin/oksaliplatin) te fluoropirimidin/irinotekan i fluoropirimidin/oksaliplatin u sljedećim režimima doziranja:

 NO16966: Bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg tjelesne težine svaka 3 tjedna u kombinaciji s peroralno primijenjenim kapecitabinom i intravenski primijenjenim oksaliplatinom (XELOX), ili bevacizumab u dozi od 5 mg/kg svaka 2 tjedna u kombinaciji s leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila nakon čega slijedi infuzija 5-fluorouracila i intravenski primijenjen oksaliplatin (FOLFOX-4).

 E3200: Bevacizumab u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna u kombinaciji s leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila nakon čega slijedi infuzija 5-fluorouracila i intravenski primijenjen oksaliplatin (FOLFOX-4) u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni bevacizumabom.

 ML18147: Bevacizumab u dozi od 5,0 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna ili bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg tjelesne težine svaka 3 tjedna u kombinaciji s fluoropirimidinom/irinotekanom ili fluoropirimidinom/oksaliplatinom u bolesnika u kojih je došlo do progresije bolesti nakon liječenja bevacizumabom u prvoj liniji. Primjena režima koji sadrže irinotekan ili oksaliplatin promijenjena je ovisno o tome je li u prvoj liniji primijenjen oksaliplatin ili irinotekan.

AVF2107g

Riječ je o randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III, u kojemu se proučavala primjena bevacizumaba u kombinaciji s IFL-om kao prva linija liječenja metastatskog karcinoma kolona ili rektuma. Randomizirano je 813 bolesnika, u skupinu koja je primala IFL + placebo (skupina 1) ili u skupinu koja je primala IFL + bevacizumab

(5 mg/kg svaka 2 tjedna, skupina 2). Treća skupina sa 110 bolesnika primala je bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3). Prema planu ispitivanja uključivanje u treću skupinu prekinuto je čim je utvrđena i prihvatljivom ocijenjena sigurnost primjene bevacizumaba u kombinaciji s režimom IFL. Liječenje je u svih bolesnika nastavljeno do progresije bolesti. Prosječna ukupna dob iznosila je 59,4 godine; 56,6 % bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status 0, njih 43 % status 1, a 0,4 % status 2. 15,5 % bolesnika prethodno je primilo radioterapiju, a 28,4 % kemoterapiju.

Primarna varijabla korištena za ocjenu djelotvornosti liječenja bilo je ukupno preživljenje. Dodatak bevacizumaba IFL-u rezultirao je statistički značajnim porastom ukupnog preživljenja, preživljenja bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora (vidjeti tablicu 4). Klinička korist, mjerena ukupnim preživljenjem, uočena je u svim unaprijed definiranim podskupinama bolesnika, uključujući i one određene dobi, spolom, funkcionalnim statusom, lokacijom primarnog tumora, brojem zahvaćenih organa i trajanjem metastatske bolesti.

Rezultati djelotvornosti bevacizumaba u kombinaciji s IFL kemoterapijom prikazani su u tablici 4.

25

Dostupni su farmakokinetički podaci o bevacizumabu iz deset kliničkih ispitivanja u bolesnika sa solidnim tumorima. U svim je kliničkim ispitivanjima bevacizumab primijenjen u obliku intravenske infuzije. Brzina infuzije ovisila je o podnošljivosti, a početna infuzija trajala je

90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba bila je linearna pri dozama od 1 do 10 mg/kg.

Distribucija

Karakteristična vrijednost volumena raspodjele u središnjem odjeljku (Vc) bila je 2,73 l za bolesnike ženskog spola i 3,28 l za bolesnike muškog spola, što je u rasponu opisanom za IgG i druga monoklonska protutijela. Kod istodobne primjene bevacizumaba i antineoplastičkih lijekova, karakteristična vrijednost volumena raspodjele u perifernom odjeljku (Vp) iznosila je 1,69 l za bolesnike ženskog spola i 2,35 l za bolesnike muškog spola. Uz korekciju s obzirom na tjelesnu težinu, bolesnici muškog spola su imali veći Vc (+ 20 %) od bolesnika ženskog spola.

