Vorikonazol Pliva 200 mg filmom obložene tablete

Vorikonazol Pliva je antimikotik širokog spektra iz skupine triazola, a namijenjen je za primjenu u odraslih i djece u dobi od 2 ili više godina u sljedećim indikacijama:

liječenje invazivne aspergiloze.

liječenje kandidemije u bolesnika koji nemaju neutropeniju.

liječenje ozbiljnih invazivnih infekcija uzrokovanih kandidom (uključujući C. krusei) rezistentnih na flukonazol.

liječenje ozbiljnih gljivičnih infekcija uzrokovanih vrstama iz rodova Scedosporium i Fusarium.

Lijek Vorikonazol Pliva treba primjenjivati prvenstveno u bolesnika s progresivnim, moguće i po ţivot opasnim infekcijama.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija u visokorizičnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant).

Doziranje

Poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije započinjanja i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.4.).

127 - 05 - 2025

Vorikonazol Pliva je dostupan i u obliku praška za otopinu za infuziju od 200 mg.

Liječenje

Odrasli

Liječenje mora započeti primjenom odgovarajuće udarne doze intravenskog ili peroralnog oblika vorikonazola, kako bi se već prvog dana dosegle koncentracije lijeka u plazmi pribliţne onima u stanju dinamičke ravnoteţe. S obzirom na visoku bioraspoloţivost lijeka nakon peroralne primjene (96%; vidjeti dio 5.2.), moguće je prelaziti s intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto kada je to klinički indicirano.

Detaljne upute o preporučenom doziranju nalaze se u sljedećoj tablici:

* Odnosi se također na bolesnike u dobi od 15 ili više godina

Trajanje liječenja

Liječenje treba trajati što je kraće moguće, ovisno o kliničkom i mikološkom odgovoru bolesnika. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu duţe od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

Prilagodba doze (odrasli)

Ako odgovor bolesnika na liječenje nije zadovoljavajući, peroralna doza odrţavanja moţe se povećati na 300 mg dvaput na dan. U bolesnika tjelesne teţine manje od 40 kg peroralna doza moţe se povećati na 150 mg dvaput na dan.**

Ako bolesnik ne podnosi liječenje tom povišenom dozom, treba smanjivati peroralnu dozu u koracima od 50 mg do doze odrţavanja od 200 mg dvaput na dan (odnosno 100 mg dvaput na dan u bolesnika tjelesne teţine manje od 40 kg).**

U slučaju primjene kao profilakse, pogledajte u nastavku.

Djeca (2 do <12 godina) i mlađi adolescenti male tjelesne težine (12 do 14 godina i < 50 kg) Vorikonazol se treba dozirati kao kod djece jer mlađi adolescenti mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima.

Preporučeni reţim doziranja je kako slijedi:

227 - 05 - 2025

Napomena: Na temelju populacijske farmakokinetičke analize u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina i 26 imunokompromitiranih adolescenata u dobi od 12 do <17 godina.

Preporučuje se započeti liječenje intravenskim reţimom, a prelazak na peroralnu primjenu treba razmotriti tek kad dođe do značajnog kliničkog poboljšanja. Potrebno je naglasiti da će intravenska doza od 8 mg/kg dovesti do pribliţno dvostruko veće izloţenosti vorikonazolu nego peroralna doza od 9 mg/kg.

Preporuke za peroralno doziranje vorikonazola u djece temelje se na ispitivanjima u kojima je vorikonazol bio primjenjivan u obliku praška za oralnu suspenziju. Nije ispitana bioekvivalencija između praška za oralnu suspenziju i tableta u pedijatrijskoj populaciji. S obzirom na pretpostavljeno kratko vrijeme prolaska kroz probavni sustav u pedijatrijskih bolesnika, moguća je razlika u apsorpciji tableta između pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Stoga se u djece u dobi od 2 < 12 godina preporučuje primjenjivati ovaj lijek u obliku oralne suspenzije.

Svi ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina neovisno o tjelesnoj težini) Vorikonazol se treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagodba doze (djeca [2 do <12 godina] i mlađi adolescenti male tjelesne težine [12 do 14 godina i <50 kg])

Ako bolesnik ne postiţe zadovoljavajući odgovor na liječenje, doza se moţe povećavati u koracima od 1 mg/kg (ili u koracima od 50 mg ako je liječenje započelo maksimalnom peroralnom dozom od 350 mg**). Ako bolesnik ne podnosi liječenje, treba smanjivati dozu u koracima od 1 mg/kg (ili u koracima od 50 mg ako je liječenje započelo maksimalnom peroralnom dozom od 350 mg). **

Nije se ispitivala primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina s oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dijelove 4.8. i 5.2.).

Profilaksa u odraslih i djece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i smije se davati najviše 100 dana. Profilaksa treba trajati što kraće ovisno o riziku od nastanka invazivne gljivične infekcije definirane neutropenijom ili imunosupresijom. Smije se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije u slučaju nastavka imunosupresije ili reakcije presatka protiv primatelja (engl. graft versus host disease, GvHD) (vidjeti dio 5.1.).

Doziranje

Preporučen reţim doziranja za profilaksu isti je kao i za liječenje u odgovarajućim dobnim skupinama. Pogledajte tablice liječenja u gornjem tekstu.

Trajanje profilakse

Sigurnost i djelotvornost primjene vorikonazola duţe od 180 dana nisu prikladno ispitivane u kliničkim ispitivanjima.

327 - 05 - 2025

60446929817100

Upotreba vorikonazola u profilaksi duţe od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

Sljedeće informacije odnose se i na liječenje i na profilaksu

Prilagodba doze

Pri upotrebi u profilaksi, prilagodba doze se ne preporučuje u slučaju izostanka djelotvornosti ili štetnih događaja povezanih s liječenjem. U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem, treba razmisliti o prekidu uzimanja vorikonazola i primjeni zamjenskih antimikotika (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

Prilagodba doze u slučaju istodobne primjene

Fenitoin se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola poveća s 200 mg na 400 mg peroralno, dvaput na dan (100 mg na 200 mg peroralno, dvaput na dan u bolesnika tjelesne teţine manje od 40 kg) **, vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.

Ako je moguće, treba izbjegavati kombinaciju vorikonazola s rifabutinom. Međutim, ako je kombinacija prijeko potrebna, doza odrţavanja vorikonazola smije se povećati s 200 mg na 350 mg peroralno, dvaput na dan (100 mg na 200 mg peroralno, dvaput na dan u bolesnika tjelesne teţine manje od 40 kg) **, vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.

Efavirenz se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza odrţavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jedanput na dan. Kada se prekine liječenje vorikonazolom, treba ponovno uspostaviti početnu dozu efavirenza (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2.).

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utječe na farmakokinetiku oralno primijenjenog vorikonazola. Stoga, oralnu dozu nije potrebno prilagođavati u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2.).

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom klirensom od 121 ml/min. Hemodijalizom u trajanju od četiri sata ne odstrane se dovoljno značajne količine vorikonazola, koje bi opravdale prilagodbu doze.

Oštećenje funkcije jetre

Preporučuje se da se u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) koji dobivaju vorikonazol liječenje započne standardnom udarnom dozom, no da se doza odrţavanja prepolovi (vidjeti dio 5.2.).

Vorikonazol nije ispitivan u bolesnika s teškom kroničnom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C).

Podaci o sigurnosti vorikonazola u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre (aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [AP] ili ukupan bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrijednosti) su ograničeni.

Vorikonazol je povezan s porastom vrijednosti testova funkcije jetre i kliničkim znakovima oštećenja jetre, poput ţutice, te se smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre samo ako korist od njegove primjene nadilazi potencijalni rizik. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre mora se pomno nadzirati kako bi se uočila eventualna toksičnost lijeka (vidjeti dio 4.8.).

Pedijatrijska populacija

4

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8. i 5.1., međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

**Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete nisu dostupne u jačini od 50 mg.

Ukoliko je za preporučeno peroralno doziranje potrebna kombinacija tableta od 50 mg i 200 mg vorikonazola (postizanje doza od 50 mg, 150 mg, 300 mg ili 350 mg) potrebno je primijeniti lijek dostupan u obje jačine.

Način primjene

Vorikonazol Pliva filmom obloţene tablete moraju se uzimati najmanje jedan sat prije ili jedan sat nakon obroka.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa supstratima enzima CYP3A4 terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom i kinidinom ili ivabradinom, jer porast koncentracije ovih lijekova u plazmi moţe dovesti do produljenja QTc intervala i u rijetkim slučajevima do pojave torsades de pointes (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena s rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitalom i gospinom travom, jer će navedeni lijekovi vjerojatno dovesti do značajnog smanjenja koncentracije vorikonazola u plazmi (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena standardne doze vorikonazola s dozama efavirenza od 400 mg jedanput na dan ili više je kontraindicirana budući da efavirenz pri takvim dozama značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika. Vorikonazol također značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi (vidjeti dio 4.5.; za manje doze vidjeti dio 4.4.).

Istodobna primjena s visokom dozom ritonavira (400 mg i više dva puta na dan) jer ritonavir u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.5.; za manje doze vidjeti dio 4.4.).

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin) koji su supstrati CYP3A4, jer porast njihovih koncentracija u plazmi moţe dovesti do ergotizma (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena sa sirolimusom jer će vorikonazol vjerojatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije sirolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena vorikonazola s naloksegolom, supstratom CYP3A4, jer povećane koncentracije naloksegola u plazmi mogu potaknuti pojavu simptoma ustezanja opioida (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena vorikonazola s tolvaptanom, jer snaţni inhibitori CYP3A4 kao što je vorikonazol značajno povećavaju koncentraciju tolvaptana u plazmi (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena vorikonazola s lurasidonom, jer značajno povećanje izloţenosti lurasidonu moţe dovesti do ozbiljnih nuspojava (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena s venetoklaksom pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze venetoklaksa, jer će vorikonazol vjerojatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije venetoklaksa u plazmi i povećati rizik od sindroma lize tumora (vidjeti dio 4.5.).

527 - 05 - 2025

Preosjetljivost

Potreban je oprez kod propisivanja vorikonazola bolesnicima preosjetljivima na ostale azole (vidjeti i dio 4.8.).

Srce i krvne ţile

Vorikonazol se povezuje s produljenjem QTc-intervala. Zabiljeţeni su rijetki slučajevi torsades de pointes u bolesnika koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i neke dodatne čimbenike rizika, kao što su prethodna kardiotoksična kemoterapija, kardiomiopatija i hipokalijemija te istodobno uzimanje nekih drugih lijekova koji su mogli pridonijeti razvoju torsades de pointes. Vorikonazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s potencijalno proaritmičkim stanjima, kao što su:

 prirođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala

 kardiomiopatija, posebno ako je prisutno i zatajenje srca  sinusna bradikardija

 postojeće simptomatske aritmije

 istodobna primjena lijekova koji produljuju QTc-interval. Potrebno je pratiti i po potrebi korigirati poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcemije, prije početka i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.2.). U ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljca ispitivao se učinak vorikonazola na QTc-interval uz primjenu pojedinačnih doza i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 ms (vidjeti dio 5.1.).

Hepatotoksičnost

U kliničkim su ispitivanjima tijekom liječenja vorikonazolom zabiljeţeni slučajevi ozbiljnih jetrenih reakcija (uključujući klinički hepatitis, kolestazu i fulminantno zatajenje jetre, neke sa smrtnim ishodom). Primijećeno je da se jetrene reakcije pojavljuju prvenstveno u bolesnika s ozbiljnim popratnim bolestima (preteţno s malignim hematološkim bolestima). U bolesnika u kojih nisu uočeni dodatni faktori rizika zabiljeţene su uglavnom prolazne jetrene reakcije, uključujući hepatitis i ţuticu. Obično je nakon prekida terapije došlo do oporavka funkcije jetre (vidjeti dio 4.8.).

