Zemplar 2 mikrograma meke kapsule

Zemplar je indiciran za sprječavanje i liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma u odraslih bolesnika i djece u dobi od 10 do 16 godina s kroničnom bubrežnom bolesti 3. stupnja i 4. stupnja.

Zemplar je indiciran za sprječavanje i liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma u odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti 5. stupnja koji su na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi.

Doziranje

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Parikalcitol se ne smije davati bolesnicima s dokazanom toksičnosti vitaminom D i hiperkalcijemijom.

Prekomjerna supresija paratiroidnog hormona može rezultirati povišenjem razina serumskog kalcija i može dovesti do bolesti usporene pregradnje kostiju. Praćenje bolesnika i individualizirano titriranje doze su potrebni kako bi se postigli odgovarajući fiziološki učinci.

Ukoliko se razvije klinički značajna hiperkalcijemija, a bolesnik prima vezače fosfata na bazi kalcija, dozu vezača fosfata na bazi kalcija potrebno je smanjiti ili prekinuti njihovu primjenu.

Kronična hiperkalcijemija može biti povezana s generaliziranom kalcifikacijom krvnih žila i drugih mekih tkiva.

Fosfati ili pripravci vitamina D ne smiju se uzimati istodobno s parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcijemije i povećanja umnoška kalcija i fosfora (Ca x P) (vidjeti dio 4.5).

Toksičnost digitalisa je potencirana uslijed hiperkalcijemije bilo kojeg uzroka, stoga je potrebno primijeniti oprez kada se digitalis propisuje istodobno s parikalcitolom (vidjeti dio 4.5).

U predijaliznih bolesnika, parikalcitol, kao i drugi aktivatori receptora vitamina D, može povećati razinu kreatinina u serumu (i tako smanjiti procijenjenu brzinu glomerularne filtracije [eGFR]) bez promjene stvarnog GFR-a.

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni parikalcitola s ketokonazolom (vidjeti dio 4.5).

Upozorenje o pomoćnim tvarima:

Jedna kapsula od 1 mikrograma sadrži 0,71 mg alkohola (etanola), a jedna kapsula od 2 mikrograma sadrži 1,42 mg alkohola (etanola). Količina alkohola u kapsuli ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u manje od 1 ml piva ili vina.

Ketokonazol:

Poznato je da je ketokonazol nespecifični inhibitor nekoliko enzima citokroma P450. Dostupni in vivo i in vitro podaci upućuju na to da ketokonazol može stupiti u interakciju s enzimima koji su odgovorni za metabolizam parikalcitola i ostalih analoga vitamina D. Pri doziranju parikalcitola istodobno s ketokonazolom nužan je oprez. Učinak višekratnih doza ketokonazola od 200 mg primijenjenih dvaput na dan (BID) tijekom 5 dana na farmakokinetiku parikalcitola u kapsulama ispitivan je u zdravih osoba. Cmax parikalcitola minimalno se promijenio, no AUC0-∞ se gotovo udvostručio u prisutnosti ketokonazola. Srednji poluvijek parikalcitola iznosio je 17 sati u prisutnosti ketokonazola, u usporedbi s 9,8 sati, koliko je iznosio kada se parikalcitol primjenjivao u monoterapiji (vidjeti dio 4.4). Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da nije vjerojatno da će maksimalno povećanje vrijednosti AUCINF peroralno ili intravenski primijenjenog parikalcitola biti veće od približno dvostrukog zbog interakcije s ketokonazolom.

Nisu provedena specifična ispitivanja mogućih interakcija. Toksičnost digitalisa je potencirana uslijed hiperkalcijemije bilo kojeg uzroka, stoga je potreban oprez kada se digitalis propisuje istodobno s

parikalcitolom.

4/13

Fosfati ili pripravci vitamina D ne smiju se uzimati istodobno s parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcijemije i povećanja umnoška kalcija i fosfora (Ca x P) (vidjeti dio 4.4).

Visoke doze tiazidnih diuretika ili pripravaka koji sadrže kalcij mogu povećati rizik od hiperkalcijemije.

Pripravci koji sadrže magnezij (npr. antacidi) ne smiju se uzimati istodobno s pripravcima vitamina D jer može nastupiti hipermagnezijemija.

Pripravci koji sadrže aluminij (npr. antacidi, vezači fosfata) ne smiju se davati tijekom dužeg vremena istodobno s pripravcima vitamina D jer to može uzrokovati povišene razine aluminija u krvi i toksične učinke aluminija na kosti.