Biotransformacija

Procjena metabolizma bevacizumaba u kunića nakon jednokratne intravenske doze 125 I-bevacizumaba pokazala je da je njegov metabolički profil sličan onome kakav bi se očekivao od prirodne molekule IgG-a koja ne vezuje VEGF. Metabolizam i eliminacija bevacizumaba slični su endogenom IgG-u, tj. primarno se odvijaju putem proteolitičkog katabolizma u čitavom tijelu, uključujući endotelne stanice, te se primarno ne oslanjaju na eliminaciju putem bubrega i jetre. Vezivanje IgG-a na FcRn receptor rezultira zaštitom od staničnog metabolizma i dugim terminalnim poluvijekom.

52

Eliminacija

Vrijednost klirensa iznosi u prosjeku 0,188 l/dan za žene i 0,220 l/dan za muškarce. Uz korekciju s obzirom na tjelesnu težinu, bolesnici muškog spola su imali veći klirens bevacizumaba (+ 17 %) od bolesnika ženskog spola. Prema modelu s dva odjeljka, poluvrijeme eliminacije u tipičnog bolesnika ženskog spola iznosi 18 dana, a u tipičnog bolesnika muškog spola 20 dana.

Općenito, niske vrijednosti albumina i visoko tumorsko opterećenje pokazuju težinu bolesti. U usporedbi s tipičnim bolesnikom s medijanom vrijednosti albumina i tumorskog opterećenja, klirens bevacizumaba bio je oko 30 % brži u bolesnika s niskom koncentracijom serumskog albumina i 7 % brži u ispitanika s visokim tumorskim opterećenjem.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

U odraslih i pedijatrijskih bolesnika analizirana je populacijska farmakokinetika kako bi se procijenili učinci demografskih karakteristika. U odraslih rezultati nisu pokazali značajne razlike u farmakokinetici bevacizumaba s obzirom na dob.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da bubrezi nisu glavni organ metaboliziranja ili izlučivanja bevacizumaba, nisu provedena ispitivanja farmakokinetike bevacizumaba u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da jetra nije glavni organ metaboliziranja i izlučivanja bevacizumaba, nisu provedena ispitivanja farmakokinetike bevacizumaba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika bevacizumaba ispitana je u 152 djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (7 mjeseci do 21 godine; 5,9 do 125 kg) u 4 klinička ispitivanja uz pomoć populacijskog

farmakokinetičkog modela. Farmakokinetički podaci pokazuju da su klirens i volumen distribucije bevacizumaba u pedijatrijskih i mlađih odraslih bolesnika usporedivi kada se normaliziraju za tjelesnu težinu, uz trend smanjenja izloženosti sa smanjenjem tjelesne težine. Kada se uzela u obzir tjelesna težina, dob nije bila povezana s farmakokinetikom bevacizumaba.

Farmakokinetika bevacizumaba dobro je okarakterizirana pedijatrijskim populacijskim farmakokinetičkim modelom za 70 bolesnika u ispitivanju BO20924 (od 1,4 do 17,6 godina; od 11,6 do 77,5 kg) te 59 bolesnika u ispitivanju BO25041 (od 1 do 17 godina; od 11,2 do 82,3 kg). U ispitivanju BO20924, izloženost bevacizumabu načelno je bila niža nego u tipičnog odraslog bolesnika pri istoj dozi. U ispitivanju BO25041, izloženost bevacizumabu bila je slična onoj u tipičnog odraslog bolesnika pri istoj dozi. U oba se ispitivanja izloženost bevacizumabu obično smanjivala sa smanjenjem tjelesne težine.

U ispitivanjima na cynomolgus (makaki) majmunima u trajanju od najdulje 26 tjedana, u mladih životinja s otvorenim pločama rasta opažena je epifizna displazija, pri čemu su prosječne koncentracije bevacizumaba u serumu bile niže od očekivanih prosječnih terapijskih koncentracija u serumu u ljudi. U kunića se pokazalo da bevacizumab inhibira zacjeljivanje rana pri dozama nižima od predložene kliničke doze. Učinci na zacjeljivanje rana bili su u potpunosti reverzibilni.

Nisu provedena istraživanja koja bi ocijenila mutageni i kancerogeni potencijal bevacizumaba.

53

Nisu provedena posebna istraživanja na životinjama kako bi se procijenio učinak na plodnost. Međutim, može se očekivati štetan učinak na plodnost žena jer su ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na životinjama pokazala inhibiciju sazrijevanja folikula u jajnicima i smanjenje/odsutnost žutog tijela te s time povezano smanjenje težine jajnika i maternice kao i smanjenje broja menstrualnih ciklusa.