Praćenje funkcije jetre

U bolesnika koji uzimaju vorikonazol mora se paţljivo pratiti hepatotoksičnost. Kliničko zbrinjavanje treba uključivati laboratorijsku procjenu funkcije jetre (osobito AST-a i ALT-a) na samom početku uzimanja vorikonazola i zatim barem svaki tjedan tijekom prvog mjeseca uzimanja. Liječenje bi trebalo trajati što je kraće moguće, međutim ako se ono temelji na procjeni koristi i rizika, liječenje se nastavlja (vidjeti dio 4.2.), a učestalost praćenja se moţe smanjiti na mjesečne provjere ako nema promjena u testovima funkcije jetre.

Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni, mora se prekinuti uzimanje vorikonazola, osim ako medicinska procjena rizika i koristi liječenja za bolesnika opravdava nastavak korištenja.

Praćenje funkcije jetre treba provoditi i u djece i odraslih.

Ozbiljne koţne nuspojave

 Fototoksičnost

Isto tako, primjena vorikonazola se povezuje s fototoksičnošću, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo, aktinička keratoza i pseudoporfirija. Postoji potencijalno povećan rizik od koţnih reakcija/toksičnosti kod istodobne primjene fotosenzibilizirajućih lijekova (npr. metotreksata, itd.). Preporučuje se da svi bolesnici tijekom liječenja vorikonazolom, uključujući djecu, izbjegavaju izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti te koriste zaštitnu odjeću i sredstva za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF).

627 - 05 - 2025

 Karcinom skvamoznih stanica koţe (SCC, engl. squamous cell carcinoma)

Karcinom skvamoznih stanica koţe (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u bolesnika od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ako se pojavi fototoksična reakcija, treba zatraţiti savjet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primjene vorikonazola i primjenu zamjenskih antimikotika te bolesnika uputiti dermatologu. Ako se, usprkos tome, nastavlja primjena vorikonazola, dermatološku procjenu treba provoditi sistematično i redovito, kako bi se omogućila rana detekcija i liječenje premalignih lezija. Vorikonazol treba ukinuti ako se identificiraju premaligne lezije koţe ili karcinom skvamoznih stanica (vidjeti odjeljak u nastavku Dugotrajno liječenje).

 Teške koţne nuspojave

Kod primjene vorikonazola prijavljene su teške koţne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs) poput Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po ţivot ili smrtonosne. Pojavi li se osip, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti liječenje vorikonazolom ako se lezije pogoršaju.

Događaji povezani s nadbubreţnom ţlijezdom

Prijavljeni su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubreţne ţlijezde u bolesnika koji su primali azole, uključujući vorikonazol. Insuficijencija nadbubreţne ţlijezde prijavljena je u bolesnika koji su primali azole sa ili bez istodobno primijenjenih kortikosteroida. U bolesnika koji su primali azole bez kortikosteroida insuficijencija nadbubreţne ţlijezde bila je povezana s direktnom inhibicijom steroidogeneze djelovanjem azola. U bolesnika koji uzimaju kortikosteroide inhibicija CYP3A4, te time i metabolizma kortikosteroida, povezana s vorikonazolom, moţe dovesti do suviška kortikosteroida i supresije nadbubreţne ţlijezde (vidjeti dio 4.5). Prijavljen je i Cushingov sindrom sa ili bez naknadne insuficijencije nadbubreţne ţlijezde u bolesnika koji su primali vorikonazol istodobno s kortikosteroidima.

Treba paţljivo nadzirati bolesnike koji se dugotrajno liječe vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacijsku primjenu npr. budezonid i intranazalnu primjenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubreţne ţlijezde tijekom liječenja i kada se vorikonazol prestane primjenjivati (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da potraţe hitnu medicinsku pomoć ako se u njih pojave znakovi i simptomi Cushingovog sindroma ili insuficijencija nadbubreţne ţlijezde.

Dugotrajno liječenje

Dugotrajno izlaganje (liječenje ili profilaksa) duţe od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika pa stoga liječnici trebaju razmotriti treba li ograničiti izloţenost vorikonazolu (vidjeti dijelove 4.2. i 5.1.).

Karcinom skvamoznih stanica koţe (SCC) (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) prijavljen je u vezi s dugotrajnim liječenjem vorikonazolom (vidjeti dio 4.8.).

Neinfektivni periostitis s povišenim vrijednostima fluorida i alkalne fosfataze prijavljen je u transplantiranih bolesnika. Ako se u bolesnika razvije bol u skeletu, a radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savjetovanja treba razmotriti prekid primjene vorikonazola (vidjeti dio 4.8.).

Nuspojave vezane uz vid

Prijavljeni su slučajevi produljenih nuspojava vezanih uz vid koje uključuju zamagljen vid, optički neuritis i papiloedem (vidjeti dio 4.8.).

Bubreţne nuspojave

727 - 05 - 2025

Tijekom primjene vorikonazola u teških je bolesnika zamijećeno akutno zatajenje bubrega. Tijekom liječenja vorikonazolom bolesnici će vjerojatno istodobno primati neki nefrotoksičan lijek i imati popratnu bolest koja moţe dovesti do slabljenja bubreţne funkcije (vidjeti dio 4.8.).

Nadzor bubreţne funkcije

Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg poremećaja bubreţne funkcije. To uključuje laboratorijske pretrage, a naročito određivanje vrijednosti kreatinina u serumu.

Nadzor funkcije gušterače

Bolesnike, pogotovo djecu, u kojih postoje faktori rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna kemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica) treba pomno nadzirati tijekom liječenja vorikonazolom. Pri ovakvom kliničkom stanju moţe se razmotriti praćenje vrijednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u pedijatrijskih ispitanika mlađih od dvije godine nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.8. i 5.1.). Vorikonazol je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 ili više godina. Kod pedijatrijske populacije primijećena je veća učestalost povišenih enzima jetre (vidjeti dio 4.8.). Funkciju jetre je potrebno pratiti i u djece i u odraslih. Bioraspoloţivost nakon peroralne primjene moţe biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina ako imaju malapsorpciju ili premalu tjelesnu teţinu za dob. U takvim se slučajevima preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

 Ozbiljne koţne nuspojave (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je u pedijatrijskoj populaciji. Budući je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mjere fotozaštite u ovoj populaciji bolesnika. U djece s lezijama uzrokovanim fotostarenjem, kao što su lentigo ili pjege, preporučuje se izbjegavanje sunca i dermatološki kontrolni pregledi čak i nakon prekida liječenja.

Profilaksa

U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem (hepatotoksičnost, teške koţne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, teški ili produţeni poremećaji vida i periostitis) treba razmisliti o prekidu liječenja vorikonazolom i primjeni zamjenskih antimikotika.

Fenitoin (supstrat CYP2C9 i snaţan induktor CYP450)

Preporučuje se paţljivo praćenje koncentracije fenitoina u slučaju njegove istodobne primjene s vorikonazolom. Njihovu istodobnu primjenu trebalo bi izbjegavati, osim u slučajevima kada korist nadilazi potencijalni rizik (vidjeti dio 4.5.).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

U slučaju istodobne primjene vorikonazola i efavirenza, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (vidjeti dijelove 4.2., 4.3. i 4.5.).

Glasdegib (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola povećati koncentracije glasdegiba u plazmi i povećati rizik od produljenja QTc-intervala (vidjeti dio 4.5.). Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a.

Inhibitori tirozin kinaze (supstrat CYP3A4)

Očekuje se da će istodobna primjena vorikonazola s inhibitorima tirozin kinaze koji se metaboliziraju pomoću enzima CYP3A4 povećati koncentracije inhibitora tirozin kinaze u plazmi i rizik od nuspojava. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze inhibitora tirozin kinaze i paţljivo kliničko praćenje (vidjeti dio 4.5.).

827 - 05 - 2025

Rifabutin (snaţan induktor CYP450)

Preporučuje se paţljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitis) u slučaju njegove istodobne primjene s vorikonazolom. Njihovu istodobnu primjenu trebalo bi izbjegavati, osim u slučajevima kada korist nadilazi potencijalni rizik (vidjeti dio 4.5.).

Ritonavir (snaţan induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i niskih doza ritonavira (100 mg dva puta na dan), osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Everolimus (supstrat CYP3A4, supstrat P-glikoproteina)

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola i everolimusa jer se očekuje da će vorikonazol značajno povisiti koncentracije everolimusa. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje u tom slučaju (vidjeti dio 4.5.).

Metadon (supstrat CYP3A4)

Budući da je nakon istodobne primjene s vorikonazolom došlo do povećanja razine metadona, kod istodobne primjene metadona i vorikonazola preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnih učinaka metadona, uključujući produljenje QTc-intervala. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu metadona (vidjeti dio 4.5.).

Opijati kratkog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom, potrebno je razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih kratkodjelujućih opijata koji imaju strukturu sličnu alfentanilu i metaboliziraju se putem CYP3A4 (npr. sufentanil) (vidjeti dio 4.5.). Budući da je poluvijek alfentanila četverostruko produljen pri istodobnoj primjeni alfentanila s vorikonazolom, a u neovisnom je objavljenom ispitivanju istodobna primjena vorikonazola s fentanilom rezultirala povećanjem prosječnog AUC0- ∞ fentanila, moţda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (uključujući dulji nadzor respiratorne funkcije).

Opijati dugog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Treba razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom. Moţda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (vidjeti dio 4.5.).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Istodobna primjena peroralnog vorikonazola i peroralnog flukonazola dovela je do značajnog povećanja vrijednosti Cmax i AUCτ vorikonazola u zdravih ispitanika. Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se nadzor kako bi se uočile nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje redom nakon liječenja flukonazolom (vidjeti dio 4.5.).

Pomoćne tvari

Laktoza

Vorikonazol Pliva filmom obloţene tablete sadrţe laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

927 - 05 - 2025

Vorikonazol se metabolizira putem izoenzima citokroma P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu povisiti, a njihovi induktori sniziti koncentraciju vorikonazola u plazmi, a vorikonazol potencijalno moţe povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih izoenzima citokroma P450, što se osobito odnosi na tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4 jer je vorikonazol jak inhibitor CYP3A4 iako je povećanje AUC-a ovisno o supstratu (vidjeti tablicu u nastavku).

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su u zdravih odraslih muškaraca, uz višekratnu primjenu peroralne doze vorikonazola od 200 mg dvaput na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteţe. Ti su rezultati vaţni i za druge populacije i puteve primjene.

Vorikonazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji produljuju QTc-interval. Istodobna je primjena kontraindicirana kada postoji mogućnost da će vorikonazol povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4 (određeni antihistaminici, kinidin, cisaprid, pimozid i ivabradin) (vidjeti u nastavku i dio 4.3.).

Tablica interakcija

Interakcije između vorikonazola i drugih lijekova navedene su u sljedećoj tablici (oznaka "QD" znači jedanput na dan, "BID" dvaput na dan, "TID" triput na dan, a "ND" znači da nije određeno). Smjer strelice kod svakog farmakokinetičkog parametra određen je ovisno o tome nalazi li se vrijednost koja predstavlja 90%-tni interval pouzdanosti omjera geometrijske sredine unutar (), ispod (↓) ili iznad (↑) granica raspona od 80 do 125%. Zvjezdicom (*) je označena dvosmjerna interakcija. AUCτ, označava područje ispod krivulje koncentracija: vrijeme tijekom intervala doziranja, AUCt područje ispod krivulje od početne, nulte točke do vremena kad se izmjerila prva koncentracija lijeka, a AUC0-∞ područje ispod krivulje od početne, nulte točke do beskonačnosti.

