Vorikonazol Sandoz 200 mg prašak za otopinu za infuziju

Vorikonazol je antimikotik širokog spektra iz skupine triazola i namijenjen je primjeni u odraslih i djece u dobi od 2 ili više godina u sljedećim indikacijama:

 liječenje invazivne aspergiloze.

 liječenje kandidemije u bolesnika koji nemaju neutropeniju.

 liječenje teških invazivnih infekcija uzrokovanih kandidom (uključujući C. krusei) rezistentnih

na flukonazol.

 liječenje teških gljivičnih infekcija uzrokovanih vrstama iz rodova Scedosporium i Fusarium.

Vorikonazol Sadoz treba primjenjivati prvenstveno u bolesnika s progresivnim, moţda i po ţivot opasnim infekcijama.

 Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija visoko rizičnim alogeneičkim hematopoetskim matičnim stanicama (HSCT) primatelja.

Doziranje

1

Prije započinjanja i tijekom liječenja vorikonazolom potrebno je pratiti i prema potrebi korigirati poremećaje ravnoteţe elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se primjenjivati lijek Vorikonazol Sandoz tijekom razdoblja od 1 do 3 sata, uz maksimalnu brzinu infuzije od 3 mg/kg na sat.

Vorikonazol je dostupan i u obliku filmom obloţenih tableta od 50 mg i 200 mg i praška za oralnu suspenziju od 40 mg/ml.

Liječenje Odrasli

Liječenje mora započeti primjenom odgovarajuće udarne doze intravenskog ili peroralnog oblika vorikonazola, kako bi se već prvog dana dosegle koncentracije lijeka u plazmi pribliţne onima u stanju dinamičke ravnoteţe. S obzirom na visoku bioraspoloţivost lijeka nakon peroralne primjene (96%; vidjeti dio 5.2), moguće je prelaziti s intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto kada je to klinički indicirano.

89946461804 Intravenski Peroralno Bolesnici tjelesne teţine 40 kg i više* Bolesnici tjelesne teţine manje od 40 kg* Udarna doza (prva 24 sata) 6 mg/kg svakih 12 sati 400 mg svakih 12 sati 200 mg svakih 12 sati Doza odrţavanja (nakon prva 24 sata) 4 mg/kg dvaput na dan 200 mg dvaput na dan 100 mg dvaput na dan Detaljne upute o preporučenom doziranju nalaze se u sljedećoj tablici:

*Odnosi se takoĎer na bolesnike u dobi od 15 ili više godina.

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja treba biti što je moguće kraće, ovisno o pacijentovom kliničkom i mikološkom odgovoru. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu, više od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva paţljivu procjenu ravnoteţe koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prilagodba doze (odrasli)

Ako bolesnik ne podnosi intravensko liječenje dozom od 4 mg/kg dvaput na dan, treba smanjiti dozu na 3 mg/kg dvaput na dan.

Ako je pacijentov odgovor na liječenje neadekvatan, doza odrţavanja moţe se povećati na 300 mg dva puta na dan za oralnu primjenu. Za bolesnike koji imaju manje od 40 kg oralna doza moţe se povećati na 150 mg dva puta dnevno.

Ukoliko pacijent nije u stanju podnijeti liječenje u višim dozama, treba postupno smanjivati oralnu dozu za 50 mg, do doze odrţavanja od 200 mg dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno za bolesnike koji imaju manje od 40 kg).

U slučaju da se koristi kao profilaksa, pogledajte u nastavku.

Djeca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti male tjelesne težine (12 do 14 godina i < 50 kg) Vorikonazol se treba dozirati kao kod djece jer mlaĎi adolescenti mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima.

Preporučeni reţim doziranja je kako slijedi:

2

899464-901036 Intravenski Peroralno Udarna doza (prva 24 sata) 9 mg/kg svakih 12 sati Ne preporučuje se Doza odrţavanja (nakon prva 24 sata) 8 mg/kg dvaput na dan 9 mg/kg dvaput na dan (maksimalna doza je 350 mg dvaput na dan)

Napomena: Na temelju populacijske farmakokinetičke analize u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina te 26 imunokompromitiranih adolescenata u dobi od 12 do < 17 godina.

Preporučuje se započeti liječenje intravenskim reţimom, a prelazak na peroralnu primjenu treba razmotriti tek kad doĎe do značajnog kliničkog poboljšanja. Treba napomenuti da će intravenska doza od 8 mg/kg dovesti do pribliţno dvostruke izloţenosti vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu

od 9 mg/kg.

Svi ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina neovisno o tjelesnoj težini) Vorikonazol se treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagodba doze (djeca [2 do <12 godina] i mladi adolescenti s niskom tjelesnom težinom [12 do 14 godina, i <50 kg])

Ako je bolesnikov odgovor na liječenje nije zadovoljavajući, intravenska doza moţe se povećavati u koracima od 1 mg/kg. Ako bolesnik ne podnosi liječenje, treba smanjivati intravensku dozu u koracima od 1 mg/kg.

Nije se ispitivala primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina s oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Profilaksa u odraslih i djece

Profilaksu treba započeti na dan transplantacije, a moţe se davati do 100 dana.

Profilaksa treba biti što je moguće kraća, ovisno o riziku za razvoj invazivne gljivične infekcije (IFI), definirano neutropenijom ili imunosupresijom. Moţe se nastaviti samo do 180 dana nakon transplantacije u slučaju nastavka imunosupresije ili bolesti graft protiv domaćina (GVHD) (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučeni reţim doziranja za profilaksu isti je kao i za liječenje u odgovarajućim dobnim skupinama.

Molimo pogledati gornji tablični prikaz liječenja.

Trajanje profilakse

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola kad se uzima dulje od 180 dana nije adekvatno istraţivana u kliničkim ispitivanjima.

Korištenje vorikonazola u profilaksi dulje od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva paţljivu procjenu ravnoteţe koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Sljedeće upute odnose se i na liječenje i na profilaksu

Prilagodba doze

Kod primjene u profilaksi, ne preporučuje se prilagodba doze u slučaju nedostatka djelotvornosti ili ukoliko se jave štetni dogaĎaji povezani s liječenjem. U slučaju štetnih dogaĎaja povezanih s liječenjem, primjena vorikonazola mora se prekinuti i treba se razmotriti primjena alternativnih antimikotika (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

3

Prilagodba doze u slučaju istovremene primjene

Rifabutin ili fenitoin smiju se primjenjivati istodobno s vorikonazolom ako se intravenska doza odrţavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg dvaput na dan, vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.

Efavirenz se smije primjenjivati istodobno s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jedanput na dan. Kada se prekine liječenje vorikonazolom, treba se vratiti na prijašnju dozu efavirenza (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) dolazi do kumulacije intravenskog vehikuluma, natrijevog sulfobutileter ß-ciklodekstrina (SBECD). U tih se bolesnika vorikonazol treba primijeniti peroralnim putem osim ako omjer rizika i koristi ne opravdava intravensku primjenu lijeka. Treba paţljivo nadzirati razine kreatinina u serumu tih bolesnika te, porastu li, razmisliti o prelasku na peroralnu primjenu vorikonazola (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom i klirens mu iznosi 121 ml/min. Tijekom četverosatne hemodijalize ne odstrani se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdavala prilagodbu doze.

Intravenski vehikulum SBECD odstranjuje se hemodijalizom, a klirens mu iznosi 55 ml/min.

Oštećenje jetre

Preporučuje se da se u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) koji dobivaju vorikonazol liječenje započne standardnom udarnom dozom, no da se doza odrţavanja prepolovi (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol Sandoz nije ispitivan u bolesnika s teškom kroničnom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C).

Podaci o sigurnosti Vorikonazol Sandoza u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre (aspartat transaminaza (AST), alanin transaminaza (ALT), alkalna fosfataza (AP) ili ukupan bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrijednosti) su ograničeni.

Vorikonazol Sandoz je povezan s povišenjem vrijednosti testova funkcije jetre i s kliničkim znakovima oštećenja jetre, kao što je ţutica pa ga u bolesnika s teškim oštećenjem jetre treba primjenjivati samo ako korist od njegove primjene nadilazi mogući rizik. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre mora se pomno nadzirati kako bi se uočila eventualna toksičnost lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece mlaĎe od 2 godine nisu ustanovljene. Do sada dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Vorikonazol Sandoz se mora rekonstituirati i razrijediti (vidjeti dio 6.6) prije primjene intravenskom infuzijom. Lijek nije namijenjen za primjenu u obliku bolusne injekcije.

4

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa supstratima enzima CYP3A4 terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, kinidinom ili ivabradinom, jer porast koncentracije ovih lijekova u plazmi moţe dovesti do produljenja QTc-intervala i u rijetkim slučajevima do pojave torsades de pointes (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i gospinom travom, jer će navedeni lijekovi vjerojatno dovesti do značajnog smanjenja koncentracije vorikonazola u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena standardne doze vorikonazola s dozama efavirenza od 400 mg jedanput na dan ili više je kontraindicirana, jer efavirenz u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika. Vorikonazol takoĎer značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi (vidjeti dio 4.5, za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s visokom dozom ritonavira (400 mg i više dvaput na dan), jer ritonavir u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.5, za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin) koji su supstrati CYP3A4, jer porast njihove koncentracije u plazmi moţe dovesti do ergotizma (vidjeti dio 4.5).

899464254923 Istodobna primjena sa sirolimusom, jer će vorikonazol vjerojatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije sirolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena vorikonazola s naloksegolom, supstratom CYP3A4, jer povećane koncentracije naloksegola u plazmi mogu potaknuti pojavu simptoma ustezanja opioida (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena vorikonazola s tolvaptanom, jer snaţni inhibitori CYP3A4 kao što je vorikonazol značajno povećavaju koncentraciju tolvaptana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena vorikonazola s lurasidonom, jer značajno povećanje izloţenosti lurasidonu moţe dovesti do ozbiljnih nuspojava (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s venetoklaksom pri uvoĎenju liječenja i tijekom faze titracije doze venetoklaksa, jer će vorikonazol vjerovatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije venetoklaksa u plazmi i povećati rizik od sindroma lize tumora (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost

Potreban je oprez kod propisivanja lijeka Vorikonazol Sandoza bolesnicima preosjetljivima na ostale azole (vidjeti i dio 4.8).

Trajanje liječenja

Liječenje intravenskim oblikom lijeka ne smije trajati dulje od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.3).

Srce i krvne ţile

Vorikonazol se povezuje s produljenjem QTc-intervala. Opisani su rijetki slučajevi torsades de pointes u bolesnika koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i neke dodatne faktore rizika, kao što

5

su prethodna kardiotoksična kemoterapija, kardiomiopatija, hipokalijemija te istodobno uzimanje nekih lijekova koji su mogli pridonijeti nastanku torsades de pointes. Vorikonazol treba primjenjivati uz

oprez u bolesnika s potencijalno proaritmijskim stanjima, kao što su:

 priroĎeno ili stečeno produljenje QTc-intervala

 kardiomiopatija, posebice ako je prisutno i zatajivanje srca  sinusna bradikardija

 postojeće simptomatske aritmije

 istodobna primjena lijekova koji produljuju QTc-interval. Poremećaje elektrolita poput

hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije početka i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca ispitivao se učinak vorikonazola na QTc-interval uz primjenu pojedinačnih doza i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 ms (vidjeti dio 5.1).

Reakcije povezane s infuzijom

Tijekom primjene intravenskog oblika vorikonazola zabiljeţene su reakcije povezane s infuzijom, preteţno navale crvenila i mučnina. Ovisno o teţini simptoma, treba razmotriti potrebu za prestankom liječenja (vidjeti dio 4.8).

Hepatotoksičnost

U kliničkim su ispitivanjima za vrijeme liječenja vorikonazolom manje često zabiljeţeni slučajevi ozbiljnih jetrenih reakcija (uključujući klinički hepatitis, kolestazu i fulminantno zatajenje jetre, neke sa smrtnim ishodom). Primijećeno je da se jetrene reakcije pojavljuju prvenstveno u bolesnika s teškim popratnim bolestima (preteţno s malignim hematološkim bolestima). U bolesnika u kojih nisu uočeni dodatni faktori rizika zabiljeţene su uglavnom prolazne jetrene reakcije, uključujući hepatitis i ţuticu. Obično je nakon prekida terapije došlo do oporavka funkcije jetre (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije jetre

U bolesnika koji uzimaju Vorikonazol Sandoz mora se paţljivo pratiti hepatotoksičnost. Kliničko zbrinjavanje trebalo bi uključivati laboratorijsku procjenu funkcije jetre (osobito AST-a i ALT-a) na samom početku uzimanja lijeka Vorikonazol Sandoz i zatim barem svaki tjedan tijekom prvog mjeseca uzimanja. Liječenje bi trebalo trajati što je kraće moguće, meĎutim ako se ono temelji na procjeni koristi i rizika, liječenje se nastavlja (vidjeti dio 4.2), a učestalost praćenja se moţe smanjiti na mjesečne provjere ako nema promjena u testovima funkcije jetre.

Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni, mora se prekinuti uzimanje lijeka Vorikonazol Sandoz, osim ako medicinska procjena rizika i koristi liječenja za bolesnika opravdava nastavak korištenja.

Praćenje funkcije jetre treba se provoditi i u djece i u odraslih.

Ozbiljne koţne nuspojave  Fototoksičnost

Uz to, Vorikonazol Sandoz se povezuje s fototoksičnošću, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo, aktinička keratoza i pseudoporfirija. Postoji potencijalno povećan rizik od koţnih reakcija/toksičnosti kod istodobne primjene fotosenzibilizirajućih lijekova (npr. metotreksata, itd.). Preporučuje se da svi bolesnici tijekom primjene lijeka Vorikonazol Sandoz, uključujući djecu, izbjegavaju izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti te koriste zaštitnu odjeću i sredstva za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF).

