Avastin*

Bevacizumab je u kombinaciji s kemoterapijom na bazi fluoropirimidina indiciran za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Bevacizumab je u kombinaciji s paklitakselom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s metastatskim karcinomom dojke. Za dodatne informacije o statusu receptora-2 humanog epidermalnog faktora rasta (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2), molimo vidjeti dio 5.1.

Bevacizumab je u kombinaciji s kapecitabinom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s metastatskim karcinomom dojke za koje se liječenje drugim kemoterapijskim protokolima, uključujući taksane odnosno antracikline, ne smatra primjerenim. Lijekom Avastin u kombinaciji s kapecitabinom ne smiju se liječiti bolesnici koji su u proteklih 12 mjeseci u okviru adjuvantnog liječenja primali taksane ili antracikline. Za dodatne informacije o statusu HER2, molimo vidjeti dio 5.1.

Bevacizumab je u kombinaciji s kemoterapijom na bazi spojeva platine indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neresektabilnim uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim karcinomom pluća nemalih stanica u kojemu histološki ne prevladavaju skvamozne stanice.

Bevacizumab je u kombinaciji s erlotinibom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neresektabilnim uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim neskvamoznim karcinomom pluća nemalih stanica s aktivirajućim mutacijama receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) (vidjeti dio 5.1).

Bevacizumab je u kombinaciji s interferonom alfa-2a indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica.

2

Bevacizumab je u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnica s uznapredovalim (International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) stadiji IIIB, IIIC i IV) epitelnim karcinomom jajnika, karcinomom jajovoda i primarnim peritonealnim karcinomom. (Vidjeti dio 5.1)

Bevacizumab je u kombinaciji s karboplatinom i gemcitabinom ili u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom indiciran za liječenje odraslih bolesnica s prvim recidivom epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma osjetljivih na platinu, koje prethodno nisu bile liječene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima niti lijekovima koji djeluju na VEGF receptore.

Bevacizumab je u kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ili pegiliranim liposomalnim doksorubicinom indiciran za liječenje odraslih bolesnica s recidivom epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma rezistentnih na platinu, koje prethodno nisu primile više od dva kemoterapijska protokola i koje prethodno nisu bile liječene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima niti lijekovima koji djeluju na VEGF receptore (vidjeti dio 5.1).

Bevacizumab je u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, paklitakselom i topotekanom u bolesnica koje ne mogu primiti terapiju platinom, indiciran za liječenje odraslih bolesnica s perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (vidjeti dio 5.1).

Bočica se ne smije tresti.

Avastin se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u primjeni antitumorskih lijekova.

Doziranje

Metastatski karcinom kolona ili rektuma

Preporučena doza lijeka Avastin, primijenjenog u obliku intravenske infuzije, iznosi 5 mg/kg ili 10 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 2 tjedna, odnosno 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 3 tjedna.

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Metastatski karcinom dojke

Preporučena doza lijeka Avastin je 10 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 2 tjedna ili 15 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 3 tjedna, primijenjeno u obliku intravenske infuzije.

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Karcinom pluća nemalih stanica (NSCLC)

Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine

Avastin se primjenjuje uz kemoterapiju na bazi spojeva platine do najviše 6 ciklusa liječenja, nakon čega se Avastin primjenjuje sam do progresije bolesti.

Preporučena doza lijeka Avastin je 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Klinička korist u bolesnika koji boluju od karcinoma pluća nemalih stanica dokazana je i uz dozu od 7,5 mg/kg i uz dozu od 15 mg/kg (vidjeti dio 5.1).

3

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a s aktivirajućim mutacijama EGFR-a u kombinaciji s erlotinibom

Prije početka liječenja kombinacijom lijeka Avastin s erlotinibom potrebno je provesti testiranje na mutacije EGFR-a. Važno je odabrati dobro validiranu i robusnu metodologiju kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni nalazi.

Preporučena doza lijeka Avastin kada se primjenjuje kao dodatak erlotinibu je 15 mg/kg tjelesne težine, a primjenjuje se jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Liječenje lijekom Avastin uz erlotinib preporučuje se nastaviti do progresije bolesti.

Za informacije o doziranju i načinu primjene erlotiniba pročitajte cjelovite informacije o lijeku za erlotinib.

Uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrežnih stanica

Preporučena doza lijeka Avastin je 10 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 2 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Epitelni karcinom jajnika, karcinom jajovoda i primarni peritonealni karcinom

Prva linija liječenja: Avastin se primjenjuje uz karboplatin i paklitaksel do najviše 6 ciklusa liječenja, nakon čega se Avastin primjenjuje sam do progresije bolesti ili najdulje 15 mjeseci ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, ovisno o tome što nastupi prije.

Preporučena doza lijeka Avastin je 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Liječenje rekurentne bolesti osjetljive na platinu: Avastin se primjenjuje u kombinaciji s karboplatinom i gemcitabinom tijekom 6, a najviše 10 ciklusa, ili u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom tijekom 6, a najviše 8 ciklusa, nakon čega se Avastin primjenjuje sam do progresije bolesti. Preporučena doza lijeka Avastin je 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka

3 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Liječenje rekurentne bolesti rezistentne na platinu: Avastin se primjenjuje u kombinaciji s jednim od sljedećih lijekova - paklitakselom, topotekanom (primijenjenim jednom tjedno) ili pegiliranim liposomalnim doksorubicinom. Preporučena doza lijeka Avastin je 10 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 2 tjedna u obliku intravenske infuzije. Kada se primjenjuje u kombinaciji s topotekanom, (koji se daje od 1. do 5. dana svaka 3 tjedna), preporučena doza lijeka Avastin je

15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije. Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1, ispitivanje MO22224).

Karcinom cerviksa

Avastin se primjenjuje u kombinaciji s jednim od sljedećih kemoterapijskih protokola: paklitakselom i cisplatinom ili paklitakselom i topotekanom.

Preporučena doza lijeka Avastin je 15 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jednom svaka 3 tjedna u obliku intravenske infuzije.

Liječenje se preporučuje nastaviti do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1).

4

Posebne populacije

Stariji bolesnici: Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina.

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije: Nisu ispitivane sigurnost primjene i djelotvornost u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije: Nisu ispitivane sigurnost primjene i djelotvornost u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bevacizumaba u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Nema relevantne primjene bevacizumaba u pedijatrijskoj populaciji za indikacije liječenja karcinoma kolona, rektuma, dojke, pluća, jajnika, jajovoda, peritoneuma, cerviksa i bubrega.

Način primjene

Početna se doza mora primijeniti u obliku intravenske infuzije tijekom 90 minuta. Ako bolesnik dobro podnese prvu infuziju, drugu je moguće primijeniti tijekom 60 minuta. Ako bolesnik dobro podnese 60-minutnu infuziju, sve iduće infuzije mogu se primijeniti tijekom 30 minuta.

Lijek se ne smije primijeniti brzom intravenskom injekcijom niti u obliku bolusa.

Ne preporučuje se smanjivati dozu zbog nuspojava. Ako je indicirano, liječenje treba ili trajno obustaviti ili privremeno prekinuti, kako je opisano u dijelu 4.4.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Infuzije lijeka Avastin ne smiju se primjenjivati niti miješati s otopinama glukoze. Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Preosjetljivost na produkte stanica jajnika kineskog hrčka ili druga rekombinantna humana ili humanizirana protutijela.

• Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Gastrointestinalne perforacije i fistule (vidjeti dio 4.8)

Bolesnici mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka gastrointestinalnih perforacija i perforacija žučnog mjehura tijekom liječenja lijekom Avastin. Intraabdominalni upalni proces može biti čimbenik rizika za gastrointestinalne perforacije u bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma, stoga je prilikom liječenja takvih bolesnika potreban oprez. Prethodno zračenje jest čimbenik rizika za gastrointestinalnu perforaciju u bolesnica koje se lijekom Avastin liječe zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa, a sve bolesnice s gastrointestinalnom

5

perforacijom prethodno su bile liječene zračenjem. U bolesnika u kojih dođe do gastrointestinalne perforacije liječenje treba trajno obustaviti.

Gastrointestinalno-vaginalne fistule u ispitivanju GOG-0240

Bolesnice koje se liječe lijekom Avastin zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa izložene su povećanom riziku od nastanka fistula između rodnice i bilo kojeg dijela gastrointestinalnog trakta (gastrointestinalno-vaginalne fistule). Prethodno zračenje značajan je čimbenik rizika za razvoj gastrointestinalno-vaginalne fistule, a sve bolesnice s gastrointestinalno-vaginalnom fistulom prethodno su bile liječene zračenjem. Recidiv karcinoma unutar područja koje je prethodno bilo zračeno dodatan je važan čimbenik rizika za razvoj gastrointestinalno-vaginalne fistule.

Fistule izvan gastrointestinalnog sustava (vidjeti dio 4.8)

Kada se liječe lijekom Avastin, bolesnici mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka fistula. Terapiju lijekom Avastin treba trajno obustaviti u bolesnika s traheoezofagealnom fistulom ili bilo kojom fistulom stupnja 4 [prema Općim terminološkim kriterijima za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak SAD-a (NCI-CTCAE v.3)]. Podaci o nastavku primjene lijeka Avastin u bolesnika s drugim fistulama su ograničeni.

U slučajevima razvoja unutarnje fistule izvan gastrointestinalnog trakta, potrebno je razmotriti prestanak primjene lijeka Avastin.

Komplikacije pri zacjeljivanju rana (vidjeti dio 4.8)

Avastin može imati nepovoljan utjecaj na proces zacjeljivanja rana. Prijavljene su ozbiljne komplikacije pri zacjeljivanju rana, uključujući i komplikacije vezane uz anastomozu, sa smrtnim ishodom. Liječenje se ne smije započinjati barem 28 dana nakon veće operacije ili dok rana od operacije ne zacijeli u potpunosti. U bolesnika koji su tijekom liječenja imali komplikacije pri zacjeljivanju rana treba privremeno prekinuti liječenje dok rana u potpunosti ne zacijeli. U slučaju planirane operacije liječenje treba privremeno prekinuti.

U bolesnika liječenih lijekom Avastin rijetko je prijavljen nekrotizirajući fasciitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ovo se stanje obično javlja kao posljedica komplikacija pri zacjeljivanju rana, gastrointestinalne perforacije ili nastanka fistule. U bolesnika u kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis terapiju lijekom Avastin treba prekinuti i odmah započeti s odgovarajućim liječenjem.

Hipertenzija (vidjeti dio 4.8)

U bolesnika liječenih lijekom Avastin opažena je veća incidencija hipertenzije. Klinički podaci o sigurnosti primjene upućuju na to da incidencija hipertenzije vjerojatno ovisi o dozi. Prije početka liječenja lijekom Avastin postojeću hipertenziju treba odgovarajuće regulirati. Nema informacija o učinku lijeka Avastin na bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom u vrijeme početka liječenja. Općenito se preporučuje tijekom terapije kontrolirati krvni tlak.

U većini slučajeva hipertenzija je bila dobro kontrolirana standardnom antihipertenzivnom terapijom, sukladnom potrebama pojedinog bolesnika. Uporaba diuretika za regulaciju hipertenzije ne preporučuje se u bolesnika koji primaju kemoterapiju na bazi cisplatina. Avastin treba trajno obustaviti ako se medicinski značajna hipertenzija ne može odgovarajuće kontrolirati antihipertenzivima, ili ako se u bolesnika razvije hipertenzivna kriza ili hipertenzivna encefalopatija.

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (vidjeti dio 4.8)

U bolesnika liječenih lijekom Avastin rijetko je zabilježena pojava znakova i simptoma povezanih sa sindromom reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES), rijetkog neurološkog poremećaja koji se, između ostalih, manifestira sljedećim znakovima i simptomima: konvulzijama, glavoboljom, promjenom psihičkog stanja, poremećajem vida ili kortikalnim sljepilom, sa ili bez povišenog krvnog tlaka. Dijagnozu PRES-a treba potvrditi snimanjem mozga, najbolje oslikavanjem magnetskom rezonancijom (MR). U bolesnika u kojih se razvije PRES, uz prekid primjene lijeka Avastin preporučuje se i liječenje specifičnih simptoma uključujući kontrolu hipertenzije. Nije poznata sigurnost ponovnog uvođenja lijeka Avastin u bolesnika koji su prethodno imali PRES.

6

Proteinurija (vidjeti dio 4.8)

Kada se liječe lijekom Avastin, bolesnici s hipertenzijom mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja proteinurije. Dokazi upućuju na to da svi stupnjevi proteinurije (prema Općim terminološkim kriterijima za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak [NCI-CTCAE v.3]) mogu ovisiti o dozi. Prije početka i tijekom liječenja lijekom Avastin preporučuje se kontrola proteinurije analizom mokraće pomoću test trakica. Proteinurija stupnja 4 (nefrotski sindrom) primijećena je u najviše 1,4% bolesnika liječenih lijekom Avastin.U bolesnika u kojih se razvije nefrotski sindrom

(NCI-CTCAE v.3) treba trajno obustaviti liječenje.

Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)

U kliničkim je ispitivanjima učestalost arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući cerebrovaskularne incidente (CVI), tranzitorne ishemijske atake (TIA) te infarkt miokarda (IM), bila viša u bolesnika koji su primali Avastin u kombinaciji s kemoterapijom u usporedbi s onima koji su primali samo kemoterapiju.

Bolesnici koji primaju Avastin zajedno s kemoterapijom i koji u anamnezi imaju arterijsku tromboemboliju, dijabetes ili su stariji od 65 godina, imaju povećan rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih reakcija tijekom liječenja. Kad se takvi bolesnici liječe lijekom Avastin, potreban je oprez.

U bolesnika u kojih se razviju arterijske tromboembolijske reakcije liječenje treba trajno obustaviti.

Venska tromboembolija (vidjeti dio 4.8)

U bolesnika koji se liječe lijekom Avastin postoji rizik za razvoj venskih tromboembolijskih reakcija, uključujući plućnu emboliju.

Bolesnice koje se liječe lijekom Avastin u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom zbog perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa mogu biti izložene povećanom riziku od venskih tromboembolijskih događaja.

Primjenu lijeka Avastin treba prekinuti u bolesnika s tromboembolijskim reakcijama opasnima po život (stupanj 4), uključujući plućnu emboliju (NCI-CTCAE v.3). Bolesnike s tromboembolijskim reakcijama stupnja ≤ 3 treba pomno nadzirati (NCI-CTCAE v.3).

Krvarenje

Bolesnici liječeni lijekom Avastin izloženi su povećanom riziku od krvarenja, a osobito krvarenja povezanog s tumorom. Avastin valja trajno obustaviti u bolesnika u kojih tijekom liječenja ovim lijekom nastupi krvarenje stupnja 3 ili 4 (NCI-CTCAE v.3) (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s neliječenim metastazama u središnjem živčanom sustavu (SŽS) bili su rutinski isključeni iz kliničkih ispitivanja lijeka Avastin na temelju dijagnostičkih snimaka ili znakova i simptoma. Zbog toga rizik od krvarenja u SŽS-u u takvih bolesnika nije prospektivno ocijenjen u randomiziranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili eventualni znakovi i simptomi krvarenja u SŽS-u te u slučaju intrakranijalnog krvarenja obustaviti liječenje lijekom Avastin.

Nema podataka o sigurnosnom profilu lijeka Avastin u bolesnika s prirođenom hemoragijskom dijatezom, stečenom koagulopatijom niti u bolesnika koji su prije početka liječenja lijekom Avastin primali punu dozu antikoagulanasa za liječenje tromboembolije jer takvi bolesnici nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga je potreban oprez prije započinjanja liječenja u tih bolesnika. Međutim, bolesnici u kojih se tijekom liječenja razvila venska tromboza nisu imali povećanu stopu krvarenja stupnja 3 ili višeg stupnja pri istodobnom liječenju punom dozom varfarina i lijekom Avastin

(NCI-CTCAE v.3).

Plućno krvarenje/hemoptiza

Bolesnici koji boluju od karcinoma pluća nemalih stanica i liječe se lijekom Avastin izloženi su riziku od teškog, a u nekim slučajevima smrtonosnog plućnog krvarenja/hemoptize. Bolesnici koji su nedavno imali plućno krvarenje/hemoptizu (> 2,5 ml svježe krvi) ne smiju se liječiti lijekom Avastin.

7

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Avastin potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Kongestivno zatajenje srca (vidjeti dio 4.8)

U kliničkim su ispitivanjima prijavljene reakcije koje odgovaraju kongestivnom zatajenju srca. Nalazi su se kretali od asimptomatskog smanjenja ejekcijske frakcije lijeve klijetke do simptomatskog kongestivnog zatajenja srca koje je zahtijevalo liječenje ili hospitalizaciju. Potreban je oprez kad se Avastin primjenjuje u bolesnika s klinički značajnom bolešću srca i krvnih žila, poput postojeće bolesti koronarnih arterija ili kongestivnog zatajenja srca.

Većina bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca imala je metastatski karcinom dojke te su prethodno liječeni antraciklinima, radioterapijom lijeve strane prsnog koša ili su pak postojali drugi čimbenici rizika za kongestivno zatajenje srca.

U ispitivanju AVF3694g, u bolesnika liječenih antraciklinima koji ranije nisu primali antracikline nije opažena povećana učestalost kongestivnog zatajenja srca bilo kojeg stupnja u skupini koja je primala antraciklin + bevacizumab u odnosu na skupinu koja je liječena samo antraciklinima. Kongestivno zatajenje srca stupnja 3 ili višeg stupnja bilo je nešto češće u bolesnika koji su primali bevacizumab u kombinaciji s kemoterapijom nego u bolesnika koji su primali samo kemoterapiju. To se podudara s nalazima u bolesnika iz drugih ispitivanja metastatskoga karcinoma dojke koji nisu istodobno liječeni antraciklinima (NCI-CTCAE v.3) (vidjeti dio 4.8).

Neutropenija i infekcije (vidjeti dio 4.8)

U bolesnika liječenih nekim mijelotoksičnim kemoterapijskim protokolima u kombinaciji s lijekom Avastin su, u usporedbi s primjenom samo kemoterapije, opažene povećane stope teške neutropenije, febrilne neutropenije te infekcije praćene teškom neutropenijom ili bez nje (s nekoliko smrtnih ishoda). To je uglavnom uočeno kod kombinacije s terapijama na bazi platinskog spoja ili taksana u liječenju karcinoma pluća nemalih stanica, metastatskog karcinoma dojke te kod kombinacije s paklitakselom i topotekanom u liječenju perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa.

Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/infuzijske reakcije (vidjeti dio 4.8)

Bolesnici mogu biti izloženi riziku za razvoj infuzijskih reakcija/reakcija preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok). Preporučuje se pomno nadzirati bolesnike za vrijeme i nakon primjene bevacizumaba, kao što je i uobičajeno kod svake infuzijske primjene humaniziranog monoklonskog protutijela. Ako se razvije reakcija, infuziju treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje. Sustavna premedikacija nije potrebna.

Osteonekroza čeljusti (vidjeti dio 4.8)

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti u bolesnika s malignom bolešću liječenih lijekom Avastin, od kojih je većina prethodno ili istodobno primala intravenske bisfosfonate, kod čije primjene osteonekroza čeljusti predstavlja poznat rizik. Potreban je oprez kada se Avastin i intravenski bisfosfonat primjenjuju istovremeno ili jedan iza drugoga.

Invazivni stomatološki zahvati također su prepoznati kao čimbenik rizika. Prije započinjanja liječenja lijekom Avastin treba razmisliti o pregledu zuba i odgovarajućim preventivnim stomatološkim postupcima. U bolesnika koji su primali ili primaju intravenske bisfosfonate po mogućnosti treba izbjegavati invazivne stomatološke zahvate.

Intravitrealna primjena

Avastin nije namijenjen za intravitrealnu primjenu.

Poremećaji oka

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi i skupine ozbiljnih očnih nuspojava nakon neodobrene intravitrealne primjene lijeka Avastin pripremljenog iz bočica odobrenih za intravensku primjenu u

8

bolesnika s malignom bolešću. Ti su događaji obuhvaćali infektivni endoftalmitis, intraokularnu upalu poput sterilnog endoftalmitisa, uveitisa i vitritisa, odvajanje mrežnice, kidanje pigmentnog epitela mrežnice, povišen očni tlak, intraokularno krvarenje poput vitrealnog krvarenja ili krvarenja mrežnice te krvarenje konjunktive. Neke od ovih reakcija imale su za posljedicu gubitak vida različitog stupnja, uključujući i trajnu sljepoću.

Sistemski učinci nakon intravitrealne primjene

Nakon intravitrealnog liječenja inhibitorima VEGF zabilježeno je smanjenje koncentracije VEGF-a u cirkulaciji. Prijavljene su sistemske nuspojave, uključujući neokularna krvarenja i arterijske tromboembolijske reakcije nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora.

Zatajivanje jajnika/plodnost

Avastin može narušiti plodnost u žena (vidjeti dijelove 4.6 i 4.8). Stoga kod žena reproduktivne dobi treba razmotriti strategije za očuvanje plodnosti prije početka liječenja lijekom Avastin.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek sadrži 1,6 mg polisorbata 20 u jednoj bočici od 100 mg/4 ml i 6,4 mg u jednoj bočici od 400 mg/16 ml što odgovara 0,4 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Učinak antineoplastičnih tvari na farmakokinetiku bevacizumaba

Rezultati analiza populacijske farmakokinetike pokazali su da nema klinički značajnih interakcija istodobno primijenjene kemoterapije na farmakokinetiku bevacizumaba. Nije bilo ni statistički ni klinički značajnih razlika u klirensu bevacizumaba između bolesnika koji su primali samo Avastin i bolesnika koji su primali Avastin u kombinaciji s interferonom alfa-2a, erlotinibom ili kemoterapeuticima (IFL, 5-FU/LV, karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili cisplatin/gemcitabin).

Učinak bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih tvari

Nije primijećena klinički značajna interakcija bevacizumaba na farmakokinetiku istodobno primijenjenog interferona alfa-2a, erlotiniba (i njegova aktivnog metabolita OSI-420) ni kemoterapeutika irinotekana (i njegova aktivnog metabolita SN38), kapecitabina, oksaliplatina (što je utvrđeno određivanjem slobodne platine i ukupne platine) i cisplatina. Ne mogu se donijeti zaključci o utjecaju bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.

Kombinacija bevacizumaba i sunitinib malata

U dva klinička ispitivanja metastatskog karcinoma bubrežnih stanica u 7 od 19 bolesnika liječenih kombinacijom bevacizumaba (10 mg/kg svaka dva tjedna) i sunitinib malata (50 mg dnevno) prijavljena je mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA).

MAHA je hemolitički poremećaj koji se može manifestirati fragmentacijom eritrocita, anemijom i trombocitopenijom. Uz to su u nekih od ovih bolesnika opaženi hipertenzija (uključujući hipertenzivne krize), povišena razina kreatinina i neurološki simptomi. Sve su nuspojave bile reverzibilne po prestanku liječenja bevacizumabom i sunitinib malatom (vidjeti Hipertenzija, Proteinurija i Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije u dijelu 4.4).

Kombinacija s kemoterapijom na bazi platinskog spoja ili taksana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)

Povećane stope teške neutropenije, febrilne neutropenije te infekcije praćene teškom neutropenijom ili bez nje (s nekoliko smrtnih ishoda) opažene su većinom u bolesnika koji su primali kemoterapiju na bazi platinskog spoja ili taksana u liječenju karcinoma pluća nemalih stanica i metastatskog karcinoma dojke.

Radioterapija

Nisu ustanovljene sigurnost i djelotvornost istodobne primjene radioterapije i lijeka Avastin.

9

Monoklonska protutijela s djelovanjem na EGFR u kombinaciji s kemoterapijom koja uključuje bevacizumab

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Monoklonska protutijela s djelovanjem na EGFR se u liječenju metastatskog karcinoma kolona ili rektuma ne smiju primjenjivati u kombinaciji s kemoterapijom koja uključuje bevacizumab. Rezultati randomiziranih ispitivanja faze III PACCE i CAIRO-2 u bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma ukazuju na to da je primjena monoklonskih protutijela protiv EGFR-a, panitumumaba i cetuksimaba, u kombinaciji s kemoterapijom i bevacizumabom povezana s kraćim preživljenjem bez progresije bolesti i/ili ukupnim preživljenjem te s povećanom toksičnošću u usporedbi s primjenom samo bevacizumaba i kemoterapije.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom (i do 6 mjeseci nakon) liječenja.

Trudnoća

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni lijeka Avastin u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i malformacije (vidjeti dio 5.3). Poznato je da molekule IgG-a mogu proći kroz posteljicu, a pretpostavlja se da Avastin može spriječiti angiogenezu u fetusa te se stoga sumnja da bi mogao izazvati teške urođene mane ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Nakon stavljanja lijeka u promet primijećeni su slučajevi poremećaja fetusa u žena liječenih bevacizumabom samostalno ili u kombinaciji s poznatim embriotoksičnim kemoterapeuticima (vidjeti dio 4.8). Avastin je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bevacizumab u majčino mlijeko. Budući da se majčin IgG izlučuje u mlijeko, a bevacizumab može naškoditi rastu i razvoju djeteta (vidjeti dio 5.3), žene moraju prestati dojiti za vrijeme liječenja te ne smiju dojiti najmanje šest mjeseci nakon posljednje doze lijeka Avastin.

Plodnost

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedena na životinjama pokazala su da bevacizumab može imati štetan učinak na žensku plodnost (vidjeti dio 5.3). U okviru ispitivanja faze III adjuvantnog liječenja bolesnika s karcinomom kolona, u podispitivanju žena u predmenopauzi pokazala se veća učestalost novih slučajeva zatajivanja jajnika u skupini koja je primala bevacizumab u odnosu na kontrolnu skupinu. Nakon prekida liječenja bevacizumabom, u većine se ispitanica funkcija jajnika oporavila. Nisu još poznati dugoročni učinci liječenja bevacizumabom na plodnost.