Lijekovi koji utječu na intestinalnu apsorpciju vitamina topljivih u mastima, kao što je kolestiramin, mogu ometati apsorpciju Zemplar kapsula.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni parikalcitola u trudnica. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti Zemplar tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se parikalcitol/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se parikalcitol ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeku u malim količinama. Ne može se isključiti rizik za novoroĎenče/dojenče. Odluku o tome treba li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti liječenje Zemplarom mora se donijeti vodeći računa o koristi dojenja za dijete i o koristi od liječenja Zemplarom za majku.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na učinke parikalcitola na plodnost.

Zemplar zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost parikalcitol kapsula je procjenjivana u tri 24-tjedna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična klinička ispitivanja koja su uključivala 220 odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti 3. i 4. stupnja te u jednom 12-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 88 odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti 5. stupnja. Uz to postoje iskustva nakon stavljanja parikalcitol kapsula u promet iz triju dodatna ispitivanja u odraslih bolesnika i dvaju ispitivanja u djece. Najčešće zabilježene nuspojave u bolesnika liječenih parikalcitolom bile su hiperkalcijemija i povišenje umnoška kalcija i fosfora.

U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike s kroničnom bubrežnom bolesti stupnja 3/4 i stupnja 5 incidencija hiperkalcijemije bila je 2% (3/167) u bolesnika koji su primali Zemplar i 0% (0/137) u bolesnika koji su primali placebo, a incidencija povišenja umnoška kalcija i fosfora bila je 11% (19/167) u bolesnika koji su primali Zemplar i 6% (8/137) u bolesnika koji su primali placebo.

Tablični popis nuspojava

Sve nuspojave povezane sa Zemplar kapsulama navedene su u Tablici 3 prema organskom sustavu (MedDRA) i učestalosti. Prema učestalosti razvrstane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Prekomjerna primjena Zemplar kapsula može uzrokovati hiperkalcijemiju, hiperkalciuriju, hiperfosfatemiju i prekomjernu supresiju PTH-a. Visok unos kalcija i fosfata istodobno sa Zemplar kapsulama može dovesti do sličnih poremećaja.

Liječenje bolesnika s klinički značajnom hiperkalcijemijom sastoji se od trenutnog smanjenja doze parikalcitola ili privremenog prekida njegove primjene i po potrebi uključuje prehranu s niskim udjelom kalcija, prekid primjene nadomjestaka kalcija, mobilizaciju bolesnika, ispravljanje moguće neravnoteže tekućina i elektrolita, procjenu promjena na elektrokardiogramu (kritično u bolesnika koji primaju digitalis) i hemodijalizu ili peritonejsku dijalizu dijalizatom bez kalcija.

Znakovi i simptomi intoksikacije vitaminom D povezani s hiperkalcijemijom uključuju:

Rani: slabost, glavobolja, somnolencija, mučnina, povraćanje, suha usta, konstipacija, bol u mišićima, bol u kostima i metalni okus.

Kasni: anoreksija, gubitak težine, konjunktivitis (kalcificirajući), pankreatitis, fotofobija, curenje iz nosa, pruritus, hipertermija, smanjen libido, povišena ureja u krvi (BUN), hiperkolesterolemija, povišeni AST i ALT, ektopična kalcifikacija, hipertenzija, srčane aritmije, somnolencija, smrt i rijetko, očita psihoza.

Serumske razine kalcija potrebno je učestalije mjeriti dok se ne vrate unutar normalnih granica.

Parikalcitol se ne uklanja značajno dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Antiparatireoidni agensi, Ostali antiparatireoidni agensi, ATK oznaka: H05BX02

Mehanizam djelovanja

Parikalcitol je sintetski, biološki aktivan analog kalcitriola sa svojstvima vitamina D, koji sadrži modifikacije u postraničnom lancu (D2) i u prstenu A (19-nor). Za razliku od kalcitriola, parikalcitol je selektivni aktivator receptora vitamina D (VDR). Parikalcitol selektivno pojačava ekspresiju VDR-a u paratireoidnim žlijezdama, pri čemu ne povisuje VDR u crijevu i slabije djeluje na resorpciju kosti. Parikalcitol pojačava i ekspresiju receptora osjetljivih na kalcij (CaSR) u paratireoidnim žlijezdama. Na taj način parikalcitol, inhibicijom proliferacije u paratireoidnoj žlijezdi i smanjenjem sinteze i lučenja PTH-a, snižava raznu PTH-a uz minimalni utjecaj na razinu kalcija i fosfora. Može djelovati i izravno na koštane stanice te održavati volumen kosti i poboljšavati mineralizaciju njene površine.