6

60492649815830

 Karcinom skvamoznih stanica koţe (SCC, engl. squamous cell carcinoma)

Karcinom skvamoznih stanica koţe (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u bolesnika od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ako se pojavi fototoksična reakcija, treba zatraţiti savjet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primjene lijeka Vorikonazol Sandoz i primjenu zamjenskih antimikotika te bolesnika uputiti dermatologu. Ako se, usprkos tome, nastavlja primjena lijeka Vorikonazol Sandoz, dermatološku procjenu treba provoditi sistematično i redovito, kako bi se omogućila rana detekcija i liječenje premalignih lezija. Vorikonazol Sandoz treba ukinuti ako se identificiraju premaligne lezije koţe ili karcinom skvamoznih stanica (vidjeti odjeljak u nastavku Dugotrajno liječenje).

 Teške koţne nuspojave

Kod primjene vorikonazola prijavljene su teške koţne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs) poput Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po ţivot ili smrtonosne. Pojavi li se osip, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti liječenje lijekom Vorikonazol Sandoz ako se lezije pogoršaju.

DogaĎaji povezani s nadbubreţnom ţlijezdom

Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubreţne ţlijezde u bolesnika koji su primali azole, uključujući vorikonazol. Insuficijencija nadbubreţne ţlijezde prijavljena je u bolesnika koji su primali azole sa ili bez istodobno primijenjenih kortikosteroida. U bolesnika koji su primali azole bez kortikosteroida insuficijencija nadbubreţne ţlijezde bila je povezana s direktnom inhibicijom steroidogeneze djelovanjem azola. U bolesnika koji uzimaju kortikosteroide inhibicija CYP3A4, te time i metabolizma kortikosteroida, povezana s vorikonazolom, moţe dovesti do suviška kortikosteroida i supresije nadbubreţne ţlijezde (vidjeti dio 4.5). Prijavljen je i Cushingov

sindrom sa ili bez naknadne insuficijencije nadbubreţne ţlijezde u bolesnika koji su primali vorikonazol istodobno s kortikosteroidima.

Treba paţljivo nadzirati bolesnike koji se dugotrajno liječe vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacijsku primjenu npr. budezonid i intranazalnu primjenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubreţne ţlijezde tijekom liječenja i kada se vorikonazol prestane primjenjivati (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da potraţe hitnu medicinsku pomoć ako se u njih pojave znakovi i simptomi Cuhingovog sindroma ili insuficijencija nadbubreţne ţlijezde.

Dugotrajno liječenje

Dugotrajno izlaganje (liječenje ili profilaksa) duţe od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika pa stoga liječnici trebaju razmotriti treba li ograničiti izloţenost vorikonazolu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Karcinom skvamoznih stanica koţe (SCC) (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u vezi s dugotrajnim liječenjem vorikonazolom (vidjeti dio 4.8).

Neinfektivni periostitis s povišenim vrijednostima fluorida i alkalne fosfataze prijavljen je u transplantiranih bolesnika. Ako se u bolesnika razvije bol u skeletu, a radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savjetovanja treba razmotriti prekid primjene lijeka Vorikonazol Sandoz (vidjeti dio 4.8).

Nuspojave vezane uz vid

Prijavljeni su slučajevi produljenih nuspojava vida koje uključuju zamagljen vid, optički neuritis i papiloedem (vidjeti dio 4.8).

Bubreţne nuspojave

7

Tijekom primjene lijeka Vorikonazol Sandoz u teških je bolesnika zamijećeno akutno zatajenje bubrega. Tijekom liječenja vorikonazolom bolesnici će vjerojatno istodobno primati neki nefrotoksičan lijek i imati popratnu bolest koja moţe dovesti do slabljenja bubreţne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Nadzor bubreţne funkcije

Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg poremećaja bubreţne funkcije. To uključuje laboratorijske pretrage, a naročito odreĎivanje vrijednosti kreatinina u serumu.

Nadzor funkcije gušterače

Bolesnike, pogotovo djecu, u kojih postoje faktori rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna kemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica) treba pomno nadzirati tijekom liječenja lijekom Vorikonazol Sandoz . Pri ovakvom kliničkom stanju moţe se razmotriti praćenje vrijednosti amilaza ili lipaza u serumu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u pedijatrijskih ispitanika mlaĎih od dvije godine nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 ili više godina. Visoka učestalost povišenih jetrenih enzima zabiljeţena je u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.8).

Funkciju jetre je potrebno pratiti i u djece i u odraslih. Bioraspoloţivost nakon peroralne primjene moţe biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina ako imaju malapsorpciju ili premalu tjelesnu teţinu za dob. U takvim se slučajevima preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

 Ozbiljne koţne nuspojave (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je u pedijatrijskoj populaciji. Kao što je razvoj SCC prijavljen, stroge mjere za fotoprotekciju obavezne su u ovoj populaciji bolesnika. U djece koja su doţivjela fotoreakciju poput lentiga ili pjega, izbjegavanje sunca i dermatološko praćenje se preporučuju čak i nakon prekida terapije.

Profilaksa

U slučaju štetnih dogaĎaja povezanih s liječenjem (hepatotoksičnost, teške koţne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, teške ili produljene vizualne poremećaje i periostitis), prekid uzimanja vorikonazola i korištenje drugih antimikotika mora se uzeti u obzir.

Fenitoin (supstrat CYP2C9 i snaţan induktor CYP450)

Preporučuje se paţljivo praćenje koncentracije fenitoina kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Kada se vorikonazol primjenjuje istodobno s efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na

400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Glasdegib (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola povećati koncentracije glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produljenja QTc-intervala (vidjeti dio 4.5). Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a.

8

Inhibitori tirozin kinaze (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola s inhibitorima tirozin kinaze koji se metaboliziraju pomoću enzima CYP3A4 povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze u plazmi i rizik od nuspojava. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i paţljivo kliničko praćenje (vidjeti dio 4.5).

Rifabutin (snaţan induktor CYP450)

Preporučuje se paţljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Ritonavir (snaţan induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i niske doze ritonavira (100 mg dvaput na dan) osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika za pacijenta opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dijelove 4.5 i 4.3).

Everolimus (supstrat CYP3A4, supstrat P-glikoproteina):

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola s everolimusom jer se očekuje da će vorikonazol značajno povisiti koncentracije everolimusa. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje u tom slučaju (vidjeti dio 4.5).

Metadon (supstrat CYP3A4)

Budući da je nakon istodobne primjene s vorikonazolom došlo do povećanja razine metadona, kod istodobne primjene metadona i vorikonazola preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnih učinaka povezanih s metadonom, uključujući produljenje QTc-intervala. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu metadona (vidjeti dio 4.5).

Opijati kratkog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom, treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i ostalih kratkodjelujućih opijata koji imaju strukturu sličnu alfentanilu i metaboliziraju se pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil) (vidjeti dio 4.5). Budući da je poluvijek alfentanila četverostruko produljen kada se primjenjuje istodobno s vorikonazolom, a u neovisnom je objavljenom ispitivanju istodobna primjena vorikonazola s fentanilom rezultirala povećanjem prosječnog AUC0-∞ fentanila, moţda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (uključujući dulji nadzor respiratorne funkcije).

Opijati dugog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Treba razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom. Moţda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (vidjeti dio 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Istodobna primjena peroralnog vorikonazola i peroralnog flukonazola dovela je do značajnog povećanja vrijednosti Cmax i AUCτ vorikonazola u zdravih ispitanika. Nije utvrĎeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se nadzor kako bi se uočile nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje nakon liječenja flukonazolom (vidjeti dio 4.5).

Vorikonazol Sandoz sadrţi natrij i natrij sulfobutileter ß-ciklodekstrin

Natrij

Ovaj lijek sadrţi do 228,7 mg natrija po bočici, što odgovara 11,4% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

9

Ciklodekstrin

Prašak za otopinu za infuziju sadrţi ciklodekstrin (3400 mg ciklodekstrina u jednoj bočici što odgovara 170 mg/ml kada se rekonstituira u 20 ml, vidjeti dijelove 2 i 6.1) što moţe utjecati na svojstva (poput toksičnosti) djelatne tvari i drugih lijekova. Sigurnosni aspekti ciklodekstrina razmatrani su tijekom razvoja i sigurnosne ocjene lijeka. Budući se ciklodekstrini izlučuju putem bubrega, u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega moţe doći do akumulacije ciklodekstrina.

Vorikonazol se metabolizira putem izoenzima citokroma P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu povisiti, a njihovi induktori sniziti koncentraciju vorikonazola u plazmi, a vorikonazol potencijalno moţe povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih izoenzima citokroma P450, što

se osobito odnosi na tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4 jer je vorikonazol jak inhibitor CYP3A4 iako je povećanje AUC-a ovisno o supstratu (vidjeti tablicu u nastavku).

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su u zdravih odraslih muškaraca, uz višekratnu primjenu peroralne doze vorikonazola od 200 mg dvaput na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteţe. Ti su rezultati vaţni i za druge populacije i puteve primjene.

Vorikonazol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji produljuju QT-interval. Isotodobna primjena je kontraindicirana kada postoji mogućnost da će vorikonazol povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4 (odreĎeni antihistaminici, kinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) (vidjeti u nastavku i dio 4.3).

Tablica interakcija

Interakcije izmeĎu vorikonazola i drugih lijekova navedene su u sljedećoj tablici (oznaka "QD" znači jedanput na dan, "BID" dvaput na dan, "TID" triput na dan, a "ND" znači da nije odreĎeno). Smjer strelice kod svakog farmakokinetičkog parametra odreĎen je ovisno o tome nalazi li se vrijednost koja predstavlja 90%-tni interval pouzdanosti omjera geometrijske sredine unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) granica raspona od 80-125%. Zvjezdicom (*) je označena dvosmjerna interakcija. AUC označava područje ispod krivulje koncentracija-vrijeme tijekom intervala doziranja, AUCt područje ispod krivulje od početne, nulte točke do vremena kad se izmjerila prva koncentracija lijeka, a AUC0- područje ispod krivulje od početne, nulte točke do beskonačnosti.

Interakcije su u tablici prikazane sljedećim redoslijedom: kontraindikacije, one koje zahtijevaju prilagodbu doze i paţljivo kliničko i/ili biološko praćenje te na kraju one kod kojih nema značajnije farmakokinetičke interakcije ali mogu biti od kliničkog interesa za ovo terapijsko područje.

10

971092898905 Lijek [Mehanizam interakcije] Interakcija Promjene geometrijske sredine (%) Preporuke za istodobnu primjenu Karbamazepin i barbiturati dugog djelovanja (uključujući, no ne ograničavajući se na fenobarbital, mefobarbital) [snažni induktori CYP450] Iako nije ispitivano, karbamazepin i barbiturati dugog djelovanja vjerojatno će značajno sniziti koncentracije vorikonazola u plazmi. Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) Efavirenz (nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze) [induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 400 mg BID** Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz AUC ↑ 44% Vorikonazol Cmax ↓ 61% Vorikonazol AUC ↓77% U usporedbi s dozom efavirenza od 600 mg QD: Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUC ↑ 17% U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID: Vorikonazol Cmax ↑23% Vorikonazol AUC ↓7% Primjena standardnih doza vorikonazola sa dozama efavirenza (400 mg QD ili više) je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Vorikonazol se smije primijeniti istodobno s efavirenzom ako se doza odrţavanja vorikonazola povisi na 400 mg BID, a doza efavirenza snizi na 300 mg QD. Kad se prekine liječenje vorikonazolom, treba se vratiti na početnu dozu efavirenza (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Ergot alkaloidi (uključujući, no ne ograničavajući se na ergotamin i dihidroergotamin) [supstrati CYP3A4] Iako nije ispitivano, primjena vorikonazola vjerojatno će povisiti koncentracije ergot alakloida u plazmi i dovesti do ergotizma. Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) Lurasidon [supstrat CYP3A4] Iako nije ispitivano, primjena vorikonazola vjerojatno će značajno povisiti lurasidona u plazmi. Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3 Naloksegol [supstrat CYP3A4] Iako nije ispitivano, primjena vorikonazola vjerojatno će značajno povisiti koncentracije naloksegola u plazmi. Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3

11

971092898905* Lijek [Mehanizam interakcije] Interakcija Promjene geometrijske sredine (%) Preporuke za istodobnu primjenu Rifabutin [snažan induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 350 mg BID)* 300 mg QD (primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 400 mg BID) Vorikonazol Cmax ↓ 69% Vorikonazol AUC ↓ 78% U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↓ 4% Vorikonazol AUC ↓ 32% Rifabutin Cmax ↑ 195% Rifabutin AUC ↑ 331% U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID, Vorikonazol Cmax ↑104% Vorikonazol AUC ↑ 87% Istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina treba izbjegavati, osim kad korist nadilazi rizik liječenja. Doza odrţavanja vorikonazola moţe se povisiti na 5 mg/kg BID intravenski, ili s 200 mg na 350 mg BID peroralno (sa 100 mg na 200 mg BID peroralno u bolesnika tjelesne teţine manje od 40 kg) (vidjeti dio 4.2). Preporučuje se paţljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Rifampicin (600 mg QD) [snažan induktor CYP450] Vorikonazol Cmax ↓ 93% Vorikonazol AUC ↓ 96% Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) Ritonavir (inhibitor proteaze) [snažan induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4] Visoka doza (400 mg BID) Niska doza (100 mg BID)* Ritonavir Cmax i AUC ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66% Vorikonazol AUC ↓ 82% Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir AUC ↓ 13% Vorikonazol Cmax ↓ 24% Vorikonazol AUC ↓ 39% Istodobna primjena vorikonazola i visokih doza ritonavira (400 mg BID i više) je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Istodobnu primjenu vorikonazola i niske doze ritonavira (100 mg BID) treba izbjegavati, osim kad procjena odnosa koristi i rizika za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola. Gospina trava [induktor CYP450; induktor P-glikoproteina] 300 mg TID (primijenjeno istodobno s jednom dozom vorikonazola od 400 mg) U objavljenom neovisnom ispitivanju: Vorikonazol AUC0- ↓59% Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

12

971092898905 Lijek [Mehanizam interakcije] Interakcija Promjene geometrijske sredine (%) Preporuke za istodobnu primjenu Tolvaptan [supstrat CYP3A] Iako nije ispitivano, primjena vorikonazola vjerojatno će značajno povisiti olvaptana u plazmi. Kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) Venetoklaks [supstrat CYP3A] Iako nije klinički ispitivano, vorikonazol će vjerojatno značajno povisiti koncentracije venetoklaksa u plazmi. Istodobna primjena vorikonazola je kontraindicirana pri uvoĎenju liječenja i tijekom faze titracije doze venetoklaksa (vidjeti dio 4.3). Potrebno je smanjiti dozu venetoklaksa sukladno informacijama o lijeku za venetoklaks tijekom stabilnog dnevnog doziranja; preporučuje se pomno nadziranje zbog moguće pojave znakova toksičnosti. Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Vorikonazol Cmax ↑ 57% Vorikonazol AUC ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND Nije utvrĎeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se nadzor kako bi se uočile nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje nakon liječenja flukonazolom. Fenitoin [supstrat CYP2C9 i snažan induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 400 mg BID)* Vorikonazol Cmax ↓ 49% Vorikonazol AUC ↓ 69% Fenitoin Cmax ↑ 67% Fenitoin AUC ↑ 81% U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID: Vorikonazol Cmax ↑ 34% Vorikonazol AUC ↑ 39% Istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina treba izbjegavati, osim kad korist nadilazi rizik liječenja. Preporučuje se paţljivo praćenje razine fenitoina u plazmi. Fenitoin se moţe primjenjivati istodobno s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola povisi na 5 mg/kg BID intravenski, ili s 200 mg na 400 mg BID peroralno (sa 100 mg na 200 mg BID peroralno u bolesnika s manje od 40 kg) (vidjeti dio 4.2).