Avastin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, pri primjeni lijeka Avastin prijavljene su somnolencija i sinkopa (vidjeti tablicu 1 u

dijelu 4.8). Ako bolesnici imaju simptome koji im djeluju na vid, koncentraciju ili sposobnost reakcije, mora ih se upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima dok se simptomi ne povuku.

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan sigurnosni profil lijeka Avastin temelji se na podacima prikupljenima u više od

5700 bolesnika s raznim malignim bolestima, koji su u kliničkim ispitivanjima uglavnom primali Avastin u kombinaciji s kemoterapijom.

10

Najozbiljnije nuspojave bile su:

· gastrointestinalne perforacije (vidjeti dio 4.4)

· krvarenje, uključujući plućno krvarenje/hemoptizu, koje je češće u bolesnika koji boluju od karcinoma pluća nemalih stanica (vidjeti dio 4.4)

· arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4).

Najčešće zabilježene nuspojave u svim kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su primali Avastin bile su hipertenzija, umor ili astenija, proljev i bol u abdomenu.

Analize kliničkih podataka o sigurnosti primjene upućuju na to da pojava hipertenzije i proteinurije tijekom liječenja lijekom Avastin vjerojatno ovisi o dozi.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave navedene u ovom dijelu mogu se svrstati u sljedeće kategorije učestalosti: vrlo često

(≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

U Tablicama 1 i 2 navedene su nuspojave povezane s primjenom lijeka Avastin u kombinaciji s različitim kemoterapijskim protokolima u većem broju indikacija, prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava.

U Tablici 1 navedene su sve nuspojave prema učestalosti za koje je utvrđena uzročna povezanost s primjenom lijeka Avastin:

· usporedbom njihove incidencije u pojedinim ispitivanim skupinama u kliničkim ispitivanjima (s razlikom od barem 10% u odnosu na kontrolnu skupinu za nuspojave stupnja 1-5 prema

NCI-CTCAE ili s razlikom od barem 2% u odnosu na kontrolnu skupinu za nuspojave stupnja 3-5 prema NCI-CTCAE),

· iz ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja,

· iz spontanih prijava,

· iz epidemioloških ispitivanja odnosno neintervencijskih ili opservacijskih ispitivanja

· ili ocjenom izvješća o pojedinačnim slučajevima.

U Tablici 2 su navedene učestalosti za teške nuspojave. Teške nuspojave su definirane kao štetni događaji stupnja 3-5 prema NCI-CTCAE s razlikom od barem 2% u odnosu na kontrolnu skupinu u kliničkim ispitivanjima. U Tablicu 2 su uključene i one nuspojave koje nositelj odobrenja smatra klinički značajnima ili teškima.

Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet uključene su u Tablice 1 i 2 (kako je odgovarajuće). Dodatne informacije o tim nuspojavama nakon stavljanja lijeka u promet nalaze se u Tablici 3.

U sljedećim su tablicama nuspojave razvrstane u odgovarajuću kategoriju učestalosti na osnovu najveće zabilježene incidencije u bilo kojoj indikaciji.

Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Neke od nuspojava su nuspojave koje se često javljaju uz kemoterapiju međutim, Avastin može pogoršati te nuspojave kada se primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijskim lijekovima. Primjeri uključuju sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije kod primjene u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu neuropatiju kod primjene u kombinaciji s paklitakselom ili oksaliplatinom, poremećaje noktiju ili alopeciju kod primjene u kombinaciji s paklitakselom te paronihiju kod primjene u kombinaciji s erlotinibom.

11

Tablica 1: Nuspojave prema učestalosti

Organski sustav	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije		sepsa apscesb,d, celulitis, infekcija, infekcija		nekrotizirajuć i fascitisa
Poremećaji krvi i limfnog sustava	febrilna neutropenija, leukopenija, neutropenijab, trombocitopenija	anemija, limfopenija
Poremećaji imunološkog sustava		preosjetljivost, infuzijske reakcijea,b,d		anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i prehrane	anoreksija, hipomagnezijemija, hiponatrijemija	dehidracija
Poremećaji živčanog sustava	periferna senzorna neuropatijab, dizartrija, glavobolja, disgeuzija	cerebrovaskularni incident, sinkopa, somnolencija		sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije a,b,d	hipertenzivna encefalopatijaa
Poremećaji oka	poremećaj oka, pojačano suzenje
Srčani poremećaji		kongestivno zatajenje srcab,d
Krvožilni poremećaji	hipertenzijab,d tromboembolija (venska)b,d	tromboembolija (arterijska)b,d, krvarenjeb,d, duboka venska tromboza				bubrežna trombotska mikroangiopatijaa,b, aneurizme i disekcije arterije
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	dispneja, rinitis, epistaksa, kašalj	plućno krvarenje/ hemoptizab,d, plućna embolija, hipoksija, disfonijaa				plućna hipertenzijaa, perforacija nosnog septumaa
Poremećaji probavnog sustava	rektalno krvarenje, stomatitis, konstipacija, proljev, mučnina. povraćanje,	gastrointestinalna perforacijab,d perforacija crijeva, ileus, opstrukcija crijeva,				gastrointestinalni ulkusa
Poremećaji jetre i žuči						perforacija žučnog mjehuraa,b
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	komplikacije pri zacjeljivanju ranab,d, eksfolijativni dermatitis, suha koža,	sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Artralgija, mialgija	fistulab,d, mišićna slabost, bol u leđima				osteonekroza čeljustia,b osteonekroza koja ne zahvaća čeljusta,f

12

Organski sustav	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznata učestalost
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	proteinurijab,d
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki	zatajivanje jajnikab,c,d	bol u zdjelici
Prirođeni, obiteljski i genetski poremećaji						poremećaji fetusaa,b
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija, umor, pireksija, bol,	letargija
Pretrage	smanjenje težine

Za događaje koji su zabilježeni kao nuspojave u kliničkim ispitivanjima svih stupnjeva težine i stupnja težine 3-5, prijavljena je najveća učestalost zabilježena u bolesnika. Podaci nisu usklađeni s obzirom na različito trajanje liječenja.

a Za dodatne informacije vidjeti Tablicu 3 „Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet“.

b Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema Medicinskom rječniku za regulatorne poslove (MedDRA). Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni incident, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske atake i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

c Na temelju podataka iz podispitivanja u okviru ispitivanja NSABP C-08 s 295 bolesnica.

d Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim ozbiljnim nuspojavama“ u nastavku. e U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su rektovaginalne fistule.

f Zabilježena samo u pedijatrijskoj populaciji

13

Tablica 2: Teške nuspojave prema učestalosti

Organski sustav	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije		sepsa, celulitis, apscesa,b, infekcija, infekcija				nekrotizirajući fascitisc
Poremećaji krvi i limfnog sustava	febrilna neutropenija, leukopenija, neutropenijaa, trombocitopenija	anemija, limfopenija
Poremećaji imunološkog sustava		preosjetljivost, infuzijske reakcijea,b,c		anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i prehrane		dehidracija, hiponatrijemija
Poremećaji živčanog sustava	periferna senzorna neuropatijaa	cerebrovaskularni incident, sinkopa, somnolencija, glavobolja				sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatijea,b,c, hipertenzivna encefalopatijac
Srčani poremećaji		kongestivno zatajenje srcaa,b, supraventrikularn a tahikardija
Krvožilni poremećaji	hipertenzijaa,b	tromboembolija (arterijska)a,b, krvarenjea,b, tromboembolija (venska)a,b, duboka venska tromboza				bubrežna trombotska mikroangiopatijab,c, aneurizme i disekcije arterije
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja		plućno krvarenje/ hemoptizaa,b, plućna embolija, epistaksa, dispneja, hipoksija				plućna hipertenzijac, perforacija nosnog septumac
Poremećaji probavnog sustava	proljev, mučnina, povraćanje,	perforacija crijeva, ileus, opstrukcija crijeva, rektovaginalna fistulac,d ,				gastrointestinalna perforacijaa,b, gastrointestinalni ulkusc,
Poremećaji jetre i žuči						perforacija žučnog mjehurab,c

14

Organski sustav	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznata učestalost
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		komplikacije pri zacjeljivanju ranaa,b, sindrom palmarno-plantarne
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva		fistulaa,b, mialgija, artralgija, mišićna slabost, bol u leđima				osteonekroza čeljustib,c
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava		proteinurijaa,b,
Poremećaji reproduktivno g sustava i dojki		bol u zdjelici				zatajivanje jajnikaa,b
Prirođeni, obiteljski i genetski poremećaji						poremećaji fetusaa,c
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	astenija, umor	bol, letargija,

U Tablici 2 su navedene učestalosti teških nuspojava. Teške nuspojave su definirane kao štetni događaji stupnja 3-5 prema NCI-CTCAE s razlikom od barem 2% u odnosu na kontrolnu skupinu u kliničkim ispitivanjima. U Tablicu 2 su uključene i one nuspojave koje nositelj odobrenja smatra klinički značajnima ili teškima. Te su klinički značajne nuspojave bile prijavljene u kliničkim ispitivanjima, ali nuspojave stupnja 3-5

nisu prešle zadani prag od barem 2% razlike u odnosu na kontrolnu skupinu. Tablica 2 također uključuje klinički značajne nuspojave zabilježene samo nakon stavljanja lijeka u promet pa njihova učestalost i stupanj prema

NCI-CTCAE nisu poznati. Te su klinički značajne nuspojave zato u Tablici 2 uključene u kolonu „Nepoznata učestalost“.

a Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema Medicinskom rječniku za regulatorne poslove (MedDRA). Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni incident, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske atake i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

b Za dodatne informacije vidjeti dio „Dodatne informacije o odabranim ozbiljnim nuspojavama“ u nastavku c Za dodatne informacije vidjeti Tablicu 3 „Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet“.

d U kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula najčešće su rektovaginalne fistule.

Opis odabranih ozbiljnih nuspojava

Gastrointestinalne perforacije i fistule (vidjeti dio 4.4)

Avastin se povezuje s ozbiljnim slučajevima gastrointestinalne perforacije.

Gastrointestinalne perforacije su u kliničkim ispitivanjima prijavljene s incidencijom manjom od 1% u bolesnika s neskvamoznim karcinomom pluća nemalih stanica, najviše 1,3% u bolesnika s metastatskim karcinomom dojke, najviše 2,0% u bolesnika s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica ili bolesnica s karcinomom jajnika te u najviše 2,7% (uključujući gastrointestinalne fistule i apsces) bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. U kliničkom ispitivanju u bolesnica s perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (ispitivanje GOG-0240), gastrointestinalne perforacije (svih stupnjeva) prijavljene su u 3,2% bolesnica, a u svih njih prethodno je provedeno zračenje zdjelice.

15

Pojava tih događaja razlikovala se po obilježjima i težini, u rasponu od slobodnog zraka vidljivog na rendgenskoj snimci abdomena, koji nije trebalo liječiti, do perforacije crijeva s razvojem abdominalnog apscesa i smrtnim ishodom. U nekim slučajevima bila je prisutna otprije postojeća intraabdominalna upala, uzrokovana ulkusom želuca, nekrozom tumora, divertikulitisom ili kolitisom povezanim s kemoterapijom.

Smrtni je ishod prijavljen u približno trećine ozbiljnih slučajeva gastrointestinalnih perforacija, što predstavlja između 0,2% i 1% svih bolesnika liječenih lijekom Avastin.

U kliničkim ispitivanjima lijeka Avastin prijavljena incidencija gastrointestinalnih fistula (svih stupnjeva) iznosila je do 2% u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom i karcinomom jajnika, no one su prijavljene manje često i u bolesnika s drugim oblicima karcinoma.

Gastrointestinalno-vaginalne fistule u ispitivanju GOG-0240

U ispitivanju u bolesnica s perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa, incidencija gastrointestinalno-vaginalnih fistula iznosila je 8,3% u bolesnica liječenih lijekom Avastin te 0,9% u kontrolnoj skupini, a u svih njih prethodno je provedeno zračenje zdjelice. Učestalost gastrointestinalno-vaginalnih fistula u skupini liječenoj lijekom Avastin + kemoterapijom bila je viša u bolesnica s recidivom unutar područja koje je prethodno bilo zračeno (16,7%) nego u onih koje prethodno nisu primale zračenje i/ili onih bez recidiva unutar područja koje je prethodno bilo zračeno (3,6%). Odgovarajuća učestalost u kontrolnoj skupini koja je primala samo kemoterapiju iznosila je 1,1% odnosno 0,8%. Bolesnice u kojih se pojave gastrointestinalno-vaginalne fistule mogu imati i opstrukciju crijeva, što može zahtijevati kiruršku intervenciju kao i izvođenje preusmjeravajućih stoma.

Fistule izvan gastrointestinalnog sustava (vidjeti dio 4.4)

Primjena lijeka Avastin povezuje se s ozbiljnim slučajevima fistula, uključujući reakcije sa smrtnim ishodom.

U kliničkom ispitivanju u bolesnica s perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (ispitivanje GOG-0240), fistule izvan gastrointestinalnog sustava i to vaginalne, vezikalne ili fistule u ženskom genitalnom traktu, prijavljene su u 1,8% bolesnica liječenih lijekom Avastin te u 1,4% bolesnica u kontrolnoj skupini.