Bevacizumab se pokazao embriotoksičnim i teratogenim u istraživanju provedenom na kunićima. Opaženi učinci uključivali su smanjenja tjelesne težine majke i fetusa, povećan broj fetalnih resorpcija i veću incidenciju specifičnih značajnih i koštanih deformacija fetusa. Štetni ishodi za fetus opaženi su pri svim ispitivanim dozama, pri čemu je najniža doza rezultirala prosječnim koncentracijama u serumu otprilike 3 puta većima od onih u ljudi koji su primali 5 mg/kg svaka 2 tjedna. Informacije o malformacijama fetusa primijećenima nakon stavljanja lijeka u promet navode se u dijelu 4.6 „Plodnost, trudnoća i dojenje“ te u dijelu 4.8. „Nuspojave“.

saharoza sukcinatna kiselina dinatrijev edetat

polisorbat 80 (E 433)

natrijev hidroksid (za prilagođavanje pH) voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Razgradnja bevacizumaba ovisna o koncentraciji primijećena je pri razrjeđivanju otopinama glukoze (5 %).

Bočica (neotvorena)

3 godine.

Razrijeđeni lijek

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni nakon razrjeđivanja u otopini natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %) dokazana je za razdoblje od 35 dana nakon razrjeđivanja ako se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C i za razdoblje od 48 sati nakon razrjeđivanja ako se čuva na temperaturi koja nije viša od 30 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene odgovornost su korisnika te obično ne smiju biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

54

4 ml otopine u bočici (staklo tip I) s čepom (butilna guma) sadrži 100 mg bevacizumaba. 16 ml otopine u bočici (staklo tip I) s čepom (butilna guma) sadrži 400 mg bevacizumaba.

Pakiranje od 1 bočice.

Ne tresite bočicu.

Zirabev mora pripremiti zdravstveni radnik u aseptičkim uvjetima kako bi se osigurala sterilnost pripremljene otopine. Za pripremu Zirabeva potrebno je koristiti sterilnu iglu i injekciju.

Treba izvući potrebnu količinu bevacizumaba i razrijediti je otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %) do volumena potrebnog za primjenu. Konačna koncentracija otopine s bevacizumabom treba biti unutar raspona od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. U većini slučajeva potrebna količina lijeka Zirabev se može razrijediti s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida za injekciju do ukupnog volumena od 100 ml.

Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je prije primjene vizualno pregledati na moguću prisutnost čestica i promjenu boje.

Nisu opažene nekompatibilnosti između lijeka Zirabev i polivinilkloridnih ili poliolefinskih vrećica ili kompleta za infuziju.

Zirabev je namijenjen samo za jednokratnu primjenu jer ne sadrži konzervanse. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Zirabev sadrži djelatnu tvar bevacizumab, koji je humanizirano monoklonsko protutijelo (vrsta proteina kojeg normalno stvara imunološki sustav kako bi pomogao u obrani organizma od infekcije i raka). Bevacizumab se selektivno veže na protein koji se zove humani krvožilni endotelni čimbenik rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), a nalazi se na ovojnici krvnih i limfnih žila u tijelu. Protein VEGF uzrokuje rast krvnih žila u tumoru, koje opskrbljuju tumor hranjivim tvarima i kisikom. Kada se bevacizumab veže na VEGF, rast tumora je onemogućen jer je blokiran rast krvnih žila koje tumoru dovode hranjive tvari i kisik.

Zirabev je lijek koji se koristi za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom debelog crijeva, tj. kolona ili rektuma. Zirabev će se davati u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži lijek na bazi fluoropirimidina.

Zirabev se koristi i za liječenje odraslih bolesnica s metastatskim rakom dojke. Kada se koristi za bolesnice s rakom dojke, primjenjuje se uz kemoterapijski lijek koji se zove paklitaksel ili kapecitabin.

Zirabev se koristi i za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica. Zirabev će se davati zajedno s režimom kemoterapije koji sadrži platinu.

Zirabev se koristi i za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica kada stanice raka imaju posebne mutacije proteina koji se zove receptor epidermalnog čimbenika rasta. Zirabev će se davati u kombinaciji s erlotinibom.

Zirabev se koristi i za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom bubrega. Kada se koristi za bolesnike s rakom bubrega, primjenjuje se zajedno s drugim lijekom koji se zove interferon.

Zirabev se koristi i za liječenje odraslih bolesnica s uznapredovalim epitelnim rakom jajnika, rakom jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom. Kada se koristi za bolesnice s uznapredovalim epitelnim rakom jajnika, rakom jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom, primjenjuje se u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom.