13

968044450596CYP2C19] max Vorikonazol C ↓ 9% 0-12 Glasdegib [supstrat CYP3A4] ograničavajući se na aksitinib, moţe povisiti plazmatske CYP3A4. Varfarin (jedna doza od pribliţno dvostruko.

Lijek

[Mehanizam interakcije]

Interakcija

Promjene geometrijske sredine

Preporuke za istodobnu primjenu

(%)

Letermovir [induktor CYP2C9 i Vorikonazol AUC 3 ↓ 44%

Vorikonazol C12 ↓ 51%

Iako nije ispitivano, vorikonazol će vjerojatno povisiti koncentracije

glasdegiba u plazmi i povećati rizik

od produljenja QTc-intervala.

Inhibitori tirozin kinaze Iako nije ispitivano, vorikonazol

(uključujući, no ne koncentracije inhibitora tirozin

bosutinib, kabozantinib, kinaze koji se metaboliziraju putem ceritinib, kobimetinib,

dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) [supstrati CYP3A4]

Antikoagulansi

Maksimalno produljenje

30 mg, primijenjena istodobno s protrombinskog vremena bilo je vorikonazolom u dozi od

300 mg BID) [supstrat CYP2C9]

Iako nije ispitivano, vorikonazol

Drugi kumarinski lijekovi koji se moţe povisiti koncentracije

uzimaju peroralno (uključujući, kumarina u plazmi, što moţe

no ne ograničavajući se na produljiti protrombinsko vrijeme. fenprokumon, acenokumarol)

[supstrati CYP2C9 i CYP3A4]

Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena vorikonazola s letermovirom, potrebno je praćenje radi smanjenja učinkovitosti vorikonazola. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a (vidjeti dio 4.4).

Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i pomno kliničko praćenje (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se paţljivo pratiti protrombinsko vrijeme ili druge primjerene testove antikoagulacije te prema tome prilagoĎavati dozu antikoagulansa.

Ivacaftor [supstrat CYP3A4] Iako nije ispitivano, vorikonazol će vjerojatno povisiti koncentracije ivacaftora u plazmi uz rizik od po većanja nuspojava.

Preporučuje se smanjenje doze ivacaftora.

14

15

971092898905 Lijek [Mehanizam interakcije] Interakcija Promjene geometrijske sredine (%) Preporuke za istodobnu primjenu Imunosupresivi [supstrati CYP3A4] Sirolimus (jedna doza od 2 mg) Everolimus [takoĎer supstrat P-glikoproteina] Ciklosporin (u primatelja presatka bubrega stabilnog stanja koji se dugotrajno liječe ciklosporinom) Takrolimus (jedna doza od 0,1 mg/kg) U objavljenom neovisnom ispitivanju: Sirolimus Cmax ↑ 6,6 puta Sirolimus AUC0- ↑ 11 puta Iako nije ispitivano, primjena vorikonazola vjerojatno će značajno povisiti koncentracije everolimusa u plazmi. Ciklosporin Cmax ↑ 13% Ciklosporin AUC ↑ 70% Takrolimus Cmax ↑ 17% Takrolimus AUC ↑221% Istodobna primjena vorikonazola i sirolimus kontraindicirana (vidje dio 4.3). Ne preporučuje se istod primjena vorikonazola i everolimusa jer se očeku vorikonazol značajno po koncentracije everolimu (vidjeti dio 4.4). Kad se započinje primje vorikonazola u bolesnik već primaju ciklosporin, preporučuje se prepolov ciklosporina i paţljivo kontrolirati razinu ciklos Povišene razine ciklospo povezuju se s nefrotoksi Nakon prekida primjenea je ti obna je da ć visiti sa na a koji iti dozu porina. rina čnošću. paţljivoe vorikonazola moraju se pratiti razine ciklosporina i po a. u.vopotrebi povećati doza. je ik s, ti reo rol im si nena a kojidozu ćinu imus usa čnošć paţlji Kad se započinje prim vorikonazola u bolesn već primaju takrolimu preporučuje se smanji takrolimusa na jednu t prijašnje doze i paţljiv kontrolirati razinu tak Povišene razine takrol povezuju se s nefrotok Nakon prekida primjevorikonazola moraju se pratiti razine takrolimusa i po potrebi povisiti doza. Opijati dugog djelovanja [supstrati CYP3A4] Oksikodon (jedna doza od 10 mg) U neovisnom objavljenom ispitivanju: Oksikodon Cmax ↑ 1,7-puta Oksikodon AUC0- ↑ 3,6-puta Treba razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 (npr. hidrokodon). Moţda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima.

16

971092898905 Lijek [Mehanizam interakcije] Interakcija Promjene geometrijske sredine (%) Preporuke za istodobnu primjenu Metadon (32-100 mg QD) [supstrat CYP3A4] R-metadon (aktivni) Cmax ↑ 31% R-metadon (aktivni) AUC ↑ 47% S-metadon Cmax ↑ 65% S-metadon AUC ↑ 103% Preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnosti vezanih uz metadon, uključujući produljenje QTc- intervala. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu metadona. Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) [supstrati CYP2C9] Ibuprofen (jedna doza od 400 mg) Diklofenak (jedna doza od 50 mg) S-ibuprofen Cmax ↑ 20% S-ibuprofen AUC0- ↑ 100% Diklofenak Cmax ↑ 114% Diklofenak AUC0- ↑78% Preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnosti povezane s NSAIL-om. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu NSAIL-a. Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; supstrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUC ↑ 280% Vorikonazol Cmax ↑ 15% Vorikonazol AUC ↑ 41% Vorikonazol moţe inhibirati i metabolizam drugih inhibitora protonske pumpe koji su supstrati CYP2C19, što moţe dovesti do povećanja koncentracije tih lijekova u plazmi. Ne preporučuje se prilagodba doze vorikonazola. Kad se započinje primjena vorikonazola u bolesnika koji već primaju omeprazol u dozi od 40 mg ili većoj, preporučuje se prepoloviti dozu omeprazola. Oralni kontraceptivi* [supstrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretisteron/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Etinilestradiol AUC ↑ 61% Noretisteron Cmax ↑ 15% Noretisteron AUC ↑ 53% Vorikonazol Cmax ↑ 14% Vorikonazol AUC ↑ 46% Preporučuje se nadzor zbog nuspojava povezanih s oralnim kontraceptivima, koje mogu nastupiti uz one povezane s primjenom vorikonazola. Opijati kratkog djelovanja [supstrati CYP3A4] Alfentanil (jedna doza od 20 μg/kg primijenjena istodobno s naloksonom) Fentanil (jedna doza od 5 μg/kg) U objavljenom neovisnom ispitivanju: Alfentanil AUC0- ↑ 6 puta U objavljenom neovisnom ispitivanju: Fentanil AUC0- ↑ 1,34 puta Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog djelovanja strukturno sličnih alfentanilu koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil). Preporučuju se opseţne i česte kontrole zbog moguće depresije disanja i drugih nuspojava povezanih s opijatima.

17

968044450596max max max max

Lijek

[Mehanizam interakcije]

Statini (npr. lovastatin) [supstrati CYP3A4]

Sulfonilureje (uključujući, no ne ograničavajući se na tolbutamid, glipizid, gliburid) [supstrati CYP2C9]

Interakcija

Promjene geometrijske sredine

(%)

Iako ova interakcija nije klinički ispitana, vorikonazol će vjerojatno povisiti plazmatske koncentracije statina koji se metaboliziraju putem CYP3A4, što moţe dovesti do rabdomiolize.

Iako nije ispitivano, primjena vorikonazola vjerojatno će povećati koncentracije sulfonilureja u plazmi i izazvati hipoglikemiju.

Preporuke za istodobnu primjenu

Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena vorikonazola sa statinima koji se metaboliziraju putem CYP3A4, treba razmotriti smanjenje doze statina.

Preporučuje se paţljivo praćenje razine glukoze u krvi. Treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje.

Vinka alkaloidi (uključujući, no Iako nije ispitivano, primjena Treba razmotriti smanjenje doze ne ograničavajući se na vinkristinvorikonazola vjerojatno će povećati vinka alkaloida.

i vinblastin) koncentracije vinka alkaloida u [supstrati CYP3A4] plazmi i dovesti do neurotoksičnosti.

Drugi inhibitori HIV proteaze Interakcija nije klinički ispitana. (uključujući, no ne Ispitivanja in vitro pokazuju da ograničavajući se na sakvinavir, vorikonazol moţe inhibirati amprenavir i nelfinavir)* metabolizam inhibitora HIV [supstrati i inhibitori CYP3A4] proteaze, ali i da inhibitori HIV

proteaze takoĎer mogu inhibirati metabolizam vorikonazola.

Ostali nenukleozidni inhibitori Interakcija nije klinički ispitana. reverzne transkriptaze (NNRTI) Ispitivanja in vitro pokazuju da (uključujući, no ne NNRTI-i mogu inhibirati ograničavajući se na delavirdin, metabolizam vorikonazola kao i da nevirapin)* vorikonazol moţe inhibirati [supstrati CYP3A4, inhibitori ili metabolizam NNRTI-ja.

induktori CYP450] Nalazi o učinku efavirenza na vorikonazol upućuju na to NNRTI moţe inducirati metabolizam vorikonazola.

Moţda će biti potrebno pomno pratiti bolesnika zbog moguće toksičnosti i/ili nedostatka djelotvornosti lijeka te eventualno prilagoditi dozu.

Moţda će biti potrebno pomno pratiti bolesnika zbog moguće toksičnosti i/ili nedostatka djelotvornosti lijeka te eventualno prilagoditi dozu.

Tretinoin

[supstrat CYP3A4]

Iako nije ispitivano, vorikonazol moţe povisiti koncentracije tretinoina i povećati rizik od nuspojava (pseudtumor cerebri, hiperkalcemija).

Preporučuje se prilagodba doze tretinoina tijekom liječenja vorikonazolom i nakon prekida uzimanja vorikonazola.

Cimetidin (400 mg BID) [nespecifičan inhibitor CYP450 koji povisuje želučani pH]

Digoksin (0,25 mg QD) [supstrat P-glikoproteina]

Indinavir (800 mg TID) [inhibitor i supstrat CYP3A4]

Vorikonazol C↑ 18% Vorikonazol AUC ↑ 23%

Digoksin C ↔ Digoksin AUC ↔

Indinavir C ↔ Indinavir AUC ↔ Vorikonazol C ↔ Vorikonazol AUC ↔

Nije potrebna prilagodba doze.

Nije potrebna prilagodba doze.

Nije potrebna prilagodba doze.

18

60492649815830

Trudnoća

19

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Vorikonazol Sandoz u trudnica.

Istraţivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

Vorikonazol Sandoz se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako korist liječenja za majku jasno ne nadilazi mogući rizik za plod.

Ţene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi uvijek moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Dojenje

Nije se ispitivalo izlučivanje vorikonazola u majčino mlijeko. Dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja lijekom Vorikonazol Sandoz.

Plodnost

U istraţivanjima na ţivotinjama nisu zabiljeţeni štetni učinci na plodnost muţjaka i ţenki štakora (vidjeti dio 5.3).

Vorikonazol umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Moţe izazvati prolazne i reverzibilne promjene vida, uključujući zamagljen vid, promijenjenu/pojačanu vidnu percepciju i/ili fotofobiju. Dok traju navedeni simptomi, bolesnici moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje, kao što je upravljanje vozilima ili rukovanje strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil vorikonazola kod odraslih temelji se na objedinjoj bazi podataka o sigurnosti primjene u više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla bolesnika u terapijskim kliničkim ispitivanjima) i dodatnih 270 odraslih u profilaktičkim ispitivanjima. Riječ je o heterogenoj populaciji sastavljenoj od bolesnika s malignim hematološkim bolestima, bolesnika s kandidijazom jednjaka i refraktornim gljivičnim infekcijama zaraţenih virusom HIV-a, bolesnika bez neutropenije s kandidemijom ili aspergilozom te zdravih dobrovoljaca.