U ispitivanjima u raznim indikacijama manje često (≥ 0,1% i < 1%) su prijavljene fistule u dijelovima tijela izvan gastrointestinalnog trakta (npr. bronhopleuralne i bilijarne fistule). Fistule su prijavljene i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

Fistule su prijavljene u različitim razdobljima tijekom liječenja, od prvog tjedna do više od godine dana nakon početka primjene lijeka Avastin, ali se većina njih pojavila u prvih 6 mjeseci liječenja.

Zacjeljivanje rana (vidjeti dio 4.4)

Budući da Avastin može nepovoljno utjecati na zacjeljivanje rana, bolesnici koji su bili podvrgnuti opsežnijoj operaciji u prethodnih 28 dana nisu bili uključeni u klinička ispitivanja faze III.

U kliničkim ispitivanjima u indikaciji metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije zabilježen povećan rizik od postoperativnog krvarenja ili komplikacija pri zacjeljivanju rana u bolesnika koji su bili podvrgnuti većem kirurškom zahvatu 28 do 60 dana prije početka liječenja lijekom Avastin. Zabilježena je povećana incidencija postoperativnog krvarenja ili komplikacija pri zacjeljivanju rana unutar 60 dana od većeg kirurškog zahvata ako je bolesnik primao Avastin u vrijeme zahvata. Incidencija je varirala između 10% (4/40) i 20% (3/15).

Prijavljene su ozbiljne komplikacije pri zacjeljivanju rana, uključujući anastomotske komplikacije, od kojih su neke imale smrtni ishod.

16

U ispitivanjima lokalno recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma dojke, komplikacije pri zacjeljivanju rana stupnja 3-5 primijećene su u 1,1% bolesnika koji su primali Avastin, u usporedbi s 0,9% bolesnika u kontrolnoj skupini (NCI-CTCAE v.3).

U kliničkim ispitivanjima karcinoma jajnika, komplikacije pri zacjeljivanju rana stupnja 3-5 zabilježene su u 1,8% bolesnica u skupini koja je primala bevacizumab u odnosu na 0,1% u kontrolnoj skupini (NCI-CTCAE v.3).

Hipertenzija (vidjeti dio 4.4)

U kliničkim ispitivanjima, osim u ispitivanju JO25567, ukupna incidencija hipertenzije (svih stupnjeva), dosezala je do 42,1% u skupinama čije je liječenje uključivalo Avastin, u usporedbi s najviše 14% u kontrolnim skupinama. Ukupna incidencija hipertenzije stupnja 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijima u bolesnika koji su primali Avastin kretala se od 0,4% do 17,9%. Hipertenzija stupnja 4 (hipertenzivna kriza) nastupila je u najviše 1,0% bolesnika koji su primali Avastin u kombinaciji s kemoterapijom, u usporedbi s najviše 0,2% bolesnika liječenih samo istom tom kemoterapijom.

U ispitivanju JO25567, hipertenzija svih stupnjeva primijećena je u 77,3% bolesnika koji su primali Avastin u kombinaciji s erlotinibom kao prvu liniju liječenja neskvamoznog NSCLC-a s aktivirajućim mutacijama EGFR-a u usporedbi s 14,3% bolesnika liječenih samo erlotinibom. Hipertenzija stupnja 3 zabilježena je u 60,0% bolesnika liječenih lijekom Avastin u kombinaciji s erlotinibom u usporedbi s 11,7% bolesnika liječenih samo erlotinibom. Nisu zabilježeni slučajevi hipertenzije stupnja 4 ili 5.

Hipertenzija se u načelu dobro kontrolirala primjenom oralnih antihipertenziva poput inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima, diuretika i blokatora kalcijskih kanala. Rijetko je došlo do prekida liječenja lijekom Avastin ili hospitalizacije.

Vrlo su rijetko zabilježeni slučajevi hipertenzivne encefalopatije, od kojih su neki imali smrtan ishod.

Rizik od hipertenzije vezane uz Avastin nije bio u korelaciji s bolesnikovim karakteristikama na početku liječenja, bolešću koja se liječi ili popratnom terapijom.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (vidjeti dio 4.4)

U bolesnika liječenih lijekom Avastin rijetko je prijavljena pojava znakova i simptoma povezanih s PRES-om, rijetkim neurološkim poremećajem. On se može manifestirati konvulzijama, glavoboljom, promjenom psihičkog stanja, poremećajem vida ili kortikalnim sljepilom, sa ili bez hipertenzije. Kliničke manifestacije PRES-a su često nespecifične pa stoga dijagnozu PRES-a treba potvrditi snimanjem mozga, najbolje MR-om.

U bolesnika u kojih se razvije PRES, uz obustavu bevacizumaba preporučuje se rano prepoznavanje simptoma i brzo liječenje specifičnih simptoma, uključujući kontrolu hipertenzije (ako je sindrom povezan s teškom neliječenom hipertenzijom). Simptomi se obično povlače ili poboljšavaju u roku od nekoliko dana nakon prekida liječenja, iako su neki bolesnici imali neke neurološke posljedice. Nije poznata sigurnost pri ponovnom uvođenju lijeka Avastin u bolesnika koji su prethodno imali PRES.

U kliničkim je ispitivanjima prijavljeno ukupno 8 slučajeva PRES-a. U dva od tih osam slučajeva nije bilo radiološke potvrde MR-om.

17

Proteinurija (vidjeti dio 4.4)

U kliničkim je ispitivanjima proteinurija prijavljena u između 0,7% i 54,7% bolesnika koji su primali Avastin.

Težina proteinurije kretala se od klinički asimptomatske, kratkotrajne proteinurije u tragovima do nefrotskog sindroma, no u najvećem broju slučajeva radilo se o proteinuriji stupnja 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteinurija stupnja 3 prijavljena je u najviše 10,9% liječenih bolesnika. Proteinurija stupnja 4 (nefrotski sindrom) zabilježena je u najviše 1,4% liječenih bolesnika. Prije početka liječenja lijekom Avastin preporučuje se testiranje na proteinuriju. U većini kliničkih ispitivanja razine proteina u mokraći ≥ 2 g/24 h dovele su do prekida primjene lijeka Avastin dok se razina nije vratila na

< 2 g/24 h.

Krvarenje (vidjeti dio 4.4)

U kliničkim ispitivanjima u svim indikacijama ukupna incidencija reakcija krvarenja stupnja 3-5 prema NCI-CTCAE iznosila je od 0,4% do 6,9% u bolesnika liječenih lijekom Avastin u odnosu na najviše 4,5% u bolesnika u kontrolnoj skupini liječenoj kemoterapijom.

U kliničkom ispitivanju u bolesnica s perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (ispitivanje GOG-0240), reakcije krvarenja stupnja 3-5 prijavljene su u do 8,3% bolesnica liječenih lijekom Avastin u kombinaciji s paklitakselom i topotekanom u usporedbi s do

4,6% bolesnica liječenih paklitakselom i topotekanom.

Reakcije krvarenja opažene u kliničkim ispitivanjima odnosile su se uglavnom na krvarenja povezana s tumorom (vidjeti u daljnjem tekstu) i manja mukokutana krvarenja (npr. epistaksu).

Krvarenje povezano s tumorom (vidjeti dio 4.4)

Jako ili masivno plućno krvarenje/hemoptiza opaženo je ponajprije u ispitivanjima provedenima u bolesnika s karcinomom pluća nemalih stanica (NSCLC-om). Mogući čimbenici rizika obuhvaćaju histološki tip tumora skvamoznih stanica, liječenje antireumatskim/protuupalnim lijekovima, liječenje antikoagulansima, prethodnu radioterapiju, terapiju lijekom Avastin, anamnezu ateroskleroze te središnju lokalizaciju i kavitacije tumora prije ili tijekom liječenja. Jedine varijable koje su pokazale statistički značajne korelacije s krvarenjem jesu terapija lijekom Avastin i histologija skvamoznih stanica. Bolesnici koji su imali NSCLC s poznatom histologijom skvamoznih stanica ili NSCLC mješovitog staničnog tipa s prevladavajućom histologijom skvamoznih stanica nisu bili uključeni u daljnja ispitivanja faze III, dok su bolesnici s tumorom nepoznate histologije bili uključeni.

U bolesnika s karcinomom pluća nemalih stanica, osim u slučaju prevladavajuće histologije skvamoznih stanica, krvarenja svih stupnjeva zabilježena su s učestalošću do 9,3% kada su liječeni lijekom Avastin i kemoterapijom, u usporedbi s najviše 5% u bolesnika liječenih samo kemoterapijom. Krvarenja stupnja 3-5 opažena su u do 2,3% bolesnika liječenih kombinacijom kemoterapije i lijeka Avastin u usporedbi s < 1% u bolesnika liječenih samo kemoterapijom (NCI-CTCAE v.3). Jako ili masivno plućno krvarenje/hemoptiza može nastupiti iznenada, a do dvije trećine slučajeva ozbiljnog plućnog krvarenja imalo je smrtni ishod.

Za krvarenja u probavnom sustavu prijavljena u bolesnika s kolorektalnim karcinomom, uključujući krvarenje iz rektuma i melenu, ocijenjeno je da se radi o krvarenjima povezanima s tumorom.

Krvarenja povezana s tumorom rijetko su primijećena i kod drugih vrsta tumora i drugih sijela, uključujući slučajeve krvarenja u središnjem živčanom sustavu u bolesnika s metastazama u SŽS-u (vidjeti dio 4.4).

18

Incidencija krvarenja u SŽS-u u bolesnika s neliječenim metastazama u SŽS-u koji su primali bevacizumab nije prospektivno ocijenjena u randomiziranim kliničkim ispitivanjima. U eksploracijskoj retrospektivnoj analizi podataka iz 13 završenih randomiziranih ispitivanja u bolesnika s različitim vrstama tumora, 3 bolesnika od njih 91 (3,3%) s metastazama na mozgu imala su krvarenja u SŽS-u (svi stupnja 4) kada su liječeni bevacizumabom, u usporedbi s 1 bolesnikom (stupanj 5) od njih 96 (1%) koji nisu bili izloženi bevacizumabu. U dva kasnija ispitivanja u bolesnika s liječenim metastazama na mozgu (koja su obuhvaćala približno 800 bolesnika) u vrijeme međuanalize sigurnosti primjene u 83 bolesnika liječenih bevacizumabom prijavljen je jedan slučaj krvarenja u SŽS-u

stupnja 2 (1,2%) (NCI-CTCAE v.3).

U svim je kliničkim ispitivanjima krvarenje u kožu i sluznice zabilježeno u do 50% bolesnika liječenih lijekom Avastin. Najčešće se radilo o epistaksi stupnja 1 prema NCI-CTCAE v.3, koja je trajala manje od 5 minuta i povukla se bez medicinske intervencije te nije zahtijevala promjene u režimu liječenja lijekom Avastin. Klinički podaci o sigurnosti primjene upućuju na to da bi incidencija manjih mukokutanih krvarenja (npr. epistaksa) mogla ovisiti o dozi.

Bilo je i manje čestih slučajeva blažeg mukokutanog krvarenja na drugim mjestima, poput krvarenja iz desni ili vaginalnog krvarenja.

Tromboembolija (vidjeti dio 4.4)

Arterijska tromboembolija: U bolesnika liječenih lijekom Avastin u svim je indikacijama opažena povećana incidencija arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući cerebrovaskularne incidente, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske atake i druge arterijske tromboembolijske reakcije.

U kliničkim je ispitivanjima ukupna incidencija arterijskih tromboembolijskih reakcija dosezala do 3,8% u skupinama čija je terapija obuhvaćala Avastin te do 2,1% u kontrolnim skupinama liječenima kemoterapijom. Smrtni je ishod prijavljen u 0,8% bolesnika koji su primali Avastin te u 0,5% bolesnika koji su primali samo kemoterapiju. Cerebrovaskularni incidenti (uključujući i tranzitorne ishemijske atake) prijavljeni su u najviše 2,7% bolesnika liječenih lijekom Avastin u kombinaciji s kemoterapijom u odnosu na najviše 0,5% bolesnika liječenih samo kemoterapijom. Infarkt miokarda prijavljen je u najviše 1,4% bolesnika koji su primali Avastin u kombinaciji s kemoterapijom u usporedbi s najviše 0,7% bolesnika liječenih samo kemoterapijom.

U jedno kliničko ispitivanje AVF2192g, u kojem se Avastin ispitivao u kombinaciji s

5-fluorouracilom/ folnom kiselinom, uključeni su bolesnici s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu bili kandidati za liječenje irinotekanom. U tom su ispitivanju arterijske tromboembolijske reakcije opažene u 11% (11/100) bolesnika u usporedbi s 5,8% (6/104) u kontrolnoj skupini liječenoj kemoterapijom.

Venska tromboembolija: Incidencija venskih tromboembolijskih reakcija u kliničkim ispitivanjima bila je slična u bolesnika koji su primali Avastin u kombinaciji s kemoterapijom i bolesnika u kontrolnoj skupini koji su primali samo kemoterapiju. Venske tromboembolijske reakcije uključuju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i tromboflebitis.