Kada se koristi za odrasle bolesnice s uznapredovalim epitelnim rakom jajnika, rakom jajovoda ili

primarnim peritonealnim rakom u kojih se bolest vratila najmanje 6 mjeseci nakon posljednje primjene kemoterapije koja je sadržavala platinu, Zirabev će se davati u kombinaciji s karboplatinom i gemcitabinom ili karboplatinom i paklitakselom.

Kada se koristi za odrasle bolesnice s uznapredovalim epitelnim rakom jajnika, rakom jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom u kojih se bolest vratila manje od 6 mjeseci nakon posljednje primjene kemoterapije koja je sadržavala platinu, Zirabev će se davati u kombinaciji s paklitakselom ili topotekanom ili pegiliranim liposomalnim doksorubicinom.

Zirabev se koristi i za liječenje odraslih bolesnica s perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim rakom vrata maternice. Zirabev će se davati u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, paklitakselom i topotekanom u bolesnica koje ne mogu primiti terapiju platinom.

Nemojte primati Zirabev ako:

● ste alergični (preosjetljivi) na bevacizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

● ste alergični (preosjetljivi) na proizvode stanica jajnika kineskog hrčka ili druga rekombinantna ljudska ili humanizirana protutijela

● ste trudni

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Zirabev.

● Vaš liječnik treba zapisati zaštićeni naziv i broj serije Vašeg lijeka.

● Zirabev može povećati rizik od napuknuća u stijenci crijeva. Ako bolujete od stanja koja uzrokuju upale u trbuhu (npr. divertikulitis, želučani vrijed, kolitis povezan s kemoterapijom), porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom.

● Zirabev može povećati rizik od stvaranja neuobičajenog spoja ili prolaza između dvaju organa ili krvnih žila. Rizik od stvaranja spojeva između rodnice i bilo kojeg dijela probavnog sustava može biti veći ako imate perzistentni, recidivirajući ili metastatski rak vrata maternice.

● Ovaj lijek može povećati rizik od krvarenja ili problema sa zacjeljivanjem rana poslije operacije. Ako se spremate na operaciju, ako ste imali veći kirurški zahvat u posljednjih 28 dana ili ako imate ranu nakon operacije koja još nije zacijelila, ne biste smjeli primati ovaj lijek.

● Zirabev može povećati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija kože ili dubljih potkožnih slojeva, osobito ako ste imali napuknuća u stijenci crijeva ili probleme sa zacjeljivanjem rana.

● Zirabev može povećati učestalost visokog krvnog tlaka. Ako imate visok krvni tlak koji nije dobro reguliran lijekovima, posavjetujte se sa svojim liječnikom jer je važno osigurati da Vam je krvni tlak reguliran prije početka liječenja lijekom Zirabev.

● Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje stijenke krvne žile) ili rascjep stijenke krvne žile.

● Ovaj lijek povećava rizik od pojave proteina u mokraći, posebno ako već imate visok krvni tlak.

● Rizik od nastanka krvnih ugrušaka u arterijama (vrsta krvnih žila) može se povećati ako ste stariji od 65 godina, ako imate šećernu bolest ili ako ste u prošlosti imali krvne

ugruške u arterijama. Porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom jer krvni ugrušci mogu izazvati srčani i moždani udar.

● Zirabev može povećati i rizik od nastanka krvnih ugrušaka u venama (vrsta krvnih žila).

● Ovaj lijek može izazvati krvarenje, naročito ono povezano s tumorom. Molimo posavjetujte se sa svojim liječnikom ako Vi ili netko u Vašoj obitelji pati od problema s krvarenjem ili ako iz bilo kojeg razloga uzimate lijekove protiv zgrušavanja krvi.

● Može se dogoditi da Zirabev uzrokuje krvarenje u mozgu i oko mozga. Molimo porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom ako imate rak koji je metastazirao u mozak.

● Zirabev može povećati rizik od krvarenja u plućima, uključujući iskašljavanje krvi ili krvavi ispljuvak. Molimo porazgovarajte sa svojim liječnikom ako ste već primijetili te simptome.

● Zirabev može povećati rizik od slabljenja srca. Važno je da Vaš liječnik zna ako ste ikada primili antracikline (na primjer doksorubicin, posebnu vrstu kemoterapije koja se koristi za liječenje nekih vrsta raka) ili ste liječeni zračenjem prsnog koša, ili ako imate srčanu bolest.