Ispravljanjem odstupanja u razinama PTH-a, uz normalizaciju homeostaze kalcija i fosfora, može se spriječiti ili liječiti metabolička bolest kosti povezana s kroničnom bolesti bubrega.

Klinička djelotvornost

Kronična bubrežna bolest 3. - 4. stupnja

Ključna ispitivanja u odraslih

Kod 91% bolesnika liječenih parikalcitol kapsulama i 13% bolesnika koji su primali placebo (p<0,001) postignuta je primarna mjera ishoda za djelotvornosti, tj. smanjenje početne vrijednosti iPTH za  30% utvrĎeno barem dvama uzastopnim mjerenjima. Serumska alkalna fosfataza specifična za kosti kao i serumski osteokalcin su značajno smanjeni (p<0,001) kod bolesnika liječenih parikalcitol kapsulama u usporedbi s placebom, što je povezano s korekcijom visoke metaboličke aktivnosti u kostima zbog sekundarnog hiperparatireoidizma. U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u onih liječenih parikalcitol kapsulama nije zabilježeno pogoršanje parametara funkcije bubrega - procijenjene brzine glomerularne filtracije (primjenom MDRD formule) i serumske razine kreatinina. Kod značajno više bolesnika liječenih parikalcitol kapsulama je zabilježeno smanjenje proteina u urinu u usporedbi s onima koji su primali placebo, mjereno polukvantitativnim test-trakama.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost parikalcitol kapsula procjenjivala se u 12-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 16 godina s KBB-om 3. i 4. stupnja. Tijekom slijepe faze ispitivanja ukupno je 18 bolesnika primilo parikalcitol kapsule i 18 bolesnika placebo. Srednja dob bolesnika bila je 13,6 godina, 69% bolesnika bili su muškarci, 86% bijelci i 8% azijati. Sedamdeset dva posto (72%) parikalcitolom liječenih bolesnika i 89% bolesnika koji su primali placebo završilo je 12-tjednu slijepu fazu ispitivanja.

Početna doza parikalcitol kapsula bila je 1 mikrogram tri puta tjedno. Razina iPTH, kalcija i fosfora praćena je svaka 2-4 tjedna s ciljem održavanja razine unutar KDOQI ciljnog raspona za KBB 3. i 4. stupnja. Počevši od 4. tjedna liječenja, doze su se mogle povećavati u koracima od 1 mikrograma svaka 4 tjedna na temelju promatranja sigurnosti i procjene biokemijskih parametara krvi. Prema potrebi, u bilo koje vrijeme, doza se mogla smanjiti za 1 mikrogram ili zadržati ako je bolesnik primao dozu od 1 mikrograma. Najveća dopuštena doza bila je 3 mikrograma tri puta tjedno.

Nakon 12-tjedne slijepe faze, 13 bolesnika liječenih parikalcitolom i 16 bolesnika koji su primali placebo liječeni su parikalcitol kapsulama u otvorenoj fazi ispitivanja. Iako je maksimalna dopuštena doza bila 18 mikrograma tri puta tjedno, maksimalna primijenjena doza bila je 7 mikrograma tri puta tjedno.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je udio bolesnika 3. i 4. stupnja koji su postigli smanjenje početne vrijednosti razine iPTH za  30% utvrĎeno dvama uzastopnim mjerenjima. Konačni iPTH unutar KDOQI ciljnih raspona takoĎer je procijenjen. Rezultati su prikazani u tablici 4.

Tablica 4. Promjene u iPTH u odnosu na početne vrijednosti u pedijatrijskom ispitivanju KBB 3. i 4. stupnja.