Najčešće prijavljene nuspojave bile su oštećenje vida, pireksija, osip, povraćanje, mučnina, proljev, glavobolja, periferni edem, abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u abdomenu.

Nuspojave su općenito bile blage do umjereno teške. Nisu uočene klinički značajne razlike kad su se podaci o sigurnosti primjene analizirali s obzirom na dob, rasu ili spol.

Tablični prikaz nuspojava

S obzirom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, u sljedećoj su tablici navedene nuspojave svih uzroka i kategorija učestalosti u 1873 odrasle osobe iz kombiniranih terapeutskih (1603) i profilaktičkih (270) ispitivanja, razvrstane prema organskim sustavima.

Kategorije učestalosti izraţene su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 i ≤ 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i ≤ 1/1000); vrlo rijetko (≤ 1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

20

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave prijavljene u ispitanika koji su primali vorikonazol:

21

22

*Neţeljeni dogaĎaji prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet.

** Kategorija učestalosti temelji se na opservacijskoj studiji koja koristi stvarne podatke iz sekundarnih izvora u Švedskoj.

1 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju.

2 Uključuje imunosnu trombocitopeničnu purpuru. 3 Uključuje zakočenost šije i tetaniju.

4 Uključuje hipoksično-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju. 5 Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6 Vidjeti dio 4.8 “Oštećenje vida”.

7 Produljeni optički neuritis prijavljen je nakon stavljanja lijeka u promet. Vidjeti dio 4.4. 8 Vidjeti dio 4.4.

9 Uključuje dispneju i egzercionalnu dispneju.

10 Uključuje lijekom uzrokovano oštećenje jetre, toksični hepatitis, hepatocelularnu ozljedu i hepatotoksičnost.

11 Uključuje periorbitalni edem, edem usana i edem usta.

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje vida

U kliničkim ispitivanjima, oštećenja vida (uključujući zamagljen vid, fotofobiju, kloropsiju, kromatopsiju, daltonizam, cianopsiju, poremećaj oka, halo vid, noćnu sljepoću, oscilopsiju, fotopsiju, iskričav skotom, smanjenje oštrine vida, vizualne svjetline, defekte vidnog polja, staklaste nakupine i ksantopsiju) povezani s primjenom vorikonazola bili su vrlo česti. Ta su oštećenja vida bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla u roku od 60 minuta te nisu primijećeni klinički značajni dugoročni poremećaji vida. Postoje dokazi o smanjenju intenziteta poremećaja vida kod primjene višekratnih doza vorikonazola. Oštećenja vida su uglavnom bila blaga, rijetko su doveli do prekida primjene lijeka i nisu bili povezani s dugoročnim posljedicama. Moguće je da su povezani s višim koncentracijama lijeka u plazmi i/ili višim dozama.

Mehanizam ovih reakcija nije poznat, iako je mjesto njihova nastanka najvjerojatnije u mreţnici. U zdravih je dobrovoljaca provedeno ispitivanje utjecaja vorikonazola na funkciju mreţnice, u kojem je vorikonazol uzrokovao smanjenje valnih amplituda elektroretinograma (ERG). ERG mjeri električne struje u mreţnici. Promjene na ERG-u nisu se pogoršavale tijekom 29 dana primjene lijeka i u cijelosti su se povukle nakon prestanka primjene vorikonazola.

Zabiljeţeni su slučajevi nakon stavljanja lijeka u promet o produţenim vizualnim nuspojavama (vidjeti dio 4.4).

23

Kožne reakcije

Koţne su reakcije bile vrlo česte u bolesnika liječenih vorikonazolom u kliničkim ispitivanjima, no to su bili bolesnici s ozbiljnim osnovnim bolestima koji su istodobno primali velik broj lijekova. U većini slučajeva radilo se o blagim do umjereno teškim osipima. Bolesnici su tijekom primjene lijeka Vorikonazol Sandoz razvijali teške koţne nuspojave (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) (manje često), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (rijetko), reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (rijetko) i multiformni eritem (rijetko) (vidjeti dio 4.4).

Ako se u bolesnika pojavi osip, treba ga pomno nadzirati te prekinuti primjenu lijeka Vorikonazol Sandoz u slučaju progresije lezija. Opisane su i reakcije fotoosjetljivosti, kao što su pjege, lentigo i aktinične keratoze, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljen je karcinom skvamoznih stanica na koţi (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) u bolesnika koji su liječeni lijekom Vorikonazol Sandoz kroz duţi vremenski period; mehanizam djelovanja još nije utvrĎen (vidjeti dio 4.4).

Testovi funkcije jetre

Ukupna incidencija povećanja vrijednosti transaminaza > 3 x ULN (ne uključujući nuţno nuspojavu) u kliničkim ispitivanjima iznosila je 18,04% (319/1768) u odraslih i 25,8% (73/283) u pedijatrijske populacije koji su primili vorikonazol za kombiniranu terapeutsku i profilaktičnu primjenu. Moguće je da su poremećaji testova funkcije jetre povezani s višim koncentracijama vorikonazola u plazmi i/ili višim dozama. Većina odstupanja vrijednosti parametara funkcije jetre se tijekom primjene lijeka normalizirala bez prilagodbe doze, ili nakon prilagodbe doze, uključujući i prekid primjene lijeka. U bolesnika s ozbiljnom osnovnom bolešću liječenje vorikonazolom se povezivalo sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Tu se ubrajaju slučajevi ţutice te hepatitis i zatajenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Reakcije povezane s infuzijom

Tijekom infuzije intravenskog oblika vorikonazola u zdravih ispitanika, nastupile su anafilaktoidne reakcije, uključujući navale crvenila, vrućicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u prsima, zaduhu, nesvjesticu, mučninu, svrbeţ i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzije (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, usporednom, multicentričnom istraţivanju koje je usporeĎivalo vorikonazol i itrakonazol kao primarnu profilaksu u odraslih i adolescenata alogenskih HSCT primatelja bez prethodno dokazane ili vjerojatne IFI, trajni prekid vorikonazola zbog nuspojava je zabiljeţen u 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% ispitanika s itrakonazolom. Liječenje pojave jetrenih nuspojava rezultirao je trajnim prekidom istraţivanja lijekova za 50 ispitanika (21,4%) liječenih vorikonazolom i za 18 osoba (7,1%) liječenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vorikonazola ispitana je u 288 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina (169) i 12 do <18 godina (119), koji su primali vorikonazol za profilaksu (183) i terapijsku upotrebu (105) u kliničkim ispitivanjima. Sigurnost vorikonazola takoĎer je istraţena na 158 dodatnih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina u programu milosrdne primjene lijeka. Sve u svemu, sigurnosni profil vorikonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom u odraslih. MeĎutim, zabiljeţen je trend prema većoj učestalosti povećanih jetrenih enzima, prijavljeno kao nuspojave u kliničkim ispitivanjima, u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle osobe (povišene transaminaze u 14,2% u pedijatriji u odnosu na 5,3% u odraslih). Podaci nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da je u pedijatrijskoj populaciji moguća veća pojavnost koţnih reakcija (poglavito eritema) u odnosu na odrasle. U 22 bolesnika mlaĎa od 2 godine koja su dobivala vorikonazol u okviru programa milosrdne primjene lijeka zabiljeţene su sljedeće nuspojave (za koje se nije mogla isključiti povezanost s vorikonazolom): reakcija fotoosjetljivosti (1), aritmija

24

(1), pankreatitis (1), povišenje vrijednosti bilirubina u krvi (1), povišenje vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1), papiloedem (1). bilirubina u krvi (1), povišenje vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1) i papiloedem (1). Nakon stavljanja lijeka u promet u pedijatrijskih su bolesnika prijavljeni slučajevi pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5828665322799899464484343Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava; navedenog u

Tijekom kliničkih ispitivanja zabiljeţena su 3 slučajna predoziranja. Sva 3 slučaja zabiljeţena su u pedijatrijskih bolesnika koji su dobili do 5 puta veću intravensku dozu vorikonazola od preporučene. Prijavljena je samo jedna nuspojava, i to fotofobija u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat.

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom klirensom od 121 ml/min. Intravenski vehikulum SBECD odstranjuje se hemodijalizom klirensom od 55 ml/min. U slučaju predoziranja hemodijaliza

moţe pomoći u odstranjivanju vorikonazola i SBECD-a iz organizma.

Farmakoterapijska skupina: Antimikotici za sistemsku primjenu – derivati triazola.

ATK oznaka: J02AC03

Mehanizam djelovanja

Vorikonazol je triazolski antimikotik. Primarni je način djelovanja vorikonazola inhibicija gljivičnim citokromom P450 posredovane demetilacije 14-alfa-lanosterola, što predstavlja ključni korak u biosintezi gljivičnog ergosterola. Akumulacija 14-alfa-metil sterola povezana je s posljedičnim nestajanjem ergosterola iz gljivične stanične membrane i moţe biti odgovorna za antifungalno djelovanje vorikonazola. Vorikonazol je pokazao veću selektivnost za enzime gljivičnog citokroma P450 nego za različite enzimske sustave citokroma P450 u sisavaca.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

U 10 ispitivanja s terapijskom primjenom lijeka medijan prosječnih plazmatskih koncentracija u pojedinačnih ispitanika u svim ispitivanjima bio je 2425 ng/ml (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 ng/ml), dok je medijan maksimalnih plazmatskih koncentracija iznosio 3742 ng/ml (interkvartilni raspon od 2027 do 6302 ng/ml). Nije utvrĎena pozitivna povezanost izmeĎu prosječne, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i djelotvornosti lijeka u terapijskim ispitivanjima, a taj odnos nije istraţivan u studijama profilakse.

Farmakokinetičko-farmakodinamičke analize podataka iz kliničkih ispitivanja otkrile su pozitivnu povezanost izmeĎu koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja testova funkcije jetre kao i poremećaja vida.

Podešavanje doze nije istraţivano u studijama profilakse.

Klinička djelotvornost i sigurnost

25

Vorikonazol pokazuje širok spektar antifungalne aktivnosti in vitro, sa snaţnim djelovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući C. krusei rezistentnu na flukonazol i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) te fungicidnim djelovanjem protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Nadalje, vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na nove gljivične patogene, uključujući i rodove Scedosporium ili Fusarium, čija je osjetljivost na postojeće antimikotike ograničena.

Klinička je djelotvornost, definirana kao djelomičan ili potpun odgovor, dokazana je za vrste iz roda Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, vrste iz roda Candida uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.parapsilosis i C. tropicalis i za ograničen broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans te vrste iz roda Fusarium.

Ostale liječene gljivične infekcije (često s ili djelomičnim ili potpunim odgovorom) obuhvaćaju izolirane slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, vrstama iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrstama iz roda Penicillium uključujući P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrstama iz roda Trichosporon, uključujući T. beigelii.

Zabiljeţena je aktivnost in vitro protiv kliničkih izolata vrsta iz rodova Acremonium, Alternaria, Bipolaris i Cladophialophora te Histoplasma capsulatum, gdje je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 µg/ml.

Dokazana je i aktivnost in vitro protiv patogena iz rodova Curvularia i Sporothrix, no klinički značaj tog nalaza nije poznat.

Granične vrijednosti

Prije početka liječenja treba uzeti uzorke za mikokulturu i druge relevantne laboratorijske pretrage (serologija, histopatologija) kako bi se izoliralo i identificiralo uzročnike. S liječenjem se moţe započeti prije nego budu poznati rezultati kulture i drugih laboratorijskih pretraga; meĎutim, kad ti rezultati budu poznati, antimikrobnu terapiju treba uskladiti s dobivenim nalazima.

Vrste koje najčešće uzrokuju infekcije u ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, a uobičajene minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) vorikonazola za sve navedene vrste iznose manje od 1 mg/l.

MeĎutim, djelovanje vorikonazola in vitro na vrste iz roda Candida nije ujednačeno. Konkretno, kod C. glabrata, vrijednosti MIK-a vorikonazola za izolate rezistentne na flukonazol proporcionalno su veće od onih za izolate osjetljive na flukonazol. Stoga svakako treba učiniti napor da se Candida identificira do razine vrste. Ako je dostupno ispitivanje osjetljivosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterija graničnih vrijednosti utvrĎenih od strane Europskog odbora za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (EUCAST).

EUCAST granične vrijednosti

26

968044-4965036 Candida tropicalis1 0,125 0,25 Candida guilliermondii2 Nedovoljno dokaza Nedovoljno dokaza Granične vrijednosti nevezane za vrstu Candida3 Nedovoljno dokaza Nedovoljno dokaza Aspergillus fumigatus4 1 1 Aspergillus nidulans4 1 1 Aspergillus flavus Nedovoljno dokaza5 Nedovoljno dokaza5 Aspergillus niger Nedovoljno dokaza5 Nedovoljno dokaza5 Aspergillus terreus Nedovoljno dokaza5 Nedovoljno dokaza5 Granične vrijednosti nevezane za vrstu 6 Nedovoljno dokaza5 Nedovoljno dokaza5 1 Sojevi s MIK vrijednostima iznad granične vrijednosti osjetljiv/osjetljiv uz povećanu izloţenost (Susceptible/Intermediate, S/I) su rijetki ili do sada nisu zabiljeţeni. Testovi identifikacije i osjetljivosti na antimikotike se na svakom takvom izolatu moraju se ponoviti te se, ako se rezultati potvrde, izolat mora poslati u referentni laboratorij. Sve dok nema dokaza vezanih uz klinički odgovor za potvrĎene izolate s MIK vrijednostima iznad vaţeće granične vrijednosti rezistencije, potrebno ih je prijaviti kao rezistentne. Klinički odgovor od 76% postignut je kod infekcija uzrokovanih vrstama navedenim u nastavku, kada su 24 MIK vrijednosti bile niţe od ili jednake epidemiološkim graničnim vrijednostima. Stoga se populacije „divljeg tipa“ vrsta C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis smatraju osjetljivim. 2 Epidemiološke granične vrijednosti za ove vrste su općenito veće nego one za C. albicans. 3 Granične vrijednosti nevezane za vrstu odreĎene su uglavnom na temelju farmakokinetičkih /farmakodinamičkih podataka i ne ovise o distribucijama MIK vrijednosti odreĎenih vrsta iz roda Candida. One se primjenjuju samo kod organizama koji nemaju odreĎene granične vrijednosti. 4 Područje tehničke nesigurnosti iznosi 2. Prijavljuje se kao „R“ uz sljedeći komentar: „Vorikonazol se moţe primjenjivati u nekim kliničkim situacijama (neinvazivni oblici infekcija) ako je osigurana dovoljna izloţenost“. 5 Epidemiološke granične vrijednosti za ove vrste su općenito za jedno dvostruko razrjeĎivanje veće nego one zabiljeţene kod A. fumigatus. 6 Nisu utvrĎene granične vrijednosti nevezane za vrstu.