● Ovaj lijek može izazvati infekcije i smanjenje broja neutrofila (vrsta krvnih stanica koja je važna u zaštiti od bakterija).

● Zirabev može prouzročiti reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok) i/ili reakcije povezane s infuzijom (reakcije povezane s injiciranjem lijeka). Molimo obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako ste ranije imali tegobe nakon primanja injekcije, poput omaglice/osjećaja nesvjestice, nedostatka zraka, oticanja ili osipa kože.

● Liječenje bevacizumabom povezano je s rijetkom neurološkom nuspojavom koju nazivamo sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije. Ako imate glavobolju, promjene vida, smeteni ste ili imate napadaje sa ili bez povišenog krvnog tlaka, molimo obratite se svom liječniku.

Molimo posavjetujte se s liječnikom čak i ako se nešto od gore navedenog odnosilo na Vas samo u prošlosti.

Prije nego primite Zirabev ili tijekom liječenja lijekom Zirabev:

● ako osjećate ili ste osjećali bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, ako imate otekline ili ranice u usnoj šupljini, ako osjećate utrnulost ili težinu u čeljusti, ili Vam se klima zub, odmah obavijestite svog liječnika i stomatologa,

● ako se morate podvrgnuti invazivnom stomatološkom postupku ili operaciji zuba, recite stomatologu da se liječite lijekom Zirabev, a naročito ako primate ili ste primali injekcije bisfosfonata u krvnu žilu .

Možda će Vam biti preporučeno da prije početka liječenja lijekom Zirabev obavite stomatološki pregled.

Djeca i adolescenti

Zirabev se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer sigurnost i korist liječenja nisu ustanovljeni u toj populaciji bolesnika.

U bolesnika mlađih od 18 godina prijavljeno je odumiranje koštanog tkiva (osteonekroza) u drugim kostima osim čeljusti kada su liječeni bevacizumabom.

Drugi lijekovi i Zirabev

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Kombinacija lijeka Zirabev i drugog lijeka koji se zove sunitinibmalat (propisuje se za liječenje raka bubrega i raka probavnog sustava) može izazvati teške nuspojave. Porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom kako biste bili sigurni da nećete primati tu kombinaciju.

Obavijestite svog liječnika ako primate terapiju koja se temelji na platini ili taksanima za liječenje raka pluća ili metastatskog raka dojke. Ove terapije u kombinaciji s lijekom Zirabev mogu povećati rizik od teških nuspojava.

Molim obavijestite liječnika ako ste nedavno primali ili sada primate terapiju zračenjem.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ne smijete koristiti ovaj lijek ako ste trudni. Lijek Zirabev može naškoditi nerođenom djetetu jer može zaustaviti stvaranje novih krvnih žila. Liječnik bi Vas trebao savjetovati o uporabi kontracepcije tijekom liječenja lijekom Zirabev i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Zirabev.

Odmah obavijestite svog liječnika ako ste trudni, ako zatrudnite tijekom liječenja ovim lijekom ili planirate trudnoću u skoroj budućnosti.

Ne smijete dojiti dijete tijekom liječenja lijekom Zirabev i još najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Zirabev jer ovaj lijek može utjecati na rast i razvoj djeteta.

Lijek Zirabev može štetno djelovati na plodnost žena. Za više informacija molimo obratite se svom liječniku.

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije se pokazalo da bevacizumab smanjuje sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja alatima ili strojevima. Međutim, pri primjeni bevacizumaba prijavljene su pospanost i nesvjestica. Ako primijetite simptome koji Vam utječu na vid, koncentraciju ili sposobnost reakcije, nemojte upravljati vozilima ni strojevima dok simptomi ne prestanu.

Ziraveb sadrži natrij i polisorbat 80 Natrij

Ovaj lijek sadrži 3,0 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u bočici od 4 ml. To je ekvivalent 0,15 % najvišeg preporučenog dnevnog unosa natrija u odraslih.

Ovaj lijek sadrži 12,1 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u bočici od 16 ml. To je ekvivalent 0,61 % najvišeg preporučenog dnevnog unosa natrija u odraslih

Ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i dozi Ziraveba, možete primiti višestruke bočice. Ovo svakako treba uzeti u obzir ako ste na prehrani sa niskim unosom natrija.