U kliničkim ispitivanjima u svim indikacijama ukupna se incidencija venskih tromboembolijskih reakcija kretala od 2,8% do 17,3% u bolesnika liječenih lijekom Avastin te od 3,2% do 15,6% u kontrolnim skupinama.

Venske tromboembolijske reakcije stupnja 3-5 (NCI-CTCAE v.3) prijavljene su u najviše 7,8% bolesnika liječenih kemoterapijom i bevacizumabom u usporedbi s 4,9% u bolesnika liječenih samo kemoterapijom (u svim indikacijama osim perzistentnog, recidivirajućeg ili metastatskog karcinoma cerviksa).

U kliničkom ispitivanju u bolesnica s perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (ispitivanje GOG-0240), venski tromboembolijski događaji stupnja 3-5 prijavljeni su u do

19

15,6% bolesnica liječenih lijekom Avastin u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom u usporedbi s do7,0% bolesnica liječenih paklitakselom i cisplatinom.

Bolesnici koji su imali vensku tromboembolijsku reakciju mogu biti izloženi većem riziku od njenog ponovnog pojavljivanja ako prime Avastin u kombinaciji s kemoterapijom nego ako prime samo kemoterapiju.

Kongestivno zatajenje srca

U kliničkim ispitivanjima lijeka Avastin kongestivno zatajenje srca zabilježeno je u svim dosad ispitivanim onkološkim indikacijama, no najčešće se javljalo u bolesnika s metastatskim rakom dojke. U četiri ispitivanja faze III (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u bolesnika s metastatskim karcinomom dojke, kongestivno zatajenje srca stupnja 3 ili višeg stupnja (NCI-CTCAE v.3) prijavljeno je u do 3,5% bolesnika liječenih lijekom Avastin u kombinaciji s kemoterapijom, u usporedbi s 0,9% bolesnika u kontrolnim skupinama. U bolesnika iz ispitivanja AVF3694g koji su primali antracikline zajedno s bevacizumabom, incidencija kongestivnog zatajenja srca stupnja 3 ili višeg stupnja bila je i u skupini na bevacizumabu i u kontrolnoj skupini slična incidenciji u drugim ispitivanjima metastatskog karcinoma dojke: 2,9% u skupini koja je primala

antraciklin + bevacizumab te 0% u skupini koja je primala antraciklin + placebo. Nadalje, u ispitivanju AVF3694g incidencija kongestivnog zatajenja srca bilo kojeg stupnja bila je podjednaka u skupini koja je primala antraciklin + Avastin (6,2%) i skupini koja je primala antraciklin + placebo (6,0%).

U većine bolesnika koji su za vrijeme kliničkog ispitivanja metastatskog karcinoma dojke razvili kongestivno zatajenje srca je nakon odgovarajućeg liječenja došlo do poboljšanja simptoma i/ili poboljšanja funkcije lijeve klijetke.

Bolesnici s postojećim kongestivnim zatajenjem srca NYHA (New York Heart Association)

stupnja II-IV nisu bili uključeni u većinu kliničkih ispitivanja lijeka Avastin pa stoga nema dostupnih informacija o riziku za razvoj kongestivnog zatajenja srca u toj populaciji bolesnika.

Prethodna izloženost antraciklinima i/ili zračenje stijenke prsnog koša mogući su čimbenici rizika za razvoj kongestivnog zatajenja srca.

Opažena je povećana incidencija kongestivnog zatajenja srca u kliničkom ispitivanju bolesnika s difuznim velikostaničnim limfomom B-limfocita kada su primali bevacizumab s doksorubicinom u kumulativnoj dozi višoj od 300 mg/m2. U tom je kliničkom ispitivanju faze III uspoređeno liječenje kombinacijom rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) uz bevacizumab s protokolom R-CHOP bez bevacizumaba. Dok je incidencija kongestivnog zatajenja srca u obje skupine bila viša od one zabilježene kod liječenja doksorubicinom, stopa je bila veća u skupini koja je primala R-CHOP uz bevacizumab. Ovi rezultati upućuju na potrebu pomnog kliničkog nadzora uz odgovarajuću procjenu srčane funkcije u bolesnika izloženih kumulativnim dozama doksorubicina višima od 300 mg/m2 u kombinaciji s bevacizumabom.

Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/infuzijske reakcije (vidjeti dio 4.4 i Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet u daljnjem tekstu)

U nekim su kliničkim ispitivanjima anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije prijavljene češće u bolesnika koji su u kombinaciji s kemoterapijom primali Avastin nego u bolesnika koji su primali samo kemoterapiju. Incidencija ovih reakcija je u pojedinim kliničkim ispitivanjima lijeka Avastin bila česta (do 5% u bolesnika liječenih bevacizumabom).

Infekcije

U kliničkom ispitivanju u bolesnica s perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim karcinomom cerviksa (ispitivanje GOG-0240), infekcije stupnja 3-5 prijavljene su u do 24% bolesnica liječenih lijekom Avastin u kombinaciji s paklitakselom i topotekanom u usporedbi s do13% bolesnica liječenih paklitakselom i topotekanom.

20

Zatajenje jajnika/plodnost (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

U ispitivanju NSABP C-08, ispitivanju faze III adjuvantnog liječenja lijekom Avastin bolesnika s karcinomom kolona, u 295 žena u predmenopauzi ispitana je incidencija novih slučajeva zatajenja jajnika, definiranih kao amenoreja u trajanju od tri mjeseca ili više, razina FSH ≥ 30 mIU/ml te negativan serumski β-HCG test na trudnoću. Novi slučajevi zatajenja jajnika prijavljeni su u 2,6% bolesnica u skupini mFOLFOX-6 u usporedbi s 39% njih u skupini mFOLFOX-6 + bevacizumab. Nakon prekida liječenja bevacizumabom, funkcija jajnika se oporavila u 86,2% tih žena koje je bilo moguće ocijeniti. Nisu poznati dugoročni učinci liječenja bevacizumabom na plodnost.

Odstupanja laboratorijskih nalaza

Smanjen broj neutrofila, smanjen broj leukocita i prisutnost proteina u mokraći mogu biti povezani s liječenjem lijekom Avastin.

Sljedeća odstupanja laboratorijskih nalaza stupnja 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) u svim su se kliničkim ispitivanjima javljala s razlikom od najmanje 2% između bolesnika liječenih lijekom Avastin i odgovarajućih kontrolnih skupina: hiperglikemija, snižena razina hemoglobina, hipokalijemija, hiponatrijemija, smanjen broj leukocita, povišena vrijednost INR-a (internacionalni normalizirani omjer).

Klinička su ispitivanja pokazala da su prolazna povećanja serumske razine kreatinina (u rasponu od 1,5 do 1,9 puta iznad početne vrijednosti), koja su se javljala i uz istodobnu proteinuriju kao i bez nje, povezana s primjenom lijeka Avastin. Primijećeno povećanje serumske razine kreatinina nije bilo povezano s većom incidencijom kliničkih manifestacija oštećenja bubrežne funkcije u bolesnika liječenih lijekom Avastin.

Ostale posebne populacije

Stariji bolesnici

U randomiziranim kliničkim ispitivanjima pokazalo se da bolesnici stariji od 65 godina imaju povećan rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući cerebrovaskularne incidente (CVI), tranzitorne ishemijske atake (TIA) te infarkte miokarda (IM). Ostale nuspojave liječenja lijekom Avastin zabilježene češće u bolesnika starijih od 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi od

≤ 65 godina bile su leukopenija i trombocitopenija stupnja 3-4 (NCI-CTCAE v.3) te neutropenija, proljev, mučnina, glavobolja i umor bilo kojeg stupnja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8, pod Tromboembolija). U jednom je kliničkom ispitivanju incidencija hipertenzije stupnja ≥ 3 bila dvostruko veća u bolesnika starijih od 65 godina nego u mlađoj dobnoj skupini (< 65 godina). U ispitivanju recidiva karcinoma jajnika rezistentnog na platinu prijavljene su i alopecija, upala sluznice, periferna senzorna neuropatija, proteinurija i hipertenzija, a stopa njihova pojavljivanja u skupini koja je primala kemoterapiju i bevacizumab bila je najmanje 5% veća u bolesnica liječenih bevacizumabom u dobi od ≥ 65 godina nego u bolesnica liječenih bevacizumabom u dobi od ≤ 65 godina.

U starijih bolesnika (> 65 godina) koji su primali Avastin, u odnosu na bolesnike u dobi od

≤ 65 godina liječene Avastinom, nije primijećen porast incidencije drugih reakcija, uključujući gastrointestinalne perforacije, komplikacije pri zacjeljivanju rana, kongestivno zatajenje srca i krvarenje.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Avastin u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene.

U ispitivanju BO25041, u kojem se ocjenjivao Avastin kao dodatak poslijeoperacijskoj radioterapiji (RT) uz istodobnu i adjuvantnu primjenu temozolomida u pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranim supratentorijalnim, infratentorijalnim, cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog stupnja, sigurnosni profil bio je usporediv s onim opaženim kod drugih vrsta tumora u odraslih liječenih lijekom Avastin.

U ispitivanju BO20924, u kojem se ispitivao Avastin s trenutnom standardnom terapijom u liječenju metastatskog rabdomiosarkoma i sarkoma mekog tkiva koji nije rabdomiosarkom, sigurnosni profil

21

lijeka u djece liječene lijekom Avastin bio je usporediv s onim primijećenim u odraslih osoba liječenih lijekom Avastin.

Avastin nije odobren za primjenu u bolesnika mlađih od 18 godina. U izvješćima objavljenima u literaturi zabilježeni su slučajevi osteonekroze koja nije zahvaćala čeljust u bolesnika mlađih od 18 godina liječenih lijekom Avastin.

22

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Tablica 3 Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija organskih sustava (SOC)	Nuspojave (učestalost*)
Infekcije i infestacije	Nekrotizirajući fasciitis, obično kao posljedica komplikacija pri zacjeljivanju rana, gastrointestinalne perforacije ili stvaranja fistule (rijetko) (vidjeti i dio 4.4).
Poremećaji imunološkog sustava	Reakcije preosjetljivosti i infuzijske reakcije (često), sa sljedećim mogućim pratećim znakovima: dispneja/otežano disanje, navale vrućine/crvenilo/osip, hipotenzija ili hipertenzija, smanjena saturacija kisikom, bol u prsištu, tresavica i mučnina/povraćanje (vidjeti i dio 4.4 te odjeljak Reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/infuzijske reakcije u prethodnom tekstu).
Poremećaji živčanog sustava	Hipertenzivna encefalopatija (vrlo rijetko) (vidjeti i dio 4.4 i Hipertenzija u dijelu 4.8)
Krvožilni poremećaji	Renalna trombotska mikroangiopatija, koja se klinički može iskazati kao proteinurija (nepoznato), kod istodobne primjene sunitiniba ili bez njega. Za dodatne informacije o proteinuriji vidjeti dio 4.4 i Proteinurija u dijelu 4.8.
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Perforacija nosnog septuma (nepoznato) Plućna hipertenzija (nepoznato) Disfonija (često)
Poremećaji probavnog sustava	Ulkus u gastrointestinalnom traktu (nepoznato)
Poremećaji jetre i žuči	Perforacija žučnog mjehura (nepoznato)
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti u bolesnika liječenih lijekom Avastin, većinom u bolesnika koji su imali poznate čimbenike rizika za osteonekrozu čeljusti, osobito izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili bolest zuba koja je zahtijevala invazivne stomatološke zahvate u anamnezi (vidjeti i dio 4.4).
	U pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom Avastin zabilježeni su slučajevi osteonekroze koja nije zahvaćala čeljust (vidjeti dio 4.8, Pedijatrijska populacija).
Prirođeni, obiteljski i genetski poremećaji	Primijećeni su slučajevi poremećaja fetusa u žena liječenih bevacizumabom samostalno ili u kombinaciji s poznatim embriotoksičnim kemoterapeuticima (vidjeti dio 4.6)

* ako je učestalost navedena, preuzeta je iz podataka prikupljenih tijekom kliničkih ispitivanja

23

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322720900684484264Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Najveća doza ispitana u ljudi (20 mg/kg tjelesne težine, primijenjena intravenski svaka 2 tjedna) u nekoliko je bolesnika bila povezana s teškom migrenom.

Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje zloćudnih bolesti i imunomodulatori, antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01F G01

Mehanizam djelovanja

Bevacizumab se vezuje na krvožilni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), ključni medijator vaskulogeneze i angiogeneze, i time inhibira vezivanje VEGF-a za receptore Flt1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini endotelnih stanica. Neutralizacijom biološke aktivnosti VEGF-a smanjuje se vaskularizacija tumora, normalizira preostala tumorska krvožilna mreža i smanjuje stvaranje novih krvnih žila tumora, a time i inhibira njegov rast.