832408-1817497Faza/Liječenje Smanjenje početne vrijednosti razine iPTH za  30% utvrĎeno dvama uzastopnim mjerenjima Konačni iPTH unutar KDOQI ciljnih raspona* Parikalcitol 5/18 (27,8%)** 6/18 (33,3%)*** Otvorena faza Placebo na parikalcitol 7/16 (43,8%) 6/16 (37,5%) Parikalcitol na parikalcitol 5/13 (38,5%) 2/13 (15,4%) * KBB 3. stupnja: 35 do 69 pg/ml; KBB 4. stupnja: 70 do 110 pg/ml. ** p < 0.05 u usporedbi s placebom *** p = 0.128 u usporedbi s placebom

Tijekom slijepe faze, razlika u srednjoj vrijednosti promjene iPTH od početne vrijednosti do vrijednosti pri svakoj posjeti nakon početka ispitivanja bila je statistički značajna (p <0,05) meĎu skupinama. Slično tome, razlika srednje vrijednosti postotka promjene od početne vrijednosti do vrijednosti pri svakom posjetu nakon početka ispitivanja bila je statistički značajna (p <0,05) meĎu skupinama. Niti jedna od ostalih analiza sekundarne djelotvornosti nije imala statistički značajnu razliku meĎu skupinama.

Kronična bubrežna bolest 5. stupnja

Ključna ispitivanja u odraslih

Kod 88% bolesnika liječenih parikalcitol kapsulama i 13% bolesnika koji su primali placebo (p<0,001) postignuta je primarna mjera ishoda za djelotvornost, tj. smanjenje početne vrijednosti iPTH za  30% utvrĎeno barem dvama uzastopnim mjerenjima.

Klinički podaci o pedijatrijskoj primjeni Zemplar otopine za injekcije (i.v.)

Sigurnost i djelotvornost i.v. formulacije lijeka Zemplar ispitivale su se u 12-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u 29 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do 19 godina s bubrežnom bolesti u završnoj fazi koji su bili na hemodijalizi. Šestoro najmlaĎih bolesnika liječenih Zemplarom i.v. imalo je izmeĎu 5 i 12 godina. Početna doza Zemplara i.v. bila je 0,04 g/kg 3 puta na tjedan, bazirano na početnoj vrijednosti iPTH manjoj od 500 pg/ml ili 0,08 g/kg 3 puta na tjedan, bazirano na početnoj vrijednosti iPTH ≥ 500 pg/ml. Doza Zemplara i.v. povećavala se u koracima od 0,04 g/kg ovisno o serumskoj razini iPTH, kalcija te umnoška kalcija i fosfora. Ispitivanje je dovršilo 67% bolesnika liječenih Zemplarom i.v. i 14% onih koji su primali placebo. Smanjenje početne vrijednosti iPTH za 30% prilikom dva uzastopna mjerenja opaženo je u 60% ispitanika u skupini koja je primala Zemplar i.v. u usporedbi s 21% bolesnika iz skupine koja je dobivala placebo. 71% bolesnika iz skupine koja je dobivala placebo isključeno je iz ispitivanja zbog pretjeranog porasta razine iPTH. Niti jedan bolesnik u skupini koja je primala Zemplar i.v. ili placebo nije razvio hiperkalcijemiju. Nema dostupnih podataka za bolesnike mlaĎe od 5 godina.

Apsorpcija

Parikalcitol se dobro apsorbira. U zdravih odraslih ispitanika, nakon peroralne primjene parikalcitola u dozi od 0,24 mikrograma/kg srednja apsolutna bioraspoloživost je bila približno 72%; maksimalna plazmatska koncentracija (Cmax) je bila 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) nakon 3 sata, a područje ispod krivulje koncentracije i vremena (AUC0-∞) je bilo 5,25 ng●h/ml (12,60 pmol●h/ml). Srednja apsolutna bioraspoloživost parikalcitola kod bolesnika na hemodijalizi (HD) i peritonejskoj dijalizi (PD) je 79%, odnosno 86%, s gornjom granicom 95%-tnog intervala pouzdanosti od 93%, odnosno 112%. Ispitivanje interakcije s hranom kod zdravih osoba pokazalo je da su Cmax i AUC0-∞ nepromijenjeni

kada se parikalcitol primjenjuje uz obrok bogat masnoćama u odnosu na primjenu natašte. Stoga se Zemplar kapsule mogu primjenjivati bez obzira na uzimanje hrane.

Vrijednosti Cmax i AUC0-∞ parikalcitola proporcionalno su se povećavale primjenom doza od 0,06 do 0,48 mikrograma/kg u zdravih ispitanika. Nakon višekratnog doziranja u zdravih osoba, bilo svakodnevno ili 3 puta na tjedan, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 7 dana.

Distribucija

Parikalcitol se u velikoj mjeri veže za proteine plazme (> 99,9 %). Omjer koncentracija parikalcitola u krvi i plazmi iznosio je prosječno 0,54 u rasponu koncentracija od 0,01 do 10 ng/ml (0,024 do 24 pmol/ml), što pokazuje da se vrlo mala količina lijeka vezivala za krvne stanice. Srednji prividni volumen distribucije nakon doze parikalcitola od 0,24 mikrograma/kg kod zdravih odraslih osoba iznosio je 34 litre.