Polisorbat

Ovaj lijek sadrži 0,8 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 100 mg / 4 ml i 3,2 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 400 mg / 16 ml, što odgovara 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

Doziranje i učestalost primjene

Potrebna doza lijeka Zirabev ovisi o Vašoj tjelesnoj težini i vrsti raka koji se liječi. Preporučena doza je 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ili 15 mg po kilogramu tjelesne težine. Liječnik će propisati dozu

lijeka Zirabev koja je primjerena za Vas. Lijek Zirabev ćete primati jedanput svaka 2 ili 3 tjedna. Broj infuzija koje ćete primiti ovisit će o odgovoru na liječenje. Trebali biste nastaviti primati ovaj lijek sve dok Zirabev uspješno sprječava rast tumora. O tome ćete podrobnije razgovarati s liječnikom.

Način i put primjene

Zirabev je koncentrat za otopinu za infuziju. Ovisno o dozi koja Vam je propisana, dio sadržaja ili cijeli sadržaj bočice lijeka Zirabev bit će prije primjene razrijeđen otopinom natrijevog klorida. Liječnik ili medicinska sestra će Vam tu razrijeđenu otopinu lijeka Zirabev dati infuzijom u venu (kapanjem u venu). Prvu ćete infuziju primati tijekom 90 minuta. Ako je dobro podnesete, druga infuzija može trajati 60 minuta. Kasnije infuzije mogu trajati 30 minuta.

Primjenu lijeka Zirabev treba privremeno prekinuti

● u slučaju izrazitog povišenja Vašeg krvnog tlaka koje je potrebno liječiti lijekovima za krvni tlak,

● u slučaju da imate problema sa zacjeljivanjem rana nakon operacije, ● u slučaju planirane operacije.

Primjenu lijeka Zirabev treba trajno obustaviti

● u slučaju izrazito povišenog krvnog tlaka koji se ne može kontrolirati lijekovima ili naglog značajnog povišenja krvnog tlaka,

● u slučaju pojave proteina u Vašoj mokraći uz oticanje tijela, ● u slučaju napuknuća u stijenci crijeva,

● u slučaju pojave neuobičajenog spoja ili kanala u obliku cjevčice između dušnika i jednjaka, između unutarnjih organa i kože, između rodnice i bilo kojeg dijela probavnog sustava ili između drugih tkiva koja inače nisu povezana (fistula), a koje Vaš liječnik smatra teškim,

● u slučaju ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva, ● u slučaju krvnog ugruška u arterijama,

● u slučaju krvnog ugruška u krvnim žilama u plućima, ● u slučaju bilo kojeg teškog krvarenja.

Ako primite više lijeka Zirabev nego što ste trebali

● možete dobiti jaku migrenu. Ako se to dogodi, morate se odmah obratiti liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Ako ste propustili dozu lijeka Zirabev

● Vaš će liječnik odlučiti kada trebate dobiti sljedeću dozu lijeka Zirabev. Porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom.

Ako se prestanete liječiti lijekom Zirabev

Prekidom liječenja lijekom Zirabev može prestati njegov učinak na rast tumora. Nemojte prekinuti liječenje lijekom Zirabev bez prethodnog savjetovanja s liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Niže navedene nuspojave uočene su kada se bevacizumab primjenjivao zajedno s kemoterapijom. To ne mora značiti da su te nuspojave uzrokovane isključivo bevacizumabom.

Alergijske reakcije

Ako razvijete alergijsku reakciju, odmah o tome obavijestite liječnika ili člana medicinskog osoblja. Znakovi mogu obuhvaćati otežano disanje ili bol u prsnom košu. Također se mogu javiti crvenilo ili navale crvenila na koži ili osip kože, zimica i drhtanje, mučnina ili povraćanje, oticanje, ošamućenost, ubrzani otkucaji srca i gubitak svijesti.

Ako imate bilo koju od niže navedenih nuspojava, morate odmah potražiti pomoć.

Teške nuspojave koje mogu biti vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) uključuju: - visok krvni tlak,

- osjećaj utrnulosti ili trnce u šakama ili stopalima,

- smanjen broj krvnih stanica, uključujući bijele krvne stanice koje pomažu u borbi protiv

infekcija (može biti praćeno vrućicom) i stanice koje pomažu u zgrušavanju krvi, - osjećaj slabosti i gubitak energije,

- umor,

- proljev, mučninu, povraćanje i bol u trbuhu.