Farmakodinamički učinci

Primjena bevacizumaba ili njegova parentalnog mišjeg protutijela na ksenotransplantacijske modele raka u golih miševa rezultirala je ekstenzivnom antitumorskom aktivnošću u ljudskim zloćudnim tumorima, uključujući rak kolona, dojke, gušterače i prostate. Inhibirana je metastatska progresija bolesti i smanjena je mikrovaskularna propusnost.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Metastatski karcinom kolona ili rektuma

Sigurnost primjene i djelotvornost preporučene doze (5 mg/kg tjelesne težine svaka dva tjedna) u liječenju metastatskog karcinoma kolona ili rektuma ispitane su u tri randomizirana, aktivno kontrolirana klinička ispitivanja u kombinaciji s kemoterapijom prve linije baziranom na fluoropirimidinu. Avastin je kombiniran s dva kemoterapijska protokola:

· AVF2107g: tjedna primjena protokola irinotekan/bolus 5-fluorouracila/folne kiseline (IFL) kroz ukupno 4 tjedna tijekom svakog šestotjednog ciklusa (Saltzov protokol)

· AVF0780g: u kombinaciji s bolusom 5-fluorouracila/folne kiseline (5-FU/FA) kroz ukupno 6 tjedana tijekom svakog osmotjednog ciklusa (Roswell-Park protokol)

· AVF2192g: u kombinaciji s bolusom 5-FU/FA kroz ukupno 6 tjedana tijekom svakog osmotjednog ciklusa (Roswell-Park protokol) u bolesnika koji nisu bili optimalni kandidati za primjenu irinotekana u prvoj liniji liječenja.

24

Provedena su tri dodatna ispitivanja bevacizumaba u bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma: ispitivanje u prvoj liniji liječenja (NO16966), ispitivanje u drugoj liniji liječenja bez prethodne primjene bevacizumaba (E3200) i ispitivanje u drugoj liniji liječenja nakon progresije bolesti uz prethodnu primjenu bevacizumaba u prvoj liniji liječenja (ML18147). U tim je ispitivanjima bevacizumab primjenjivan u kombinaciji s protokolima FOLFOX-4 (5FU/LV/oksaliplatin) i XELOX (kapecitabin/oksaliplatin) te fluoropirimidin/irinotekan i fluoropirimidin/oksaliplatin u sljedećim režimima doziranja:

· NO16966: Avastin u dozi od 7,5 mg/kg tjelesne težine svaka 3 tjedna u kombinaciji s peroralno primijenjenim kapecitabinom i intravenski primijenjenim oksaliplatinom (XELOX), ili Avastin u dozi od 5 mg/kg svaka 2 tjedna u kombinaciji s leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila te zatim infuzijom 5-fluorouracila i intravenski primijenjenim oksaliplatinom (FOLFOX-4).

· E3200: Avastin u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna u kombinaciji s leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila te zatim infuzijom 5-fluorouracila i intravenski primijenjenim oksaliplatinom (FOLFOX-4) u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni bevacizumabom.

· ML18147: Avastin u dozi od 5,0 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna ili Avastin u dozi od 7,5 mg/kg tjelesne težine svaka 3 tjedna u kombinaciji s fluoropirimidinom/irinotekanom ili fluoropirimidinom/oksaliplatinom u bolesnika u kojih je došlo do progresije bolesti nakon liječenja bevacizumabom u prvoj liniji. Protokoli koji sadrže irinotekan odnosno oksaliplatin promijenjeni su ovisno o tome je li u prvoj liniji primijenjen oksaliplatin ili irinotekan.

AVF2107g

Riječ je o randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III, u kojemu se proučavala primjena lijeka Avastin u kombinaciji s IFL-om kao prva linija liječenja metastatskog karcinoma kolona ili rektuma. Randomizirano je 813 bolesnika, u skupinu koja je primala IFL + placebo (skupina 1) ili u skupinu koja je primala IFL + Avastin (5 mg/kg svaka

2 tjedna, skupina 2). Treća skupina sa 110 bolesnika primala je bolus 5FU/FA + Avastin (skupina 3). Prema planu ispitivanja uključivanje u treću skupinu prekinuto je čim je utvrđena i prihvatljivom ocijenjena sigurnost primjene lijeka Avastin u kombinaciji s protokolom IFL. Liječenje je u svih bolesnika nastavljeno do progresije bolesti. Prosječna ukupna dob iznosila je 59,4 godine; 56,6% bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status 0, njih 43% status 1, a 0,4% status 2. 15,5% bolesnika prethodno je primilo radioterapiju, a 28,4% kemoterapiju.

Primarna varijabla za ocjenu djelotvornosti liječenja bilo je ukupno preživljenje. Dodatak lijeka Avastin IFL protokolu rezultiralo je statistički značajnim porastom ukupnog preživljenja, preživljenja bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora (vidjeti Tablicu 4). Kliničko poboljšanje, mjereno ukupnim preživljenjem, uočeno je u svim unaprijed definiranim podskupinama bolesnika, uključujući i one određene dobi, spolom, funkcionalnim statusom, sijelom primarnog tumora, brojem zahvaćenih organa i trajanjem metastatske bolesti.

Rezultati djelotvornosti lijeka Avastin u kombinaciji s IFL kemoterapijom prikazani su u Tablici 4.

25

Tablica 4 Rezultati djelotvornosti za ispitivanje AVF2107g

1328928-3763109 AVF2107g Skupina 1 IFL + placebo Skupina 2 IFL + Avastina Broj bolesnika 411 402 Ukupno preživljenje Medijan vremena (mjeseci) 15,6 20,3 95% CI 14,29-16,99 18,46-24,18 Omjer hazardab 0,660 (p-vrijednost = 0,00004) Preživljenje bez progresije bolesti Medijan vremena (mjeseci) 6,2 10,6 Omjer hazarda 0,54 (p-vrijednost < 0,0001) Ukupna stopa odgovora Stopa (%) 34,8 44,8 (p-vrijednost = 0,0036) a 5 mg/kg svaka 2 tjedna

b u odnosu na kontrolnu skupinu

Za 110 bolesnika randomiziranih u skupinu 3 (5-FU/FA + Avastin) prije prekida uključivanja u tu skupinu medijan ukupnog preživljenja iznosio je 18,3 mjeseca, a medijan preživljenja bez progresije bolesti 8,8 mjeseci.

AVF2192g

Riječ je o randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju faze II, u kojemu se određivala djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Avastin u kombinaciji s protokolom

5-FU/FA kao prve linije liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma u bolesnika koji nisu bili optimalni kandidati za primjenu irinotekana u prvoj liniji liječenja. Randomizirano je 105 bolesnika u skupinu 5-FU/FA + placebo, a 104 bolesnika u skupinu 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg svaka 2 tjedna). Liječenje je u svih bolesnika nastavljeno do progresije bolesti. Dodavanjem lijeka Avastin u dozi od 5 mg/kg protokolu 5-FU/FA svaka dva tjedna povećala se stopa objektivnog odgovora, statistički značajno je produljeno preživljenje do progresije bolesti uz tendenciju poboljšanja preživljenja u usporedbi s primjenom samo kemoterapije 5-FU/FA.

AVF0780g

Riječ je o randomiziranom, aktivno kontroliranom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze II, u kojemu se ispitivala primjena lijeka Avastin u kombinaciji s protokolom 5-FU/FA u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. Medijan dobi iznosio je 64 godine. 19% bolesnika prethodno je primilo kemoterapiju, a 14% radioterapiju. Randomiziran je 71 bolesnik, ili za bolus 5-FU/FA ili za 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg svaka 2 tjedna). Treća skupina od 33 bolesnika primala je bolus

5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg svaka 2 tjedna). Bolesnici su liječeni do progresije bolesti. Primarne mjere ishoda ispitivanja bile su stopa objektivnog odgovora i preživljenje bez progresije bolesti. Dodavanjem lijeka Avastin u dozi od 5 mg/kg protokolu 5-FU/FA svaka dva tjedna povećala se stopa objektivnog odgovora, produljilo se preživljenje do progresije bolesti uz tendenciju poboljšanja preživljenja u usporedbi s primjenom samo kemoterapije 5-FU/FA (vidjeti Tablicu 5). Ovi podaci o djelotvornosti podudaraju se s rezultatima iz ispitivanja AVF2107g.

26

Podaci o djelotvornosti iz ispitivanja AVF0780g i AVF2192g, u kojima je ispitivana primjena lijeka Avastin u kombinaciji s kemoterapijom 5-FU/FA, sažeti su u Tablici 5.

Dostupni su farmakokinetički podaci o bevacizumabu iz deset kliničkih ispitivanja u bolesnika sa solidnim tumorima. U svim je kliničkim ispitivanjima bevacizumab primijenjen u obliku intravenske infuzije. Brzina infuzije ovisila je o podnošljivosti, a početna infuzija trajala je 90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba bila je linearna pri dozama od 1 do 10 mg/kg.

Distribucija

Karakteristična vrijednost za volumen središnjeg odjeljka (Vc) bila je 2,73 l za žene i 3,28 l za muškarce, što je u rasponu opisanom za IgG i druga monoklonska protutijela. Kod istodobne primjene bevacizumaba i antineoplastičkih lijekova, karakteristična vrijednost volumena perifernog odjeljka

54

(Vp) iznosila je 1,69 l za žene i 2,35 l za muškarce. Uz korekciju s obzirom na tjelesnu težinu, muškarci su imali veći Vc (+ 20%) od žena.

Biotransformacija

Procjena metabolizma bevacizumaba u kunića nakon jednokratne intravenske doze 125I-bevacizumaba pokazala je da je njegov metabolički profil sličan onome kakav bi se očekivao od prirodne molekule IgG-a koja ne vezuje VEGF. Metabolizam i eliminacija bevacizumaba slični su endogenom IgG-u, tj. primarno se odvijaju putem proteolitičkog katabolizma u čitavom tijelu, uključujući endotelne stanice, te se primarno ne oslanjaju na eliminaciju putem bubrega i jetre. Vezivanje IgG-a na FcRn receptor rezultira zaštitom od staničnog metabolizma i dugim terminalnim poluvijekom.

Eliminacija

Vrijednost klirensa iznosi u prosjeku 0,188 l/dan za žene i 0,220 l/dan za muškarce. Uz korekciju s obzirom na tjelesnu težinu, muškarci su imali veći klirens bevacizumaba (+ 17%) od žena. Prema modelu s dva odjeljka, poluvrijeme eliminacije u tipične bolesnice iznosi 18 dana, a u tipičnog bolesnika 20 dana.

Općenito, niske vrijednosti albumina i visoko tumorsko opterećenje pokazuju težinu bolesti. U usporedbi s tipičnim bolesnikom s medijanom vrijednosti albumina i tumorskog opterećenja, klirens bevacizumaba bio je oko 30% brži u bolesnika s niskom koncentracijom serumskog albumina i 7% brži u ispitanika s visokim tumorskim opterećenjem.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

U odraslih i pedijatrijskih bolesnika analizirana je populacijska farmakokinetika kako bi se procijenili učinci demografskih karakteristika. U odraslih rezultati nisu pokazali značajne razlike u farmakokinetici bevacizumaba s obzirom na dob.

Oštećenje bubrežne funkcije

Budući da bubrezi nisu glavni organ metaboliziranja i izlučivanja bevacizumaba, nisu provedena ispitivanja farmakokinetike bevacizumaba u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje jetrene funkcije

S obzirom na to da jetra nije glavni organ metaboliziranja i izlučivanja bevacizumaba, nisu provedena ispitivanja farmakokinetike bevacizumaba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika bevacizumaba ispitana je u 152 djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (7 mjeseci do 21 godine; 5,9 do 125 kg) u 4 klinička ispitivanja uz pomoć populacijskog

farmakokinetičkog modela. Farmakokinetički podaci pokazuju da su klirens i volumen distribucije bevacizumaba u pedijatrijskih i mlađih odraslih bolesnika usporedivi kada se normaliziraju za tjelesnu težinu, uz trend smanjenja izloženosti sa smanjenjem tjelesne težine. Kada se uzela u obzir tjelesna težina, dob nije bila povezana s farmakokinetikom bevacizumaba.

Farmakokinetika bevacizumaba dobro je okarakterizirana pedijatrijskim populacijskim farmakokinetičkim modelom za 70 bolesnika u ispitivanju BO20924 (1,4 - 17,6 godina;

11,6 - 77,5 kg) te 59 bolesnika u ispitivanju BO25041 (1 - 17 godina; 11,2 - 82,3 kg). U ispitivanju BO20924, izloženost bevacizumabu načelno je bila niža nego u tipičnog odraslog bolesnika pri istoj dozi. U ispitivanju BO25041, izloženost bevacizumabu bila je slična onoj u tipičnog odraslog bolesnika pri istoj dozi. U oba se ispitivanja izloženost bevacizumabu obično smanjivala sa smanjenjem tjelesne težine.

U ispitivanjima na makaki majmunima u trajanju od najdulje 26 tjedana, u mladih životinja s otvorenom pločom rasta opažena je epifizna displazija, pri čemu su prosječne koncentracije bevacizumaba u serumu bile niže od očekivanih prosječnih terapijskih koncentracija u serumu u ljudi.