Biotransformacija

Nakon peroralne primjene 3H-parikalcitola u dozi od 0,48 mikrograma/kg, ishodišni se lijek u velikoj mjeri metabolizirao te se samo 2% nepromijenjenog lijeka izlučilo fecesom, dok u urinu nije naĎen ishodišni lijek. Oko 70% radioaktivnosti se eliminiralo fecesom, a 18% je naĎeno u urinu. Većina sistemske izloženosti potjecala je od ishodišnog lijeka. U ljudskoj su plazmi utvrĎena dva manja metabolita povezana s parikalcitolom. Jedan metabolit je identificiran kao 24(R)-hidroksi parikalcitol, dok je drugi metabolit neidentificiran. 24(R)-hidroksi parikalcitol je manje aktivan od parikalcitola u supresiji PTH u in vivo modelu na štakorima.

In vitro podaci pokazuju da se parikalcitol metabolizira putem mnogih jetrenih i nejetrenih enzima, uključujući mitohondrijski CYP24, kao i CYP3A4 i UGT1A4. Identificirani metaboliti uključuju produkte 24(R)-hidroksilacije kao i 24,26- i 24,28-dihidroksilacije i direktne glukuronidacije.

Eliminacija

Parikalcitol se prvenstveno izlučuje putem jetre i žuči.

U zdravih osoba srednje poluvrijeme eliminacije parikalcitola je 5-7 sati u ispitivanom rasponu doziranja od 0,06 do 0,48 mikrograma/kg. Stupanj akumulacije bio je u skladu s poluvijekom i učestalošću doziranja. Hemodijaliza u pravilu nema učinak na eliminaciju parikalcitola.

Posebne skupine bolesnika

Stariji bolesnici

Farmakokinetika parikalcitola nije ispitivana u bolesnika starijih od 65 godina.

Pedijatrijski bolesnici

900988321495Farmakokinetika pojedinačne doze parikalcitola od 3 mikrograma opisana je u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 16 godina s KBB -om 3. stupnja (n=6) i 4. stupnja (n=6). U pedijatrijskih bolesnika s KBB -om 3. stupnja Cmax bio je 0,12 ± 0,06 ng/ml a AUC0- 2,63 ± 0,76 ngh/ml. U pedijatrijskih bolesnika s KBB-om 4. stupnja Cmax bio je 0,14 ± 0,05 ng/ml, a AUC0- 3,12 ± 0,91 ngh/ml. Poluvrijeme (t1/2) parikalcitola u pedijatrijskih bolesnika s KBB-om 3.stupnja bilo je 13,3 ± 4,3 sati, a u onih 4. stupnja 15.2 ± 4.4 sati.

Vrijednosti Cmax, AUC, i t1/2 za parikalcitol bile su slične u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 16 godina s KBB-om 3. i 4. stupnja.

Spol

Nisu zabilježene farmakokinetičke razlike ovisne o spolu u ispitanika koji su primali pojedinačne doze u rasponu od 0,06 do 0,48 mikrograma/kg.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju lijeka Zemplar za intravensku primjenu usporeĎivala se raspoloživost parikalcitola (0,24 mikrograma/kg) kod bolesnika s blagim (n=5) i umjerenim (n=5) oštećenjem funkcije jetre (u skladu s Child-Pugh metodom) te bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom (n=10). Farmakokinetika nevezanog parikalcitola je bila slična u svim ispitivanim skupinama u ovom ispitivanju. Nije potrebno prilagoĎavanje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Utjecaj teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku parikalcitola nije ispitivan.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika parikalcitola nakon primjene jednokratne doze opisana je u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti 3. stupnja ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (n=15, GFR=36,9 do 59,1 ml/min/1,73 m2), kroničnom bubrežnom bolesti 4. stupnja ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=14, GFR=13,1 do 29,4 ml/min/1,73 m2) i kroničnom bubrežnom bolesti 5. stupnja ili bubrežnom bolesti u terminalnoj fazi [n=14 na hemodijalizi (HD) i n=8 na peritonejskoj dijalizi (PD)]. Slično kao i kod endogenog 1,25(OH)2D3, oštećenje funkcije bubrega značajno je utjecalo na farmakokinetiku parikalcitola nakon oralne primjene, kao što je prikazano u Tablici 5. U usporedbi s rezultatima zabilježenima u zdravih osoba, kod bolesnika s KBB -om 3., 4. i 5. stupnja opaženo je smanjenje CL/F i produžen poluvijek.