Teške nuspojave koje mogu biti česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) uključuju: - puknuće crijeva,

- krvarenje, uključujući krvarenje u plućima u bolesnika s rakom pluća nemalih stanica, - začepljenje arterija zbog krvnog ugruška,

- začepljenje vena zbog krvnog ugruška,

- začepljenje krvnih žila u plućima zbog krvnog ugruška, - začepljenje vena nogu zbog krvnog ugruška,

- zatajenje srca,

- probleme sa zacjeljivanjem rana nakon operacije,

- crvenilo, ljuštenje, osjetljivost, bol ili plikove na prstima ili stopalima, - smanjen broj crvenih krvnih stanica,

- nedostatak energije,

- poremećaj želuca i crijeva,

- bol u mišićima i zglobovima, slabost mišića,

- suhoću usta uz osjećaj žeđi i/ili smanjenu količinu mokraće ili tamniju mokraću, - upalu sluznice usta i crijeva, pluća i dišnih putova, spolnog i mokraćnog sustava,

- ranice u ustima i jednjaku koje mogu biti bolne i uzrokovati poteškoće pri gutanju, - bol, uključujući glavobolju, bol u leđima te bol u zdjelici i području anusa,

- lokalizirano nakupljanje gnoja,

- infekcije, a osobito infekcije krvi ili mokraćnog mjehura - smanjen dotok krvi u mozak ili moždani udar,

- pospanost,

- krvarenje iz nosa,

- ubrzane otkucaje srca (puls), - zastoj rada crijeva,

- poremećen nalaz mokraće (proteini u mokraći), - nedostatak zraka ili nisku razinu kisika u krvi,

- infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva,

- fistulu: neuobičajen spoj u obliku cjevčice između unutarnjih organa i kože ili drugih tkiva

koja inače nisu povezana, uključujući spojeve između rodnice i probavnog sustava u

bolesnica s rakom vrata maternice.

- alergijske reakcije (znakovi mogu uključivati otežano disanje, crvenilo lica, osip, nizak ili

visok krvni tlak, niske razine kisika u krvi, bol u prsnom košu ili učninu/povraćanje),

Teške nuspojave koje mogu biti rijetke (javljaju se u do 1 na 1000 osoba) uključuju:

- naglu, tešku alergijsku reakciju popraćenu otežanim disanjem, oticanjem, ošamućenošću,

ubrzanim otkucajima srca , oticanjem i gubitkom svijesti (anafilaktički šok).

Teške nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) uključuju:

- ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva, osobito ako ste imali napuknuća u stijenci

crijeva ili probleme sa zacjeljivanjem rana,

- negativan učinak na ženinu plodnost (daljnje preporuke vidjeti u odjeljcima iza popisa

nuspojava),

- moždani poremećaj čiji simptomi mogu biti napadaji (nalik epileptičkim napadajima),

glavobolja, smetenost i promjene vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije),

- simptome koji upućuju na promjene u normalnom radu mozga (glavobolje, promjene vida,

smetenost ili napadaji) i visok krvni tlak,

- proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije

arterije),

- začepljenje vrlo male(ih) krvne(ih) žile(a) u bubregu,

- abnormalno visok krvni tlak u krvnim žilama pluća zbog čega desna strana srca mora raditi

više nego inače,

- otvor u nosnom septumu, koštanoj pregradi koja razdvaja nosnice, - napuknuće želuca ili crijeva,

- otvorena rana ili napuknuće u stijenci želuca ili tankog crijeva (znakovi mogu biti bol u

trbuhu, osjećaj nadutosti, crna katranasta stolica ili krv u stolici te krv kod povraćanja), - krvarenje iz donjeg dijela debelog crijeva,

- oštećenja zubnog mesa s izloženom čeljusnom kosti koja ne zarastaju i mogu biti povezana s

boli i upalom okolnog tkiva (daljnje preporuke vidjeti u odjeljcima iza popisa nuspojava), - napuknuće žučnog mjehura (simptomi i znakovi mogu uključivati bol u trbuhu,

vrućicu i mučninu/povraćanje).

Ako imate bilo koju od niže navedenih nuspojava, morate što prije potražiti pomoć.

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) nuspojave koje nisu teške uključuju: - zatvor,

- gubitak teka, - vrućicu,

- probleme s očima (uključujući pojačano stvaranje suza), - promjene govora,

- promjene osjeta okusa, - curenje iz nosa,

- suhu kožu, perutanje i upalu kože, promjenu boje kože, - gubitak tjelesne težine,

- krvarenje iz nosa.

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) nuspojave koje nisu bile teške uključuju: - promjene glasa i promuklost.