55

U kunića se pokazalo da bevacizumab inhibira zacjeljivanje rana pri dozama nižima od predložene kliničke doze. Učinci na zacjeljivanje rana bili su u potpunosti reverzibilni.

Nisu provedena istraživanja koja bi ocijenila mutageni i kancerogeni potencijal bevacizumaba.

Nisu provedena posebna istraživanja na životinjama kako bi se procijenio učinak na plodnost. Može se, međutim, očekivati nepovoljan utjecaj na plodnost žena jer su ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na životinjama pokazala inhibiciju sazrijevanja folikula u jajnicima i smanjenje/odsutnost žutog tijela te s time povezano smanjenje mase jajnika i maternice kao i smanjenje broja menstrualnih ciklusa.

Bevacizumab se pokazao embriotoksičnim i teratogenim u istraživanju provedenom na kunićima. Opaženo je smanjenje tjelesne težine majke i fetusa, povećan broj fetalnih resorpcija i veća incidencija specifičnih ukupnih i koštanih deformacija fetusa. Štetni ishodi za fetus opaženi su pri svim ispitivanim dozama, pri čemu je najniža doza rezultirala prosječnim koncentracijama u serumu otprilike 3 puta većima od onih u ljudi koji su primali 5 mg/kg svaka 2 tjedna. Informacije o malformacijama fetusa primijećenima nakon stavljanja lijeka u promet navode se u dijelu 4.6 'Trudnoća, dojenje i plodnost' te u dijelu 4.8. 'Nuspojave'.

Trehaloza dihidrat Natrijev fosfat Polisorbat 20 (E432) Voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Razgradnja bevacizumaba ovisna o koncentraciji primijećena je pri razrjeđivanju otopinama glukoze (5%).

Bočica (neotvorena)

3 godine.

Razrijeđeni lijek

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost pripremljenog lijeka tijekom 30 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C i još dodatnih 48 sati na temperaturi od 2 °C do 30 °C u otopini natrijevog klorida za

injekcije od 9 mg/ml (0,9%). S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, za trajanje i uvjete čuvanja do primjene lijeka odgovoran je korisnik te ono obično ne smije biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

56

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

4 ml otopine u bočici (staklo tip I) s čepom (butilna guma) sadrži 100 mg bevacizumaba. 16 ml otopine u bočici (staklo tip I) s čepom (butilna guma) sadrži 400 mg bevacizumaba.

Pakiranje od 1 bočice.

Bočica se ne smije tresti.

Avastin mora pripremiti zdravstveni radnik u aseptičkim uvjetima kako bi se osigurala sterilnost pripremljene otopine. Za pripremu lijeka Avastin moraju se upotrijebiti sterilna igla i štrcaljka.

Treba izvući potrebnu količinu bevacizumaba i razrijediti je otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju do volumena potrebnog za primjenu. Krajnja koncentracija otopine s bevacizumabom treba biti unutar raspona od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. U većini slučajeva potrebna količina lijeka Avastin se može razrijediti s 0,9% otopinom natrijevog klorida za injekciju do ukupnog volumena od 100 ml.

Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je prije primjene vizualno provjeriti na eventualnu prisutnost čestica i promjenu boje.

Nisu opažene nekompatibilnosti između lijeka Avastin i polivinilkloridnih ili poliolefinskih vrećica ili kompleta za infuziju.

Avastin je namijenjen samo za jednokratnu primjenu jer ne sadrži konzervanse. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Avastin sadrži djelatnu tvar bevacizumab, koji je humanizirano monoklonsko protutijelo (vrsta proteina kojeg normalno stvara imunološki sustav kako bi pomogao u obrani organizma od infekcije i raka). Bevacizumab se selektivno veže na protein koji se zove humani krvožilni endotelni čimbenik rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), a nalazi se na ovojnici krvnih i limfnih žila u tijelu. Protein VEGF uzrokuje rast krvnih žila u tumoru, koje opskrbljuju tumor hranjivim tvarima i kisikom. Kada se bevacizumab veže na VEGF, rast tumora je onemogućen jer je blokiran rast krvnih žila koje tumoru dovode hranjive tvari i kisik.

Avastin je lijek koji se koristi za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom debelog crijeva, tj. kolona ili rektuma. Avastin će se davati u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži lijek na bazi fluoropirimidina.

Avastin se koristi i za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim rakom dojke. Kada se koristi za bolesnike s rakom dojke, primjenjuje se uz kemoterapiju lijekovima paklitakselom ili kapecitabinom.

Avastin se koristi i za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica. Avastin će se davati zajedno s kemoterapijom koja sadrži platinu.

Avastin se koristi i za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica kada stanice raka imaju specifične mutacije proteina koji se zove receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR). Avastin će se primjenjivati u kombinaciji s erlotinibom.

Avastin se koristi i za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom bubrega. Kada se koristi za bolesnike s rakom bubrega, primjenjuje se zajedno s drugim lijekom koji se zove interferon.

Avastin se koristi i za liječenje odraslih bolesnica s uznapredovalim epitelnim rakom jajnika, rakom jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom. Kada se koristi za bolesnice s uznapredovalim epitelnim rakom jajnika, rakom jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom, primjenjuje se u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom.

Kada se koristi za odrasle bolesnice s uznapredovalim epitelnim rakom jajnika, rakom jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom u kojih se bolest vratila najmanje 6 mjeseci nakon posljednje

primjene kemoterapije koja je sadržavala platinu, Avastin će se davati u kombinaciji s karboplatinom i gemcitabinom ili karboplatinom i paklitakselom.

Kada se koristi za odrasle bolesnice s uznapredovalim epitelnim rakom jajnika, rakom jajovoda ili primarnim peritonealnim rakom u kojih se bolest vratila manje od 6 mjeseci nakon posljednje primjene kemoterapije koja je sadržavala platinu, Avastin će se davati u kombinaciji s paklitakselom ili topotekanom ili pegiliranim liposomalnim doksorubicinom.

Avastin se koristi i za liječenje odraslih bolesnica s perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim rakom vrata maternice. Avastin će se davati u kombinaciji s paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, paklitakselom i topotekanom u bolesnica koje ne mogu primiti terapiju platinom.

Nemojte primati Avastin

· ako ste alergični (preosjetljivi) na bevacizumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

· ako ste alergični (preosjetljivi) na proizvode stanica jajnika kineskog hrčka ili druga

· rekombinantna ljudska ili humanizirana protutijela.

· ako ste trudni.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Avastin

· Avastin može povećati rizik od napuknuća u stijenci crijeva. Ako bolujete od stanja koja uzrokuju upale u trbuhu (npr. divertikulitis, želučani vrijed, kolitis povezan s kemoterapijom), porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom.

· Avastin može povećati rizik od stvaranja neuobičajenog spoja ili prolaza između dvaju organa ili krvnih žila. Rizik od stvaranja spojeva između rodnice i bilo kojeg dijela probavnog sustava može biti veći ako imate perzistentni, recidivirajući ili metastatski rak vrata maternice.

· Ovaj lijek može povećati rizik od krvarenja ili problema sa zacjeljivanjem rana poslije operacije. Ako se spremate na operaciju, ako ste imali veći kirurški zahvat u posljednjih 28 dana ili ako imate ranu nakon operacije koja još nije zacijelila, ne biste smjeli primati ovaj lijek.

· Avastin može povećati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija kože ili dubljih potkožnih slojeva, osobito ako ste imali napuknuća u stijenci crijeva ili probleme sa zacjeljivanjem rana.

· Avastin može povećati učestalost visokog krvnog tlaka. Ako imate visok krvni tlak koji nije dobro reguliran lijekovima, posavjetujte se sa svojim liječnikom jer je važno osigurati da Vam je krvni tlak reguliran prije početka liječenja lijekom Avastin.

· Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje stijenke krvne žile) ili rascjep stijenke krvne žile.

· Ovaj lijek povećava rizik od pojave proteina u mokraći, posebno ako već imate visok krvni tlak.

· Rizik od nastanka krvnih ugrušaka u arterijama (vrsta krvnih žila) može se povećati ako ste stariji od 65 godina, ako imate šećernu bolest ili ako ste u prošlosti imali krvne ugruške u arterijama. Porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom jer krvni ugrušci mogu izazvati srčani i moždani udar.

· Avastin može povećati i rizik od nastanka krvnih ugrušaka u venama (vrsta krvnih žila).

· Ovaj lijek može izazvati krvarenje, naročito ono povezano s tumorom. Molimo posavjetujte se sa svojim liječnikom ako Vi ili netko u Vašoj obitelji pati od problema s krvarenjem ili ako iz bilo kojeg razloga uzimate lijekove protiv zgrušavanja krvi.

· Može se dogoditi da Avastin uzrokuje krvarenje u mozgu i oko mozga. Molimo porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom ako imate rak koji je metastazirao u mozak.

· Avastin može povećati rizik od krvarenja u plućima, uključujući iskašljavanje krvi ili krvavi ispljuvak. Molimo porazgovarajte sa svojim liječnikom ako ste već primijetili te simptome.

· Avastin može povećati rizik od slabljenja srca. Važno je da Vaš liječnik zna ako ste ikada primili antracikline (na primjer doksorubicin, posebnu vrstu kemoterapije koja se koristi za liječenje nekih vrsta raka) ili ste liječeni zračenjem prsnog koša, ili ako imate srčanu bolest.

· Ovaj lijek može izazvati infekcije i smanjenje broja neutrofila (vrsta krvnih stanica koja je važna u zaštiti od bakterija).

· Avastin može prouzročiti reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktički šok) i/ili infuzijske reakcije (reakcije povezane s injiciranjem lijeka). Molimo obavijestite liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako ste ranije imali tegobe nakon primanja injekcije, poput omaglice/osjećaja nesvjestice, nedostatka zraka, oticanja ili osipa kože.

· Liječenje lijekom Avastin, povezano je s rijetkom neurološkom nuspojavom koju nazivamo sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije. Ako imate glavobolju, promjene vida, smeteni ste ili imate konvulzije sa ili bez povišenog krvnog tlaka, molimo obratite se svom liječniku.

Molimo posavjetujte se s liječnikom čak i ako se nešto od gore navedenog odnosilo na Vas samo u prošlosti.

Prije nego primite Avastin ili tijekom liječenja lijekom Avastin:

· ako osjećate ili ste osjećali bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, ako imate otekline ili ranice u usnoj šupljini, ako osjećate utrnulost ili težinu u čeljusti, ili Vam se klima zub, odmah obavijestite svog liječnika i stomatologa.

· ako se morate podvrgnuti invazivnom stomatološkom postupku ili operaciji zuba, recite stomatologu da se liječite lijekom Avastin, a naročito ako primate ili ste primali injekcije bisfosfonata u krvnu žilu.

Možda će Vam biti preporučeno da prije početka liječenja lijekom Avastin obavite stomatološki pregled.

Djeca i adolescenti

Avastin se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina jer sigurnost i korist liječenja nisu ustanovljeni u toj populaciji bolesnika.

U bolesnika mlađih od 18 godina prijavljeno je odumiranje koštanog tkiva (osteonekroza) u drugim kostima osim čeljusti kada su liječeni lijekom Avastin.

Drugi lijekovi i Avastin

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Kombinacija lijeka Avastin i drugog lijeka koji se zove sunitinib malat (propisuje se za liječenje raka bubrega i raka probavnog sustava) može izazvati teške nuspojave. Porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom kako biste bili sigurni da nećete primati tu kombinaciju lijekova.

Obavijestite svog liječnika ako primate terapiju koja se temelji na platini ili taksanima za liječenje raka pluća ili metastatskog raka dojke. Ovi lijekovi u kombinaciji s lijekom Avastin mogu povećati rizik od teških nuspojava.

Molim obavijestite liječnika ako ste nedavno primali ili sada primate terapiju zračenjem.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ne smijete koristiti ovaj lijek ako ste trudni. Avastin može naškoditi nerođenom djetetu jer može zaustaviti stvaranje novih krvnih žila. Liječnik bi Vas trebao savjetovati o uporabi kontracepcije tijekom liječenja lijekom Avastin i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Avastin.

Odmah obavijestite svog liječnika ako ste trudni, ako zatrudnite tijekom liječenja ovim lijekom ili planirate trudnoću u skoroj budućnosti.

Ne smijete dojiti dijete tijekom liječenja lijekom Avastin i još najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Avastin jer ovaj lijek može utjecati na rast i razvoj djeteta.

Avastin može štetno djelovati na plodnost žena. Za više informacija molimo obratite se svom liječniku.

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije se pokazalo da Avastin smanjuje sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja alatima i strojevima. Međutim, pri primjeni lijeka Avastin prijavljene su pospanost i nesvjestica. Ako primijetite simptome koji Vam utječu na vid, koncentraciju ili sposobnost reakcije, nemojte voziti ni raditi sa strojevima dok simptomi ne prestanu.