Kliničko iskustvo

Uspješan ishod u ovom je odjeljku definiran kao potpun ili djelomičan odgovor.

Infekcije uzročnikom Aspergillus – djelotvornost u bolesnika s aspergilozom s lošom prognozom Vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na vrste iz roda Aspergillus. Djelotvornost i korist vorikonazola s obzirom na preţivljenje, u odnosu na konvencionalni amfotericin B, u primarnom liječenju akutne invazivne aspergiloze dokazana je u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju s 277 imunokompromitiranih bolesnika liječenih tijekom 12 tjedana. Vorikonazol se primjenjivao intravenski, počevši s udarnom dozom od 6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata i nastavljajući dozom odrţavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tijekom najmanje 7 dana. Nakon toga se moglo prijeći na peroralni oblik lijeka u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Medijan trajanja intravenske primjene vorikonazola bio je 10 dana (raspon 2-85 dana). Nakon intravenskog je liječenja medijan trajanja peroralne primjene vorikonazola iznosio 76 dana (raspon 2-232 dana).

Zadovoljavajući opći odgovor (potpuno ili djelomično povlačenje svih simptoma bolesti kao i rendgenskih/bronhoskopskih promjena prisutnih na početku liječenja) uočen je u 53% bolesnika liječenih vorikonazolom u usporedbi s 31% bolesnika liječenih usporednim lijekom. Stopa 84-dnevnog preţivljenja je kod primjene vorikonazola bila statistički značajno veća od one kod primjene usporednog lijeka, a pokazala se i klinički i statistički značajna korist vorikonazola s obzirom na vrijeme do nastupa smrti i vrijeme do prekida terapije zbog toksičnih učinaka lijeka.

27

Ovo je ispitivanje potvrdilo rezultate ranijeg prospektivnog ispitivanja, u kojem je zabiljeţen pozitivan ishod u ispitanika s faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući reakciju presatka protiv primatelja, te posebice infekcije mozga (obično povezane s gotovo 100%-tnom smrtnošću).

U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aspergilozom mozga, sinusa, pluća ili diseminiranom aspergilozom koji su imali transplantaciju koštane srţi ili solidnih organa, ili su bolovali od hematoloških malignih bolesti, karcinoma i AIDS-a.

Kandidemija u bolesnika bez neutropenije

Djelotvornost vorikonazola u odnosu na primjenu reţima liječenja amfotericinom B nakon kojeg se davao flukonazol u primarnom liječenju kandidemije dokazana je u otvorenom komparativnom ispitivanju. U ispitivanje je bilo uključeno 370 bolesnika (starijih od 12 godina) s dokazanom kandidemijom no bez neutropenije, od kojih je njih 248 liječeno vorikonazolom. Devet ispitanika iz skupine liječene vorikonazolom i pet iz skupine liječene amfotericinom B pa potom flukonazolom, imali su i mikološki dokazanu infekciju dubokih tkiva. Bolesnici sa zatajenjem bubrega nisu bili uključeni u ispitivanje. Medijan trajanja liječenja u obje je terapijske skupine iznosio 15 dana. U primarnoj je analizi, a prema kriterijima Povjerenstva za analizu rezultata (engl. Data Review Committee - DRC) koje nije znalo koji su lijek ispitanici uzimali, uspješan odgovor definiran kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije uz eradikaciju kandide iz krvi i inficiranih dubokih tkiva 12 tjedana po završetku liječenja. Bolesnici u kojih nije učinjena procjena 12 tjedana po završetku liječenja ubrojeni su meĎu one koji nisu odgovorili na liječenje. U toj je analizi uspješan odgovor na liječenje utvrĎen u 41% bolesnika u obje skupine.

U sekundarnoj analizi u kojoj su korištene ocjene DRC-a u posljednjoj ocjenjivoj vremenskoj točki (završetak liječenja, odnosno 2, 6 ili 12 tjedana po završetku liječenja), stopa uspješnog odgovora u skupini liječenoj vorikonazolom iznosila je 65%, a u skupini liječenoj amfotericinom B pa potom flukonazolom 71%. Procjena ispitivača o uspješnom ishodu u svakoj od navedenih vremenskih točaka prikazana je u sljedećoj tablici:

856792-1318598Vremenska točka vorikonazol (N=248) amfotericin B → flukonazol(N=122) Završetak liječenja 178 (72%) 88 (72%) 2 tjedna po završetku liječenja 125 (50%) 62 (51%) 6 tjedna po završetku liječenja 104 (42%) 55 (45%) 12 tjedna po završetku liječenja 104 (42%) 51 (42%)

Ozbiljne refraktorne infekcije gljivicom Candida

U ispitivanje je bilo uključeno 55 bolesnika s ozbiljnim refraktornim sistemskim infekcijama čiji je uzročnik bila Candida (uključujući kandidemiju, diseminiranu i druge oblike invazivne kandidijaze), u kojih prethodno liječenje drugim antimikoticima, posebice flukonazolom, nije bilo djelotvorno. Uspješan odgovor postignut je u 24 bolesnika (u 15 potpun, a u 9 djelomičan). Kod infekcija uzrokovanih drugim vrstama kandide osim C. albicans rezistentnima na flukonazol, uspješan je ishod zabiljeţen u 3/3 slučaja za C. krusei (potpun odgovor) i u 6/8 slučajeva za C. glabrata (5 potpunih, 1 djelomičan odgovor). Podaci o kliničkoj djelotvornosti bili su potkrijepljeni ograničenim podacima o osjetljivosti.

Infekcije uzročnicima Scedosporium i Fusarium

Vorikonazol se pokazao djelotvornim protiv sljedećih rijetkih patogenih gljiva:

Vrste iz roda Scedosporium: Uspješan odgovor na liječenje vorikonazolom postignut je u 16 28

(6 potpunih, 10 djelomičnih odgovora) od 28 bolesnika s infekcijom uzročnika S. apiospermum te u 2 (oba djelomična odgovora) od 7 bolesnika s infekcijom uzročnika S. prolificans. Uz to, uspješan odgovor je zabiljeţen i u 1 od 3 bolesnika s infekcijama izazvanima više nego jednim uzročnikom, uključujući i nekim od vrsta iz roda Scedosporium.

Vrste iz roda Fusarium: Sedam od ukupno 17 bolesnika liječenih vorikonazolom uspješno je odgovorilo na terapiju (3 potpuna, 4 djelomična odgovora). Od 7 navedenih bolesnika, 3 su imala infekciju oka, 1 infekciju sinusa, a u 3 je bolesnika infekcija bila diseminirana. Još su 4 bolesnika s fuzariozom imala infekciju izazvanu više nego jednim uzročnikom, a u dvoje od njih je ishod liječenja bio uspješan.

U većine bolesnika liječenih vorikonazolom zbog spomenutih rijetkih infekcija prethodno liječenje drugim antimikoticima nije bilo uspješno ili ih nisu podnosili.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – efikasnost vorikonazola u HSCT primatelja bez prethodno dokazane ili vjerojatne IFI

Vorikonazol je usporeĎivan s itrakonazolom u primarnoj profilaksi u otvorenom, usporednom, multicentričnom istraţivanju u odraslih i adolescenata alogenskih HSCT primatelja bez prethodno dokazane ili vjerojatne IFI. Uspjeh je definiran kao sposobnost da se nastavi ispitivanje profilakse lijeka 100 dana nakon HSCT (bez zaustavljanja za > 14 dana) i preţivljavanje bez dokazane ili vjerojatne IFI 180 dana nakon HSCT. Modificirana namjera-za-liječenje (MNZL) skupina uključivala je 465 alogenskih HSCT primatelja od kojih je 45% pacijenata imalo AML. Od svih pacijenata 58% bili su podvrgnuti uvjetima mijeloablativnog kondicioniranja. Profilaksa sa ispitivanim lijekom započela je odmah nakon HSCT: 224 primilo je vorikonazol i 241 je primilo itrakonazol. Medijan trajanja studije profilakse lijeka bila je 96 dana za vorikonazol i 68 dana za itrakonazol u MNZLgrupi.

Stope uspjeha i drugi sekundarni ishodi prikazani su u tablici u nastavku:

830580-4068656Ishodi studije Vorikonazol N=224 Itrakonazol N=241 Razlika u omjerima i interval pouzdanosti (IP) od 95% P-vrijednost Uspjeh na dan 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** Uspjeh na dan 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** Završeno najmanje 100 dana studije profilakse lijeka 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 Preţivljenje do dana 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107 Razvili dokazani ili vjerojatni IFI do dana 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0.,% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 Nastala dokazana ili vjerojatna IFI do dana 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 Nastala dokazana ili vjerojatna IFI tijekom uzimanja ispitivanog lijeka 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 * Primarni ishod istraţivanja

29

** Razlika u omjeru, 95% PI i p-vrijednosti dobivenih nakon podešavanja randomizacije

Proboj IFI stope na dan 180 i primarni ishod studije, što je Uspjeh na dan 180, za pacijente s AML i mijeloablativnim uvjetima kondicioniranja, prikazan je u donjoj tablici:

AML

830580-985405Ishodi studije Vorikonazol (N=98) Itrakonazol (N=109) Razlika u omjerima i interval pouzdanosti (IP) od 95% Proboj IFI – dan 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0.8% (-4,0%, 2,4%)** Uspjeh na dan 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)*** * Primarni ishod istraţivanja

** Korištenje margine od 5%, dokazana je neinferiornost

*** Razlika u omjerima, 95% IP nakon prilagodbe za randomizaciju

Mijeloablativni uvjeti kondicioniranja

830580-985078Ishod studije Vorikonazol (N=125) Itrakonazol (N=143) Razlika u omjerima i interval pouzdanosti od 95% Proboj IFI – dan 180 2 (1.6%) 3 (2.1%) -0.5% (-3.7%, 2.7%)** Uspjeh na dan 180* 70 (56.0%) 53 (37.1%) 20.1% (8.5%, 31.7%)*** * Primarni ishod istraţivanja

** Korištenje margine od 5%, dokazana je neinferiornost

*** Razlika u omjerima 95% IP nakon prilagodbe za randomizaciju

Sekundarna profilaksa IFI - efikasnost u HSCT primatelja uz prethodno dokazanu ili vjerojatnu IFI Vorikonazol je istraţivan kao sekundarna profilaksa u otvorenom, nekomparativnom, multicentričnom istraţivanju odraslih alogenskih HSCT primatelja uz prethodnu dokazanu ili vjerojatnu IFI. Primarni cilj bio je učestalost pojave dokazanim i vjerojatnim MFI tijekom prve godine nakon HSCT. MNZL grupa uključivala je 40 bolesnika s prethodnom IFI, uključujući i 31 s aspergilozom, 5 s kandidijazom, i 4 s drugim IFI. Medijan trajanja studije profilakse lijeka je 95,5 dana u MNZL grupi. Dokazani ili vjerojatni IFI razvijen je u 7,5% (3/40) bolesnika tijekom prve godine nakon HSCT, uključujući i jednu kandidemiju, jednu scedoporozu (oba recidiva iz prethodnog IFI), i jednu zigomikozu. Stopa preţivljavanja na dan 180 bila je 80,0% (32/40), a u jednoj godini bila je 70,0% (28/40).

Trajanje liječenja

U kliničkim je ispitivanjima 705 bolesnika primalo je vorikonazol dulje od 12 tjedana, a 164 bolesnika dulje od 6 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Pedeset i tri pedijatrijska bolesnika u dobi od 2 do <18 godina bili su liječeni s vorikonazolom u dva prospektivna, otvorena, nekomparativna, multicentrična klinička ispitivanja. Jedna studija upisala je 31 bolesnika s mogućom, dokazanom ili vjerojatnom invazivnom aspergilozom (IA), od kojih je 14 pacijenata imalo dokazanu ili vjerojatne IA i bili su uključeni u analizu učinkovitosti MNZL. Druga studija upisala je 22 bolesnika s invazivnom kandidijazom, uključujući kandidemiju (IKK) i kandidijazu jednjaka zahtijevajući bilo osnovnu ili spašavajuću terapiju, od kojih je 17 bilo uključeno u analizu učinkovitosti MNZL. Za pacijente s IA ukupna stopa globalnog odgovora na 6 tjedana bila je 64,3% (9/14), globalna stopa odgovora bila je 40% (2/5) za bolesnike 2 do <12 godina i 77,8% (7/9) za bolesnike od 12 do <18 godina starosti. U bolesnika s IKK globalna stopa odgovora na EOT bila je 85,7% (6/7), a za pacijente s kandidijazom jednjaka globalna stopa odgovora na EOT 70% (7/10).

30

60492649815830

Ukupna stopa odgovora (IKK i kandidijaza jednjaka zajedno) bila je 88,9% (8/9) za 2 do <12 godina starosti i 62,5% (5/8) za 12 do <18 godina starosti.