Interakcije su u tablici prikazane sljedećim redoslijedom: kontraindikacije, one koje zahtijevaju prilagodbu doze i paţljivo kliničko i/ili biološko praćenje te na kraju one kod kojih nema značajnije farmakokinetičke interakcije, ali mogu biti od kliničkog interesa za ovo terapijsko područje.

10 27 - 05 - 2025

11 27 - 05 - 2025

12 27 - 05 - 2025

13 27 - 05 - 2025

829360900176 Varfarin (30 mg jednokratna doza, primijenjena istodobno s 300 mg BID vorikonazola) [supstrat enzima CYP2C9] Drugi kumarinski lijekovi koji se uzimaju peroralno (npr. fenprokumon, acenokumarol) [supstrati enzima CYP2C9 i CYP3A4] Maksimalno produljenje protrombinskog vremena bilo je pribliţno dvostruko. Iako nije ispitivano, vorikonazol moţe povisiti koncentracije kumarina u plazmi, što moţe produljiti protrombinsko vrijeme. pratiti protrombinsko vrijeme ili druge odgovarajuće antikoagulacijske parametre, prema kojima je potrebno prilagođavati dozu antikoagulansa. Ivacaftor [supstrat CYP3A4] Iako nije ispitivano, vorikonazol će vjerojatno povisiti koncentracije ivacaftora u plazmi uz rizik od povećanja nuspojava. Preporučuje se smanjenje doze ivacaftora. Benzodiazepini [supstrati CYP3A4] Midazolam (jedna doza od 0,05 mg/kg intravenski) Midazolam (jedna doza od 7,5 mg peroralno) Drugi benzodiazepini (uključujući, no ne ograničavajući se na triazolam, alprazolam) U objavljenom neovisnom ispitivanju, Midazolam AUC3,7 puta U objavljenom neovisnom ispitivanju, Midazolam Cmax 3,8 puta Midazolam AUC 10,3 puta Iako ova interakcija nije klinički ispitana, vorikonazol će vjerojatno povisiti plazmatske koncentracije benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 i time produljiti sedativni učinak. Potrebno je razmotriti smanjenje doze benzodiazepina. Imunosupresivi [supstrati CYP3A4] Sirolimus (jednokratna doza od 2 mg) Everolimus [također supstrat P-glikoproteina] Ciklosporin (u primatelja presatka bubrega stabilnog stanja koji se dugotrajno liječe ciklosporinom) U obavljenom neovisnom ispitivanju: Sirolimus Cmax ↑ 6,6 puta Sirolimus AUC0−∞ ↑ 11 puta Iako nije ispitivano, primjena vorikonazola vjerojatno će značajno povisiti koncentracije everolimusa u plazmi. Ciklosporin Cmax ↑ 13% Ciklosporin AUCτ ↑ 70% Istodobna primjena vorikonazola i sirolimusa je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.). Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola i everolimusa jer se očekuje da će vorikonazol značajno povisiti koncentracije everolimusa (vidjeti dio 4.4.). Kad se započinje primjena vorikonazola u bolesnika koji već primaju ciklosporin, preporučuje se prepoloviti dozu ciklosporina i paţljivo pratiti njegovu razinu. Povišene razine

14 27 - 05 - 2025

829360900176 Takrolimus (jednokratna doza od 0,1 mg/kg) Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus AUCt ↑ 221% ciklosporina povezuju se s nefrotoksičnošću. Po prekidu primjene vorikonazola, razine ciklosporina moraju se paţljivo pratiti te doza povisti po potrebi. Kad se vorikonazol uvodi u bolesnika koji već primaju takrolimus, preporučuje se smanjiti dozu takrolimusa na trećinu prijašnje doze i paţljivo pratiti njegovu razinu. Povišene razine takrolimusa povezuju se s nefrotoksičnošću. Po prekidu primjene vorikonazola, razine takrolimusa moraju se paţljivo pratiti te doza povisiti po potrebi. Opijati dugog djelovanja [supstrati enzima CYP3A4] Oksikodon (jednokratna doza od 10 mg) U objavljenom neovisnom ispitivanju: Oksikodon Cmax ↑ 1,7 puta Oksikodon AUC0−∞ ↑ 3,6 puta Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. hidrokodon). Moţda će biti potrebno učestalo praćenje bolesnika zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima. Metadon (32-100 mg QD) [supstrat enzima CYP3A4] R-metadon (aktivni) Cmax ↑ 31% R-metadon (aktivni) AUCτ ↑ 47% S-metadon Cmax ↑ 65% S-metadon AUCτ ↑ 103% Preporučuje se učestalo praćenje bolesnika zbog mogućih nuspojava i toksičnosti povezane s metadonom, uključujući produljenje QTc intervala. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu metadona. Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) [supstrati enzima CYP2C9] Ibuprofen (jednokratna doza od 400 mg) Diklofenak (jednokratna doza od 50 mg) S-ibuprofen Cmax ↑ 20% S-ibuprofen AUC0−∞ ↑ 100% Diklofenak Cmax ↑ 114% Diklofenak AUC0−∞ ↑ 78% Preporučuje se učestalo praćenje bolesnika zbog nuspojava i toksičnosti povezanih s nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Moţda će biti potrebno smanjiti dozu nesteroidnih protuupalnih lijekova. Omeprazol (40 mg QD)* Omeprazol Cmax ↑ 116% Ne preporučuje se

15 27 - 05 - 2025

829360900176[CYP2C19 inhibitor; supstrat enzima CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol AUCτ ↑ 280% Vorikonazol Cmax ↑ 15% Vorikonazol AUCτ ↑ 41% Vorikonazol moţe inhibirati i metabolizam drugih inhibitora protonske pumpe koji su supstrati enzima CYP2C19, što moţe rezultirati većim koncentracijama tih lijekova u plazmi. prilagodba doze vorikonazola. Kad se vorikonazol uvodi u bolesnika koji već primaju omeprazol u dozi od 40 mg ili većoj, preporučuje se prepoloviti dozu omeprazola. Oralni kontraceptivi* [supstrat enzima CYP3A4; inhibitor enzima CYP2C19] Noretisteron/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Etinilestradiol AUCτ ↑ 61% Noretisteron Cmax ↑ 15% Noretisteron AUCτ ↑ 53% Vorikonazol Cmax ↑ 14% Vorikonazol AUCτ ↑ 46% Preporučuje se praćenje bolesnika zbog nuspojava povezanih s oralnim kontraceptivima, koje mogu nastupiti uz one povezane s primjenom vorikonazola. Opijati kratkog djelovanja [supstrati enzima CYP3A4] Alfentanil (jednokratna doza od 20 μg/kg, uz istodobnu primjenu naloksona) Fentanil (jednokratna doza od 5 μg/kg) U objavljenom neovisnom ispitivanju: Alfentanil AUC0−∞ ↑ 6 puta U objavljenom neovisnom ispitivanju: fentanil AUC0−∞ ↑ 1,34 puta Potrebno je razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih kratkodjelujućih opijata koji imaju strukturu sličnu alfentanilu i metaboliziraju se putem CYP3A4 (npr. sufentanil). Preporučuje se produljeno i učestalo praćenje bolesnika zbog mogućnosti pojave respiratorne depresije i drugih nuspojava opijata. Statini (npr. lovastatin) [supstrati enzima CYP3A4] Iako ova interakcija nije klinički ispitana, vorikonazol će vjerojatno povećati plazmatske koncentracije statina koji se metaboliziraju putem CYP3A4, što moţe prouzročiti rabdomiolizu. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena vorikonazola sa statinima koji se metaboliziraju putem CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze statina. Sulfonilureje (npr. tolbutamid, glipizid, gliburid) [supstrati enzima CYP2C9] Iako nije ispitivano, vorikonazol će vjerojatno povećati koncentracije sulfonilureje u plazmi i izazvati hipoglikemiju. Preporučuje se paţljivo praćenje razine glukoze u krvi. Potrebno je razmotriti smanjenje doze sulfonilureje. Vinka alkaloidi (npr. vinkristin i vinblastin) [supstrati enzima CYP3A4] Iako nije ispitivano, vorikonazol će vjerojatno povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi i dovesti do neurotoksičnosti. Potrebno je razmotriti smanjenje doze vinka alkaloida. Drugi inhibitori HIV proteaze (npr. sakvinavir, amprenavir i nelfinavir)* Interakcija nije klinički ispitana. Ispitivanja in vitro pokazuju da vorikonazol moţe inhibirati Moţe biti potrebno paţljivo pratiti bolesnika zbog moguće toksičnosti i/ili

16 27 - 05 - 2025

829360900176[supstrati i inhibitori enzima CYP3A4] metabolizam inhibitora HIV proteaze, ali i da inhibitori HIV proteaze također mogu inhibirati metabolizam vorikonazola. nedostatka djelotvornosti lijeka te eventualno prilagoditi dozu. Ostali nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) (npr. delavirdin, nevirapin)* [supstrati CYP3A4, inhibitori ili induktori CYP450] Interakcija nije klinički ispitana. Ispitivanja in vitro pokazuju da NNRTI-i mogu inhibirati metabolizam vorikonazola kao i da vorikonazol moţe inhibirati njihov metabolizam. Učinci efavirenza na vorikonazol upućuju na to da NNRTI mogu inducirati metabolizam vorikonazola. Moţe biti potrebno paţljivo pratiti bolesnika zbog moguće toksičnosti i/ili nedostatka djelotvornosti lijeka te eventualno prilagoditi dozu. Tretinoin [supstrat CYP3A4] Iako nije ispitivano, vorikonazol moţe povisiti koncentracije tretinoina i povećati rizik od nuspojava (pseudotumor cerebri, hiperkalcemija). Preporučuje se prilagodba doze tretinoina tijekom liječenja vorikonazolom i nakon prekida uzimanja vorikonazola. Cimetidin (400 mg BID) [nespecifični inhibitor enzima CYP450;povisuje želučani pH] Vorikonazol Cmax ↑ 18% Vorikonazol AUCτ ↑ 23% Nije potrebna prilagodba doze. Digoksin (0,25 mg QD) [supstrat P-glikoproteina] Digoksin Cmax ↔ Digoksin AUCτ ↔ Nije potrebna prilagodba doze. Indinavir (800 mg TID) [inhibitor i supstrat enzima CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol AUCτ ↔ Nije potrebna prilagodba doze. Makrolidni antibiotici Eritromicin (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Azitromicin (500 mg QD) Vorikonazol Cmax i AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax i AUCτ ↔ Učinak vorikonazola na eritromicin ili na azitromicin nije poznat. Nije potrebna prilagodba doze. Mikofenolna kiselina (jednokratna doza od 1 g) [supstrat UDP-glukuronil transferaze] Mikofenolna kiselina Cmax ↔ Mikofenolna kiselina AUCt ↔ Nije potrebna prilagodba doze. Kortikosteroidi Prednizolon (jednokratna doza od 60 mg) [supstrat enzima CYP3A4] Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0−∞ ↑ 34% Nije potrebna prilagodba doze. Treba paţljivo nadzirati bolesnike koji se dugotrajno liječe vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući kortikosteroide za inhalacijsku primjenu npr. budezonid i

17 27 - 05 - 2025

829360-1829674intranazalnu primjenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubreţne ţlijezde tijekom liječenja i kada se vorikonazol prestane primjenjivati (vidjeti dio 4.4.). Ranitidin (150 mg BID) [povisuje želučani pH] Vorikonazol Cmax i AUCτ ↔ Nije potrebna prilagodba doze.