Avastin sadrži natrij i polisorbat 20

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek sadrži 1,6 mg polisorbata 20 po bočici od 100 mg/4 ml i 6,4 mg po bočici od 400 mg/16 ml, što odgovara količini od 0,4 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

Doziranje i učestalost primjene

Potrebna doza lijeka Avastin ovisi o Vašoj tjelesnoj težini i vrsti raka koji se liječi. Preporučena doza je 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ili 15 mg po kilogramu tjelesne težine. Liječnik će propisati dozu lijeka Avastin koja je primjerena za Vas. Avastin ćete primati jedanput svaka 2 ili 3 tjedna. Broj infuzija koje ćete primiti ovisit će o odgovoru na liječenje. Trebali biste nastaviti primati ovaj lijek sve dok Avastin uspješno sprječava rast tumora. O tome ćete podrobnije razgovarati s liječnikom.

Način i put primjene

Bočica se ne smije tresti. Avastin je koncentrat za otopinu za infuziju. Ovisno o dozi koja Vam je propisana, dio sadržaja ili cijeli sadržaj bočice lijeka Avastin bit će prije primjene razrijeđen otopinom natrijevog klorida. Liječnik ili medicinska sestra će Vam tu razrijeđenu otopinu lijeka Avastin dati infuzijom u venu (kapanjem u venu). Prvu ćete infuziju primati tijekom 90 minuta. Ako je dobro podnesete, druga infuzija može trajati 60 minuta. Kasnije infuzije mogu trajati 30 minuta.

Primjenu lijeka Avastin treba privremeno prekinuti

· u slučaju izrazitog povišenja krvnog tlaka koje je potrebno liječiti lijekovima za krvni tlak,

· u slučaju problema sa zacjeljivanjem rana nakon operacije,

· u slučaju planirane operacije.

Primjenu lijeka Avastin treba trajno obustaviti

· u slučaju izrazito povišenog krvnog tlaka koji se ne može kontrolirati lijekovima ili naglog značajnog povišenja krvnog tlaka,

· u slučaju pojave proteina u mokraći i oticanja tijela,

· u slučaju napuknuća u stijenci crijeva,

· u slučaju pojave neuobičajenog spoja ili kanala između dušnika i jednjaka, između unutarnjih organa i kože, između rodnice i bilo kojeg dijela probavnog sustava ili između drugih tkiva koja inače nisu povezana (fistula), a koje Vaš liječnik smatra teškim,

· u slučaju ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva

· u slučaju krvnog ugruška u arterijama,

· u slučaju krvnog ugruška u venama u plućima,

· u slučaju bilo kojeg teškog krvarenja.

Ako primite više lijeka Avastin nego što ste trebali

· možete dobiti jaku migrenu. Ako se to dogodi, morate se odmah obratiti liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Ako ste propustili dozu lijeka Avastin

· Vaš će liječnik odlučiti kada trebate dobiti sljedeću dozu lijeka Avastin. Porazgovarajte o tome sa svojim liječnikom.

Ako se prestanete liječiti lijekom Avastin

Prekidom liječenja lijekom Avastin može prestati njegov učinak na rast tumora. Nemojte prekinuti liječenje lijekom Avastin bez prethodnog savjetovanja s liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Niže navedene nuspojave uočene su kada se Avastin primjenjivao zajedno s kemoterapijom. To ne mora značiti da su te nuspojave uzrokovane isključivo lijekom Avastin.

Alergijske reakcije

Ako razvijete alergijsku reakciju, odmah o tome obavijestite liječnika ili člana medicinskog osoblja. Znakovi mogu obuhvaćati otežano disanje ili bol u prsima. Također se mogu javiti crvenilo ili crvenilo uz osjećaj vrućine ili osip kože, zimica i tresavica, mučnina ili povraćanje, oticanje, ošamućenost, ubrzani otkucaji srca i gubitak svijesti.

Ako imate bilo koju od niže navedenih nuspojava, morate odmah potražiti pomoć.

Teške nuspojave koje mogu biti vrlo česte (javljaju se u više od 1 na 10 osoba) uključuju: - visok krvni tlak,

- osjećaj utrnulosti ili trnce u šakama ili stopalima,

- smanjen broj krvnih stanica, uključujući bijele krvne stanice koje pomažu u borbi protiv infekcije (može biti praćeno vrućicom) i stanice koje pomažu u zgrušavanju krvi,

- osjećaj slabosti i gubitak energije, - umor,

- proljev, mučninu, povraćanje i bol u trbuhu.

Teške nuspojave koje mogu biti česte (javljaju se u do 1 na 10 osoba) uključuju: - puknuće crijeva,

- krvarenje, uključujući krvarenje u plućima u bolesnika s rakom pluća nemalih stanica, - začepljenje arterija zbog krvnog ugruška,

- začepljenje vena zbog krvnog ugruška,

- začepljenje krvnih žila u plućima zbog krvnog ugruška, - začepljenje vena nogu zbog krvnog ugruška,

- zatajenje srca,

- problemi sa zacjeljivanjem rana nakon operacije,

- crvenilo, ljuštenje, osjetljivost, bol ili plikovi na prstima ili stopalima, - smanjen broj crvenih krvnih stanica,

- nedostatak energije,

- poremećaj želuca i crijeva,

- bol u mišićima i zglobovima, slabost mišića,

- suhoću usta uz osjećaj žeđi i/ili smanjenu količinu mokraće ili tamniju mokraću, - upalu sluznice usta i crijeva, pluća i dišnih putova, spolnog i mokraćnog sustava,

- ranice u ustima i jednjaku koje mogu biti bolne i uzrokovati poteškoće pri gutanju, - bol, uključujući glavobolju, bol u leđima i bol u zdjelici i području anusa,

- lokalizirano nakupljanje gnoja,

- infekcije, a osobito infekcije krvi ili mokraćnog mjehura, - smanjen dotok krvi u mozak ili moždani udar,

- pospanost,

- krvarenje iz nosa,

- ubrzane otkucaje srca (puls), - zastoj rada crijeva,

- poremećen nalaz mokraće (proteini u mokraći), - nedostatak zraka ili nisku razinu kisika u krvi, - infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva,

- fistula: neuobičajen spoj u obliku cjevčice između unutarnjih organa i kože ili drugih tkiva koja inače nisu povezana, uključujući spojeve između rodnice i probavnog sustava u bolesnica s rakom vrata maternice,

- alergijske reakcije (znakovi mogu uključivati otežano disanje, crvenilo lica, osip, visok ili nizak krvni tlak, niske razine kisika u krvi, bol u prsnom košu ili mučninu/povraćanje).

Teške nuspojave koje mogu biti rijetke (javljaju se u do 1 na 1000 osoba) uključuju:

- naglu, tešku alergijsku reakciju popraćenu otežanim disanjem, oticanjem, ošamućenošću, ubrzanim otkucajima srca, znojenjem i gubitkom svijesti (anafilaktički šok).

Teške nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) uključuju:

- ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva, osobito ako ste imali napuknuća u stijenci crijeva ili probleme sa zacjeljivanjem rana,

- negativan učinak na ženinu plodnost (daljnje preporuke vidjeti u odjeljcima iza popisa nuspojava), - moždani poremećaj čiji simptomi mogu biti konvulzije (napadi nalik epileptičkim napadajima),

glavobolja, smetenost i promjene vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije),

- simptomi koji upućuju na promjene u normalnom radu mozga (glavobolje, promjene vida, smetenost ili konvulzije) i visok krvni tlak,

- proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije),

- začepljenje vrlo malih krvnih žila u bubregu,

- abnormalno visok krvni tlak u krvnim žilama pluća zbog čega desna strana srca mora raditi više nego inače,

- otvor u nosnom septumu – koštanoj pregradi koja razdvaja nosnice, - napuknuće želuca ili crijeva,

- otvorena rana ili napuknuće u stijenci želuca ili tankog crijeva (znakovi mogu biti bol u trbuhu, osjećaj napuhnutosti, crna katranasta stolica ili krv u stolici te krv kod povraćanja),

- krvarenje iz donjeg dijela debelog crijeva,

- oštećenja zubnog mesa s izloženom čeljusnom kosti koja ne zarastaju i mogu biti povezana s boli i upalom okolnog tkiva (daljnje preporuke vidjeti u odjeljcima iza popisa nuspojava),

- napuknuće žučnog mjehura (simptomi i znakovi mogu uključivati bol u trbuhu, vrućicu te mučninu i povraćanje).

Ako imate bilo koju od niže navedenih nuspojava, morate što prije potražiti pomoć.

Vrlo česte (javljaju se u više od 1 na 10 osoba) nuspojave, koje nisu teške, uključuju: - zatvor,

- gubitak teka, - vrućicu,

- probleme s očima (uključujući pojačano stvaranje suza), - promjene govora,

- promjene osjeta okusa, - curenje iz nosa,

- suhu kožu, perutanje i upalu kože, promjenu boje kože, - gubitak tjelesne težine,

- krvarenje iz nosa.

Česte (javljaju se u do 1 na 10 osoba) nuspojave koje nisu bile teške uključuju: - promjene glasa i promuklost.

Bolesnici stariji od 65 godina imaju povećani rizik od sljedećih nuspojava: - krvni ugrušci u arterijama koji mogu izazvati moždani ili srčani udar,

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica i stanica koje pomažu u zgrušavanju krvi, - proljev,

- mučnina,

- glavobolja, - umor,

- visok krvni tlak.

Avastin može uzrokovati i promjene u rezultatima laboratorijskih testova na koje Vas šalje liječnik. One uključuju: smanjen broj bijelih krvnih stanica, naročito neutrofila (vrsta bijelih krvnih stanica koja pomaže u zaštiti od infekcija); prisutnost proteina u mokraći; smanjenu razinu kalija, natrija ili fosfora (mineral) u krvi; povišenu razinu šećera u krvi; povišenu razinu alkalne fosfataze (enzim); povišenu serumsku razinu kreatinina (protein čija se razina određuje krvnom pretragom kako bi se utvrdilo kako Vam rade bubrezi); smanjenu razinu hemoglobina (nalazi se u crvenim krvnim stanicama koje prenose kisik), koja može biti ozbiljna.

Bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, otekline ili ranice u usnoj šupljini, utrnulost ili osjećaj težine u čeljusti ili klimanje zuba. To mogu biti znakovi i simptomi oštećenja čeljusne kosti (osteonekroze). Ako osjetite bilo što od navedenog, odmah o tome obavijestite svog liječnika i stomatologa.

U žena u predmenopauzi (žena koje imaju menstrualni ciklus) mjesečnica može postati neredovita ili čak izostati te se može smanjiti njihova plodnost. Namjeravate li imati djece, o tome razgovarajte sa svojim liječnikom prije nego započnete liječenje.

Avastin je razvijen i proizveden za liječenje raka primjenom u krvotok. Nije razvijen niti proizveden za primjenu injekcijom u oko. Stoga nije ni odobren za primjenu na taj način. Kada se Avastin injicira izravno u oko (neodobrena primjena), mogu se javiti sljedeće nuspojave:

- infekcija ili upala očne jabučice,

- crvenilo oka, male čestice ili mrlje u vidnom polju (plutajuće čestice), bol u oku,

- pojava bljeskanja u vidnom polju s plutajućim česticama, koje napreduje do djelomičnog gubitka vida,

- povišen očni tlak, - krvarenje u oku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Otopine za infuziju moraju se upotrijebiti odmah nakon razrjeđivanja. Ako se ne primijeni odmah, za trajanje i uvjete čuvanja do primjene lijeka odgovoran je korisnik te ono obično ne smije biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je infuzijska otopina pripremljena u sterilnim uvjetima. Ako je razrjeđivanje provedeno u sterilnim uvjetima, Avastin je stabilan 30 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C i još dodatnih 48 sati na temperaturi od 2 °C do 30 °C.

Ne upotrebljavajte Avastin ako primijetite bilo kakve čestice ili promjenu boje prije primjene.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Avastin sadrži

● Djelatna tvar je bevacizumab. Jedan ml koncentrata sadrži 25 mg bevacizumaba, što odgovara 1,4 do 16,5 mg/ml kada se razrijedi sukladno preporuci.

Jedna bočica od 4 ml sadrži 100 mg bevacizumaba, što odgovara 1,4 mg/ml kada se razrijedi sukladno preporuci.

Jedna bočica od 16 ml sadrži 400 mg bevacizumaba, što odgovara 16,5 mg/ml kada se razrijedi sukladno preporuci.

● Drugi sastojci su trehaloza dihidrat, natrijev fosfat, polisorbat 20 (E432) (vidjeti dio 2 'Avastin sadrži natrij i polisorbat 20') i voda za injekcije.

Kako Avastin izgleda i sadržaj pakiranja

Avastin je koncentrat za otopinu za infuziju. Koncentrat je bistra, bezbojna do blijedosmeđa tekućina u staklenoj bočici s gumenim čepom. Jedna bočica sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 ml otopine ili

400 mg bevacizumaba u 16 ml otopine. Svako pakiranje lijeka Avastin sadrži jednu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Proizvođač Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1

79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Bъlgariя

Roš Bъlgariя EOOD Tel.: +359 2 474 5444

Česká republika Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche Pharmaceuticals A/S Tlf.: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα, Kύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα

Τηλ: +30 210 61 66 100

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

Ireland, Malta

Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland

Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími:+354 540 8000

Latvija

Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel.: +36 1 279 4500

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 - 22 345 18 88

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Sverige Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu