Alymsys*

Alymsys je u kombinaciji s kemoterapijom na bazi fluoropirimidina indiciran za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Alymsys je u kombinaciji s paklitakselom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s metastatskim rakom dojke. Za dodatne informacije o statusu receptora-2 humanog epidermalnog faktora rasta (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) vidjeti dio 5.1.

Alymsys je u kombinaciji s kapecitabinom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s metastatskim rakom dojke za koje se liječenje drugim kemoterapijskim protokolima, uključujući taksane odnosno antracikline, ne smatra primjerenim. Lijekom Alymsys u kombinaciji s kapecitabinom ne smiju se liječiti bolesnici koji su u proteklih 12 mjeseci u okviru adjuvantnog liječenja primali taksane ili antracikline. Za dodatne informacije o statusu HER2 vidjeti dio 5.1.

Alymsys je u kombinaciji s kemoterapijom na bazi spojeva platine indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neresektabilnim uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim rakom pluća nemalih stanica u kojemu histološki ne prevladavaju skvamozne stanice.

Alymsys je u kombinaciji s erlotinibom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neresektabilnim, uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim neskvamoznim rakom pluća nemalih stanica s aktivirajućim mutacijama receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) (vidjeti dio 5.1).

2

Alymsys je u kombinaciji s interferonom alfa-2a indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim i/ili metastatskim rakom bubrežnih stanica.

Alymsys je u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnica s uznapredovalim epitelnim rakom jajnika (stadiji IIIB, IIIC i IV prema International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)), rakom jajovoda i primarnim peritonealnim rakom (vidjeti dio 5.1).

Alymsys je u kombinaciji s karboplatinom i gemcitabinom ili u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom indiciran za liječenje odraslih bolesnica s prvim recidivom epitelnog raka jajnika, raka jajovoda ili primarnog peritonealnog raka osjetljivih na platinu, koje prethodno nisu bile liječene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima niti lijekovima koji djeluju na VEGF receptore.

Alymsys je u kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ili pegiliranim liposomalnim doksorubicinom indiciran za liječenje odraslih bolesnica s recidivom epitelnog raka jajnika, rakom jajovoda ili primarnog peritonealnog raka rezistentnih na platinu, koje prethodno nisu primile više od dva kemoterapijska protokola i koje prethodno nisu bile liječene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima niti lijekovima koji djeluju na VEGF receptore (vidjeti dio 5.1).

Alymsys je u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, paklitakselom i topotekanom u bolesnica koje ne mogu primiti terapiju platinom indiciran za liječenje odraslih bolesnica s perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim rakom cerviksa (vidjeti dio 5.1).

Bočica se ne smije tresti.

Alymsys se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u primjeni antitumorskih lijekova.

Doziranje

Metastatski karcinom kolona ili rektuma

Preporučena doza lijeka Alymsys, primijenjenog u obliku intravenske infuzije, iznosi ili 5 mg/kg ili 10 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 2 tjedna, odnosno 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 3 tjedna.

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Metastatski rak dojke

Preporučena doza lijeka Alymsys je 10 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 2 tjedna ili 15 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 3 tjedna, primijenjeno u obliku intravenske infuzije.

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Rak pluća nemalih stanica (NSCLC)

Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine

Alymsys se primjenjuje uz kemoterapiju na bazi spojeva platine do najviše 6 ciklusa liječenja, nakon čega se Alymsys primjenjuje sam do progresije bolesti.

3

Preporučena doza lijeka Alymsys je 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Klinička korist u bolesnika koji boluju od raka pluća nemalih stanica dokazana je i uz dozu od 7,5 mg/kg i uz dozu od 15 mg/kg (vidjeti dio 5.1).

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a s aktivirajućim mutacijama EGFR-a u kombinaciji s erlotinibom

Prije početka liječenja kombinacijom lijeka Alymsys s erlotinibom potrebno je provesti testiranje na mutacije EGFR-a. Važno je odabrati dobro validiranu i robusnu metodologiju kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni nalazi.

Preporučena doza lijeka Alymsys kada se primjenjuje kao dodatak erlotinibu je 15 mg/kg tjelesne težine, a primjenjuje se jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Liječenje lijekom Alymsys uz erlotinib preporučuje se nastaviti do progresije bolesti.

Za informacije o doziranju i načinu primjene erlotiniba pročitajte cjelovite informacije o lijeku za erlotinib.

Uznapredovali i/ili metastatski rak bubrežnih stanica

Preporučena doza lijeka Alymsys je 10 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 2 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Epitelni rak jajnika, rak jajovoda i primarni peritonealni rak

Prva linija liječenja

Alymsys se primjenjuje uz karboplatin i paklitaksel do najviše 6 ciklusa liječenja, nakon čega se Alymsys primjenjuje samostalno do progresije bolesti ili najdulje 15 mjeseci ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, ovisno o tome što nastupi prije.

Preporučena doza lijeka Alymsys je 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Liječenje recidivirajuće bolesti osjetljive na platinu

Alymsys se primjenjuje u kombinaciji s ili karboplatinom i gemcitabinom tijekom 6, a najviše

10 ciklusa, ili u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom tijekom 6, a najviše 8 ciklusa, nakon čega se Alymsys primjenjuje sam do progresije bolesti. Preporučena doza lijeka Alymsys je 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Liječenje recidivirajuće bolesti rezistentne na platinu

Alymsys se primjenjuje u kombinaciji s jednim od sljedećih lijekova – paklitakselom, topotekanom (primijenjenim jednom tjedno) ili pegiliranim liposomalnim doksorubicinom. Preporučena doza lijeka Alymsys je 10 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 2 tjedna u obliku intravenske infuzije. Kada se primjenjuje u kombinaciji s topotekanom (koji se daje od 1. do 5. dana svaka

3 tjedna), preporučena doza lijeka Alymsys je 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka

4

3 tjedna u obliku intravenske infuzije. Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1, ispitivanje MO22224).

Rak cerviksa

Alymsys se primjenjuje u kombinaciji s jednim od sljedećih kemoterapijskih protokola: paklitakselom i cisplatinom ili paklitakselom i topotekanom.

Preporučena doza lijeka Alymsys je 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od ≥65 godina.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nisu ispitivane sigurnost primjene i djelotvornost u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nisu ispitivane sigurnost primjene i djelotvornost u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bevacizumaba u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Nema relevantne primjene bevacizumaba u pedijatrijskoj populaciji za indikacije liječenja raka kolona, rektuma, dojke, pluća, jajnika, jajovoda, peritoneuma, cerviksa i bubrega.

Način primjene

Alymsys je namijenjen za intravensku primjenu. Početna se doza mora primijeniti u obliku intravenske infuzije tijekom 90 minuta. Ako bolesnik dobro podnese prvu infuziju, drugu je moguće primijeniti tijekom 60 minuta. Ako bolesnik dobro podnese 60-minutnu infuziju, sve iduće infuzije mogu se primijeniti tijekom 30 minuta.

Lijek se ne smije primijeniti brzom intravenskom injekcijom niti u obliku bolusa.

Ne preporučuje se smanjivati dozu zbog nuspojava. Ako je indicirano, liječenje treba ili trajno obustaviti ili privremeno prekinuti, kako je opisano u dijelu 4.4.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Infuzije lijeka Alymsys ne smiju se primjenjivati niti miješati s otopinama glukoze. Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

5

· Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

· Preosjetljivost na produkte stanica jajnika kineskog hrčka ili druga rekombinantna humana ili humanizirana protutijela.

· Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Gastrointestinalne perforacije i fistule (vidjeti dio 4.8)

Bolesnici mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka gastrointestinalnih perforacija i perforacija žučnog mjehura tijekom liječenja bevacizumabom. Intraabdominalni upalni proces može biti čimbenik rizika za gastrointestinalne perforacije u bolesnika s metastatskim rakom kolona ili rektuma, stoga je prilikom liječenja takvih bolesnika potreban oprez. Prethodno je zračenje čimbenik rizika za gastrointestinalnu perforaciju u bolesnica koje se bevacizumabom liječe zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog raka cerviksa, a sve bolesnice s gastrointestinalnom perforacijom prethodno su bile liječene zračenjem. U bolesnika u kojih dođe do gastrointestinalne perforacije liječenje treba trajno obustaviti.