Bolesnici stariji od 65 godina imaju povećani rizik od sljedećih nuspojava:

- stvaranje krvnog ugruška u arterijama koji može izazvati moždani ili srčani udar, - smanjenje broja bijelih krvnih stanica i stanica koje pomažu u zgrušavanju krvi, - proljev,

- mučnina,

- glavobolja, - umor,

- visok krvni tlak.

Zirabev može uzrokovati i promjene u rezultatima laboratorijskih testova na koje Vas šalje liječnik. One uključuju: smanjen broj bijelih krvnih stanica, osobito neutrofila (vrsta bijelih krvnih stanica koja pomaže u zaštiti od infekcija) u krvi; prisutnost proteina u mokraći; smanjenu razinu kalija, natrija ili fosfora (mineral) u krvi; povišenu razinu šećera u krvi; povišenu razinu alkalne fosfataze (enzim) u krvi; povišenu serumsku razinu kreatinina (protein čija se razina određuje krvnom pretragom kako bi se utvrdilo kako Vam rade bubrezi); smanjenu razinu hemoglobina (nalazi se u

crvenim krvnim stanicama koje prenose kisik), koja može biti ozbiljna.

Bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, otekline ili ranice u usnoj šupljini, utrnulost ili osjećaj težine u čeljusti ili klimanje zuba. To mogu biti znakovi i simptomi oštećenja čeljusne kosti (osteonekroze). Ako osjetite bilo što od navedenog, odmah o tome obavijestite svog liječnika i stomatologa.

U žena u predmenopauzi (žena koje imaju menstrualni ciklus) mjesečnica može postati neredovita ili čak izostati te se može smanjiti njihova plodnost. Ako namjeravate imati djecu, o tome razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego započnete liječenje.

Lijek Zirabev je razvijen i proizveden za liječenje raka primjenom u krvotok. Nije razvijen niti proizveden za primjenu injekcijom u oko. Stoga nije ni odobren za primjenu na taj način. Kada se lijek Zirabev injicira izravno u oko (neodobrena primjena), mogu se javiti sljedeće nuspojave:

- infekcija ili upala očne jabučice,

- crvenilo oka, male čestice ili mrlje u vidnom polju (plutajuće čestice), bol u oku,

- pojava bljeskanja u vidnom polju s plutajućim česticama, koje napreduje do djelomičnog gubitka vida,

- povišen očni tlak, - krvarenje u oku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Otopine za infuziju moraju se upotrijebiti odmah nakon razrjeđivanja. Ako se ne primijeni odmah, za trajanje i uvjete čuvanja do primjene lijeka odgovoran je korisnik te ono obično ne smije biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je infuzijska otopina pripremljena u sterilnim uvjetima. Ako je razrjeđivanje provedeno u sterilnim uvjetima, Zirabev je stabilan za razdoblje od 35 dana nakon razrjeđivanja ako se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C i za razdoblje od 48 sati nakon razrjeđivanja ako se čuva na temperaturi koja nije viša od 30 °C.

Lijek Zirabev se ne smije upotrijebiti ako primijetite bilo kakve čestice ili promjenu boje prije primjene.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Zirabev sadrži

• Djelatna tvar je bevacizumab. Jedan ml koncentrata sadrži 25 mg bevacizumaba. Jedna bočica od 4 ml sadrži 100 mg bevacizumaba.

Jedna bočica od 16 ml sadrži 400 mg bevacizumaba.

• Drugi sastojci su saharoza, sukcinatna kiselina, dinatrijev edetat, polisorbat 80 (E 433), natrijev hidroksid (za prilagodbu pH vrijednosti) i voda za injekcije (vidjeti dio 2 „Ziraveb sadrži natrij i polisorbat 80“).

Kako Zirabev izgleda i sadržaj pakiranja

Zirabev je koncentrat za otopinu za infuziju. Koncentrat je bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedosmeđa tekućina u staklenoj bočici s gumenim čepom. Jedna bočica sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 ml otopine ili 400 mg bevacizumaba u 16 ml otopine. Svako pakiranje lijeka Zirabev sadrži jednu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgija

Proizvođač

Pfizer Service Company BV, Hermeslaan 11, 1932 Zaventem, Belgija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS

Tlf.: +45 44 20 11 00

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя

Tel.: +359 2 970 4333

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Eλλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800

Kύπρος

Pfizer Eλλάς A.E. (Cyprus Branch) T: +357 22817690

Magyarország Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Malta Drugsales Ltd

Tel: +356 21419070/1/2

Nederland Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

España Pfizer, S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

France Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România

Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.