Ključni nalazi dobiveni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u glodavaca i pasa u načelu su pripisani djelovanju parikalcitola na kalcijemiju. Učinci koji nisu bili jasno povezani s hiperkalcemijom uključivali su smanjenje broja leukocita i atrofiju timusa u pasa, te promijenjene vrijednosti APTT (povišene u pasa, a snižene u štakora). Promjene broja leukocita nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima parikalcitola.

Parikalcitol nije utjecao na plodnost štakora, a teratogeni učinci nisu zabilježeni ni u štakora ni u kunića. Visoke doze drugih pripravaka vitamina D davane za vrijeme trudnoće u životinja su dovodile do teratogeneze. Primijećeno je da parikalcitol primijenjen u dozama toksičnim za ženku štakora utječe na sposobnost preživljavanja fetusa i značajno povećava perinatalnu i postnatalnu smrtnost mladunčadi.

U nizu in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti parikalcitol se nije pokazao genotoksičnim.

Ispitivanja kancerogenosti u glodavaca nisu pokazale nikakav posebni rizik za uporabu kod ljudi.

60507889812655

Sistemske izloženosti parikalcitolu i/ili doze primijenjene u tim ispitivanjima bile su tek neznatno veće od terapijskih doza/sistemske izloženosti.

Sadržaj kapsule:

trigliceridi, srednje duljine lanca etanol

butilhidroksitoluen

Ovojnica kapsule:

1 mikrogram želatina glicerol

2 mikrograma želatina glicerol

voda titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crni (E172)

Crna tinta: propilenglikol

željezov oksid, crni (E172) poli(vinilacetat)ftalat makrogol 400

amonijev hidroksid

Nije primjenjivo.

2 godine

voda titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PVC/fluoropolimer/Al blisteri sa 7 kapsula. Svaka kutija sadrži 4 blistera, odnosno 28 kapsula.

Nema posebnih zahtjeva.

Zemplar je sintetski oblik aktivnog vitamina D.

Aktivni vitamin D nužan je za normalno funkcioniranje mnogih tkiva u tijelu, uključujući paratireoidnu žlijezdu i kosti. U osoba s urednom funkcijom bubrega, taj aktivni oblik vitamina D prirodno stvaraju bubrezi, no zataje li bubrezi, stvaranje aktivnog vitamina D znatno je smanjeno. Stoga Zemplar služi kao izvor aktivnog vitamina D kada ga tijelo ne može dovoljno proizvesti, čime se sprječavaju posljedice niskih razina aktivnog vitamina D tj. sprječavaju se visoke razine paratireoidnog hormona koje mogu izazvati tegobe s kostima. Zemplar se primjenjuje u odraslih bolesnika s bolesti bubrega 3., 4. i 5. stupnja i djece u dobi od 10 do 16 godina s bolesti bubrega 3. i 4. stupnja.

Nemojte uzimati Zemplar:

- ako ste alergični na djelatnu tvar ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako imate vrlo visoku razinu kalcija ili vitamina D u krvi.

Liječnik će Vam reći odnose li se ti uvjeti na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Zemplar.

- Važno je da prije nego počnete uzimati lijek, ograničite unos fosfora hranom. Primjeri namirnica s visokim sadržajem fosfora su čaj, soda-voda, pivo, sir, mlijeko, vrhnje, riba, pileća ili goveđa

jetra, grah, grašak, žitarice, orašasti plodovi i zrnje.

1/6

- Za nadzor nad razinama fosfora možda ćete trebati lijekove koji vežu fosfat i sprječavaju njegovu apsorpciju iz hrane. Ako uzimate vezače fosfata na bazi kalcija, liječnik će možda morati prilagoditi dozu.

- Liječnik će tražiti da obavite krvne pretrage kako bi pratio Vaše liječenje.

- U nekih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega (3. i 4. stupnjem), u krvi je primijećena povećana razina spoja koji se naziva kreatinin. Međutim, ovo povišenje ne odražava smanjenje funkcije bubrega.

Drugi lijekovi i Zemplar

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

Neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje Zemplara ili povećati vjerojatnost da se jave nuspojave. Osobito je važno da obavijestite svog liječnika ako uzimate:

- ketokonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija poput kandidijaze) - kolestiramin (koristi se za snižavanje razina kolesterola)

- lijekove za srce ili krvni tlak (npr. digoksin i diuretici ili lijekovi za izmokravanje)

- lijekove koji sadrže visoke razine kalcija ili vitamin D, uključujući dodatke ili multivitamine koji se mogu kupiti bez recepta

- lijekove koji sadrže magnezij ili aluminij, npr. neke lijekove za lakšu probavu (antacidi) - lijekove koji vežu fosfate

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Zemplar s hranom i pićem

Zemplar se može uzimati s hranom ili bez nje.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Nema odgovarajućih podataka o primjeni parikalcitola u trudnica. Mogući rizik nije poznat te se stoga parikalcitol ne preporuča uzimati u trudnoći, osim ako doista nije nužno.

Nije poznato izlučuje li se parikalcitol u majčino mlijeko. Uzimate li Zemplar, obavijestite liječnika prije nego počnete dojiti.

Obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Zemplar ne bi trebao utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Zemplar sadrži etanol (alkohol)

Ovaj lijek sadrži 0,71 mg alkohola (etanola) u jednoj kapsuli od 1 mikrograma i 1,42 mg alkohola (etanola) u jednoj kapsuli od 2 mikrograma. Količina alkohola u kapsuli ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u manje od 1 ml piva ili vina.

Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Kronična bolest bubrega 3. i 4. stupnja

Liječnik će odrediti koja je doza Zemplara za Vas odgovarajuća. Uobičajena početna doza u odraslih bolesnika je jedna kapsula svaki dan, ili svaki drugi dan, do tri puta na tjedan.

Liječnik će na temelju nalaza laboratorijskih pretraga odlučiti treba li promijeniti dozu. Nakon početka liječenja, dozu Zemplara obično je potrebno prilagoditi, ovisno o Vašem odgovoru na liječenje.

Kronična bolest bubrega 5. stupnja

Uobičajena početna doza u odraslih bolesnika je jedna kapsula svaki drugi dan, do triput na tjedan. Liječnik će na temelju nalaza laboratorijskih pretraga odlučiti treba li promijeniti dozu. Nakon početka liječenja, dozu Zemplara obično je potrebno prilagoditi, ovisno o Vašem odgovoru na liječenje. Liječnik će odrediti koja je doza Zemplara za Vas odgovarajuća.

Bolest jetre

Ako imate blagu do umjerenu bolest jetre, dozu nije potrebno prilagođavati. No nema iskustva u bolesnika s teškom bolesti jetre.

Transplantacija bubrega

Uobičajena doza je jedna kapsula svaki ili svaki drugi dan, do tri puta na tjedan. Liječnik će na temelju nalaza laboratorijskih pretraga odrediti točnu dozu za Vas. Nakon početka liječenja, dozu Zemplara obično je potrebno prilagoditi, ovisno o Vašem odgovoru na liječenje. Liječnik će odrediti koja je doza Zemplara za Vas odgovarajuća.

Primjena u djece i adolescenata

Uobičajena početna doza u djece dobi 10 do 16 godina s kroničnom bubrežnom bolesti 3. i 4. stupnja je jedna kapsula svaki drugi dan, do tri puta na tjedan. Liječnik će na temelju nalaza laboratorijskih pretraga odrediti točnu dozu za Vas. Nakon početka liječenja, dozu Zemplara obično je potrebno prilagoditi, ovisno o Vašem odgovoru na liječenje. Liječnik će odrediti koja je doza Zemplara za Vas odgovarajuća.

Djelotvornost lijeka Zemplar u djece s kroničnom bubrežnom bolesti 5. stupnja nije ustanovljena.

Nema podataka o primjeni lijeka Zemplar u djece mlađe od 10 godina.

Primjena kod starijih

Iskustvo primjene Zemplara u bolesnika u dobi od 65 ili više godina je ograničeno. Općenito nisu uočene razlike učinkovitosti ili neškodljivosti između mlađih bolesnika i onih u dobi od 65 godina i starijih.

Ako uzmete više Zemplara nego što ste trebali

Previše Zemplara može prouzročiti nenormalno visoke razine kalcija u krvi koje mogu biti štetne. Među simptome koji se mogu javiti ubrzo nakon što se uzme previše Zemplara ubrajaju se:

 osjećaj slabosti i/ili omamljenosti  glavobolja

 mučnina (osjećaj da Vam nije dobro) ili povraćanje  suha usta, zatvor

 bol u mišićima ili kostima  metalni okus u ustima

Među simptome koji se mogu razviti ako se previše Zemplara uzima tijekom dužeg razdoblja ubrajaju se:

 gubitak apetita  omamljenost

 gubitak tjelesne težine  suhe oči

 curenje iz nosa  svrbež kože

 osjećaj vrućine i grozničavosti  gubitak spolnog nagona

 jaka bol u trbuhu (zbog upale gušterače)  bubrežni kamenci

Moguće su promjene krvnog tlaka, kao i nepravilnosti srčanih otkucaja (palpitacije). Pretrage krvi i mokraće mogu pokazati visok kolesterol, ureu, dušik te povišene razine jetrenih enzima. U rijetkim slučajevima Zemplar može izazvati mentalne promjene, uključujući smetenost, omamljenost, nesanicu i nervozu.

Uzmete li previše Zemplara, ili se javi koji od gore navedenih simptoma, odmah potražite liječničku pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Zemplar

Ako zaboravite uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. No, ako se već približilo vrijeme za uzimanje iduće doze, nemojte uzeti dozu koju ste propustili; jednostavno nastavite uzimati Zemplar kao što Vam je liječnik ranije propisao (doza i vrijeme).

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Zemplar

Važno je da Zemplar uzimate kao što Vam je liječnik preporučio, osim ako Vam liječnik ne kaže da prestanete uzimati lijek.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Važno: Odmah obavijestite svog liječnika ako uočite bilo koju od sljedećih nuspojava: - alergijska reakcija (nedostatak zraka, piskanje, osip, svrbež ili oticanje lica i usana)

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako zamijetite koju od niže navedenih nuspojava:

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 bolesnika) - povećane razine kalcija u krvi

- povećane razine umnoška kalcija i fosfora u krvi (u bolesnika s značajnom kroničnom bolesti bubrega)

- povećane razine fosfora u krvi

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 bolesnika)

- upala pluća

- snižene razine paratireoidnog hormona - smanjenje apetita

- snižene razine kalcija - omaglica

- neobičan okus u ustima - glavobolja

- nepravilni srčani otkucaji - nelagoda ili bol u želucu - zatvor

4/6

- proljev

- suha usta

- žgaravica (refluks ili probavne tegobe) - mučnina

- povraćanje - akne

- svrbež kože - osip

- koprivnjača

- grčevi mišića

- bolovi u mišićima - osjetljivost dojki - slabost

- umor

- osjećaj da niste dobro - oticanje nogu

- bol

- povećane razine kreatinina

- promjene nalaza pretraga jetrene funkcije

U slučaju pojave alergijske reakcije odmah obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake Rok valjanosti. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Zemplar sadrži

Zemplar 1 mikrogram kapsule:

- Djelatna tvar je parikalcitol. Jedna meka kapsula sadrži 1 mikrogram parikalcitola. - Drugi sastojci su trigliceridi srednje duljine lanca, etanol, butilhidroksitoluen.

- Ovojnica kapsule sadrži želatinu, glicerol, vodu, titanijev dioksid (E171), crni željezov oksid (E172).

- Tiskarska boja sadrži propilenglikol, crni željezov oksid (E172), poli(vinilacetat)ftalat, makrogol 400, amonijev hidroksid.

Zemplar 2 mikrograma kapsule:

- Djelatna tvar je parikalcitol. Jedna meka kapsula sadrži 2 mikrograma parikalcitola.

5/6

- Drugi sastojci su trigliceridi srednje duljine lanca, etanol, butilhidroksitoluen.

- Ovojnica kapsule sadrži želatinu, glicerol, vodu, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172).

- Tiskarska boja sadrži propilenglikol, crni željezov oksid (E172), poli(vinilacetat)ftalat, makrogol 400, amonijev hidroksid.

Kako Zemplar izgleda i sadržaj pakiranja

Zemplar 1 mikrogram meke kapsule su ovalne, sive s otisnutom oznakom ZA.

Zemplar 2 mikrograma meke kapsule su ovalne, narančasto-smeđe s otisnutom oznakom ZF. Kutija sadrži 28 kapsula u blisterima.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet AbbVie d.o.o.

Strojarska cesta 20 10000 Zagreb

ProizvoĎač

AbbVie Deutschland GmbH&Co.KG Knollstrasse

67061 Ludwigshafen Njemačka

ili

Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9

ETTEN-LEUR, 4879AC Nizozemska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u prosincu 2022.