Klinička ispitivanja u kojima je ispitivan QTc-interval

U placebom kontroliranom, randomiziranom, ukriţenom ispitivanju s jednokratnom dozom lijeka praćen je učinak lijeka na QTc-interval u zdravih dobrovoljaca. Ispitivanje je provedeno sa 3 različite peroralne doze vorikonazola i ketokonazolom. Srednja vrijednost maksimalnog produljenja QTc- intervala u odnosu na početne vrijednosti, korigirana za placebo, iznosila je 5,1 ms kod primjene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 ms kod primjene doze od 1200 mg te 8,2 ms kod primjene doze od 1600 mg, dok je kod primjene ketokonazola u dozi od 800 mg produljenje iznosilo 7,0 ms. Niti u jednog ispitanika iz bilo koje skupine se QTc-interval nije produljio za ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala preko potencijalno klinički značajnog praga od 500 ms.

Opća farmakokinetička obiljeţja

OdreĎena je farmakokinetika vorikonazola u zdravih ispitanika, u posebnim populacijskim skupinama te u bolesnika. Tijekom 14-dnevne peroralne primjene vorikonazola u dozi od 200 ili 300 mg dvaput na dan u bolesnika s rizikom za razvoj aspergiloze (uglavnom bolesnika s malignim neoplazmama limfatičkog i hematopoetskog sustava) opaţena farmakokinetička svojstva - brza i stabilna apsorpcija, kumulacija i nelinearna farmakokinetika - odgovarala su onima opaţenima u zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog zasićenja njegova metabolizma. S povećanjem doze se izloţenost lijeku povećava više nego proporcionalno dozi. Procjenjuje se da, u prosjeku, povećanje peroralne doze s 200 na 300 mg dvaput na dan dovodi do povećanja izloţenosti lijeku (AUCτ) za 2,5 puta. Peroralnom dozom odrţavanja od 200 mg (ili 100 mg za bolesnike tjelesne teţine manje od 40 kg) postiţe se podjednaka izloţenost vorikonazolu kao kod intravenske primjene doze od 3 mg/kg. Peroralnom dozom odrţavanja od 300 mg (ili 150 mg za bolesnike tjelesne teţine manje od 40 kg) postiţe se podjednaka izloţenost kao kod intravenske primjene doze od 4 mg/kg. Kada se primjenjuju preporučene intravenske ili peroralne udarne doze, koncentracije lijeka u plazmi pribliţne vrijednostima u stanju dinamičke ravnoteţe postiţu se tijekom prva 24 sata nakon primjene. Bez primjene udarne doze dolazi do akumulacije lijeka tijekom višekratne primjene dva puta na dan, a u većine se ispitanika stanje dinamičke ravnoteţe vorikonazola u plazmi postiţe do 6. dana primjene.

Apsorpcija

Vorikonazol se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene, a vršne koncentracije u plazmi (Cmax) dostiţu se 1-2 sata nakon primjene. Procjenjuje se da apsolutna bioraspoloţivost vorikonazola nakon peroralne primjene iznosi 96%. Nakon višekratne primjene vorikonazola s punomasnim obrokom Cmax se smanjuje za 34%, a AUCτ za 24%. Na apsorpciju vorikonazola ne utječu promjene ţelučanog pH.

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u stanju dinamičke ravnoteţe procjenjuje se na 4,6 l/kg, što ukazuje na opseţnu raspodjelu u tkiva. Procjenjuje se da vezanje na proteine plazme iznosi 58%.

U svim uzorcima cerebrospinalnog likvora osmero bolesnika iz programa milosrdne primjene lijeka utvrĎene su mjerljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se vorikonazol metabolizira pomoću jetrenih izoenzima citokroma

P450, i to CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

31

Interindividualna varijabilnost farmakokinetike vorikonazola je velika.

Ispitivanja in vivo ukazuju na značajnu ulogu enzima CYP2C19 u metabolizmu vorikonazola. Ovaj enzim iskazuje genetski polimorfizam. Primjerice, moţe se očekivati da će 15-20% azijske populacije biti spori metabolizatori. MeĎu pripadnicima bijele i crne rase prevalencija sporih metabolizatora iznosi 3-5%. Ispitivanja provedena u zdravih bijelaca i Japanaca pokazala su da spori metabolizatori imaju prosječno 4 puta veću izloţenost vorikonazolu (AUCτ) nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizatori imaju u prosjeku dvostruko veću izloţenost vorikonazolu nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% radioaktivno obiljeţenih metabolita koji cirkuliraju u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalno antifungalno djelovanje i kao takav ne pridonosi ukupnoj djelotvornosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminira putem jetrenog metabolizma, a svega 2% doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku.

Nakon primjene doze radioaktivno obiljeţenog vorikonazola pribliţno se 80% radioaktivnosti naĎe u mokraći nakon višekratne intravenske primjene, a 83% u mokraći nakon višekratne peroralne primjene. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti izluči se tijekom prvih 96 sati i nakon peroralne i nakon intravenske primjene.

Terminalni poluvijek vorikonazola ovisan je o dozi i iznosi pribliţno 6 sati pri dozi od 200 mg (peroralno). Zbog nelinearne farmakokinetike terminalni poluvijek nije koristan

pretkazatelj kumulacije ni eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Spol

U ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax je u zdravih mladih ţena bio 83% veći, a AUCτ 113% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). U istom ispitivanju nisu zabiljeţene značajne razlike u Cmax i AUCτ izmeĎu zdravih starijih muškaraca i ţena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu doze se nisu prilagoĎavale s obzirom na spol. Sigurnosni profil i koncentracije u plazmi zabiljeţene u muških i ţenskih bolesnika bili su podjednaki. Stoga nije potrebno prilagoĎavati dozu na temelju spola.

Starije osobe

U ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax je u zdravih starijih muškaraca (≥ 65 godina) bio 61% veći, a AUCτ 86% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabiljeţene značajne razlike u Cmax i AUCτ izmeĎu zdravih starijih ţena (≥ 65 godina) i zdravih mladih ţena (18-45 godina).

U ispitivanjima s terapijskom primjenom lijeka doze se nisu prilagoĎavale s obzirom na dob. Uočena je povezanost koncentracije u plazmi i dobi. Sigurnosni je profil vorikonazola bio podjednak u mladih i starijih bolesnika te stoga nije potrebno prilagoĎavati dozu u starijih osoba (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze u djece i adolescenata temelje se na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi objedinjenih podataka u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitiranih adolescentnih bolesnika u dobi 12 do < 17 godina.

32

Primjena višekratnih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dvaput na dan te višekratnih peroralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspeziju) od 4 mg/kg i 6 mg/kg te 200 mg dvaput na dan ocijenjena je u 3 pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju u adolescenata ocijenjena je primjena intravenske udarne doze od 6 mg/kg dvaput na dan prvog dana, nakon čega je slijedila intravenska doza od 4 mg/kg dvaput na dan i peroralna primjena tableta od 300 mg dvaput na dan. U usporedbi s odraslima, u pedijatrijskih je bolesnika zabiljeţena veća varijabilnost izmeĎu ispitanika.

Usporedba farmakokinetičkih podataka u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji pokazala je da je predviĎena ukupna izloţenost (AUCτ ) u djece nakon intravenske primjene udarne doze od 9 mg/kg bila usporediva s onom u odraslih nakon intravenske primjene udarne doze od 6 mg/kg. PredviĎena ukupna izloţenost u djece nakon i.v. primjene doze odrţavanja od 4 mg/kg dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene 3 mg/kg dvaput na dan, dok je izloţenost u djece nakon i.v primjene doze od 8 mg/kg dvaput na dan bila usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene doze od 4 mg/kg dvaput na dan. PredviĎena ukupna izloţenost u djece nakon primjene peroralne doze odrţavanja od 9 mg/kg (najviše 350 mg) dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon peroralne primjene doze od 200 mg dvaput na dan. Primjenom intravenske doze od 8 mg/kg omogućuje se pribliţno dvostruko veća izloţenost vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu od 9 mg/kg.

Viša intravenska doza odrţavanja u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle odraţava veći kapacitet eliminacije lijeka u pedijatrijskih bolesnika zbog većeg omjera izmeĎu jetrene mase i tjelesne mase. MeĎutim, bioraspoloţivost nakon peroralne primjene moţe biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika s malapsorpcijom i vrlo malom tjelesnom teţinom za njihovu dob. U tom se slučaju preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Izloţenost vorikonazolu u većine adolescenata bila je usporediva s onom u odraslih koji su primali isti reţim doziranja. MeĎutim, opaţena je niţa izloţenost vorikonazolu u nekih mlaĎih adolescenata male tjelesne teţine u odnosu na odrasle. Ti ispitanici vjerojatno mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego adolescentima/odraslima. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, adolescenti u dobi od 12-14 godina koji teţe manje od 50 kg trebaju primati doze za djecu (vidjeti dio

4.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (razine kreatinina u serumu > 2,5 mg/dl) dolazi do akumulacije intravenskog vehikuluma SBECD-a (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)..

Oštećenje jetre

Nakon primjene jedne peroralne doze (200 mg) AUC je bio 233% veći u ispitanika s blagom do umjereno teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom. Oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na vezanje vorikonazola za proteine.

U ispitivanju primjene višekratnih peroralnih doza AUCτ je bio podjednak u ispitanika s umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij B) koji su dobivali dozu odrţavanja od 100 mg dvaput na dan i u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom koji su primali dozu od 200 mg dvaput na dan. Nema podataka o farmakokinetici u bolesnika s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C). Vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza vorikonazola pokazala su da je jetra ciljni organ. Kao i kod drugih antimikotika, hepatotoksičnost je zabiljeţena pri razinama izloţenosti u plazmi koje su podjednake onima koje se postiţu primjenom terapijskih doza u ljudi. U štakora, miševa i pasa vorikonazol je takoĎer izazvao minimalne promjene nadbubreţne ţlijezde. Standardna ispitivanja

33

sigurnosne farnakologije, genotoksičnosti odnosno kancerogenosti nisu otkrila poseban rizik za ljude.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti vorikonazol se pokazao teratogenim u štakora te embriotoksičnim u kunića, pri sustavnoj izloţenosti jednakoj onoj koja se postiţe u ljudi primjenom terapijskih doza. U istraţivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima, pri niţim razinama izloţenosti od onih koje se postiţu primjenom terapijskih doza u ljudi, vorikonazol je produljio gestacijski period i trajanje okota, uz oteţan okot koji je za posljedicu imao veći mortalitet majki i manje perinatalno preţivljenje mladunčadi. Ovi učinci na okot vjerojatno su posredovani mehanizmima specifičnima za pojedinu vrstu koji uključuju smanjenje razina estradiola i odgovaraju učincima ostalih azolskih antimikotika. Primjena vorikonazola nije proizvela poremećaje plodnosti

muţjaka i ţenski štakora pri izloţenosti sličnoj onoj koja se postiţe u ljudi primjenom terapijskih doza.

Pretklinički podaci o intravenskom vehikulumu SBECD-u pokazali su da su glavni učinci bili vakuolizacija epitela mokraćnog sustava i aktiviranje makrofaga u jetri i plućima u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza. S obzirom da je rezultat GPMT testa (testa senzibilizacije na zamorcima) bio pozitivan, liječnici propisivači moraju imati na umu da intravenski oblik vorikonazola moţe izazvati reakcije preosjetljivosti. Stadardna ispitivanja genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti pomoćne tvari SBECD-a nisu otkrila poseban rizik za ljude. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti SBECD-a. Pokazalo se da je onečišćenje prisutno u SBECD-u alkilirajuća mutagena tvar, dokazano kancerogena u glodavaca. To onečišćenje treba smatrati tvari s kancerogenim potencijalom u ljudi. U svjetlu tih podataka, liječenje intravenskim oblikom ne smije trajati dulje od 6 mjeseci.

Natrijev sulfobutileter ß-ciklodekstrin (SBE-β-CD)

Vorikonazol Sandoz se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj liniji ili kanili. Kada se dovrši infuzija lijeka Vorikonazol Sandoz, ista se linija moţe upotrijebiti za primjenu drugih intravenskih lijekova.

Krvni pripravci i kratkotrajna infuzija koncentriranih otopina elektrolita: Poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije treba korigirati prije započinjanja liječenja vorikonazolom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Vorikonazol Sandoz se ne smije primijenjivati istodobno

s bilo kojim krvnim pripravkom ili kratkotrajnom infuzijom koncentriranih otopina elektrolita, čak ni ako se koriste dvije odvojene infuzijske linije.

Potpuna parenteralna prehrana: Infuzija pripravka potpune parenteralne prehrane (TPN – total parenteral nutrition) ne mora se prekidati ako se istodobno primjenjuje Vorikonazol Sandoz, ali je treba davati u zasebnoj infuzijskoj liniji. Ako se primjenjuju putem višelumenskog katetera, za pripravak potpune parenteralne prehrane i Vorikonazol Sandoz moraju se koristiti različiti ulazi. Vorikonazol Sandoz se ne smije razrjeĎivati s otopinom natrijevog bikarbonata za infuziju od 4,2%. Kompatibilnost s drugim koncentracijama nije poznata.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

34

2 godine

Nakon rekonstitucije otopine:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine iznosi 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Nakon razrijeĎenja otopine za infuziju:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost razrijeĎene otopine za infuziju iznosi 3 sata na temperaturi od 20 °C do 30 °C.

S mikrobiološkog gledišta, rekonstituirana otopina se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljene otopine do primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2 do 8 °C (u hladnjaku), osim ako rekonstitucija otopine nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Čuvati na temperaturi ispod 30º C.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

25 ml bezbojne staklene bočice (tip I) zatvorene gumenim čepovima za liofilizaciju i zapečaćene aluminijskim „flip off“ zaštitnim poklopcima s plastičnom pločicom, u kutiji.

Veličine pakiranja: 1, 5 i 10 bočica.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Prašak se rekonstituira s 19 ml vode za injekcije ili s 19 ml otopine natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%), kako bi se dobio volumen od 20 ml bistrog koncentrata koji

se moţe izvući i sadrţi 10 mg/ml vorikonazola. Preporučuje se uporaba standardne (neautomatizirane) štrcaljke od 20 ml, kako bi se osiguralo odmjeravanje točne količine (19,0 ml) vode za injekcije ili otopine natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%). Bacite bočicu ako vakuum ne povuče otapalo u bočicu. Protresite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Lijek je samo za jednokratnu upotrebu i neupotrijebljenu otopinu treba odbaciti. Smije se upotrijebiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Prije primjene se potreban volumen rekonstituiranog koncentrata dodaje u jednu od preporučenih kompatibilnih infuzijskih otopina (detaljnije su navedene u nastavku), kako bi se dobila konačna otopina vorikonazola koja sadrţi 0,5 – 5 mg/ml.

Potreban volumen koncentrata vorikonazola od 10 mg/ml

35

60492649815830

809243-3448021mg/kg (broj bočica) mg/kg (broj bočica) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Rekonstituirana otopina moţe se razrijediti sa:

otopinom natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%) sloţenom otopinom natrijevog laktata za intravensku infuziju

otopinom 5% glukoze i Ringerove otopine s laktatom za intravensku infuziju otopinom 5% glukoze i 0,45% natrijevog klorida za intravensku infuziju otopinom 5% glukoze za intravensku infuziju

otopinom 5% glukoze u otopini kalijevog klorida od 20 mEq za intravensku infuziju otopinom 0,45% natrijevog klorida za intravensku infuziju

otopinom 5% glukoze i 0,9% natrijevog klorida za intravensku infuziju

Nije poznata kompatibilnost vorikonazola s drugim otapalima, osim onih navedenih iznad ili dijelu 6.2.

Vorikonazol Sandoz sadrži djelatnu tvar vorikonazol. Vorikonazol Sandoz je lijek za liječenje gljivičnih infekcija. Djeluje tako da uništava ili zaustavlja rast gljivica koje uzrokuju infekciju.

Koristi se za liječenje bolesnika (odraslih i djece starije od 2 godine) sa:

 invazivnom aspergilozom (vrsta gljivične infekcije uzrokovana vrstama iz roda Aspergillus)  kandidemijom (druga vrsta gljivične infekcije uzrokovana vrstama iz roda Candida) u

bolesnika bez neutropenije (bolesnika koji nemaju neuobičajeno niske razine bijelih krvnih stanica)

 ozbiljne invazivne infekcije uzrokovane vrstama iz roda Candida kad je gljivica otporna na flukonazol (drugi lijek za liječenje gljivičnih infekcija)

 ozbiljne gljivične infekcije uzrokovane vrstama iz roda Scedosporium ili Fusarium (dva različita roda gljivica).

Vorikonazol Sandoz namijenjen je bolesnicima s gljivičnim infekcijama koje se pogoršavaju i mogu biti opasne po život.

Prevencija gljivičnih infekcija u visoko rizičnih primatelja transplatacije koštane srži.

Ovaj lijek smije se primjenjivati samo pod nadzorom liječnika.

Nemojte primati Vorikonazol Sandoz:

- ako ste alergični na djelatnu tvar vorikonazol ili na natrijev sulfobutileter beta-ciklodekstrin (naveden u dijelu 6.).

Vrlo je važno da obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste uzeli bilo koje druge lijekove, čak i one koji se nabavljaju bez recepta ili biljne lijekove.

Lijekovi navedeni u sljedećem popisu ne smiju se uzimati tijekom liječenja lijekom Vorikonazol Sandoz:

 terfenadin (koristi se kod alergije)  astemizol (koristi se kod alergije)

 cisaprid (koristi se kod želučanih tegoba)

 pimozid (koristi se u liječenju duševnih bolesti)

 kinidin (koristi se kod nepravilnog srčanog ritma)

 ivabradin (koristi se za liječenje simptoma kroničnog zatajenja srca)  rifampicin (koristi se u liječenju tuberkuloze)

 efavirenz (koristi se u liječenju HIV-a) u dozama od 400 mg i više, jedanput na dan  karbamazepin (koristi se za liječenje epileptičkih napadaja)

 fenobarbital (koristi se kod teške nesanice i epileptičkih napadaja)

 alkaloidi ergota (npr. ergotamin, dihidroergotamin; koriste se kod migrene)  sirolimus (koristi se kod bolesnika koji su imali transplantaciju)

 ritonavir (koristi se u liječenju HIV-a) u dozama od 400 mg i više, dva puta na dan  gospina trava (biljni pripravak)

 naloksegol (koristi se za liječenje zatvora uzrokovanog isključivo lijekovima protiv boli koji se

nazivaju opioidi (npr. morfin, oksikodon, fentanil, tramadol, kodein))

 tolvaptan (koristi se za liječenje hiponatrijemije (niske razine natrija u krvi) ili za usporavanje smanjenja funkcije bubrega u bolesnika s bolešću policističnih bubrega)

 lurasidon (koristi se za liječenje depresije)

 venetoklaks (koristi se za liječenje bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom - KLL).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite lijek Vorikonazol Sandoz:

 ako ste imali alergijsku reakciju na druge azole.

 ako bolujete ili ste ikada bolovali od bolesti jetre. Ako imate bolest jetre, liječnik će Vam možda propisati manju dozu Vorikonazol Sandoza. Vaš liječnik takoĎer treba nadzirati funkciju Vaše jetre dok se liječite Vorikonazol Sandozom putem krvnih pretraga.

 ako se zna da imate kardiomiopatiju, nepravilan srčani ritam, spore otkucaje srca ili nepravilnost u elektrokardiogramu (EKG) koja se zove „sindrom produljenog QT intervala“.

Tijekom liječenja morate izbjegavati sunčevu svjetlost i izlaganje suncu. Važno je da pokrijete područja kože izložena suncu i koristite sredstvo za sunčanje s visokim faktorom zašite od sunca (SPF) jer može doći do pojačane osjetljivosti kože na sunčeve UV zrake. To mogu dodatno povećati drugi lijekovi koji povećavaju osjetljivost kože na sunce kao što je metotreksat. Ove mjere opreza vrijede i za djecu.

Za vrijeme liječenja lijekom Vorikonazol Sandoz:  odmah recite svom liječniku ako dobijete

o opekline od sunca

o teški osip ili mjehure na koži o osjetite bol u kostima.

Ako razvijete poremećaje kože opisane u prethodnom tekstu, Vaš liječnik može Vas uputiti dermatologu, koji nakon konzultacija može odlučiti da je važno da redovito dolazite na

kontrole. Postoji mala šansa od razvoja karcinoma kože uz dugoročnu primjenu lijeka Vorikonazol Sandoz.

Ako se u Vas pojave znakovi „insuficijencije nadbubrežnih žlijezda“ kod kojeg nadbubrežne žlijezde ne proizvode dovoljnu količinu odreĎenih steroidnih hormona poput kortizola što može dovesti do simptoma kao što su: kronični ili dugotrajan umor, slabost u mišićima, gubitak teka, gubitak tjelesne težine, bol u trbuhu, obavijestite svog liječnika.

Obavijestite svog liječnika ako se u Vas pojave znakovi „Cushingovog sindroma“ kod kojeg tijelo proizvodi previše hormona kortizola koji može dovesti do simptoma kao što su: porast tjelesne težine, nakupina masnog tkiva izmeĎu ramena, zaobljeno lice, potamnjela koža na trbuhu, bedrima, grudima i rukama, stanjivanje kože, lako stvaranje modrica, visoka razina šećera u krvi, prekomjeran rast dlaka, pretjerano znojenje.

Vaš liječnik Vam mora nadzirati funkciju Vaše jetre i bubrega putem krvnih pretraga.

Djeca i adolescenti

Vorikonazol Sandoz se ne smije davati djeci mlaĎoj od 2 godine.

Drugi lijekovi i Vorikonazol Sandoz

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

 Neki lijekovi, kada se primjenjuju istodobno s Vorikonazol Sandozom mogu utjecati na djelovanje Vorikonazol Sandoza, odnosno Vorikonazol Sandoz može utjecati na njihovo djelovanje.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate sljedeći lijek, jer treba izbjegavati istodobno liječenje s Vorikonazol Sandozom, ako je moguće:

 ritonavir (koristi se za liječenje infekcije HIV-om) u dozi od 100 mg dva puta na dan

 glasdegib (koristi se za liječenje raka) – ako trebate koristiti oba lijeka, liječnik će učestalo pratiti Vaš srčani ritam.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova jer treba izbjegavati istodobno liječenje s Vorikonazol Sandozom ako je moguće, a možda će biti potrebno i prilagoditi dozu vorikonazola:

 rifabutin (koristi se za liječenje tuberkuloze). Ako se već liječite rifabutinom trebat će se kontrolirati krvna slika i nuspojave na rifabutin

 fenitoin (koristi se za liječenje epilepsije). Ako se već liječite fenitoinom, tijekom liječenja lijekom Vorikonazol Sandoz trebat će se pratiti koncentracija fenitoina u krvi, a možda će biti potrebno prilagoditi dozu lijeka.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, jer će možda trebati prilagoditi dozu lijeka ili provjeravati imaju li ovi lijekovi i/ili Vorikonazol Sandoz i dalje željeni učinak:

 varfarin i ostali antikoagulansi (npr.fenprokumon, acenokumarol; primjenjuju se za usporavanje zgrušavanja krvi)

 ciklosporin (koristi se kod bolesnika koji su imali transplantaciju)  takrolimus (koristi se kod bolesnika koji su imali transplantaciju)

 sulfonilureje (npr. tolbutamid, glipizid i gliburid) (koristi se kod šećerne bolesti)

 statini (npr. atorvastatin, simvastatin) (koriste se za snižavanje razine kolesterola)  benzodiazepini (npr. midazolam, triazolam) (koristi se kod teške nesanice i stresa)  omeprazol (koristi se za liječenje čira)

 oralni kontraceptivi (ako uzimate Vorikonazol Sandoz dok koristite oralne kontraceptive, možete imati nuspojave poput mučnine i poremećaja menstruacije)

 vinka alkaloidi (npr. vinkristin i vinblastin) (koriste se u liječenju raka)

 inhibitori tirozin kinaze (npr., aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) (koriste se za liječenje raka)

 tretinoin (koristi se za liječenje leukemije)

 indinavir i drugi inhibitori HIV proteaze (koriste se u liječenju infekcije HIV-om)

 nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (npr. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (koriste se u liječenju infekcije HIV-om) (neke doze efavirenza se NE smiju uzeti u isto vrijeme kad i Vorikonazol Sandoz)

 metadon (koristi se u liječenju ovisnosti o heroinu)

 alfentanil, fentanil i ostali opijati kratkog djelovanja kao što je sufentanil (lijekovi protiv bolova koji se koriste za vrijeme kirurških zahvata)

 oksikodon i ostali opijati dugog djelovanja kao što je hidrokodon (koriste se za liječenje umjerene do jake boli)

 nesteroidni protuupalni lijekovi (npr.ibuprofen, diklofenak) (koriste se za liječenje boli i upale)  flukonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija)

 everolimus (koristi se za liječenje uznapredovalog raka bubrega i u bolesnika koji su imali transplantaciju

 letermovir (koristi se za sprječavanje citomegalovirusne bolesti nakon presatka koštane srži)  ivacaftor: koristi se za liječenje cistične fibroze

 flukloksacilin (antibiotik koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija).

Trudnoća i dojenje

Vorikonazol Sandoz se ne smije uzimati za vrijeme trudnoće, osim ako Vaš liječnik nije tako odlučio. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju. Ako zatrudnite tijekom liječenja Vorikonazol Sandozom, odmah obavijestite svog liječnika.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vorikonazol Sandoz može izazvati zamagljen vid ili neugodnu osjetljivost na svjetlost. U slučaju navedenih nuspojava nemojte upravljati vozilom niti rukovati s bilo kakvim alatom ili strojevima. Obavijestite Vašeg liječnika u slučaju tih nuspojava.

Vorikonazol Sandoz sadrži natrij i natrij sulfobutileter ß-ciklodekstrin

Ovaj lijek sadrži 228,7 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 1,4% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Ovaj lijek sadrži 3,4 g natrijeva sulfobutileter ß-ciklodekstrina u jednoj bočici. Ako imate bolest bubrega, obratite se svom liječniku prije nego primite ovaj lijek.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ako niste sigurni.

Liječnik će odrediti dozu lijeka ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i vrsti infekcije koju imate.

Liječnik Vam može promijeniti dozu ovisno o stanju u kojem se nalazite.

Preporučena doza za odrasle (uključujući starije bolesnike) je kako slijedi:

Ovisno o Vašem odgovoru na liječenje, Vaš liječnik može smanjiti dnevnu dozu na 3 mg/kg dva puta na dan.

Liječnik će možda odlučiti smanjiti dozu ako imate blagu do umjerenu cirozu jetre.

Primjena u djece i adolescenata

Preporučena doza za djecu i adolescente je kako slijedi:

Ovisno o Vašem odgovoru na liječenje, liječnik može povećati ili smanjiti dnevnu dozu.

Vorikonazol Sandoz prašak za otopinu za infuziju će bolnički ljekarnik ili medicinska sestra pripremiti i razrijediti do točne koncentracije. (Dodatne informacije navedene su na kraju ove Upute o lijeku).

Tako pripremljeni lijek ćete primati intravenskom infuzijom (u venu) tijekom razdoblja od 1 do 3 sata, brzinom od najviše 3 mg/kg na sat.

Ako Vi ili Vaše dijete uzimate Vorikonazol Sandoz za prevenciju gljivičnih infekcija, liječnik Vam može prestati davati Vorikonazol Sandoz ako Vi ili Vaše dijete razvijete nuspojave.

Ako se zaboravi doza lijeka Vorikonazol Sandoz

Budući da ćete ovaj lijek primati pod strogim nadzorom liječnika, nije vjerojatno da ćete propustiti dozu. MeĎutim, obavijestite liječnika ili ljekarnika ako mislite da ste propustili primiti dozu.

Ako prestanete primati Vorikonazol Sandoz

Liječenje lijekom Vorikonazol Sandoz nastavit će se onoliko dugo koliko to preporuči liječnik, no liječenje Vorikonazolom Sandoz praškom za otopinu za infuziju ne smije trajati dulje od 6 mjeseci.

Bolesnicima s oslabljenim imunološkim sustavom ili onima s teškim infekcijama možda će biti potrebno dugotrajno liječenje kako bi se spriječio povratak infekcije. Nakon što Vam se stanje poboljša, možda ćete umjesto intravenske infuzije ovaj lijek uzimati u obliku tableta.

Kada liječnik odredi prekid liječenja lijekom Vorikonzol Sandoz, ne biste trebali imati nikakvih nuspojava.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se neće javiti kod svakoga.

Pojave li se nuspojave, one će u većini slučajeva biti blage i prolazne. MeĎutim, neke od njih mogu biti ozbiljne te zahtijevati liječničku pomoć.

Ozbiljne nuspojave - prestanite uzimati Vorikonazol Sandoz i odmah se javite svom liječniku  osip

 žutica; promjene u krvnim pretragama funkcije jetre.  pankreatitis (upala gušterače)

Druge nuspojave

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 oštećenje vida (promjene vida uključujući zamagljen vid, izmjene doživljaja boja, neuobičajenu netoleranciju na vizualnu percepciju svjetlosti, sljepoću na boje, poremećaj oka, halo vid, noćnu sljepoću, ljuljajuću sliku, iskrenje pred očima, vizualnu auru, smanjenu oštrinu vida, vizualnu svjetlinu, gubitak dijela uobičajenog vidnog polja, točke pred očima )

 vrućica  osip

 mučnina, povraćanje, proljev  glavobolja

 oticanje udova  bolovi u trbuhu  otežano disanje

 povećanje jetrenih enzima.

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

 upala sinusa,upala desni, zimica, slabost

 snižen broj nekih tipova stanica uključujući crvene (ponekad povezane s imunitetom) i/ ili bijelih krvnih stanica (ponekad povezanih s groznicom), mali broj stanica zvanih trombociti koji pomažu zgrušavanju krvi

 niska razina šećera u krvi, niska razina kalija u krvi, niska razina natrija u krvi

 tjeskoba, depresija, smetenost, uznemirenost, nemogućnost spavanja, halucinacije

 napadaji, drhtanje ili nekontrolirani pokreti mišića, trnci ili neuobičajna osjetljivost kože, povećana napetost mišića, pospanost, omaglica

 krvarenje u oku

 problemi sa srčanim ritmom, uključujući vrlo brze otkucanje srca, vrlo spore otkucaje srca, nesvjestica

 niski krvni tlak, upala vene (koja može biti povezana sa stvaranjem krvnog ugruška)  akutni problemi s disanjem, bol u prsima, oticanje lica (usne šupljine, usana i oko

očiju),nakupljanje tekućine u plućima  zatvor, probavne smetnje, upala usana  žutica, upala jetre i oštećenje jetre

 osip na koži koji može dovesti do stvaranja teških mjehurića i ljuštenja kože karakterizirani ravnim, crvenim područjem kože koje je pokriveno malim izraslinama koje se spajaju, crvenilo kože

 svrbež

 gubitak kose  bol u leĎima

 zatajenje bubrega, krv u mokraći, promjene u testovima bubrežne funkcije

 opekline od sunca ili teška kožna reakcija uslijed izlaganja svjetlosti ili suncu  rak kože.

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

 simptomi poput gripe, nadraženost i upala probavnog trakta, upala probavnog trakta koja uzrokuje proljev povezan s uzimanjem antibiotika, upala limfnih žila

 upala tankog tkiva koji oblaže unutarnju stijenku trbuha i pokriva trbušne organe

 povećani limfni čvorovi (ponekad bolni), zatajenje koštane srži i povećani eozinofili  smanjena funkcija nadbubrežne žlijezde, smanjena aktivnost štitnjače

 poremećaj moždane funkcije, simptomi slični Parkinsonovoj bolesti,, ozljeda živca koja rezultira utrnulošću, boli, trncima ili osjećajem žarenja u rukama ili nogama

 problemi s ravnotežom ili koordinacijom  oticanje mozga

 dvoslike, ozbiljna stanja oka, uključujući: bol i upalu očiju i vjeĎa, neuobičajeni pokreti očiju, oštećenje očnog živca što dovodi do oštećenja vida, oticanje optičkog diska

 smanjena osjetljivost na dodir  poremećen osjet okusa

 poteškoće sa sluhom, zujanje u ušima, vrtoglavica

 upala odreĎenih unutarnjih organa- gušterače i dvanaesnika, otekline i upala jezika  povećanje jetre, zatajenje jetre, bolest žučnog mjehura, žučni kamenci

 upala zglobova, upale vena ispod kože (koji može biti povezan sa stvaranjem krvnog ugruška)  upala bubrega, proteini u urinu, oštećenja bubrega

 vrlo brzi otkucaji srca ili preskočeni otkucaji srca, ponekad i s nasumičnim električnim impulsima

 poremećaj elektrokardiograma (EKG-a)

 povišeni kolesterol u krvi, povišena ureja u krvi

 alergijska reakcije kože (ponekad teška), uključujući kožna stanja opasna po život koje uzrokuje bolne mjehuriće i rane na koži i sluzokoži, posebno u ustima, upalu kože,

koprivnjaču, crvenilo i nadraženost kože, crvenu ili ljubičastu promjenu boje kože koja može biti uzrokovana niskim brojem trombocita, ekcem

 reakcija na mjestu infuzije

 alergijska reakcija ili pretjerani imunološki odgovor  upala tkiva oko kosti.

Rijetke: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

 prekomjerna aktivnost štitnjače

 propadanje moždane funkcije mozga koja je ozbiljna komplikacija bolesti jetre  gubitak većine vlakana vidnog živca, zamućenje rožnice, neželjni pokreti oka  povećana osjetljivost na svjetlost popraćena mjehurićima

 poremećaj u kojoj imunološki sustav napada dio perifernog živčanog sustava  problemi s ritmom ili provoĎenjem srca (ponekad opasni po život)

 po život opasne alergijske reakcije  poremećaj u zgrušavanju krvi

 alergijske kožne reakcije (katkad ozbiljne), uključujući i brzo oticanje (edem) kože, potkožnog tkiva, sluzokože i podsluzokože, svrab ili bolni dijelovi debele, crvene kože sa srebrnastim kožnim ljuskicama, nadraženost kože i sluzokože, po život opasna stanja kože koja uzrokuju odvajanje velikih površina epidermisa, gornjeg sloja kože, od donjih djelova kože

 male suhe ljuskaste mrlje na koži, ponekad debele sa šiljcima ili 'rogovima'.

Nuspojave s nepoznatom učestalošću:  pjege i pigmentirane mrlje.

Druge značajne nuspojave čija učestalost nije poznata, ali moraju se odmah prijaviti Vašem liječniku:  crvene, ljuskaste mrlje ili prstenasta oštećenja na koži koji mogu biti simptom autoimune

bolesti zvane kožni eritemski lupus.

Kod primjene lijeka Vorikonazol Sandoz su se manje često javile reakcije tijekom infuzije (uključujući navale crvenila, vrućicu, znojenje, ubrzano kucanje srca i nedostatak zraka). Ako se to dogodi, liječnik može prekinuti infuziju.

S obzirom da je poznato da Vorikonazol Sandoz utječe na jetru i bubrege, liječnik Vam mora pratiti funkciju jetre i bubrega putem krvnih pretraga. Obavijestite svog liječnika ako imate bolove u trbuhu ili ako se promijeni uobičajeni izgled stolice.

Prijavljen je rak kože u bolesnika koji su liječeni Vorikonazol Sandozom kroz duži vremenski period.

Opekline od sunca ili teška reakcija kože nakon izlaganja svjetlosti ili suncu nastale su češće u djece. Ako Vi ili Vaše dijete primijetite promjene na koži Vaš liječnik Vas može uputiti dermatologu, koji nakon pregleda može ustanoviti da je važno da Vi ili Vaše dijete redovito odlazite na kontrolu. Povišenje jetrenih enzima je takoĎer uočeno češće u djece.

Obavijestite liječnika ako bilo koja od navedenih nuspojava potraje ili postane zabrinjavajuća.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

.

Potreban volumen koncentrata vorikonazola od 10 mg/ml

Vorikonazol je sterilni liofilizat bez konzervansa za jednokratnu primjenu. Stoga s mikrobiološkog stanovišta, rekonstituirana otopina se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako rekonstitucija nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Kompatibilne infuzijske otopine: Rekonstituirana otopina može se razrijediti sa:

otopinom natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%) složenom otopinom natrijevog laktata za intravensku infuziju

otopinom 5% glukoze i Ringerove otopine s laktatom za intravensku infuziju otopinom 5% glukoze i 0,45% natrijevog klorida za intravensku infuziju otopinom 5% glukoze za intravensku infuziju

otopinom 5% glukoze u otopini kalijevog klorida od 20 mEq za intravensku infuziju otopinom 0,45% natrijevog klorida za intravensku infuziju

otopinom 5% glukoze i 0,9% natrijevog klorida za intravensku infuziju

Nije poznata kompatibilnost vorikonazola s drugim otapalima, osim onih gore navedenih (ili niže navedenih pod 'Inkompatibilnosti').

Inkompatibilnosti:

Otopina Vorikonazola Sandoz se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj liniji ili kanili, uključujući parenteralnu prehranu (npr. Aminofusin 10% Plus).

Vorikonazol Sandoz se ne smije primjenjivati istodobno s infuzijom krvnih pripravaka.

Infuzija pripravaka potpune parenteralne prehrane može se istodobno primijeniti s Vorikonazolom Sandoz, ali ne u istoj infuzijskoj liniji ili kanili.

Vorikonazol Sandoz se ne smije razrjeĎivati s 4,2% otopinom natrijevog bikarbonata za infuziju.

Što Vorikonazol Sandoz sadrži

- Djelatna tvar je vorikonazol. Svaka bočica sadrži 200 mg praška za otopinu za infuziju, što odgovara koncentraciji otopine od 10 mg/ml nakon što ju bolnički ljekarnik ili medicinska sestra pripreme prema uputama (vidjeti informacije na kraju ove Upute).

- Drugi sastojak je natrijev sulfobutileter beta-ciklodekstrin.

Kako Vorikonazol Sandoz izgleda i sadržaj pakiranja

25 ml bezbojne staklene bočice (tip I) za jednokratnu uporabu, zatvorene gumenim čepovima za liofilizaciju i zapečaćene aluminijskim „flip off“ zaštitnim poklopcima s plastičnom pločicom , u kutiji.

Veličine pakiranja:

1, 5 i 10 bočica s praškom za otopinu za infuziju.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Republika Hrvatska

ProizvoĎač

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Njemačka Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog ekonomskog prostora (EEA) pod sljedećim nazivima:

Nizozemska: Voriconazol Sandoz 200 mg, poeder voor oplossing voor infusie Austrija: Voriconazol Sandoz 200 mg –Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Belgija: Voriconazol Sandoz 200 mg poeder voor oplossing voor infusie

Bugarska: Voriconazole Sandoz 200mg Powder for solution for infusion Češka: Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok

Njemačka: Voriconazol HEXAL 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Danska: Voriconazole Sandoz

Grčka: Voriconazole /Sandoz

Španjolska: Voriconazol Sandoz 200 mg polvo para solución para perfusión EFG Francuska: Voriconazole Sandoz 200 mg, poudre pour solution pour perfusion Irska: Voriconazole Rowex 200mg Powder for Solution for Infusion

Italija: Voriconazolo Sandoz GmbH

Luksemburg: Voriconazol Sandoz 200 mg poudre pour solution pour perfusion Norveška: Voriconazole Sandoz

Poljska: Voriconazole Sandoz Portugal: Voriconazol Sandoz

Rumunjska: Voriconazol Sandoz 200 mg pulbere pentru solutie perfuzabilă Slovenija: Vorikonazol Sandoz 200 mg prašek za raztopino za infundiranje Slovačka: Vorikonazol Sandoz 200 mg prášok na infúzny roztok

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2024.

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

Informacije o rekonstituciji i razrjeĎivanju

 Vorikonazol Sandoz prašak za otopinu za infuziju se najprije mora rekonstituirati ili s 19 ml vode za injekcije ili s 19 ml 0,9% (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za infuziju

kako bi se dobio volumen od 20 ml bistrog koncentrata koji se može izvući i koji sadrži 10

mg/ml vorikonazola.

 Odbacite bočicu Vorikonazola Sandoz ako vakuum ne povuče otapalo u bočicu.

 Preporučuje se uporaba standardne (neautomatizirane) štrcaljke od 20 ml, kako bi se osiguralo

odmjeravanje točne količine (19,0 ml) vode za injekcije ili 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog

klorida za infuziju.

 Zatim se potreban volumen rekonstituiranog koncentrata dodaje u jednu od preporučenih

kompatibilnih infuzijskih otopina navedenih u nastavku, kako bi se dobila konačna otopina

vorikonazola koja sadrži 0,5 – 5 mg/ml vorikonazola.

 Ovaj lijek je samo za jednokratnu upotrebu, neupotrijebljenu otopinu treba baciti, a smije se

upotrijebiti samo bistra otopina koja ne sadrži čestice.  Nije za primjenu u obliku bolusne injekcije.

 Za informacije o uvjetima čuvanja lijeka, vidjeti dio