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primjeni vorikonazola u trudnica.

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Vorikonazol se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako korist liječenja za majku jasno ne nadilazi mogući rizik za plod.

Ţene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi uvijek moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Dojenje

Nije ispitano izlučivanje vorikonazola u majčino mlijeko. Dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja vorikonazolom.

Plodnost

U istraţivanjima na ţivotinjama nisu zabiljeţeni štetni učinci na plodnost muţjaka i ţenki štakora (vidjeti dio 5.3.).

Vorikonazol umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Moţe izazvati prolazne i reverzibilne promjene vida, uključujući zamagljen vid, promijenjenu/pojačanu vidnu percepciju i/ili fotofobiju. Dok traju navedeni simptomi, bolesnici moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje, kao što je upravljanje vozilima ili rukovanje strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil vorikonazola u odraslih temelji se na objedinjenoj bazi podataka o sigurnosti primjene u više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla bolesnika u terapijskim kliničkim ispitivanjima) i dodatnih 270 odraslih ispitanika u ispitivanjima profilakse. Riječ je o heterogenoj populaciji sastavljenoj od bolesnika s malignim hematološkim bolestima, bolesnika s kandidijazom jednjaka i refraktornim gljivičnim infekcijama zaraţenih virusom HIV-a, bolesnika bez neutropenije s kandidemijom ili aspergilozom te zdravih dobrovoljaca.

18 27 - 05 - 2025

Najčešće prijavljene nuspojave bile su oštećenje vida, pireksija, osip, povraćanje, mučnina, proljev, glavobolja, periferni edem, abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u abdomenu.

Nuspojave su općenito bile blage do umjereno teške. Nisu uočene klinički značajne razlike kad su se podaci o sigurnosti primjene analizirali s obzirom na dob, rasu ili spol.

Tablični prikaz nuspojava

U niţe navedenoj tablici, budući da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, navedene su nuspojave svih uzroka i kategorije učestalosti kod 1873 odrasle osobe iz kombiniranih terapeutskih (1603) i profilaktičkih (270) ispitivanja, razvrstane prema organskim sustavima.

Kategorije učestalosti izraţene su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave prijavljene u ispitanika koji su primali vorikonazol:

19 27 - 05 - 2025

20 27 - 05 - 2025

*Neţeljeni događaji prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet.

**Kategorija učestalosti temelji se na opservacijskom ispitivanju u kojem su se koristili podaci iz stvarne primjene dobiveni iz sekundarnih izvora podataka u Švedskoj.

1 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju. 2 Uključuje imunu trombocitopeničnu purpuru. 3 Uključuje zakočenost šije i tetaniju.

4 Uključuje hipoksičnu-ishemičnu encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju. 5 Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6 Vidjeti “Oštećenja vida” u dijelu 4.8.

7 Produţeni optički neuritis prijavljen je nakon stavljanja lijeka u promet. Vidjeti dio 4.4. 8 Vidjeti dio 4.4.

9 Uključuje teško disanje i teško disanje uslijed napora.

10 Uključuje oštećenja jetre uzrokovana lijekovima, toksični hepatitis, hepatocelularne ozljede i hepatotoksičnost. 11 Uključuje periorbitalni edem, edem usana i usne šupljine.

Opis odabranih nuspojava

Oštećenja vida

Oštećenja vida s vorikonazolom bila su vrlo česta u kliničkim ispitivanjima (uključujući zamagljeni vid, fotofobiju, kloropsiju, kromatopsiju, sljepoću za boje, cijanopsiju, poremećaj oka, halo vid, noćnu sljepoću, oscilopsiju, fotopsiju, svjetlucajuću skotomu, smanjenje oštrine vida, svjetlinu vida, ispade vidnog polja, skotome i ksanatopsiju). Ta su oštećenja vida bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla unutar 60 minuta od nastanka te nisu primijećeni klinički značajni dugoročni poremećaji vida. Postoje dokazi o smanjenju intenziteta oštećenja vida kod primjene višekratnih doza vorikonazola. Oštećenja vida su uglavnom bila blaga, rijetko su dovela do prekida primjene lijeka i nisu bila povezana s dugotrajnim posljedicama. Moguće je da su povezana s višim koncentracijama lijeka u plazmi i/ili višim dozama.

Mehanizam ovih reakcija nije poznat, iako se pretpostavlja da je mjesto nastanka ovih reakcija najvjerojatnije u retini. U jednom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, u kojih je ispitivan učinak vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je uzrokovao smanjenje valnih amplituda

21 27 - 05 - 2025

elektroretinograma (ERG). ERG mjeri električne struje u retini. Promjene ERG-a nisu progredirale tijekom 29 dana primjene lijeka i u cijelosti su se povukle nakon prestanka primjene vorikonazola.

Nakon što je lijek stavljen u promet bile su prijavljene produljene nuspojave vida (vidjeti dio 4.4.).

Kožne reakcije

Koţne reakcije bile su vrlo česte u bolesnika liječenih vorikonazolom u kliničkim ispitivanjima, no to su bili bolesnici s ozbiljnim osnovnim bolestima koji su istodobno dobivali velik broj drugih lijekova. U većini slučajeva radilo se o blagim do umjereno teškim osipima. Bolesnici su tijekom primjene vorikonazola razvijali teške koţne nuspojave (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) (manje često), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (rijetko), reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (rijetko) i multiformni eritem (rijetko) (vidjeti dio 4.4.).

Ako u bolesnika dođe do pojave osipa, treba ga pomno nadzirati te u slučaju progresije koţnih lezija prekinuti primjenu vorikonazola. Opisane su i fotosenzitivne reakcije, kao što su pjege, lentigo i aktinička keratoza, osobito tijekom dugotrajne primjene lijeka (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljen je karcinom skvamoznih stanica na koţi (uključujući koţni SCC in situ ili Bowenovu bolest) u bolesnika koji su liječeni vorikonazolom kroz duţi vremenski period, mehanizam još nije utvrđen (vidjeti dio 4.4.).

Testovi jetrene funkcije

Ukupna incidencija povećanja vrijednosti transaminaza >3 x ULN (ne nuţno uključujući i nuspojavu) u ispitanika koji su u kliničkim ispitivanjima primali vorikonazol iznosila je 18,0% (319/1768) u odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih ispitanika koji su primili vorikonazol u kombiniranu terapeutsko-profilaktičku svrhu. Moguće je da su poremećaji testova funkcije jetre povezani s višim koncentracijama vorikonazola u plazmi i/ili višim dozama. Većina odstupanja vrijednosti parametara funkcije jetre se tijekom primjene lijeka normalizirala bez prilagodbe doze, ili nakon prilagodbe doze, uključujući i prekid primjene lijeka.

U bolesnika s drugim ozbiljnim osnovnim bolestima liječenje vorikonazolom se povezivalo sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Tu se ubrajaju slučajevi ţutice, hepatitisa i zatajenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4.).

Profilaksa

U otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su uspoređivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa u odraslih i u adolescentnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazije gljivične infekcije, trajni prekid liječenja vorikonazolom zbog nuspojava prijavljen je u 39,3% ispitanika u usporedbi s 39,6% ispitanika u skupini koja je primala itrakonazol. Jetrene nuspojave izazvane liječenjem rezultirale su trajnim prekidom ispitivanog lijeka u 50 ispitanika (21,4%) liječenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) liječenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vorikonazola ispitana je u 288 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina (169) i 12 do <18 godina (119) koji su primili vorikonazol kao profilaksu (183) ili terapiju (105) u kliničkim ispitivanjima. Sigurnost vorikonazola ispitana je također u 158 dodatnih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina u programima milosrdne primjene lijeka. Općenito, sigurnosni profil vorikonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom u odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle bolesnike, kod pedijatrijskih je bolesnika u kliničkim ispitivanjima, kao nuspojava, zabiljeţen trend povećanja učestalosti povišenog enzima jetre (14,2% povećanih tranzaminaza u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na 5,3% kod odraslih). Podaci nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da je u pedijatrijskoj populaciji moguća veća pojavnost koţnih reakcija (poglavito eritema) u odnosu na odrasle. U 22

22 27 - 05 - 2025

bolesnika mlađa od 2 godine koja su dobivala vorikonazol u okviru programa milosrdne primjene lijeka zabiljeţene su sljedeće nuspojave (za koje se nije mogla isključiti povezanost s vorikonazolom): reakcija fotoosjetljivosti (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povišenje vrijednosti bilirubina u krvi (1), povišenje vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1), papiloedem (1). Nakon stavljanja lijeka u promet u pedijatrijskih su bolesnika prijavljeni slučajevi pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3812159332655Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

U kliničkim su ispitivanjima zabiljeţena 3 slučajna predoziranja. Sva 3 slučaja zabiljeţena su u pedijatrijskih bolesnika koji su dobili do pet puta veću intravensku dozu vorikonazola od preporučene. Prijavljena je samo jedna nuspojava i to fotofobija u trajanju od 10 minuta.

Nije poznat antidot za vorikonazol.

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom klirensom od 121 ml/min. Kod predoziranja hemodijaliza moţe pomoći u odstranjivanju vorikonazola iz organizma.

Farmakoterapijska skupina: Antimikotici za sustavnu primjenu; Derivati triazola. ATK oznaka: J02AC03

Mehanizam djelovanja

Vorikonazol je antimikotik iz skupine triazola. Primarni mehanizam djelovanja vorikonazola je inhibicija 14-alfa-lanosterol demetilacije posredovane gljivičnim citokromom P-450, što predstavlja ključni korak u biosintezi gljivičnog ergosterola. Nakupljanje 14-alfa-metil sterola povezano je s posljedičnim gubitkom ergoterola u staničnoj membrani gljivice, što moţe biti odgovorno za antifungalno djelovanje vorikonazola. Pokazalo se da je vorikonazol selektivniji prema enzimima citokroma P450 gljivica nego prema raznim enzimskim sustavima citokroma P450 u sisavaca.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

U 10 ispitivanja s terapijskom primjenom lijeka medijan prosječnih plazmatskih koncentracija u pojedinačnih ispitanika u svim ispitivanjima bio je 2425 ng/ml (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 ng/ml), dok je medijan maksimalnih plazmatskih koncentracija iznosio 3742 ng/ml (interkvartilni raspon od 2027 do 6302 ng/ml). Nije utvrđena pozitivna povezanost između prosječne, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i djelotvornosti lijeka u terapijskim ispitivanjima, niti je ta povezanost istraţena u ispitivanjima profilakse.

Farmakokinetičko-farmakodinamičke analize podataka iz kliničkih ispitivanja otkrile su pozitivnu povezanost između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja testova funkcije jetre kao i poremećaja vida. Prilagodbe doze nisu istraţene u ispitivanjima profilakse.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Vorikonazol pokazuje širok spektar antifungalne aktivnosti in vitro, sa snaţnim djelovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući C. krusei rezistentnu na flukonazol i rezistentne sojeve C. glabrata i C.

23 27 - 05 - 2025

albicans) te fungicidnim djelovanjem protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Nadalje, vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na nove gljivične patogene, uključujući i rodove Scedosporium ili Fusarium, čija je osjetljivost na postojeće antimikotike ograničena.

Klinička je djelotvornost, definirana kao djelomičan ili potpun odgovor, dokazana za vrste iz roda Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, vrste iz roda Candida uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.parapsilosis i C. tropicalis i za ograničen broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans te vrste iz roda Fusarium.

Ostale liječene gljivične infekcije (često s djelomičnim ili potpunim odgovorom) obuhvaćaju izolirane slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, vrstama iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrstama iz roda Penicillium uključujući P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrstama iz roda Trichosporon, uključujući T. beigelii.

Zabiljeţena je aktivnost in vitro protiv kliničkih izolata vrsta iz rodova Acremonium, Alternaria, Bipolaris i Cladophialophora te Histoplasma capsulatum, gdje je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 μg/ml.

Dokazana je i aktivnost in vitro protiv patogena iz rodova Curvularia i Sporothrix, no klinički značaj tog nalaza nije poznat.

Granične vrijednosti

Prije početka liječenja treba uzeti uzorke za mikokulturu i druge relevantne laboratorijske pretrage (serologija, histopatologija) kako bi se izoliralo i identificiralo uzročnike. S liječenjem se moţe započeti prije nego budu poznati rezultati kulture i drugih laboratorijskih pretraga; međutim, kad ti rezultati budu poznati, antimikrobnu terapiju treba uskladiti s dobivenim nalazima.

Vrste koje najčešće uzrokuju infekcije u ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, a uobičajene minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) vorikonazola za sve navedene vrste iznose manje od 1 mg/l.

Međutim, djelovanje vorikonazola in vitro na vrste iz roda Candida nije ujednačeno. Konkretno, kod C. glabrata, vrijednosti MIK-a vorikonazola za izolate rezistentne na flukonazol proporcionalno su veće od onih za izolate osjetljive na flukonazol. Stoga svakako treba učiniti napor da se Candida identificira do razine vrste. Ako je dostupno ispitivanje osjetljivosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterija graničnih vrijednosti utvrđenih od strane Europskog odbora za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (EUCAST).

EUCAST granične vrijednosti

24 27 - 05 - 2025

Kliničko iskustvo

Pozitivan je ishod u ovom odjeljku definiran kao potpuni ili djelomični odgovor.

Infekcije koje uzrokuje Aspergillus – djelotvornost u bolesnika s aspergilozom s lošom prognozom Vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na vrste iz roda Aspergillus. Djelotvornost i preţivljavanje bolesnika na vorikonazolu u usporedbi s konvencionalnim amfotericinom B u primarnom liječenju akutne invazivne aspergiloze dokazani su u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju na 277 imunokompromitiranih bolesnika liječenih tijekom 12 tjedana.

Vorikonazol se primjenjivao intravenski, počevši s udarnom dozom od 6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata i nastavljajući dozom odrţavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tijekom najmanje 7 dana. Nakon toga se moglo prijeći na peroralni oblik lijeka u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Medijan trajanja IV terapije vorikonazolom bio je 10 dana (raspon 2-85 dana). Nakon intravenske primjene vorikonazola, medijan trajanja peroralne terapije vorikonazolom bio je 76 dana (raspon 2-232 dana).

Zadovoljavajući opći odgovor (kompletno ili djelomično povlačenje svih simptoma bolesti, kao i rendgenskih/bronhoskopskih promjena prisutnih na početku liječenja) uočen je u 53% bolesnika liječenih vorikonazolom u usporedbi s 31% bolesnika liječenih usporednim lijekom. Stopa preţivljavanja od 84 dana u skupini bolesnika liječenih vorikonazolom bila je statistički značajno viša od one u kontrolnoj skupini. Također, vorikonazol je pokazao klinički i statistički značajnu korist s obzirom na vrijeme do nastupa smrti i vrijeme do prekida terapije zbog toksičnih učinaka lijeka.

25 27 - 05 - 2025

Ovo je ispitivanje potvrdilo rezultate ranije provedenog prospektivnog ispitivanja u kojem je uočen pozitivan ishod u ispitanika s faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući reakciju presatka protiv primatelja, te posebice infekcije mozga (obično povezane s gotovo 100%-tnom smrtnošću).

U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aspergilozom mozga, sinusa, pluća i diseminiranom aspergilozom koji su imali transplantaciju koštane srţi ili solidnih organa te oni koji su bolovali od hematoloških malignih bolesti, karcinoma i AIDS-a.

Kandidemija u bolesnika bez neutropenije

Djelotvornost vorikonazola u usporedbi s terapijom u kojoj je kombiniran amfotericin B te nakon njega flukonazol u primarnom liječenju kandidijemije, dokazana je u otvorenom komparativnom ispitivanju. 370 bolesnika bez neutropenije (starijih od 12 godina) i s dokumentiranom kandidijemijom, uključeno je u ispitivanje, a njih 248 primalo je vorikonazol. Devet ispitanika iz skupine koja je primala vorikonazol i pet iz skupine koja je primala amfotericin B pa potom flukonazol, imalo je i mikološki dokazanu infekciju dubokih tkiva. Bolesnici sa zatajenjem bubrega nisu bili uključeni u ispitivanje. Medijan trajanja liječenja u obje je terapijske skupine iznosio 15 dana. U primarnoj analizi pozitivan odgovor je prema kriterijima Povjerenstva za analizu rezultata (engl. Data Review Committee - DRC), koje nije znalo koji lijek su ispitanici uzimali, definiran kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije, uz eradikaciju kandide iz krvi i inficiranih dubokih tkiva 12 tjedana po završetku liječenja. Bolesnici u kojih nije učinjena procjena 12 tjedana po završetku liječenja ubrojeni su među one koji nisu odgovorili na liječenje. U toj je analizi pozitivan odgovor na liječenje utvrđen u 41% bolesnika iz obje skupine.

U sekundarnoj analizi u kojoj su korištene ocjene DRC-a u posljednjoj ocjenjivoj vremenskoj točki (završetak liječenja, odnosno 2, 6 ili 12 tjedana po završetku liječenja), stopa pozitivnog odgovora u skupini liječenoj vorikonazolom iznosila je 65%, a u skupini liječenoj amfotericinom B pa potom flukonazolom u 71 %.

Procjena ispitivača o uspješnosti liječenja u svakoj od navedenih vremenskih točaka prikazana je u sljedećoj tablici.

Ozbiljne refraktorne infekcije gljivicom Candida

U ispitivanje je bilo uključeno 55 bolesnika s ozbiljnim refraktornim sistemskim infekcijama čiji je uzročnik bila Candida (uključujući kandidijemiju te diseminiranu ili druge oblike invazivne kandidijaze), u kojih prethodno liječenje drugim antimikoticima, osobito flukonazolom, nije bilo djelotvorno. Pozitivan odgovor postignut je u 24 bolesnika (u 15 potpun, a u 9 djelomičan). Kod infekcija uzrokovanih drugim vrstama kandide osim C. albicans rezistentnima na flukonazol, pozitivan odgovor zabiljeţen je u 3/3 slučaja kod C. krusei (potpuni odgovor), a 6/8 slučajeva kod C. glabrata (5 potpunih odgovora i 1 djelomičan odgovor). Podaci o kliničkoj djelotvornosti poduprijeti su ograničenim podacima o osjetljivosti.

Infekcije uzročnicima Scedosporium i Fusarium

Vorikonazol se pokazao djelotvornim protiv sljedećih rijetkih patogenih gljivica:

26 27 - 05 - 2025

Vrsta iz roda Scedosporium: pozitivan odgovor na liječenje vorikonazolom postignut je u 16 (6 potpunih, 10 djelomičnih odgovora) od 28 bolesnika s infekcijom uzročnika S. apiospermum i u 2 (oba djelomična odgovora) od 7 bolesnika s infekcijom uzročnika S. prolificans. Također, uspješan odgovor je zabiljeţen i u 1 od 3 bolesnika s miješanim infekcijama koje je uzrokovalo više od jednog uzročnika, uključujući i neke iz roda Scedosporium.

Vrsta iz roda Fusarium: u 7 (3 potpuna i 4 djelomična odgovora) od ukupno 17 bolesnika liječenih vorikonazolom postignut je pozitivan terapijski odgovor. Od tih 7 bolesnika, 3 su imala infekciju oka, 1 infekciju sinusa, a kod 3 je infekcija bila diseminirana. Još su 4 bolesnika s fuzariozom imala infekciju izazvanu više nego jednim uzročnikom, a u 2 od njih ishod liječenja je bio uspješan.

U većine bolesnika liječenih vorikonazolom zbog prethodno opisanih rijetkih infekcija, ranije liječenje drugim antimikoticima nije bilo uspješno ili ih nisu podnosili.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – djelotvornost u primatelja transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant) bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije

Vorikonazol je uspoređen s itrakonazolom kao primarna profilaksa u otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju u odraslih i adolescentnih primatelja alogene HSCT bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije. Uspjeh je definiran kao sposobnost nastavljanja profilakse ispitivanim lijekom 100 dana nakon HSCT-a (bez prekida >14 dana) i preţivljenje bez dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije 180 dana nakon HSCT-a. Skupina modificirane ITT populacije (engl. modified intent-to-treat, MITT) uključivala je 465 primatelja alogene HSCT, a 45% bolesnika imalo je akutnu mijeloičnu leukemiju (AML). Od svih bolesnika, 58% podvrgnuto je mijeloablativnom postupku. Profilaksa ispitivanim lijekom započeta je neposredno nakon HSCT-a:

224 primilo je vorikonazol, a 241 primilo je itrakonazol. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 96 dana za vorikonazol i 68 dana za itrakonazol u skupini MITT.

Stope uspjeha i drugi sekundarni ishodi prikazani su u tablici u nastavku:

27 27 - 05 - 2025

*Primarni ishod ispitivanja

** Razlika u udjelima, 95%-tni CI i p-vrijednosti dobivene nakon prilagodbe za randomizaciju

Stopa pojave invazivne gljivične infekcije (IFI) do 180. dana i primarni ishod ispitivanja, odnosno uspjeh na 180. dan, u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML), odnosno s mijeloablativnim postupkom, prikazani su u sljedećim tablicama:

Akutna mijeloična leukemija (AML)

*Primarni ishod ispitivanja

** Korištenjem granice od 5%, dokazana je neinferiornost

*** Razlika u udjelima, 95%-tni CI dobiven nakon prilagodbe za randomizaciju

Mijeloablativni postupci liječenja

*Primarni ishod ispitivanja

** Korištenjem granice od 5%, dokazana je neinferiornost

*** Razlika u udjelima, 95%-tni interval pouzdanosti dobiven nakon prilagodbe za randomizaciju

28 27 - 05 - 2025

60446929817100

Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – djelotvornost u primatelja HSCT s prethodno dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom

Vorikonazol je ispitivan kao sekundarna profilaksa u otvorenom, neusporednom, multicentričnom ispitivanju u odraslih primatelja alogene HSCT s prethodno dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom. Primarni ishod bila je stopa pojave dokazane i vjerojatne invazivne gljivične infekcije tijekom prve godine nakon HSCT-a. Skupina MITT uključivala je 40 bolesnika s prethodnom invazivnom gljivičnom infekcijom, uključujući 31 bolesnika s aspergilozom, 5 s kandidijazom i 4 s drugom invazivnom gljivičnom infekcijom. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom iznosio je 95,5 dana u skupini MITT.

Dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije nastale su u 7,5% (3/40) bolesnika tijekom prve godine nakon HSCT-a, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba relapsi prethodne invazivne gljivične infekcije) i jedan slučaj zigomikoze. Stopa preţivljenja na 180. dan bila je 80,0% (32/40), a u 1. godini bila je 70,0% (28/40).

Trajanje liječenja

U kliničkim je ispitivanjima 705 bolesnika primalo vorikonazol dulje od 12 tjedana, a 164 bolesnika dulje od 6 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Vorikonazolom je liječeno 53 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <18 godina u dva prospektivna, otvorena, nekomparativna, multicentrična klinička ispitivanja. Jedno je ispitivanje uključivalo 31 bolesnika s mogućom, dokazanom ili vjerojatnom invazivnom aspergilozom (IA), od čega je 14 bolesnika imalo dokazanu ili vjerojatnu IA i bilo je uključeno u analize djelotvornosti MITT. Drugo je ispitivanje uključivalo 22 bolesnika s invazivnom kandidijazom, uključujući kandidemiju (ICC) i ezofagalnu kandidijazu (EC) koje zahtijevaju primarno liječenje ili postupke spašavanja ţivota bolesnika, od kojih je 17 uključeno u analize djelotvornosti MITT. Kod bolesnika s IA-om ukupne stope globalne reakcije nakon 6 tjedana bile su 64,3% (9/14), stopa globalne reakcije bila je 40% (2/5) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 77,8% (7/9) kod bolesnika u dobi od 12 do <18 godina. Kod bolesnika s ICC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 85,7% (6/7), a za bolesnike s EC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 70% (7/10). Ukupna stopa reakcije (ICC i EC zajedno) bila je 88,9% (8/9) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 62,5% (5/8) za bolesnike u dobi od 12 do <18 godina.

Klinička ispitivanja u kojima je ispitivan QTc - interval

U placebom kontroliranom, randomiziranom, ukriţenom ispitivanju s jednokratnom dozom lijeka praćen je učinak lijeka na QTc-interval u zdravih ispitanika. Ispitivanje je provedeno sa 3 različite peroralne doze vorikonazola i ketokonazolom. Srednja vrijednost maksimalnog produljenja QTc-intervala u odnosu na početne vrijednosti, korigirana za placebo, iznosila je 5,1 ms kod primjene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 ms kod primjene doze od 1200 mg te 8,2 ms kod primjene doze od 1600 mg, dok je kod primjene ketokonazola u dozi od 800 mg produljenje iznosilo 7,0 ms. Niti u jednog ispitanika iz bilo koje skupine se QTc-interval nije produljio za ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala preko potencijalno klinički značajnog praga od 500 ms.

Opća farmakokinetička svojstva

Određena su farmakokinetička svojstva vorikonazola u zdravih ispitanika, u posebnim populacijskim skupinama i u bolesnika. Tijekom peroralne primjene vorikonazola u dozi od 200 mg ili 300 mg dva puta na dan tijekom 14 dana u bolesnika s rizikom za razvoj aspergiloze (uglavnom bolesnici s malignim neoplazmama limfatičkog i hematopoetskog sustava), uočena farmakokinetička svojstva - brza i stabilna apsorpcija, nakupljanje i nelinearna farmakokinetika - odgovarala su onima dobivenim

u zdravih ispitanika.

29

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog saturacije njegovog metabolizma. Nakon povećanja doze izloţenost lijeku veća je od proporcionalnog povećanja same doze. Procjenjuje se da, u prosjeku, povećanje peroralne doze s 200 mg dvaput na dan na 300 mg dva puta na dan dovodi do povećanja izloţenosti lijeku (AUCτ) za 2,5 puta. Peroralna doza odrţavanja od 200 mg (ili 100 mg za bolesnike tjelesne teţine manje od 40 kg) omogućava podjednaku izloţenost vorikonazolu kao intravenska primjena doze od 3 mg/kg. Peroralna doza odrţavanja od 300 mg (ili 150 mg za bolesnike tjelesne teţine manje od 40 kg) omogućava podjednaku izloţenost kao intravenska primjena doze od 4 mg/kg. Primjenom preporučene intravenske ili peroralne udarne doze, koncentracije lijeka u plazmi, pribliţne vrijednostima koncentracije u stanju dinamičke ravnoteţe, postiţu se već tijekom prva 24 sata od početka njegove primjene. Bez primjene udarne doze dolazi do nakupljanja lijeka tijekom višekratne primjene dva puta na dan, stanje dinamičke ravnoteţe vorikonazola u plazmi se, u većine bolesnika, postiţe do 6. dana primjene.

Apsorpcija

Vorikonazol se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene, a vršne koncentracije u plazmi (Cmax) postiţu se 1-2 sata nakon primjene. Procjenjuje se da apsolutna bioraspoloţivost vorikonazola nakon peroralne primjene iznosi oko 96%. Nakon višekratne primjene vorikonazola zajedno s hranom bogatom masnoćama, Cmax se smanjuje za 34 %, a AUCτ za 24 %. Promjene ţelučanog pH ne utječu na apsorpciju vorikonazola.

Distribucija

Volumen raspodjele vorikonazola u stanju dinamičke ravnoteţe procjenjuje se na 4,6 l/kg, što upućuje na visok stupanj raspodjele u tkiva. Procjenjuje se da je vezanje na proteine plazme 58 %. Mjerljive koncentracije vorikonazola utvrđene su u svim uzorcima cerebrospinalnog likvora osmero bolesnika iz programa milosrdne primjene lijeka.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja pokazala su da se metabolizam vorikonazola odvija u jetri putem izoenzima citokroma P450 i to CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Utvrđen je visok stupanj interindividualne varijabilnosti farmakokinetike vorikonazola.

In vivo ispitivanja ukazuju da CYP2C19 ima značajnu ulogu u metabolizmu vorikonazola. Taj enzim iskazuje genetski polimorfizam. Primjerice, moţe se očekivati da će 15-20 % azijske populacije biti spori metabolizatori. U bijelaca i crnaca prevalencija sporih metabolizatora iznosi 3-5%. Ispitivanja provedena na zdravim ispitanicima, bijelcima i Japancima, pokazala su da spori metabolizatori imaju prosječno četiri puta veću izloţenost vorikonazolu (AUCτ) nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizatori imaju prosječno dva puta višu izloţenost vorikonazolu od odgovarajućih im homozigotnih brzih metabolizatora.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% radioaktivno obiljeţenih metabolita koji cirkuliraju u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalno antifungalno djelovanje i kao takav ne pridonosi ukupnoj djelotvornosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminira putem jetre, a svega 2% doze izlučuje se u nepromijenjenom obliku urinom.

Nakon primjene doze radioaktivno obiljeţenog vorikonazola, oko 80% radioaktivnosti potvrdi se u urinu nakon višestruke intravenske primjene, a 83% u urinu nakon višekratne peroralne primjene. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti izluči se tijekom prvih 96 sati i nakon peroralne i nakon intravenske primjene.

30 27 - 05 - 2025

60446929817100

Terminalni poluvijek vorikonazola ovisi o dozi i iznosi pribliţno 6 sati nakon peroralne doze od 200 mg. Zbog nelinearne farmakokinetike terminalni poluvijek nije koristan pokazatelj u izračunavanju kumulacije ni izlučivanja vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Spol

U jednom ispitivanju u kojem su primjenjivane višestruke peroralne doze lijeka, Cmax u zdravih mladih ţena bio je 83% veći, a AUCτ 113 % većii nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). U istom ispitivanju nisu uočene značajnije razlike između Cmax i AUCτ zdravih starijih muškaraca i zdravih starijih ţena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu doze se nisu prilagođavale s obzirom na spol. Sigurnosni profil i koncentracije u plazmi zabiljeţene u muških i ţenskih bolesnika bili su podjednaki. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola.

Starije osobe

U jednom ispitivanju u kojem su primjenjivane višestruke peroralne doze lijeka, Cmax u zdravih starijih muškaraca (≥ 65godina) bio je 61% viši, a AUCτ 86 % viši nego u zdravih mlađih muškaraca (18-45 godina). Nisu uočene značajnije razlike između Cmax i AUCτ zdravih starijih ţena (≥ 65 godina) i zdravih mladih ţena (18- 45 godina).

U ispitivanjima s terapijskom primjenom lijeka doze se nisu prilagođavale s obzirom na dob. Uočena je povezanost koncentracije u plazmi i dobi. Sigurnosni je profil vorikonazola podjednak u mladih i starijih bolesnika te stoga nije potrebno prilagođavati dozu u starijih osoba (vidjeti dio 4.2.).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze u djece i adolescenata temelje se na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitiranih adolescentnih bolesnika u dobi 12 do < 17 godina. Primjena višekratnih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dvaput na dan te višekratnih peroralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg i 6 mg/kg te 200 mg dvaput na dan ocijenjena je u 3 pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju u adolescenata ocijenjena je primjena intravenske udarne doze od 6 mg/kg dvaput na dan prvog dana, nakon čega je slijedila intravenska doza od 4 mg/kg dvaput na dan i peroralna primjena tableta od 300 mg dvaput na dan. U usporedbi s odraslima, u pedijatrijskih je bolesnika zabiljeţena veća varijabilnost između ispitanika.

Usporedba farmakokinetičkih podataka u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji pokazala je da je predviđena ukupna izloţenost (AUCτ) u djece nakon intravenske primjene udarne doze od 9 mg/kg bila usporediva s onom u odraslih nakon intravenske primjene udarne doze od 6 mg/kg. Predviđena ukupna izloţenost u djece nakon i.v. primjene doze odrţavanja od 4 mg/kg dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene 3 mg/kg dvaput na dan, dok je izloţenost u djece nakon i.v. primjene doze odrţavanja od 8 mg/kg dvaput na dan bila usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene doze od 4 mg/kg dvaput na dan. Predviđena ukupna izloţenost u djece nakon primjene peroralne doze odrţavanja od 9 mg/kg (najviše 350 mg) dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon peroralne primjene doze od 200 mg dvaput na dan. Primjenom intravenske doze od 8 mg/kg omogućuje se pribliţno dvostruko veća izloţenost vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu od 9 mg/kg.

Viša intravenska doza odrţavanja u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle odraţava veći kapacitet eliminacije lijeka u pedijatrijskih bolesnika zbog većeg omjera između jetrene mase i tjelesne mase. Međutim, bioraspoloţivost nakon peroralne primjene moţe biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika s malom apsorpcijom i vrlo malom tjelesnom teţinom za njihovu dob. U tom se slučaju preporučuje

intravenska primjena vorikonazola.

31

Izloţenost vorikonazolu u većine adolescenata bila je usporediva s onom u odraslih koji su primali isti reţim doziranja. Međutim, opaţena je niţa izloţenost vorikonazolu u nekih mlađih adolescenata male tjelesne teţine u odnosu na odrasle. Ti ispitanici vjerojatno mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, adolescenti u dobi od 12 do 14 godina koji teţe manje od 50 kg trebaju primati doze za djecu (vidjeti dio 4.2.).

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju primjene jedne peroralne doze (200 mg) u ispitanika s normalnom bubreţnom funkcijom i blagim (klirens kreatinina 41-60 ml/min) do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 20 ml/min), utvrđeno je da oštećenje bubreţne funkcije nema značajnijeg utjecaja na farmakokinetiku vorikonazola. Vezivanje vorikonazola za proteine plazme bilo je podjednako u ispitanika s različitim stupnjevima bubreţnog oštećenja (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene pojedinačne peroralne doze (200 mg), AUC je bio 233% viši u ispitanika s blagom do umjereno teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre. Oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na vezanje vorikonazola na proteine plazme.

U ispitivanju u kojem su primjenjivane višestruke peroralne doze, AUCτ je bio podjednak u ispitanika s umjereno teškom cirozom jetre (Child- Pugh stadij B) koji su dobivali dozu odrţavanja od 100 mg dva puta na dan i ispitanika s normalnom funkcijom jetre koji su dobivali 200 mg dva puta na dan. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C). Vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza vorikonazola pokazala su da je jetra ciljni organ. Kao i kod drugih antimikotika, hepatotoksičnost je zabiljeţena pri razinama izloţenosti u plazmi koje su podjednake onima koje se postiţu primjenom terapijskih doza u ljudi. U štakora, miševa i pasa vorikonazol je također izazvao minimalne promjene nadbubreţne ţlijezde. Standardna ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti odnosno kancerogenosti nisu otkrila poseban rizik za ljude.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti vorikonazol se pokazao teratogenim u štakora te embriotoksičnim u kunića, pri sustavnoj izloţenosti jednakoj onoj koja se postiţe u ljudi primjenom terapijskih doza. U istraţivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima, pri niţim razinama izloţenosti od onih koje se postiţu primjenom terapijskih doza u ljudi, vorikonazol je produljio gestacijski period i trajanje okota, uz oteţan okot koji je za posljedicu imao veći mortalitet majki i manje perinatalno preţivljenje mladunčadi. Ovi učinci na okot vjerojatno su posredovani mehanizmima specifičnima za pojedinu vrstu koji uključuju smanjenje razina estradiola i odgovaraju učincima ostalih azolskih antimikotika. Primjena vorikonazola nije proizvela poremećaje plodnosti muţjaka i ţenski štakora pri izloţenosti sličnoj onoj koja se postiţe u ljudi primjenom terapijskih doza.

Jezgra tablete: laktoza hidrat

karmelozanatrij, umreţena povidon

škrob, prethodno geliran magnezijev stearat

32 27 - 05 - 2025

60446929817100

Ovojnica tablete: hipromeloza

glicerol (85 postotni) titanijev dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

28 filmom obloţenih tableta u (PVC/Al) blisteru.

Nema posebnih zahtjeva.

Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete sadrže djelatnu tvar vorikonazol. Vorikonazol je lijek za liječenje gljivičnih infekcija. Djeluje tako da uništava ili zaustavlja rast gljivica koje uzrokuju infekcije.

Primjenjuje se u odraslih i djece starije od 2 godine za liječenje:

 invazivne aspergiloze (vrsta gljivične infekcije koju uzrokuju gljivice iz roda Aspergillus)

 kandidemije (vrsta gljivične infekcije koju uzrokuju gljivice iz roda Candida) u bolesnika bez neutropenije (bolesnika koji nemaju neuobičajeno mali broj bijelih krvnih stanica)

 ozbiljnih invazivnih infekcija koje uzrokuju gljivice iz roda Candida koje su otporne na flukonazol (drugi lijek za liječenje gljivičnih infekcija)

 ozbiljnih gljivičnih infekcija koje uzrokuju gljivice iz rodova Scedosporium ili Fusarium (dva različita roda gljivica).

Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete namijenjene su bolesnicima s gljivičnim infekcijama koje se pogoršavaju, a mogu biti opasne po život.

Sprečavanje (prevencija) gljivičnih infekcija u visokorizičnih pacijenata kojima je presaĎena koštana srž.

Ovaj se lijek smije uzimati samo pod nadzorom liječnika.

Nemojte uzimati Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete:

- ako ste alergični na vorikonazol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Vrlo je važno da obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali neke druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta ili biljne lijekove.

Lijekovi navedeni u sljedećem popisu ne smiju se uzimati za vrijeme liječenja ovim lijekom:

- terfenadin (koristi se za liječenje alergija) - astemizol (koristi se za liječenje alergija)

- cisaprid (koristi se za ublažavanje želučanih tegoba ) - pimozid (koristi se za liječenje duševnih bolesti)

- kinidin (koristi se za liječenje nepravilnih otkucaja srca)

- ivabradin (koristi se za liječenje simptoma kroničnog zatajenja srca) - rifampicin (koristi se za liječenje tuberkuloze)

- efavirenz (koristi se za liječenje HIV-a) u dozama od 400 mg i više, jednom dnevno - karbamazepin (koristi se za liječenje epileptičkih napadaja)

- fenobarbital (koristi se kod teške nesanice i epileptičkih napadaja)

- ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin; koriste se za liječenje migrene) - sirolimus (koristi se u bolesnika s presatkom organa )

- ritonavir (koristi se za liječenje HIV-a) u dozama od 400 mg i više, dva puta na dan - gospina trava (biljni pripravak)

- naloksegol (koristi se za liječenje zatvora uzrokovanog isključivo lijekovima protiv boli koji se nazivaju opioidi (npr. morfin, oksikodon, fentanil, tramadol, kodein))

- tolvaptan (koristi se za liječenje hiponatrijemije (niske razine natrija u krvi) ili za usporavanje smanjenja funkcije bubrega u bolesnika s bolešću policističnih bubrega)

- lurasidon (koristi se za liječenje depresije)

- venetoklaks (koristi se za liječenje bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom - KLL)

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete:

- ako ste imali alergijsku reakciju na neki drugi lijek iz skupine azola

- ako sada bolujete ili ste ikada bolovali od bolesti jetre. Ako imate bolest jetre, liječnik će Vam možda propisati nižu dozu Vorikonazol Pliva filmom obloženih tableta. Tijekom liječenja ovim lijekom Vaš liječnik takoĎer mora nadzirati funkciju Vaše jetre putem krvnih pretraga.

- ako se zna da imate kardiomiopatiju, nepravilne otkucaje srca, usporen puls ili nepravilnost u elektrokardiogramu (EKG) koja se naziva „sindrom produljenog QTc- intervala“.

Morate izbjegavati sunčevu svjetlost i izlaganje suncu tijekom liječenja. Važno je da pokrijete područja kože izložena suncu i koristite sredstvo za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF) jer može doći do pojačane osjetljivosti kože na sunčeve UV zrake. To mogu dodatno povećati drugi lijekovi koji povećavaju osjetljivost kože na sunce kao što je metotreksat. Ove mjere opreza vrijede takoĎer i za djecu.

Za vrijeme liječenja Vorikonazol Pliva filmom obloženim tabletama: - odmah obavijestite svog liječnika ako dobijete

o opekline od sunca

o teški osip ili ako Vam se na koži pojave mjehurići o osjetite bol u kostima.

Ako razvijete poremećaje kože opisane u prethodnom tekstu, Vaš liječnik može Vas uputiti dermatologu, koji nakon konzultacija može odlučiti da je važno da redovito dolazite na kontrole. Postoji mala šansa od razvoja raka kože uz dugoročnu primjenu Vorikonazol Pliva filmom obloženih tableta.

Ako se u Vas pojave znakovi „insuficijencije nadbubrežnih žlijezda“ kod kojeg nadbubrežne žlijezde ne proizvode dovoljnu količinu odreĎenih steroidnih hormona poput kortizola što može dovesti do simptoma kao što su: kronični ili dugotrajan umor, slabost u mišićima, gubitak teka, gubitak tjelesne težine, bol u trbuhu, obavijestite svog liječnika.

Obavijestite svog liječnika ako se u Vas pojave znakovi „Cushingovog sindroma“ kod kojeg tijelo proizvodi previše hormona kortizola koji može dovesti do simptoma kao što su: porast tjelesne težine, nakupina masnog tkiva izmeĎu ramena, zaobljeno lice, potamnjela koža na trbuhu, bedrima, grudima i rukama, stanjivanje kože, lako stvaranje modrica, visoka razina šećera u krvi, prekomjeran rast dlaka, pretjerano znojenje.

Vaš liječnik mora nadzirati funkciju Vaše jetre i bubrega putem krvnih pretraga.

Djeca i adolescenti

Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete ne smiju se davati djeci mlaĎoj od 2 godine.

Drugi lijekovi i Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez recepta.

Kada se uzimaju istodobno s Vorikonazol Pliva filmom obloženim tabletama, neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje ovog lijeka, ali i Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete mogu utjecati na djelovanje drugih lijekova.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate sljedeći lijek jer u tom slučaju, ako je to moguće, treba izbjegavati istodobno liječenje Vorikonazol Pliva filmom obloženim tabletama:

- ritonavir (koristi se za liječenje HIV-a) u dozi od 100 mg dva puta na dan

- glasdegib (koristi se za liječenje raka) – ako trebate koristiti oba lijeka, liječnik će učestalo pratiti Vaš srčani ritam

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova jer u tom slučaju, ako je to moguće, treba izbjegavati istodobno liječenje Vorikonazol Pliva filmom obloženim tabletama, a možda će biti potrebno prilagoditi dozu vorikonazola:

- rifabutin (koristi se za liječenje tuberkuloze). Ako već primate rifabutin, morat će se kontrolirati krvna slika i nuspojave na rifabutin.

- fenitoin (koristi se za liječenje epilepsije). Ako već primate fenitoin, za vrijeme liječenja ovim lijekom morat će se pratiti koncentracija fenitoina u krvi i možda prilagoditi doza lijeka.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova jer možda će biti potrebno prilagoĎavanje doza ili praćenje radi provjere imaju li ti lijekovi i/ili Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete i dalje željeni učinak:

- varfarin i ostali antikoagulansi (npr. fenprokumon, acenokumarol; primjenjuju se za usporavanje zgrušavanja krvi)

- ciklosporin (koristi se u bolesnika s presatkom organa) - takrolimus (koristi se u bolesnika s presatkom organa)

- sulfonilureje (npr. tolbutamid, glipizid i gliburid) (koriste se u liječenju šećerne bolesti) - statini (npr. atorvastatin, simvastatin) (koriste se za snižavanje razine kolesterola)

- benzodiazepini (npr. midazolam, triazolam) (koriste se kod teške nesanice i stresa) - omeprazol (koristi se za liječenje čira)

- oralni kontraceptivi (ako uzimate Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete istodobno s oralnim kontraceptivima, možete imati nuspojave poput mučnine i menstrualnih poremećaja)

- vinka alkaloidi (npr. vinkristin i vinblastin) (koriste se za liječenje raka)

- inhibitori tirozin kinaze (npr., aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) (koriste se za liječenje raka)

- tretinoin (koristi se za liječenje leukemije)

- indinavir i drugi inhibitori HIV proteaze (koriste se za liječenje HIV-a)

- nenukleoizidni inhibitori reverzne transkriptaze (npr. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (koriste se za liječenje HIV-a) (neke doze efavirenza NE smiju se uzimati istovremeno s Vorikonazol Pliva filmom obloženim tabletama)

- metadon (koristi se za liječenje ovisnosti o heroinu)

- alfentanil, fentanil i ostali opijati kratkog djelovanja poput sufentanila (lijekovi protiv boli koji se koriste tijekom kirurških zahvata)

- oksikodon i drugi opijati dugog djelovanja poput hidrokodona (koriste se za ublažavanje umjerene do jake boli)

- nesteroidni protuupalni lijekovi (npr. ibuprofen, diklofenak) (koriste se za liječenje boli i upale) - flukonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija)

- everolimus (koristi se za liječenje uznapredovalog raka bubrega i u bolesnika s presatkom organa)

- letermovir (koristi se za sprječavanje citomegalovirusne bolesti nakon presatka koštane srži) - ivakaftor (koristi se za liječenje cistične fibroze)

- flukloksacilin (antibiotik koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija)

Trudnoća i dojenje

Vorikonazol Pliva obložene tablete ne smiju se uzimati za vrijeme trudnoće, osim ako Vam to nije propisao Vaš liječnik. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju. Ako zatrudnite tijekom uzimanja Vorikonazol Pliva filmom obloženih tableta odmah se javite svom liječniku.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete mogu uzrokovati zamagljen vid ili neugodnu preosjetljivost na svjetlost. U slučaju navedenih nuspojava nemojte upravljati vozilom niti rukovati alatom ili strojevima. Ukoliko iskusite navedeno, obratite se svom liječniku.

Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete sadrže laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječnik će odrediti dozu lijeka ovisno o Vašoj tjelesnoj težini i vrsti infekcije koju imate.

Preporučena doza za odrasle (uključujući i starije bolesnike) je:

Ovisno o Vašem odgovoru na liječenje, liječnik može povećati dnevnu dozu na 300 mg dva puta na dan.*

Liječnik može donijeti odluku o smanjenju doze ako imate blagu do umjerenu cirozu jetre.

Primjena u djece i adolescenata Preporučena doza za djecu i adolescente je:

Ovisno o Vašem odgovoru na liječenje, liječnik može povećati ili smanjiti dnevnu dozu.

 Tablete se smiju davati samo ako ih dijete može progutati.

Tabletu uzmite najmanje jedan sat prije ili jedan sat nakon jela. Tabletu progutajte cijelu, s malo vode.

Ako Vi ili Vaše dijete uzimate Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete za prevenciju gljivičnih infekcija, liječnik Vam može prestati davati ovaj lijek ako Vi ili Vaše dijete razvijete povezane nuspojave.

*Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete nisu dostupne u jačini od 50 mg.

Ukoliko je za preporučeno peroralno doziranje potrebna kombinacija tableta od 50 mg i 200 mg vorikonazola (postizanje doza od 50 mg, 150 mg, 300 mg ili 350 mg) potrebno je primijeniti lijek dostupan u obje jačine.

Ako uzmete više Vorikonazol Pliva filmom obloženih tableta nego što ste trebali

Ako uzmete više tableta nego Vam je propisano (ili ako netko drugi uzme Vaše tablete), obavezno morate odmah zatražiti savjet liječnika ili se uputiti u najbližu bolnicu na odjel hitne pomoći. Sa sobom ponesite kutiju Vorikonazol Pliva filmom obloženih tableta. Ako ste uzeli više tableta nego što ste trebali, može se javiti abnormalna reakcija (nepodnošljivost) na svjetlost.

Ako ste zaboravili uzeti Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete

Važno je da Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete uzimate redovito, svaki dan u isto vrijeme. Ako ste zaboravili uzeti jednu dozu, uzmite sljedeću kada za nju doĎe vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete

Pokazalo se da se djelotvornost Vašeg lijeka može znatno povećati ako sve doze uzimate redovito i u predviĎeno vrijeme. Stoga je, osim ako Vaš liječnik ne odredi da prestanete uzimati lijek, važno uzimati Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete na način kako Vam je propisano.

Nastavite uzimati ovaj lijek sve dok Vam liječnik ne kaže da prestanete uzimati lijek. Nemojte prerano prestati s liječenjem jer postoji mogućnost da ne budete izliječeni. Bolesnicima s oslabljenim imunološkim sustavom ili onima s teškim infekcijama može biti potrebno dulje liječenje kako bi se spriječio povratak infekcije.

Kada Vaš liječnik prekine terapiju Vorikonazol Pliva filmom obloženim tabletama, ne biste trebali imati nikakvih nuspojava.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako se nuspojave pojave, one će u većini slučajeva biti blage i prolazne. MeĎutim, neke od njih mogu biti ozbiljne te zahtijevati liječničku pomoć.

Ozbiljne nuspojave – prestanite uzimati Vorikonazol Pliva i odmah se javite liječniku: - osip

- žutica; promjene jetrenih funkcija u krvnim pretragama - pankreatitis (upala gušterače)

Druge nuspojave

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

- oštećenje vida (promjene vida koje uključuju zamagljeni vid, izmjene doživljaja boja, neuobičajenu netoleranciju na vizualnu percepciju svjetlosti, sljepoću za boje, poremećaje oka, halo vid, noćnu sljepoću, ljuljajuću sliku, iskrenje pred očima, vizualnu auru, smanjenu oštrinu vida, vizualnu svjetlinu, gubitak dijela uobičajenog vidnog polja, točke pred očima)

- vrućica - osip

- mučnina, povraćanje, proljev - glavobolja

- oticanje udova - bolovi u trbuhu - otežano disanje

- povišeni jetreni enzimi

Česte: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba - upala sinusa, upala desni, zimica, slabost

- smanjen (uključujući i značajno smanjen) broj nekih vrsta crvenih (katkad povezano s imunitetom) i/ili bijelih krvnih stanica (katkad popraćeno temperaturom), niski broj stanica koje se nazivaju trombociti i koje pomažu u zgrušavanju krvi

- nizak šećer u krvi, nizak kalij u krvi, nizak natrij u krvi

- tjeskoba, depresija, smetenost, uznemirenost, nemogućnost spavanja, halucinacije

- napadaji, nevoljno drhtanje ili nekontrolirani pokreti mišića, trnci ili neuobičajena osjetljivost kože, povećana napetost mišića, pospanost, omaglica

- krvarenje u oku

- problemi sa srčanim ritmom uključujući vrlo brze otkucaje srca, vrlo spore otkucaje srca, nesvjestica

- nizak krvni tlak, upala vene (može biti povezana sa stvaranjem krvnog ugruška)

- akutno otežano disanje, bol u prsima, oticanje lica (usne šupljine, usana i oko očiju),

nakupljanje tekućine u plućima

- zatvor, probavne tegobe, upala usana - žutica, upala jetre i oštećenje jetre

- kožni osipi koji mogu dovesti do jakog stvaranja mjehurića i ljuštenja kože karakterizirani ravnim, crvenim područjem kože koje je prekriveno malim izraslinama koje se spajaju, crvenilo kože

- svrbež

- gubitak kose - bol u leĎima

- zatajenje bubrega, krv u mokraći, promjene u testovima funkcije bubrega

- opekline od sunca ili teška kožna reakcija uslijed izlaganja svjetlosti ili suncu - rak kože

Manje česte: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

- simptomi nalik gripi, nadraženost i upala probavnog trakta, upala probavnog trakta koja uzrokuje proljev povezan uz antibiotike, upala limfnih žila

- upala tankog tkiva kojim je obložena unutarnja stijenka trbuha i koja prekriva trbušne organe - povećani limfni čvorovi (ponekad bolni), zatajenje koštane srži, povećani broj eozinofila

- smanjena funkcija nadbubrežne žlijezde, smanjena aktivnost štitnjače

- poremećaj moždane funkcije, simptomi slični Parkinsonovoj bolesti, ozljeda živca s posljedičnom utrnulošću, boli, trncima ili žarenjem u šakama ili stopalima

- smetnje ravnoteže ili koordinacije - oticanje mozga

- dvoslike, ozbiljna stanja oka uključujući: bol i upalu očiju i vjeĎa, neuobičajeni očni pokreti, oštećenje očnog živca s posljedičnim oštećenjem vida, oticanje optičkog diska

- smanjen osjet dodira

- poremećen osjet okusa

- poteškoće sa sluhom, zvonjenje u ušima, vrtoglavica

- upala odreĎenih unutarnjih organa – gušterače i dvanaesnika, oticanje i upala jezika - povećanje jetre, zatajenje jetre, bolest žučnog mjehura, žučni kamenci

- upala zglobova, upala vena ispod kože (što može biti povezano sa stvaranjem krvnog ugruška) - upala bubrega, bjelančevine u mokraći, oštećenja bubrega

- vrlo brz puls ili preskočeni otkucaji srca, katkad s nasumičnim električnim impulsima - poremećaj elektrokardiograma (EKG-a)

- povišen kolesterol u krvi, povišena ureja u krvi

- alergijske kožne reakcije (ponekad teške), uključujući kožna stanja opasna po život koja uzrokuju bolne mjehure i rane na koži i sluznici, posebice u ustima, upalu kože, koprivnjaču, opekline od sunca ili tešku kožnu reakciju uslijed izlaganja svjetlosti ili suncu, crvenilo i nadraženost kože, crvenu ili ljubičastu promjenu boje kože koja može biti prouzročena niskim

brojem trombocita, ekcem - reakcija na mjestu infuzije

- alergijska reakcija ili pretjerani imunološki odgovor - upala tkiva oko kosti

Rijetke: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba - prekomjerna aktivnost štitnjače

- propadanje moždane funkcije koje je ozbiljna komplikacija jetrene bolesti

- gubitak većine vlakana vidnog živca, zamagljenje rožnice, neželjeni pokreti oka - povećana osjetljivost na svjetlost popraćena mjehurićima

- poremećaj u kojem imunološki sustav tijela napada dio perifernog živčanog sustava - problemi s ritmom ili provoĎenjem srca (ponekad opasni po život)

- alergijska reakcija opasna po život - poremećaj u zgrušavanju krvi

- alergijska reakcija kože (katkad ozbiljna), uključujući brzo oticanje (edem) kože, potkožnog tkiva, sluznice i podsluznice, svrab ili bolni dijelovi debele, crvene kože sa srebrnastim kožnim ljuskicama, nadraženost kože i sluznice, kožna stanja opasna po život koja uzrokuju odvajanje velikih površina epidermisa, gornjeg sloja kože, od donjih dijelova kože

- male suhe ljuskaste mrlje na koži, katkad debele sa šiljcima ili „rogovima“

Nuspojave s nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - pjege i pigmentirane mrlje

Druge značajne nuspojave čija učestalost nije poznata, ali moraju se odmah prijaviti liječniku:

- crvene, ljuskaste mrlje ili prstenasta oštećenja na koži koji mogu biti simptomi autoimune bolesti zvane kožni eritemski lupus

Budući da je poznato da Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete filmom utječu na jetru i bubrege, Vaš liječnik mora pratiti funkciju Vaše jetre i bubrega putem krvnih pretraga. Molimo obavijestite svog liječnika ako imate bolove u trbuhu ili ako se promijeni uobičajena konzistencija stolice.

Prijavljen je rak kože u bolesnika koji su liječeni Vorikonazol Pliva filmom obloženim tabletama kroz duži vremenski period.

Opekline od sunca ili teška kožna reakcija uslijed izlaganja svjetlosti ili suncu nastale su češće u djece. Ako Vi ili Vaše dijete primijetite promjene na koži, Vaš liječnik može Vas uputiti dermatologu, koji nakon pregleda može ustanoviti da je važno da Vi ili Vaše dijete redovito dolazite na kontrolu.

Povišeni jetreni enzimi zabilježeni su češće kod djece.

Ako bilo koja od nuspojava potraje ili postane zabrinjavajuća, obavijestite svog liječnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete sadrže

- Djelatna tvar je vorikonazol. Jedna tableta sadrži 200 mg vorikonazola.

- Drugi sastojci su: laktoza hidrat, umrežena karmelozanatrij, povidon, prethodno geliran škrob, magnezijev stearat, hipromeloza, glicerol (85 postotni), titanijev dioksid (E171).

Kako Vorikonazol Pliva filmom obložene tablete izgledaju i sadržaj pakiranja

Vorikonazol Pliva 200 mg filmom obložene tablete su bijele, duguljaste filmom obložene tablete s oznakom "V" na jednoj strani te oznakom "200" na drugoj strani tablete. Tableta je dimenzija 17 mm x 7 mm.

Vorikonazol Pliva 200 mg filmom obložene tablete dostupne su u pakiranju od 28 filmom obloženih tableta u blisteru, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u svibnju 2025.