Gastrointestinalno-vaginalne fistule u ispitivanju GOG-0240

Bolesnice koje se liječe bevacizumabom zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog raka cerviksa izložene su povećanom riziku od nastanka fistula između rodnice i bilo kojeg dijela gastrointestinalnog trakta (gastrointestinalno-vaginalne fistule). Prethodno zračenje značajan je čimbenik rizika za razvoj gastrointestinalno-vaginalne fistule, a sve bolesnice s gastrointestinalno-vaginalnom fistulom prethodno su bile liječene zračenjem. Recidiv raka unutar područja koje je prethodno bilo zračeno dodatan je važan čimbenik rizika za razvoj gastrointestinalno-vaginalne fistule.

Fistule izvan gastrointestinalnog sustava (vidjeti dio 4.8)

Kada se liječe bevacizumabom, bolesnici mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka fistula. Terapiju lijekom Alymsys treba trajno obustaviti u bolesnika s traheoezofagealnom (TE) fistulom ili bilo kojom fistulom stupnja 4 [prema Općim terminološkim kriterijima za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak SAD-a (NCI-CTCAE v.3)]. Podaci o nastavku primjene lijeka Alymsys u bolesnika s drugim fistulama ograničeni su.

U slučajevima razvoja unutarnje fistule izvan gastrointestinalnog trakta, potrebno je razmotriti prestanak primjene lijeka Alymsys.

Komplikacije pri zacjeljivanju rana (vidjeti dio 4.8)

Bevacizumab može imati nepovoljan utjecaj na proces zacjeljivanja rana. Prijavljene su ozbiljne komplikacije pri zacjeljivanju rana, uključujući i komplikacije vezane uz anastomozu, sa smrtnim ishodom. Liječenje se ne smije započinjati barem 28 dana nakon veće operacije ili dok rana od operacije potpuno ne zacijeli. U bolesnika koji su tijekom liječenja imali komplikacije pri zacjeljivanju rana treba privremeno prekinuti liječenje dok rana potpuno ne zacijeli. U slučaju planirane operacije liječenje treba privremeno prekinuti.

U bolesnika liječenih bevacizumabom rijetko je prijavljen nekrotizirajući fasciitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ovo se stanje obično javlja kao posljedica komplikacija pri zacjeljivanju rana, gastrointestinalne perforacije ili nastanka fistule. U bolesnika u kojih se razvije

6

nekrotizirajući fasciitis terapiju lijekom Alymsys treba prekinuti i odmah započeti s odgovarajućim liječenjem.

Hipertenzija (vidjeti dio 4.8)

U bolesnika liječenih bevacizumabom opažena je veća incidencija hipertenzije. Klinički podaci o sigurnosti primjene upućuju na to da incidencija hipertenzije vjerojatno ovisi o dozi. Prije početka liječenja lijekom Alymsys postojeću hipertenziju treba odgovarajuće regulirati. Nema informacija o učinku bevacizumaba na bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom u vrijeme početka liječenja.

Općenito se preporučuje tijekom terapije kontrolirati krvni tlak.

U većini slučajeva hipertenzija je bila dobro kontrolirana standardnom antihipertenzivnom terapijom, sukladnom potrebama pojedinog bolesnika. Uporaba diuretika za regulaciju hipertenzije ne preporučuje se u bolesnika koji primaju kemoterapiju na bazi cisplatina. Alymsys treba trajno obustaviti ako se medicinski značajna hipertenzija ne može odgovarajuće kontrolirati antihipertenzivima, ili ako se u bolesnika razvije hipertenzivna kriza ili hipertenzivna encefalopatija.

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (vidjeti dio 4.8)

U bolesnika liječenih bevacizumabom rijetko je zabilježena pojava znakova i simptoma povezanih sa sindromom reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES), rijetkog neurološkog poremećaja koji se, između ostalih, manifestira sljedećim znakovima i simptomima: napadajima, glavoboljom, promjenom psihičkog stanja, poremećajem vida ili kortikalnim sljepilom, s povezanom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnozu PRES-a treba potvrditi snimanjem mozga, najbolje snimanjem magnetskom rezonancijom (MR). U bolesnika u kojih se razvije PRES, uz prekid primjene lijeka Alymsys preporučuje se i liječenje specifičnih simptoma uključujući kontrolu hipertenzije. Nije poznata sigurnost pri ponovnom uvođenju bevacizumaba u bolesnika koji su prethodno imali PRES.

Proteinurija (vidjeti dio 4.8)

Kada se liječe bevacizumabom, bolesnici s hipertenzijom mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja proteinurije. Postoje dokazi u prilog tomu da proteinurija svih stupnjeva (NCI-CTCAE v.3) može biti povezana s dozom. Prije početka i tijekom liječenja preporučuje se kontrola proteinurije analizom mokraće s pomoću test-trakica. Proteinurija stupnja 4 (nefrotski sindrom) zabilježena je u najviše 1,4 % liječenih bolesnika. Terapiju treba trajno prekinuti u bolesnika koji razviju nefrotski sindrom (NCI-CTCAE v.3).

Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)

U kliničkim je ispitivanjima učestalost arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući cerebrovaskularne incidente (CVI), tranzitorne ishemijske atake (TIA) te infarkt miokarda (IM), bila viša u bolesnika koji su primali bevacizumab u kombinaciji s kemoterapijom u usporedbi s onima koji su primali samo kemoterapiju.

Bolesnici koji primaju bevacizumab zajedno s kemoterapijom i koji u anamnezi imaju arterijsku tromboemboliju, dijabetes ili su stariji od 65 godina imaju povećan rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih reakcija tijekom liječenja. Kad se takvi bolesnici liječe lijekom Alymsys, potreban je oprez.

U bolesnika u kojih se razviju arterijske tromboembolijske reakcije, liječenje treba trajno obustaviti.

Venska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)

U bolesnika koji se liječe bevacizumabom postoji rizik za razvoj venskih tromboembolijskih reakcija, uključujući plućnu emboliju.

7

Bolesnice koje se liječe bevacizumabom u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog raka cerviksa mogu biti izložene povećanom riziku od venskih tromboembolijskih događaja.

Primjenu lijeka Alymsys treba prekinuti u bolesnika s tromboembolijskim reakcijama opasnima po život (stupanj 4), uključujući plućnu emboliju (NCI-CTCAE v.3). Bolesnike s tromboembolijskim reakcijama stupnja ≤3 treba pomno nadzirati (NCI-CTCAE v.3).

Krvarenje

Bolesnici liječeni bevacizumabom izloženi su povećanom riziku od krvarenja, a osobito krvarenja povezanog s tumorom. Alymsys valja trajno obustaviti u bolesnika u kojih tijekom liječenja bevacizumabom nastupi krvarenje stupnja 3 ili 4 (NCI-CTCAE v.3) (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s neliječenim metastazama u središnjem živčanom sustavu (SŽS) bili su rutinski isključeni iz kliničkih ispitivanja bevacizumaba na temelju dijagnostičkih snimki ili znakova i simptoma. Zbog toga rizik od krvarenja u SŽS-u u takvih bolesnika nije prospektivno ocijenjen u randomiziranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili eventualni znakovi i simptomi krvarenja u SŽS-u te u slučaju intrakranijalnog krvarenja obustaviti liječenje lijekom Alymsys.

Nema podataka o sigurnosnom profilu bevacizumaba u bolesnika s prirođenom hemoragijskom dijatezom, stečenom koagulopatijom niti u bolesnika koji su prije početka liječenja bevacizumabom primali punu dozu antikoagulanasa za liječenje tromboembolije jer takvi bolesnici nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga je potreban oprez prije započinjanja liječenja u tih bolesnika. Međutim, bolesnici u kojih se tijekom liječenja razvila venska tromboza nisu imali povećanu stopu krvarenja stupnja 3 ili višeg stupnja pri istodobnom liječenju punom dozom varfarina i lijekom bevacizumab (NCI-CTCAE v.3).

Plućno krvarenje / hemoptiza

Bolesnici koji boluju od raka pluća nemalih stanica i liječe se bevacizumabom izloženi su riziku od teškog, a u nekim slučajevima smrtonosnog plućnog krvarenja / hemoptize. Bolesnici koji su nedavno imali plućno krvarenje/hemoptizu (>2,5 ml svježe krvi) ne smiju se liječiti lijekom Alymsys.

Aneurizme i disekcije arterija

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizmi i/ili disekcija arterija. Prije početka primjene lijeka Alymsys potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Kongestivno zatajenje srca (vidjeti dio 4.8)

U kliničkim su ispitivanjima prijavljene reakcije koje odgovaraju kongestivnom zatajenju srca. Nalazi su se kretali od asimptomatskog smanjenja istisne frakcije lijeve klijetke do simptomatskog kongestivnog zatajenja srca koje je zahtijevalo liječenje ili hospitalizaciju. Potreban je oprez kad se Alymsys primjenjuje u bolesnika s klinički značajnom bolešću srca i krvnih žila, poput postojeće bolesti koronarnih arterija ili kongestivnog zatajenja srca.

Većina bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca imala je metastatski rak dojke te su prethodno liječeni antraciklinima, radioterapijom lijeve strane prsnog koša ili su pak postojali drugi čimbenici rizika za kongestivno zatajenje srca.

U ispitivanju AVF3694g, u bolesnika liječenih antraciklinima koji ranije nisu primali antracikline nije opažena povećana učestalost kongestivnog zatajenja srca bilo kojeg stupnja u skupini koja je primala antraciklin + bevacizumab u odnosu na skupinu koja je liječena samo antraciklinima. Kongestivno

8

zatajenje srca stupnja 3 ili višeg stupnja bilo je nešto češće u bolesnika koji su primali bevacizumab u kombinaciji s kemoterapijom nego u bolesnika koji su primali samo kemoterapiju. To se podudara s nalazima u bolesnika iz drugih ispitivanja metastatskoga raka dojke koji nisu istodobno liječeni antraciklinima (NCI-CTCAE v.3) (vidjeti dio 4.8).

Neutropenija i infekcije (vidjeti dio 4.8)

U bolesnika liječenih nekim mijelotoksičnim kemoterapijskim protokolima u kombinaciji s bevacizumabom su, u usporedbi s primjenom samo kemoterapije, opažene povećane stope teške neutropenije, febrilne neutropenije te infekcije praćene teškom neutropenijom ili bez nje (s nekoliko smrtnih ishoda). To je uglavnom uočeno kod kombinacije s terapijama na bazi platine ili taksana u liječenju raka pluća nemalih stanica, metastatskog raka dojke te kod kombinacije s paklitakselom i topotekanom u liječenju perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog raka cerviksa.

Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/ infuzijske reakcije (vidjeti dio 4.8)

Bolesnici mogu biti izloženi riziku za razvoj infuzijskih reakcija/ reakcija preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok). Preporučuje se pomno nadzirati bolesnike za vrijeme i nakon primjene bevacizumaba, kao što je i uobičajeno kod svake infuzijske primjene humaniziranog monoklonskog protutijela. Ako se razvije reakcija, infuziju treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje. Sustavna premedikacija nije potrebna.

Osteonekroza čeljusti (vidjeti dio 4.8)

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti u bolesnika s rakom liječenih bevacizumabom, od kojih je većina prethodno ili istodobno primala intravenske bisfosfonate, kod čije primjene osteonekroza čeljusti predstavlja poznat rizik. Potreban je oprez kada se Alymsys i intravenski bisfosfonat primjenjuju istodobno ili jedan iza drugoga.

Invazivni stomatološki zahvati također su prepoznati kao čimbenik rizika. Prije započinjanja liječenja lijekom Alymsys treba razmisliti o pregledu zuba i odgovarajućim preventivnim stomatološkim postupcima. U bolesnika koji su primali ili primaju intravenske bisfosfonate po mogućnosti treba izbjegavati invazivne stomatološke zahvate.

Intravitrealna primjena

Alymsys nije namijenjen za intravitrealnu primjenu.

Poremećaji oka

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi i skupine ozbiljnih očnih nuspojava nakon neodobrene intravitrealne primjene bevacizumaba pripremljenog iz bočica odobrenih za intravensku primjenu u bolesnika s rakom. Ti su događaji obuhvaćali infektivni endoftalmitis, intraokularnu upalu poput sterilnog endoftalmitisa, uveitisa i vitritisa, odvajanje mrežnice, kidanje pigmentnog epitela mrežnice, povišen očni tlak, intraokularno krvarenje poput vitrealnog krvarenja ili krvarenja mrežnice te krvarenje konjunktive. Neke od ovih reakcija imale su za posljedicu gubitak vida različitog stupnja, uključujući i trajnu sljepoću.

Sistemski učinci nakon intravitrealne primjene

Nakon intravitrealnog liječenja inhibitorima VEGF-a zabilježeno je smanjenje koncentracije VEGF-a u cirkulaciji. Prijavljene su sistemske nuspojave, uključujući neokularna krvarenja i arterijske tromboembolijske reakcije nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora.

9

Zatajivanje jajnika / plodnost

Bevacizumab može narušiti plodnost u žena (vidjeti dijelove 4.6 i 4.8). Stoga kod žena reproduktivne dobi treba razmotriti strategije za očuvanje plodnosti prije početka liječenja bevacizumabom.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Učinak antineoplastičnih tvari na farmakokinetiku bevacizumaba

Rezultati analiza populacijske farmakokinetike pokazali su da nema klinički značajnih interakcija istodobno primijenjene kemoterapije na farmakokinetiku bevacizumaba. Nije bilo ni statistički ni klinički značajnih razlika u klirensu bevacizumaba između bolesnika koji su primali samo bevacizumab i bolesnika koji su primali bevacizumab u kombinaciji s interferonom alfa-2a, erlotinibom ili kemoterapeuticima (IFL, 5-FU/LV, karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili cisplatin/gemcitabin).

Učinak bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih tvari

Nije primijećena klinički značajna interakcija bevacizumaba na farmakokinetiku istodobno primijenjenog interferona alfa 2a, erlotiniba (i njegova aktivnog metabolita OSI-420) ni kemoterapeutika irinotekana (i njegova aktivnog metabolita SN38), kapecitabina, oksaliplatina (što je utvrđeno određivanjem slobodne platine i ukupne platine) i cisplatina. Ne mogu se donijeti zaključci o utjecaju bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.

Kombinacija bevacizumaba i sunitinib-malata

U dvama kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma bubrežnih stanica u 7 od 19 bolesnika liječenih kombinacijom bevacizumaba (10 mg/kg svaka dva tjedna) i sunitinib-malata (50 mg dnevno) prijavljena je mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA).

MAHA je hemolitički poremećaj koji se može manifestirati fragmentacijom eritrocita, anemijom i trombocitopenijom. Uz to su u nekih od ovih bolesnika opaženi hipertenzija (uključujući hipertenzivne krize), povišena razina kreatinina i neurološki simptomi. Sve su nuspojave bile reverzibilne po prestanku liječenja bevacizumabom i sunitinib-malatom (vidjeti Hipertenzija, Proteinurija i Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije u dijelu 4.4).

Kombinacija s kemoterapijom na bazi platine ili taksana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)

Povećane stope teške neutropenije, febrilne neutropenije te infekcije praćene teškom neutropenijom ili bez nje (s nekoliko smrtnih ishoda) opažene su većinom u bolesnika koji su primali kemoterapiju na bazi platinskog spoja ili taksana u liječenju raka pluća nemalih stanica i metastatskog raka dojke.

Radioterapija

Nisu ustanovljene sigurnost i djelotvornost istodobne primjene radioterapije i bevacizumaba.

Monoklonska protutijela s djelovanjem na EGFR u kombinaciji s kemoterapijom koja uključuje bevacizumab

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Monoklonska protutijela s djelovanjem na EGFR u liječenju metastatskog raka kolona ili rektuma ne smiju se primjenjivati u kombinaciji s kemoterapijom koja uključuje bevacizumab. Rezultati randomiziranih ispitivanja faze III PACCE i CAIRO-2 u bolesnika s metastatskim rakom kolona ili rektuma ukazuju na to da je primjena monoklonskih protutijela protiv

10

EGFR-a panitumumaba i cetuksimaba u kombinaciji s kemoterapijom i bevacizumabom povezana s kraćim preživljenjem bez progresije bolesti i/ili ukupnim preživljenjem te s povećanom toksičnošću u usporedbi s primjenom samo bevacizumaba i kemoterapije.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom (i do 6 mjeseci) nakon liječenja.

Trudnoća

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni bevacizumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i malformacije (vidjeti dio 5.3). Poznato je da molekule IgG-a mogu proći kroz posteljicu, a pretpostavlja se da bevacizumab može spriječiti angiogenezu u fetusa te se stoga sumnja da bi mogao izazvati teške urođene mane ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Nakon stavljanja lijeka u promet primijećeni su slučajevi poremećaja fetusa u žena liječenih bevacizumabom samostalno ili u kombinaciji s poznatim embriotoksičnim kemoterapeuticima (vidjeti dio 4.8). Alymsys je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bevacizumab u majčino mlijeko. Budući da se majčin IgG izlučuje u mlijeko, a bevacizumab može naškoditi rastu i razvoju djeteta (vidjeti dio 5.3), žene trebaju prestati dojiti za vrijeme liječenja te ne smiju dojiti najmanje šest mjeseci nakon posljednje doze bevacizumaba.

Plodnost

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedena na životinjama pokazala su da bevacizumab može imati štetan učinak na žensku plodnost (vidjeti dio 5.3). U okviru ispitivanja faze III adjuvantnog liječenja bolesnika s rakom kolona, u podispitivanju žena u predmenopauzi pokazala se veća učestalost novih slučajeva zatajivanja jajnika u skupini koja je primala bevacizumab u odnosu na kontrolnu skupinu. Nakon prekida liječenja bevacizumabom, u većine se ispitanica funkcija jajnika oporavila. Nisu poznati dugoročni učinci liječenja bevacizumabom na plodnost.

Bevacizumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, pri primjeni bevacizumaba prijavljene su somnolencija i sinkopa (vidjeti tablicu 1 u

dijelu 4.8). Ako bolesnici imaju simptome koji im djeluju na vid, koncentraciju ili sposobnost reakcije, mora ih se upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima dok se simptomi ne povuku.

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan sigurnosni profil bevacizumaba temelji se na podacima prikupljenima u više od

5700 bolesnika s raznim malignim bolestima, koji su u kliničkim ispitivanjima uglavnom primali bevacizumab u kombinaciji s kemoterapijom.

Najozbiljnije nuspojave bile su:

· gastrointestinalne perforacije (vidjeti dio 4.4)

· krvarenje, uključujući plućno krvarenje / hemoptizu, koje je češće u bolesnika koji boluju od raka pluća nemalih stanica (vidjeti dio 4.4)

11

· arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4).

Najčešće zabilježene nuspojave u svim kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su primali bevacizumab bile su hipertenzija, umor ili astenija, proljev i bol u abdomenu.

Analize kliničkih podataka o sigurnosti primjene upućuju na to da pojava hipertenzije i proteinurije tijekom liječenja bevacizumabom vjerojatno ovisi o dozi.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave navedene u ovom dijelu mogu se svrstati u sljedeće kategorije učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

U tablicama 1 i 2 navedene su nuspojave povezane s primjenom bevacizumaba u kombinaciji s različitim kemoterapijskim protokolima u većem broju indikacija, prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava.

U tablici 1 navedene su sve nuspojave prema učestalosti za koje je utvrđena uzročna povezanost s primjenom bevacizumaba:

· usporedbom njihove incidencije u pojedinim ispitivanim skupinama u kliničkim ispitivanjima (s razlikom od barem 10 % u odnosu na kontrolnu skupinu za nuspojave stupnja 1 – 5 prema NCI-CTCAE ili s razlikom od barem 2 % u odnosu na kontrolnu skupinu za nuspojave stupnja 3 – 5 prema NCI-CTCAE)

· iz ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja

· iz spontanih prijava

· iz epidemioloških ispitivanja odnosno neintervencijskih ili opservacijskih ispitivanja

· ili ocjenom izvješća o pojedinačnim slučajevima.

U tablici 2 navedene su učestalosti teških nuspojava. Teške nuspojave definirane su kao štetne reakcije s razlikom od barem 2 % u odnosu na kontrolnu skupinu u kliničkim ispitivanjima za reakcije

stupnja 3 – 5 prema NCI-CTCAE. U tablicu 2 uključene su i one nuspojave koje nositelj odobrenja smatra klinički značajnima ili teškima.

Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet uključene su u tablice 1 i 2 (kako je odgovarajuće). Dodatne informacije o tim nuspojavama nakon stavljanja lijeka u promet nalaze se u tablici 3.

U sljedećim su tablicama nuspojave razvrstane u odgovarajuću kategoriju učestalosti na osnovu najveće zabilježene incidencije u bilo kojoj indikaciji.

Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Neke od nuspojava su nuspojave koje se često javljaju uz kemoterapiju, no bevacizumab može pogoršati te nuspojave kada se primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijskim lijekovima. Primjeri uključuju sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije kod primjene u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu neuropatiju kod primjene u kombinaciji s paklitakselom ili oksaliplatinom, poremećaje noktiju ili alopeciju kod primjene u kombinaciji s paklitakselom te paronihiju kod primjene u kombinaciji s erlotinibom.

12

Najveća doza ispitana u ljudi (20 mg/kg tjelesne težine, primijenjena intravenski svaka 2 tjedna) u nekoliko je bolesnika bila povezana s teškom migrenom.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici i imunomodulatori, antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FG01

Alymsys je bioslični lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Bevacizumab se vezuje na krvožilni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), ključni medijator vaskulogeneze i angiogeneze, i time inhibira vezivanje VEGF-a za receptore Flt1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini endotelnih stanica. Neutralizacijom biološke aktivnosti VEGF-a smanjuje se vaskularizacija tumora, normalizira preostala tumorska krvožilna mreža i smanjuje stvaranje novih krvnih žila tumora, a time i inhibira njegov rast.

24

Farmakodinamički učinci

Primjena bevacizumaba ili njegova parentalnog mišjeg protutijela na ksenotransplantacijske modele raka u golih miševa rezultirala je ekstenzivnom antitumorskom aktivnošću u ljudskim zloćudnim tumorima, uključujući rak kolona, dojke, gušterače i prostate. Inhibirana je metastatska progresija bolesti i smanjena je mikrovaskularna propusnost.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Metastatski karcinom kolona ili rektuma

Sigurnost primjene i djelotvornost preporučene doze (5 mg/kg tjelesne težine svaka dva tjedna) u liječenju metastatskog karcinoma kolona ili rektuma ispitane su u tri randomizirana, aktivno kontrolirana klinička ispitivanja u kombinaciji s kemoterapijom prve linije baziranom na fluoropirimidinu. Bevacizumab je kombiniran s dva kemoterapijska protokola:

· AVF2107g: tjedna primjena protokola irinotekana / bolusa 5-fluorouracila / folinatne kiseline (IFL) kroz ukupno 4 tjedna tijekom svakog 6-tjednog ciklusa (Saltzov protokol)

· AVF0780g: u kombinaciji s bolusom 5-fluorouracila / folinatne kiseline (5-FU/FA) kroz ukupno 6 tjedana tijekom svakog osmotjednog ciklusa (Roswell-Park protokol)

· AVF2192g: u kombinaciji s bolusom 5-FU/FA kroz ukupno 6 tjedana tijekom svakog osmotjednog ciklusa (Roswell-Park protokol) u bolesnika koji nisu bili optimalni kandidati za primjenu irinotekana u prvoj liniji liječenja.

Provedena su tri dodatna ispitivanja bevacizumaba u bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma: ispitivanje u prvoj liniji liječenja (NO16966), ispitivanje u drugoj liniji liječenja bez prethodne primjene bevacizumaba (E3200) i ispitivanje u drugoj liniji liječenja nakon progresije bolesti uz prethodnu primjenu bevacizumaba u prvoj liniji liječenja (ML18147). U tim je ispitivanjima bevacizumab primjenjivan u kombinaciji s protokolima FOLFOX-4 (5FU/LV/oksaliplatin) i XELOX (kapecitabin/oksaliplatin) te fluoropirimidin/irinotekan i fluoropirimidin/oksaliplatin u sljedećim režimima doziranja:

· NO16966: bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg tjelesne težine svaka 3 tjedna u kombinaciji s peroralno primijenjenim kapecitabinom i intravenski primijenjenim oksaliplatinom (XELOX), ili bevacizumab u dozi od 5 mg/kg svaka 2 tjedna u kombinaciji s leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila te zatim infuzijom 5-fluorouracila i intravenski primijenjenim oksaliplatinom (FOLFOX-4).

· E3200: bevacizumab u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna u kombinaciji s leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila te zatim infuzijom 5-fluorouracila i intravenski primijenjenim oksaliplatinom (FOLFOX-4) u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni bevacizumabom.

· ML18147: bevacizumab u dozi od 5,0 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna ili bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg tjelesne težine svaka 3 tjedna u kombinaciji s fluoropirimidinom/irinotekanom ili fluoropirimidinom/oksaliplatinom u bolesnika u kojih je došlo do progresije bolesti nakon liječenja bevacizumabom u prvoj liniji. Protokoli koji sadrže irinotekan odnosno oksaliplatin promijenjeni su ovisno o tome je li u prvoj liniji primijenjen oksaliplatin ili irinotekan.

AVF2107g

Riječ je o randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III, u kojemu se proučavala primjena bevacizumaba u kombinaciji s IFL-om kao prva linija liječenja metastatskog karcinoma kolona ili rektuma. Randomizirano je 813 bolesnika u skupinu koja je primala IFL + placebo (skupina 1) ili u skupinu koja je primala IFL + bevacizumab (5 mg/kg svaka 2 tjedna, skupina 2). Treća skupina sa 110 bolesnika primala je bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3). Prema planu ispitivanja uključivanje u skupinu 3 prekinuto je čim je utvrđena i prihvatljivom ocijenjena sigurnost primjene bevacizumaba u kombinaciji s protokolom IFL. Liječenje je u svih

25

bolesnika nastavljeno do progresije bolesti. Prosječna ukupna dob iznosila je 59,4 godine; 56,6 % bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status 0, njih 43 % status 1, a 0,4 % status 2. 15,5 % bolesnika prethodno je primilo radioterapiju, a 28,4 % kemoterapiju.

Primarna varijabla za ocjenu djelotvornosti liječenja bilo je ukupno preživljenje. Dodatak bevacizumaba IFL protokolu rezultiralo je statistički značajnim porastom ukupnog preživljenja, preživljenja bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora (vidjeti tablicu 4). Kliničko poboljšanje, mjereno ukupnim preživljenjem, uočeno je u svim unaprijed definiranim podskupinama bolesnika, uključujući i one određene dobi, spolom, funkcionalnim statusom, sijelom primarnog tumora, brojem zahvaćenih organa i trajanjem metastatske bolesti.

Rezultati djelotvornosti bevacizumaba u kombinaciji s IFL kemoterapijom prikazani su u tablici 4.

Dostupni su farmakokinetički podaci o bevacizumabu iz deset kliničkih ispitivanja u bolesnika sa solidnim tumorima. U svim je kliničkim ispitivanjima bevacizumab primijenjen u obliku intravenske infuzije. Brzina infuzije ovisila je o podnošljivosti, a početna infuzija trajala je 90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba bila je linearna pri dozama od 1 do 10 mg/kg.

Distribucija

Karakteristična vrijednost za volumen središnjeg odjeljka (Vc) bila je 2,73 l za žene i 3,28 l za muškarce, što je u rasponu opisanom za IgG i druga monoklonska protutijela. Kod istodobne primjene bevacizumaba i antineoplastičkih lijekova, karakteristična vrijednost volumena perifernog odjeljka (Vp) iznosila je 1,69 l za žene i 2,35 l za muškarce. Uz korekciju s obzirom na tjelesnu težinu, muškarci su imali veći Vc (+ 20 %) od žena.

Biotransformacija

Procjena metabolizma bevacizumaba u kunića nakon jednokratne intravenske doze 125I-bevacizumaba pokazala je da je njegov metabolički profil sličan onome kakav bi se očekivao od prirodne molekule IgG-a koja ne vezuje VEGF. Metabolizam i eliminacija bevacizumaba slični su endogenom IgG-u, tj. primarno se odvijaju putem proteolitičkog katabolizma u čitavom tijelu, uključujući endotelne stanice, te se primarno ne oslanjaju na eliminaciju putem bubrega i jetre. Vezivanje IgG-a na FcRn receptor rezultira zaštitom od staničnog metabolizma i dugim terminalnim poluvijekom.

Eliminacija

Vrijednost klirensa iznosi u prosjeku 0,188 l dnevno za žene i 0,220 l dnevno za muškarce. Uz korekciju s obzirom na tjelesnu težinu, muškarci su imali veći klirens bevacizumaba (+ 17 %) od žena. Prema modelu s dva odjeljka, poluvrijeme eliminacije u tipične bolesnice iznosi 18 dana, a u tipičnog bolesnika 20 dana.

Općenito, niske vrijednosti albumina i visoko tumorsko opterećenje pokazuju težinu bolesti. U usporedbi s tipičnim bolesnikom s medijanom vrijednosti albumina i tumorskog opterećenja, klirens bevacizumaba bio je oko 30 % brži u bolesnika s niskom koncentracijom serumskog albumina i 7 % brži u ispitanika s visokim tumorskim opterećenjem.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

U odraslih i pedijatrijskih bolesnika analizirana je populacijska farmakokinetika kako bi se procijenili učinci demografskih karakteristika. U odraslih rezultati nisu pokazali značajne razlike u farmakokinetici bevacizumaba s obzirom na dob.

Oštećenje bubrežne funkcije

Budući da bubrezi nisu glavni organ metaboliziranja i izlučivanja bevacizumaba, nisu provedena ispitivanja farmakokinetike bevacizumaba u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje jetrene funkcije

S obzirom na to da jetra nije glavni organ metaboliziranja i izlučivanja bevacizumaba, nisu provedena ispitivanja farmakokinetike bevacizumaba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

52

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika bevacizumaba ispitana je u 152 djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (od 7 mjeseci do 21 godine; od 5,9 do 125 kg) u 4 klinička ispitivanja uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela. Farmakokinetički podaci pokazuju da su klirens i volumen distribucije

bevacizumaba u pedijatrijskih i mlađih odraslih bolesnika usporedivi kada se normaliziraju za tjelesnu težinu, uz trend smanjenja izloženosti sa smanjenjem tjelesne težine. Kada se uzela u obzir tjelesna težina, dob nije bila povezana s farmakokinetikom bevacizumaba.

Farmakokinetika bevacizumaba dobro je okarakterizirana pedijatrijskim populacijskim farmakokinetičkim modelom za 70 bolesnika u ispitivanju BO20924 (1,4 – 17,6 godina;

11,6 – 77,5 kg) te 59 bolesnika u ispitivanju BO25041 (1 – 17 godina; 11,2 – 82,3 kg). U ispitivanju BO20924 izloženost bevacizumabu načelno je bila niža nego u tipičnog odraslog bolesnika pri istoj dozi. U ispitivanju BO25041 izloženost bevacizumabu bila je slična onoj u tipičnog odraslog bolesnika pri istoj dozi. U oba se ispitivanja izloženost bevacizumabu obično smanjivala sa smanjenjem tjelesne težine.

U ispitivanjima na makaki majmunima u trajanju od najdulje 26 tjedana, u mladih životinja s otvorenim epifiznim pločama opažena je epifizna displazija, pri čemu su prosječne koncentracije bevacizumaba u serumu bile niže od očekivanih prosječnih terapijskih koncentracija u serumu u ljudi. U kunića se pokazalo da bevacizumab inhibira zacjeljivanje rana pri dozama nižima od predložene kliničke doze. Učinci na zacjeljivanje rana bili su potpuno reverzibilni.

Nisu provedena istraživanja kojima bi se ocijenio mutageni i kancerogeni potencijal bevacizumaba.

Nisu provedena posebna istraživanja na životinjama kako bi se procijenio učinak na plodnost. Može se, međutim, očekivati nepovoljan utjecaj na plodnost žena jer su ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na životinjama pokazala inhibiciju sazrijevanja folikula u jajnicima i smanjenje/odsutnost žutog tijela te s time povezano smanjenje mase jajnika i maternice kao i smanjenje broja menstrualnih ciklusa.

Bevacizumab se pokazao embriotoksičnim i teratogenim u istraživanju provedenom na kunićima. Opaženo je smanjenje tjelesne težine majke i fetusa, povećan broj fetalnih resorpcija i veća incidencija specifičnih ukupnih i koštanih deformacija fetusa. Štetni ishodi za fetus opaženi su pri svim ispitivanim dozama, pri čemu je najniža doza rezultirala prosječnim koncentracijama u serumu otprilike 3 puta većima od onih u ljudi koji su primali 5 mg/kg svaka 2 tjedna. Informacije o malformacijama fetusa primijećenima nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u dijelu 4.6 te u dijelu 4.8.

Trehaloza dihidrat

Natrijev dihidrogenfosfat hidrat Natrijev hidrogenfosfat Polisorbat 20

Voda za injekcije

Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

53

Razgradnja bevacizumaba ovisna o koncentraciji primijećena je pri razrjeđivanju otopinama glukoze (5 %).

Neotvorena bočica

36 mjeseci

Razrijeđeni lijek

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost pripremljenog lijeka tijekom 30 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C i još dodatnih 48 sati na temperaturi ne višoj od 30 °C u otopini natrijevog klorida od

9 mg/ml (0,9 %) za injekcije. S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, za trajanje i uvjete čuvanja do primjene lijeka odgovoran je korisnik te ono obično ne smije biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

4 ml otopine u bočici (staklo tip I) s čepom (klorobutilna guma) sadrži 100 mg bevacizumaba. 16 ml otopine u bočici (staklo tip I) s čepom (klorobutilna guma) sadrži 400 mg bevacizumaba.

Pakiranje od 1 bočice.

Bočica se ne smije tresti.

Alymsys mora pripremiti zdravstveni radnik u aseptičnim uvjetima kako bi se osigurala sterilnost pripremljene otopine. Za pripremu lijeka Alymsys moraju se upotrijebiti sterilna igla i štrcaljka.

Treba izvući potrebnu količinu bevacizumaba i razrijediti je otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju do volumena potrebnog za primjenu. Krajnja koncentracija otopine s bevacizumabom treba biti unutar raspona od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. U većini slučajeva potrebna količina lijeka Alymsys se može razrijediti otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju do ukupnog volumena od 100 ml.

Nisu opažene nekompatibilnosti između lijeka Alymsys i polivinilkloridnih ili poliolefinskih vrećica ili kompleta za infuziju.

Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je prije primjene vizualno provjeriti na eventualnu prisutnost čestica i promjenu boje.

Alymsys je namijenjen samo za jednokratnu primjenu jer ne sadrži konzervanse. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

54

Alymsys sadrži djelatnu tvar bevacizumab, koji je humanizirano monoklonsko protutijelo (vrsta proteina kojeg normalno stvara imunološki sustav kako bi pomogao u obrani organizma od infekcija i raka). Bevacizumab se selektivno veže na protein koji se zove humani krvožilni endotelni čimbenik rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), a nalazi se na ovojnici krvnih i limfnih žila u tijelu. Protein VEGF uzrokuje rast krvnih žila u tumoru, koje opskrbljuju tumor hranjivim tvarima i kisikom. Kada se bevacizumab veže na VEGF, rast tumora se onemogućuje jer je blokiran rast krvnih žila koje tumoru dovode hranjive tvari i kisik.

Alymsys je lijek koji se koristi za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom debelog crijeva, tj. kolona ili rektuma. Alymsys će se davati u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži lijek na bazi fluoropirimidina.

Alymsys se koristi i za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim rakom dojke. Kada se koristi za bolesnike s rakom dojke, primjenjuje se uz kemoterapiju lijekovima paklitakselom ili kapecitabinom.

Alymsys se koristi i za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica. Alymsys će se davati zajedno s kemoterapijom koja sadrži platinu.

Alymsys se koristi i za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica kada stanice raka imaju specifične mutacije proteina koji se zove receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR). Alymsys će se primjenjivati u kombinaciji s erlotinibom.

Alymsys se koristi i za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom bubrega. Kada se koristi za bolesnike s rakom bubrega, primjenjuje se zajedno s drugim lijekom koji se zove interferon.

Alymsys se koristi i za liječenje odraslih bolesnica s uznapredovalim epitelnim rakom jajnika, rakom jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom. Kada se koristi za bolesnice s uznapredovalim epitelnim

rakom jajnika, rakom jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom, primjenjuje se u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom.

Kada se koristi za odrasle bolesnice s uznapredovalim epitelnim rakom jajnika, rakom jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom u kojih se bolest vratila najmanje 6 mjeseci nakon posljednje primjene kemoterapije koja je sadržavala platinu, Alymsys će se davati u kombinaciji s karboplatinom i gemcitabinom ili karboplatinom i paklitakselom.

Kada se koristi za odrasle bolesnice s uznapredovalim epitelnim rakom jajnika, rakom jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom u kojih se bolest vratila manje od 6 mjeseci nakon posljednje primjene kemoterapije koja je sadržavala platinu, Alymsys će se davati u kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ili pegiliranim liposomalnim doksorubicinom.

Alymsys se koristi i za liječenje odraslih bolesnica s perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim rakom vrata maternice. Alymsys će se davati u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, paklitakselom i topotekanom u bolesnica koje ne mogu primiti terapiju platinom.

Nemojte primjenjivati Alymsys

· ako ste alergični na bevacizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

· ako ste alergični na proizvode stanica jajnika kineskog hrčka ili druga rekombinantna ljudska ili humanizirana protutijela

· ako ste trudni.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svojem liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Alymsys:

· Alymsys može povećati rizik od napuknuća u stijenci crijeva. Ako bolujete od stanja koja uzrokuju upale u trbuhu (npr. divertikulitis, želučani vrijed, kolitis povezan s kemoterapijom), porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom.

· Alymsys može povećati rizik od stvaranja neuobičajenog spoja ili prolaza između dvaju organa ili krvnih žila. Rizik od stvaranja spojeva između rodnice i bilo kojeg dijela probavnog sustava može biti veći ako imate perzistentni, recidivirajući ili metastatski rak vrata maternice.

· Alymsys može povećati rizik od krvarenja ili problema sa zacjeljivanjem rana poslije operacije. Ako se spremate na operaciju, ako ste imali veći kirurški zahvat u posljednjih 28 dana ili ako imate ranu nakon operacije koja još nije zacijelila, ne biste smjeli primati ovaj lijek.

· Alymsys može povećati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija kože ili dubljih potkožnih slojeva, osobito ako ste imali napuknuća u stijenci crijeva ili probleme sa zacjeljivanjem rana.

· Alymsys može povećati učestalost visokog krvnog tlaka. Ako imate visok krvni tlak koji nije dobro reguliran lijekovima, posavjetujte se sa svojim liječnikom jer je važno osigurati da Vam je krvni tlak reguliran prije početka liječenja lijekom Alymsys.

· Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje stijenke krvne žile) ili rascjep stijenke krvne žile.

· Alymsys povećava rizik od pojave proteina u mokraći, posebno ako već imate visok krvni tlak.

· Rizik od nastanka krvnih ugrušaka u arterijama (vrsta krvnih žila) može se povećati ako ste stariji od 65 godina, ako imate šećernu bolest ili ako ste u prošlosti imali krvne ugruške u arterijama. Porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom jer krvni ugrušci mogu izazvati srčani i

moždani udar.

· Alymsys može povećati i rizik od nastanka krvnih ugrušaka u venama (vrsta krvnih žila).

· Alymsys može izazvati krvarenje, naročito ono povezano s tumorom. Molimo posavjetujte se sa svojim liječnikom ako Vi ili netko u Vašoj obitelji pati od problema s krvarenjem ili ako iz bilo kojeg razloga uzimate lijekove protiv zgrušavanja krvi.

· Alymsys može izazvati krvarenje u mozgu ili oko njega. Molimo porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom ako imate rak koji je metastazirao u mozak.

· Alymsys može povećati rizik od krvarenja u plućima, uključujući iskašljavanje krvi ili krvavi ispljuvak. Molimo porazgovarajte sa svojim liječnikom ako ste već primijetili te simptome.

· Alymsys može povećati rizik od slabljenja srca. Važno je da Vaš liječnik zna ako ste ikada primili antracikline (na primjer doksorubicin, posebnu vrstu kemoterapije koja se koristi za liječenje nekih vrsta raka) ili ste liječeni zračenjem prsnog koša, ili ako imate srčanu bolest.

· Alymsys može izazvati infekcije i smanjenje broja neutrofila (vrsta krvnih stanica koja je važna u zaštiti od bakterija).

· Alymsys može prouzročiti reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok) i/ili infuzijske reakcije (reakcije povezane s injiciranjem lijeka). Molimo obavijestite svojeg liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako ste ranije imali tegobe nakon primanja injekcije, poput omaglice / osjećaja nesvjestice, nedostatka zraka, oticanja ili osipa kože.

· Liječenje lijekom Alymsys povezano je s rijetkom neurološkom nuspojavom koju nazivamo sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije. Ako imate glavobolju, promjene vida, smeteni ste ili imate konvulzije s povišenim krvnim tlakom ili bez njega, molimo obratite se svojem liječniku.

· U bolesnika mlađih od 18 godina prijavljeno je odumiranje koštanog tkiva (osteonekroza) u drugim kostima osim čeljusti kada su liječeni lijekom Alymsys. Bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, otekline ili ranice u usnoj šupljini, utrnulost ili osjećaj težine u čeljusti ili klimanje zuba mogu biti znakovi i simptomi oštećenja kosti u čeljusti (osteonekroza). Ako osjetite bilo što od navedenog, odmah o tome obavijestite svojeg liječnika i stomatologa.

Molimo posavjetujte se s liječnikom čak i ako se nešto od prethodno navedenog odnosilo na Vas samo u prošlosti.

Prije nego primite Alymsys ili tijekom liječenja lijekom Alymsys:

· ako osjećate ili ste osjećali bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, ako imate otekline ili ranice u usnoj šupljini, ako osjećate utrnulost ili težinu u čeljusti, ili Vam se klima zub, odmah obavijestite svojeg liječnika i stomatologa

· ako se morate podvrgnuti invazivnom stomatološkom postupku ili operaciji zuba, recite stomatologu da se liječite lijekom Alymsys, a naročito ako primate ili ste primali injekcije bisfosfonata u krvnu žilu.

Možda će Vam biti preporučeno da prije početka liječenja lijekom Alymsys obavite stomatološki pregled.

Alymsys je razvijen i proizveden za liječenje raka primjenom u krvotok. Nije razvijen niti proizveden za primjenu injekcijom u oko. Stoga nije ni odobren za primjenu na taj način. Kada se Alymsys injicira izravno u oko (neodobrena primjena), mogu se javiti sljedeće nuspojave:

· infekcija ili upala očne jabučice

· crvenilo oka, male čestice ili mrlje u vidnom polju (plutajuće čestice), bol u oku

· pojava bljeskanja u vidnom polju s plutajućim česticama, koje napreduje do djelomičnog

gubitka vida

· povišen očni tlak

· krvarenje u oku.

Djeca i adolescenti

Alymsys se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer sigurnost i korist liječenja nisu ustanovljeni u toj populaciji bolesnika.

Drugi lijekovi i Alymsys

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Kombinacija lijeka Alymsys i drugog lijeka koji se zove sunitinib-malat (propisuje se za liječenje raka bubrega i raka probavnog sustava) može izazvati teške nuspojave. Porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom kako biste bili sigurni da nećete primati tu kombinaciju lijekova.

Obavijestite svojeg liječnika ako primate terapiju koja se temelji na platini ili taksanima za liječenje raka pluća ili metastatskog raka dojke. Ovi lijekovi u kombinaciji s lijekom Alymsys mogu povećati rizik od teških nuspojava.

Obavijestite liječnika ako ste nedavno primali ili sada primate terapiju zračenjem.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ne smijete koristiti ovaj lijek ako ste trudni. Alymsys može naškoditi nerođenom djetetu jer može zaustaviti stvaranje novih krvnih žila. Liječnik bi Vas trebao savjetovati o uporabi kontracepcije tijekom liječenja lijekom Alymsys i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Alymsys.

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne smijete dojiti dijete tijekom liječenja lijekom Alymsys i još najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Alymsys jer ovaj lijek može utjecati na rast i razvoj djeteta.

Alymsys može štetno djelovati na plodnost žena. Za više informacija molimo obratite se svojem liječniku.

U žena u predmenopauzi (žena koje imaju menstrualni ciklus) mjesečnica može postati neredovita ili čak izostati te se može smanjiti njihova plodnost. Namjeravate li imati djece, o tome razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego započnete liječenje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije se pokazalo da Alymsys smanjuje sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja alatima i strojevima. Međutim, pri primjeni lijeka Alymsys prijavljene su pospanost i nesvjestica. Ako primijetite simptome koji Vam utječu na vid, koncentraciju ili sposobnost reakcije, nemojte voziti ni raditi sa strojevima dok simptomi ne prestanu.

Alymsys sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Doziranje i učestalost primjene

Potrebna doza lijeka Alymsys ovisi o Vašoj tjelesnoj težini i vrsti raka koji se liječi. Preporučena doza je 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ili 15 mg po kilogramu tjelesne težine. Liječnik će propisati dozu lijeka Alymsys koja je primjerena za Vas. Alymsys ćete primati jedanput svaka 2 ili 3 tjedna. Broj infuzija

koje ćete primiti ovisit će o odgovoru na liječenje. Trebali biste nastaviti primati ovaj lijek sve dok Alymsys uspješno sprječava rast tumora. O tome ćete podrobnije razgovarati s liječnikom.

Način i put primjene

Bočica se ne smije tresti. Alymsys je koncentrat za otopinu za infuziju. Ovisno o dozi koja Vam je propisana, dio sadržaja ili cijeli sadržaj bočice lijeka Alymsys bit će prije primjene razrijeđen otopinom natrijevog klorida. Liječnik ili medicinska sestra dat će Vam tu razrijeđenu otopinu lijeka Alymsys infuzijom u venu (kapanjem u venu). Prvu ćete infuziju primati tijekom 90 minuta. Ako je dobro podnesete, druga infuzija može trajati 60 minuta. Kasnije infuzije mogu trajati 30 minuta.

Primjenu lijeka Alymsys treba privremeno prekinuti

· u slučaju izrazitog povišenja krvnog tlaka koje je potrebno liječiti lijekovima za krvni tlak,

· u slučaju problema sa zacjeljivanjem rana nakon operacije,

· u slučaju planirane operacije.

Primjenu lijeka Alymsys treba trajno obustaviti

· u slučaju izrazito povišenog krvnog tlaka koji se ne može kontrolirati lijekovima ili naglog značajnog povišenja krvnog tlaka,

· u slučaju pojave proteina u mokraći i oticanja tijela,

· u slučaju napuknuća u stijenci crijeva,

· u slučaju pojave neuobičajenog spoja ili kanala između dušnika i jednjaka, između unutarnjih organa i kože, između rodnice i bilo kojeg dijela probavnog sustava ili između drugih tkiva koja inače nisu povezana (fistula), a koje Vaš liječnik smatra teškim,

· u slučaju ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva,

· u slučaju krvnog ugruška u arterijama,

· u slučaju krvnog ugruška u venama u plućima,

· u slučaju bilo kojeg teškog krvarenja.

Ako primite više lijeka Alymsys nego što ste trebali,

· možete dobiti jaku migrenu. Ako se to dogodi, morate se odmah obratiti liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Ako ste propustili dozu lijeka Alymsys,

· Vaš će liječnik odlučiti kada trebate dobiti sljedeću dozu lijeka Alymsys. Porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom.

Ako se prestanete liječiti lijekom Alymsys

Prekidom liječenja lijekom Alymsys može prestati njegov učinak na rast tumora. Nemojte prekinuti liječenje lijekom Alymsys bez prethodnog savjetovanja s liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Niže navedene nuspojave uočene su kada se Alymsys primjenjivao zajedno s kemoterapijom. To ne mora značiti da su te nuspojave uzrokovane isključivo lijekom Alymsys.

Alergijske reakcije

Ako razvijete alergijsku reakciju, odmah o tome obavijestite liječnika ili člana medicinskog osoblja. Znakovi mogu obuhvaćati otežano disanje ili bol u prsima. Također se mogu javiti crvenilo ili crvenilo uz osjećaj vrućine ili osip kože, zimica i tresavica, mučnina ili povraćanje, oticanje, ošamućenost, ubrzani otkucaji srca i gubitak svijesti..

Ako imate bilo koju od niže navedenih nuspojava, morate odmah potražiti pomoć.

Teške nuspojave koje mogu biti vrlo česte (javljaju se u više od 1 na 10 osoba) uključuju:

· visok krvni tlak

· osjećaj utrnulosti ili trnce u šakama ili stopalima

· smanjen broj krvnih stanica, uključujući bijele krvne stanice koje pomažu u borbi protiv infekcije (može biti praćeno vrućicom) i stanice koje pomažu u zgrušavanju krvi

· osjećaj slabosti i gubitak energije

· umor

· proljev, mučninu, povraćanje i bol u trbuhu.

Teške nuspojave koje mogu biti česte (javljaju se u do 1 do na 10 osoba) uključuju:

· puknuće crijeva

· krvarenje, uključujući krvarenje u plućima u bolesnika s rakom pluća nemalih stanica

· začepljenje arterija zbog krvnog ugruška

· začepljenje vena zbog krvnog ugruška

· začepljenje krvnih žila u plućima zbog krvnog ugruška

· začepljenje vena nogu zbog krvnog ugruška

· zatajenje srca

· probleme sa zacjeljivanjem rana nakon operacije

· crvenilo, ljuštenje, osjetljivost, bol ili plikove na prstima ili stopalima

· smanjen broj crvenih krvnih stanica

· nedostatak energije

· poremećaj želuca i crijeva

· bol u mišićima i zglobovima, slabost mišića

· suhoću usta uz osjećaj žeđi i/ili smanjenu količinu mokraće ili tamniju mokraću

· upalu sluznice usta i crijeva, pluća i dišnih putova, spolnog i mokraćnog sustava

· ranice u ustima i jednjaku koje mogu biti bolne i uzrokovati poteškoće pri gutanju

· bol, uključujući glavobolju, bol u leđima i bol u zdjelici i području anusa

· lokalizirano nakupljanje gnoja

· infekcije, a osobito infekcije krvi ili mokraćnog mjehura

· smanjen dotok krvi u mozak ili moždani udar

· pospanost

· krvarenje iz nosa

· ubrzane otkucaje srca (puls)

· zastoj rada crijeva

· poremećen nalaz mokraće (proteini u mokraći)

· nedostatak zraka ili nisku razinu kisika u krvi

· infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva

· fistula: neuobičajen spoj u obliku cjevčice između unutarnjih organa i kože ili drugih tkiva koja inače nisu povezana, uključujući spojeve između rodnice i crijeva u bolesnica s rakom vrata maternice,

· alergijske reakcije (znakovi mogu uključivati otežano disanje, crvenilo lica, osip, nizak ili visok krvni tlak, niske razine kisika u krvi, bol u prsištu ili mučninu/povraćanje).

Teške nuspojave koje mogu biti rijetke (javljaju se u do 1 na 1000 osoba) uključuju:

· naglu, tešku alergijsku reakciju spopraćenu otežanim disanjem, oticanjem, ošamućenošću, ubrzanim otkucajima srca, znojenjem i gubitkom svijesti (anafilaktički šok).

Teške nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) uključuju:

· ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva, osobito ako ste imali napuknuća u stijenci crijeva ili probleme sa zacjeljivanjem rananegativan učinak na plodnost žena (daljnje preporuke pogledajte u odlomcima iza popisa nuspojava)

· moždani poremećaj čiji simptomi mogu biti konvulzije (napadaji nalik epileptičkim napadajima), glavobolja, smetenost i promjene vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije)

· simptomi koji upućuju na promjene u normalnom radu mozga (glavobolje, promjene vida, smetenost ili konvulzije) i visok krvni tlak

· proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterija)

· začepljenje vrlo malih krvnih žila u bubregu

· abnormalno visok krvni tlak u krvnim žilama pluća zbog čega desna strana srca mora raditi više nego inače

· otvor u nosnom septumu – koštanoj pregradi između nosnica

· napuknuće želuca ili crijeva

· otvorena rana ili napuknuće u stijenci želuca ili tankog crijeva (znakovi mogu biti bol u trbuhu,osjećaj napuhnutosti, crna katranasta stolica ili krv u stolici te krv kod povraćanja)

· krvarenje iz donjeg dijela debelog crijeva

· oštećenja zubnog mesa s izloženom čeljusnom kosti koja ne zarastaju i mogu biti povezana s boli i upalom okolnog tkiva (daljnje preporuke pogledajte u odlomcima iza popisa nuspojava)

· napuknuće žučnog mjehura (simptomi i znakovi mogu uključivati bol u trbuhu, vrućicu te mučninu i povraćanje).

Ako imate bilo koju od niže navedenih nuspojava, morate što prije potražiti pomoć.

Vrlo česte (javljaju se u više od 1 na 10 osoba) nuspojave koje nisu teške uključuju:

· zatvor

· gubitak teka

· vrućicu

· probleme s očima (uključujući pojačano stvaranje suza)

· promjene govora

· promjene osjeta okusa

· curenje iz nosa

· suhu kožu, perutanje i upalu kože, promjenu boje kože

· gubitak tjelesne težine

· krvarenje iz nosa.

Česte (javljaju se u do 1 do na 10 osoba) nuspojave koje nisu bile teške uključuju:

· promjene glasa i promuklost.

Bolesnici stariji od 65 godina imaju povećani rizik od sljedećih nuspojava:

· krvni ugrušci u arterijama koji mogu izazvati moždani ili srčani udar

· smanjenje broja bijelih krvnih stanica i stanica koje pomažu u zgrušavanju krvi

· proljev

· mučnina

· glavobolja

· umor

· visok krvni tlak.

Alymsys može uzrokovati i promjene u rezultatima laboratorijskih testova na koje Vas šalje liječnik. One uključuju: smanjen broj bijelih krvnih stanica, naročito neutrofila (vrsta bijelih krvnih stanica koja pomaže u zaštiti od infekcija); prisutnost proteina u mokraći, smanjenu razinu kalija, natrija ili fosfora (mineral) u krvi, povišenu razinu šećera u krvi, povišenu razinu alkalne fosfataze (enzim), povišenu serumsku razinu kreatinina (protein čija se razina određuje krvnom pretragom kako bi se utvrdilo kako Vam rade bubrezi), smanjenu razinu hemoglobina (nalazi se u crvenim krvnim stanicama koje prenose kisik), koja može biti ozbiljna.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Otopine za infuziju moraju se upotrijebiti odmah nakon razrjeđivanja. Ako se ne primijeni odmah, za trajanje i uvjete čuvanja do primjene lijeka odgovoran je korisnik te ono obično ne smije biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je infuzijska otopina pripremljena u sterilnim uvjetima. Ako je razrjeđivanje provedeno u sterilnim uvjetima, Alymsys je stabilan tijekom razdoblja od 30 dana nakon razrjeđivanja ako se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C i do 48 sati nakon razrjeđivanja ako se čuva na temperaturi koja nije viša od 30 °C.

Alymsys se ne smije upotrijebiti ako primijetite bilo kakve čestice ili promjenu boje prije primjene.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Alymsys sadrži

· Djelatna tvar je bevacizumab. Jedan ml koncentrata sadrži 25 mg bevacizumaba, što odgovara od 1,4 do 16,5 mg/ml kada se razrijedi sukladno preporuci.

· Jedna bočica od 4 ml sadrži 100 mg bevacizumaba, što odgovara 1,4 mg/ml kada se razrijedi sukladno preporuci.

· Jedna bočica od 16 ml sadrži 400 mg bevacizumaba, što odgovara 16,5 mg/ml kada se razrijedi sukladno preporuci.

· Drugi sastojci su trehaloza dihidrat, natrijev dihidrogenfosfat hidrat, natrijev hidrogenfosfat, polisorbat 20 i voda za injekcije (pogledajte dio 2 „Alymsys sadrži natrij”).

Kako Alymsys izgleda i sadržaj pakiranja

Alymsys je koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat). Koncentrat je bezbojna do žućkasta ili smećkasta opalescentna tekućina u staklenoj bočici s gumenim čepom. Jedna bočica sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 ml otopine ili 400 mg bevacizumaba u 16 ml otopine. Svako pakiranje lijeka Alymsys sadrži jednu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Mabxience Research SL

C/ Manuel Pombo Angulo 28 28050 Madrid

Španjolska

Proizvođač

GH GENHELIX S.A. Parque Tecnológico de León

Edifício GENHELIX C/Julia Morros, s/n

Armunia, 24009 León, Španjolska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet.

België/Belgique/Belgien Mabxience Research SL Tél/Tel: +34 917 711 500

Bъlgariя Zentiva, k.s.

Tel.: +35924417136

Česká republika Zentiva, k.s.

Tel: +420 267 241 111

Danmark

Medical Valley Invest AB Tlf: +46 40 122131

Deutschland

Zentiva Pharma GmbH Tel: +49 (0) 800 53 53 010

Eesti Zentiva, k.s.

Tel: +372 52 70308

Ελλάδα

Win Medica S.A.

Τηλ: +30 210 7488 821

España

Cipla Europe NV sucursal en España Tel: +34 91 534 16 73

France Zentiva France

Tél: +33 (0) 800 089 219

Hrvatska Zentiva d.o.o.

Tel: +385 1 6641 830

Ireland Zentiva, k.s.

Tel: +353 818 882 243

Ísland Alvogen ehf.

Sími: +354 522 2900

Lietuva Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

Luxembourg/Luxemburg Mabxience Research SL Tél/Tel: +34 917 711 500

Magyarország Zentiva Pharma Kft. Tel.: +36 1 299 1058

Malta Zentiva, k.s.

Tel: +356 2034 1796

Nederland

Medical Valley Invest AB Tel.: +46 40 122131

Norge

Medical Valley Invest AB Tlf: +46 40 122131

Österreich

G.L. Pharma GmbH Tel: +43 3136 82577

Polska

Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 375 92 00

Portugal

Zentiva Portugal, Lda Tel: +351210601360

România ZENTIVA S.A.

Tel: +4 021 304 7597

Slovenija Zentiva, k.s.

Tel: +386 360 00 408

Slovenská republika Zentiva, a.s.

Tel: +421 2 3918 3010

Italia

Zentiva Italia S.r.l. Tel: +39 800081631

Κύπρος

Win Medica S.A.

Τηλ: +30 210 7488 821

Latvija Zentiva, k.s.

Tel: +371 67893939

Suomi/Finland

Medical Valley Invest AB Puh/Tel: +46 40 122131

Sverige

Medical Valley Invest AB Tel: +46 40 122131

United Kingdom (Northern Ireland) Zentiva, k.s.

Tel: +44 (0) 800 090 2408

Ova uputa je zadnji puta revidirana u <{mjesec GGGG}>.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu