Valnorm H 160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih.

Valnorm H je kombinacija fiksnih doza indicirana u bolesnika u kojih krvni tlak nije adekvatno kontroliran monoterapijom valsartanom ili hidroklorotiazidom.

Doziranje

1

60492649815830

Preporučena doza Valnorma H je jedna filmom obložena tableta jedanput dnevno. Preporučuje se pojedinačno titriranje doze svake komponente. U svakom slučaju, potrebno je titrirati dozu pojedinačnih komponenti do sljedeće doze kako bi se smanjio rizik od hipotenzije i drugih štetnih dogaĎaja.

Kada je klinički opravdano, može se razmotriti izravni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju u bolesnika čiji krvni tlak nije adekvatno kontroliran monoterapijom valsartanom ili hidroklorotiazidom, pod uvjetom da je provedeno preporučeno titriranje doze pojedinačnih komponenti.

Nakon uvoĎenja terapije potrebno je procijeniti klinički odgovor na Valnorm H te ako je krvni tlak i dalje nekontroliran, doza se može povećati povećanjem bilo koje komponente do maksimalne doze valsartan/hidroklorotiazida od 320 mg/25 mg.

Značajni antihipertenzivni učinak postiže se unutar 2 tjedna.

U većine bolesnika, maksimalni učinci se primijete unutar 4 tjedna. MeĎutim, u nekih bolesnika može biti potrebno 4 – 8 tjedana liječenja. To je potrebno uzeti u obzir tijekom titriranja doze.

Način primjene

Valnorm H se može uzimati s hranom ili bez nje i treba ga uzimati s vodom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥30 ml/min). Budući da sadrži komponentu hidroklorotiazid, primjena Valnorma H kontraindicirana je u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (GFR < 30 ml/min) i anurijom (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.). U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73m2) kontraindicirana je istodobna primjena valsartana i aliskirena (vidjeti dio 4.3.).

Šećerna bolest

U bolesnika sa šećernom bolesti kontraindicirana je istodobna primjena valsartana i aliskirena (vidjeti dio 4.3.).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, bez kolestaze, doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg (vidjeti dio 4.4.). Nije potrebno prilagoĎavanje doze hidroklorotiazida u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Zbog komponente valsartana, Valnorm H je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili s bilijarnom cirozom i kolestazom (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.).

Starije osobe

U starijih bolesnika nije potrebno prilagoĎavati dozu.

Pedijatrijski bolesnici

Ne preporučuje se primjena Valnorma H u djece mlaĎe od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

– Preosjetljivost na valsartan, hidroklorotiazid, druge sulfonamidne lijekove ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

– Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.). – Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i kolestaza.

– Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), anurija.

2

60492649815830

– Refraktorna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcemija i simptomatska hiperuricemija.

– Istodobna primjena Valnorma H s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR<60 ml/min/1,73m2) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Promjene elektrolita u serumu Valsartan

Istodobna primjena s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama za sol koje sadrže kalij i ostalim tvarima koje mogu povisiti razine kalija (heparin, itd.) se ne preporučuje. Po potrebi se može provesti kontrola kalija.

Hidroklorotiazid

Hipokalijemija je zabilježena tijekom liječenja tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid. Preporučuje se česta kontrola kalija u serumu.

Liječenje tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid, povezano je s hiponatrijemijom, i hipokloremijskom alkalozom. Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju izlučivanje magnezija mokraćom, što može rezultirati hipomagnezijemijom. Tiazidni diuretici smanjuju izlučivanje kalcija. To može rezultirati hiperkalcemijom.

Kao i u svakog bolesnika koji prima terapiju diureticima, potrebno je periodički odreĎivati elektrolite u serumu u odgovarajućim intervalima.

Bolesnici sa sniženom razinom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine

U bolesnika koji primaju tiazidne diuretike, uključujući hidroklorotiazid, potrebno je pratiti kliničke znakove neravnoteže tekućine ili elektrolita.

U bolesnika s teškim nedostatkom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u rijetkim je slučajevima moguća pojava simptomatske hipotenzije nakon uvoĎenja terapije Valnormom H. Prije započinjanja liječenja Valnormom H potrebno je korigirati nedostatak natrija i/ili volumena tekućine.

Bolesnici s teškim kroničnim zatajenjem srca ili drugim stanjima koja stimuliraju renin-angiotenzin-aldosteronski sustav

U bolesnika čija bubrežna funkcija može ovisiti o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca), liječenje inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitorima) povezano je s pojavom oligurije i/ili progresivne azotemije, a u rijetkim slučajevima i s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrću. Za procjenu stanja bolesnika sa zatajenjem srca ili nakon infarkta miokarda potrebno je uvijek uključiti i procjenu funkcije bubrega. Primjena Valnorma H u bolesnika s teškim kroničnim zatajenjem srca nije utvrĎena.

Stoga se ne može isključiti da bi zbog inhibicije renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, primjena Valnorma H takoĎer mogla bila povezana s oštećenjem funkcije bubrega. Valnorm H se ne smije primjenjivati u ovih bolesnika.

Stenoza bubrežne arterije

Valnorm H se ne smije koristiti za liječenje hipertenzije u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega, zbog mogućeg porasta ureje u krvi i kreatinina u serumu u tih bolesnika.

Primarni hiperaldosteronizam

Bolesnike s primarnim hiperaldosteronizmom ne smije se liječiti Valnormom H jer njihov renin-angiotenzinski sustav nije aktiviran.

3

60492649815830

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sa svim ostalim vazodilatatorima, poseban je oprez potreban u bolesnika sa stenozom aortnog ili mitralnog zaliska ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega s klirensom kreatinina ≥ 30 ml/min (vidjeti dio 4.2.). Preporučuje se periodičko praćenje razina kalija, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu kod primjene Valnorma H u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

PresaĎivanje bubrega

Trenutno nema iskustva sigurne primjene Valnorma H u bolesnika kojima je nedavno presaĎen bubreg.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre bez kolestaze, Valnorm H potrebno je primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.). Tiazide je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, budući da manje promjene u ravnoteži tekućine ili elektrolita mogu ubrzati hepatičku komu.

Angioedem u anamnezi

Angioedem, uključujući oticanje grkljana i glotisa, koji je uzrokovao opstrukciju dišnih putova i/ili oticanje lica, usana, ždrijela, i/ili jezika, prijavljen je u bolesnika liječenih valsartanom; neki od ovih bolesnika iskusili su angioedem s drugim lijekovima, uključujući ACE inhibitore. Primjena Valnorma H u bolesnika u kojih se razvio angioedem mora se odmah prekinuti, a Valnorm H se ne smije ponovno primijeniti (vidjeti dio 4.8.).

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II [uključujući valsartan] (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu valsartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Sistemski eritematozni lupus

Zabilježeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritematozni lupus.

Drugi metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu promijeniti toleranciju glukoze i povisiti razine kolesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. U bolesnika s dijabetesom može biti potrebno prilagoditi dozu inzulina ili oralnih hipoglikemijskih lijekova.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija mokraćom i uzrokovati intermitentno i blago povećanje kalcija u serumu u odsutnosti poznatih poremećaja metabolizma kalcija. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida potrebno je prekinuti prije izvoĎenja testova paratireoidne funkcije.

Fotosenzitivnost

Zabilježeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija s tiazidnim diureticima (vidjeti dio 4.8.). Ukoliko se tijekom liječenja pojave fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita izloženih područja od sunca ili

umjetnog UVA zračenja.

Trudnoća

4

60492649815830

Primjena antagonista receptora angiotenzina II ne smije započeti tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću potrebno je prebaciti na zamjenska antihipertenzivna liječenja s dokazanim profilom sigurnosti primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, odmah se mora prekinuti liječenje antagonistima receptora angiotenzina II te ako je to primjereno, potrebno je započeti sa zamjenskom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Općenito

Oprez je potreban u bolesnika koji su već bili preosjetljivi na druge antagoniste receptora angiotenzina II. Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid vjerojatnije su u bolesnika s alergijom ili astmom.

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju nagli nastup smanjene vidne oštrine ili boli u očima i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do tjedan dana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida.

Primarno liječenje je prekid uzimanja hidroklorotiazida što je prije moguće. Može biti potrebno razmotriti promptno liječenje lijekovima ili kirurškim zahvatom ako intraokularni tlak i dalje nije pod kontrolom. Čimbenici rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamid ili penicilin.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC. Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. TakoĎer, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti takoĎer dio 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Valnorm H i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

5

60492649815830

Interakcije povezane s valsartanom i hidroklorotiazidom

Ne preporučuje se istodobna primjena

Litij

Pri istodobnoj primjeni litija s ACE-inhibitorima, antagonistima receptora angiotenzin II ili tiazidima, uključujući hidroklorotiazid, uočen je reverzibilni porast koncentracije litija u serumu i toksičnost. Pretpostavlja se da opasnost od toksičnosti litija može biti dodatno povećana s Valnormom H, budući da je bubrežni klirens litija smanjen s tiazidima. Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje razine litija u serumu.

Istodobna primjena koja zahtijeva oprez

Ostali antihipertenzivni lijekovi

Valnorm H može pojačati učinke drugih tvari s antihipertenzivnim svojstvima (npr. guanetidina, metildope, vazodilatatora, ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina, beta blokatora, blokatora kalcijevih kanala i direktnih reninskih inhibitora).

Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin)

Moguć je smanjeni odgovor na presorne amine. Klinički značaj ovog učinka nije siguran te on nije dovoljan da se isključi njihova primjena.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilatnu kiselinu (>3 g/dan) i neselektivne NSAID

Nesteroidni protuupalni lijekovi mogu smanjiti antihipertenzivni učinak antagonista angiotenzina II i hidroklorotiazida kada se primjenjuju istodobno. Osim toga, istodobna primjena Valnorma H i nesteroidnih protuupalnih lijekova može dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije i porasta kalija u serumu. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku liječenja, kao i odgovarajuća hidracija bolesnika.

Interakcije povezane s valsartanom

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) s antagonistima receptora angiotenzina, ACE inhibitorima ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Istodobna primjena Valnorma H s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73m2) (vidjeti dijelove 4.3. i 5.1.).

Istodobna primjena se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci za kalij, zamjene za sol koje sadrže kalij i druge tvari koje mogu povećati razine kalija

Ako se lijek koji utječe na razine kalija smatra neophodnim u kombinaciji s valsartanom, savjetuje se praćenje razina kalija u plazmi.

6

60492649815830

Prijenosnici

In vitro podaci ukazuju da je valsartan supstrat jetrenog transportera OATP1B1/OATP1B3 i efluksnog MRP2 transportera. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Istodobna primjena inhibitora transportera (npr. rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Potrebna je odgovarajuća skrb na početku i na kraju istodobnog liječenja s takvim lijekovima.

Bez interakcije

Kod ispitivanja interakcija s valsartanom, nisu naĎene klinički značajne interakcije s valsartanom i bilo kojom od sljedećih tvari: cimetidinom, varfarinom, furosemidom, digoksinom, atenololom, indometacinom, hidroklorotiazidom, amlodipinom, glibenklamidom. Digoksin i indometacin mogu ući u interakciju s hidroklorotiazidnom komponentom Valnorma H (vidjeti interakcije povezane s hidroklorotiazidom).

Interakcije povezane s hidroklorotiazidom

Istodobna primjena koja zahtijeva oprez

Lijekovi koji utječu na razinu kalija u serumu

Hipokalijemijski učinak hidroklorotiazida može se povećati kod istodobne primjene kaliuretičkih diuretika, kortikosteroida, laksativa, ACTH, amfotericina, karbenoksolona, penicilina G, salicilatne kiseline i derivata.

Ako će se ti lijekovi propisivati s kombinacijom hidroklorotiazid-valsartan, savjetuje se praćenje razina kalija u plazmi (vidjeti dio 4.4.).

Lijekovi koji mogu izazvati torsades de pointes

Zbog rizika od hipokalijemije, hidroklorotiazid je potrebno primjenjivati s oprezom s lijekovima koji mogu izazvati torsades de pointes posebice s antiaritmicima klase Ia i klase III te nekim antipsihoticima.

Lijekovi koji utječu na razinu natrija u krvi

Hiponatrijemijski učinak diuretika može se pojačati istodobnom primjenom lijekova kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici, itd. Savjetuje se oprez kod dugoročne primjene tih lijekova.

Glikozidi digitalisa

Hipokalijemija ili hipomagnezijemija izazvana tiazidima mogu se javiti kao neželjeni učinci koji pogoduju nastanku srčanih aritmija izazvanih digitalisom (vidjeti dio 4.4.).

Kalcijeve soli i vitamin D

Primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, s vitaminom D ili kalcijevim solima može povećati porast kalcija u serumu. Istodobna primjena tiazidnih diuretika s kalcijevim solima može uzrokovati hiperkalcemiju u bolesnika kod kojih postoje predispozicije za hiperkalcemiju (npr. hiperparatireoidizam, zloćudna bolest ili stanja kojima posreduje vitamin D) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcija.

Antidijabetici (oralni lijekovi i inzulin)

Tiazidi mogu mijenjati toleranciju na glukozu. Može biti potrebno prilagoditi dozu antidijabetika. Metformin je potrebno primjenjivati s oprezom zbog rizika od laktacidoze izazvane mogućim funkcionalnim zatajenjem bubrega povezanim s hidroklorotiazidom.

Beta blokatori i diazoksid

Istovremena primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, s beta blokatorima može povećati rizik od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu pojačati hiperglikemijski učinak diazoksida.

Lijekovi koji se koriste za liječenje gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

7

Može biti potrebno prilagoditi doze urikozuričnih lijekova budući da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećati doze probenecida ili sulfinpirazona. Istodobna primjena s tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid, može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Antikolinergici i drugi lijekovi koji utječu na gastrointestinalni motilitet

Bioraspoloživost tiazidnih diuretika može biti povećana antikolinergicima (npr. atropin, biperiden), vjerojatno zbog smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca. Suprotno tome, predviĎa se da prokinetički lijekovi poput cisaprida mogu smanjiti bioraspoloživost tiazidnih diuretika.

Amantadin

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu povećati rizik od nuspojava izazvanih amantadinom.

Ionsko-izmjenjivačke smole

Apsorpciju tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, smanjuju kolestiramin ili kolestipol. To bi moglo rezultirati subterapijskim učincima tiazidnih diuretika. MeĎutim, planiranje primjene doze hidroklorotiazida i smole tako da se hidroklorotiazid primjeni najmanje 4 h prije ili 4 – 6 h nakon primjene smola potencijalno bi smanjilo interakciju.

Citotoksični lijekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu smanjiti bubrežno izlučivanje citotoksičnih lijekova (npr. ciklofosfamida, metotreksata) i pojačati njihove mijelosupresivne učinke.

Nedepolarizirajući mišićni relaksansi (npr. tubokurarin)

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju djelovanje mišićnih relaksansa kao što su derivati kurare.

Ciklosporin

Istodobno liječenje ciklosporinom može povećati rizik od hiperuricemije i komplikacija gihta.

Alkohol, barbiturati ili narkotici

Istodobna primjena tiazidnih diuretika s tvarima koje imaju učinak snižavanja krvnog tlaka (npr. smanjenjem aktivnosti simpatičkog središnjeg živčanog sustava ili izravnim vazodilatacijskim djelovanjem) mogla bi potaknuti ortostatsku hipotenziju.

Metildopa

Postoje izolirana izvješća o hemolitičkoj anemiji u bolesnika koji se istodobno liječe metildopom i hidroklorotiazidom.

Jodna kontrastna sredstva

U slučaju dehidracije izazvane diuretikom postoji povećan rizik od akutnog zatajenja bubrega, posebno kod primjene visokih doza preparata s jodom. Bolesnike je prije primjene potrebno rehidrirati.

Trudnoća

Valsartan

60492649815830

Epidemiološki dokaz koji se odnosi na rizik od teratogenog učinka nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nije dostatan za donošenje zaključaka; meĎutim, mali porast rizika se ne može isključiti. Dok nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku s antagonistima receptora angiotenzina II, slični rizici mogu postojati s ovom skupinom lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću potrebno je prebaciti na zamjensko antihipertenzivno liječenje, s potvrĎenim profilom sigurnosti primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti te ako je to primjereno, započeti sa zamjenskom terapijom. Poznato je da izloženost antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3.). Ako je do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II došlo od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II potrebno je pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (takoĎer vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Hidroklorotiazid

Postoji ograničeno iskustvo s hidroklorotiazidom tijekom trudnoće, posebno tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna. Hidroklorotiazid prolazi kroz placentu. Temeljeno na farmakološkom mehanizmu djelovanja hidroklorotiazida, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja može ugroziti feto-placentnu perfuziju i može izazvati fetalne i neonatalne učinke poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Dojenje

Nisu dostupni podaci o primjeni valsartana tijekom dojenja.

Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko. Stoga se ne preporučuje primjena Valnorma H tijekom dojenja. Uputno je primijeniti zamjenska liječenja s bolje utvrĎenim profilom sigurnosti primjene tijekom dojenja, posebice kod dojenja novoroĎenčeta ili nedonoščeta.

Nisu provedena ispitivanja učinaka Valnorma H na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima potrebno je uzeti u obzir da se katkada mogu javiti omaglica ili umor.

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i laboratorijski nalazi, koji su se češće javljali uz valsartan s hidroklorotiazidom u usporedbi s placebom, te nuspojave koje su zabilježene u individualnim izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet, niže su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava.

Tijekom liječenja s valsartanom/hidroklorotiazidom mogu se javiti nuspojave za koje je poznato da se javljaju s pojedinačnom komponentom, no one nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.

Nuspojave su razvrstane prema učestalosti, pri čemu su najčešće navedene prve, na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Učestalost nuspojava s valsartanom/hidroklorotiazidom

9

60492649815830

936040-4492358Poremećaji živčanog sustava Vrlo rijetko omaglica Manje često parestezija Nepoznato sinkopa Poremećaji oka Manje često zamagljen vid Poremećaji uha i labirinta Manje često tinitus Krvožilni poremećaji Manje često hipotenzija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Manje često kašalj Nepoznato nekardiogeni edem pluća Poremećaji probavnog sustava Vrlo rijetko proljev Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Manje često mialgija Vrlo rijetko artritis Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Nepoznato oštećenje funkcije bubrega Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Manje često umor Pretrage Nepoznato porast vrijednosti mokraćne kiseline u serumu, porast vrijednosti bilirubina i kreatinina u serumu, hipokalijemija, hiponatrijemija, povišenje vrijednosti dušika iz uree u krvi, neutropenija

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama

Nuspojave koje su ranije zabilježene s jednom od pojedinačnih komponenti mogu biti i potencijalne nuspojave Valnorma H, čak iako nisu uočene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost nuspojava s valsartanom

10

60492649815830

936040-670928Poremećaji kože i potkožnog tkiva Nepoznato angioedem, bulozni dermatitis, osip, svrbež Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Nepoznato zatajenje bubrega

Učestalost nuspojava s hidroklorotiazidom

Hidroklorotiazid je u velikoj mjeri propisivan dugi niz godina, često u višim dozama od onih sadržanih u Valnormu H. Sljedeće nuspojave zabilježene su u bolesnika liječenih samo tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid:

9329923455Poremećaji krvi i limfnog sustava

Rijetko Vrlo rijetko

Nepoznato

Poremećaji imunološkog sustava Vrlo rijetko

trombocitopenija, ponekad s purpurom

agranulocitoza, leukopenija, hemolitička anemija, zatajenje koštane srži

aplastična anemija

reakcije preosjetljivosti

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često

Često Rijetko

Vrlo rijetko Psihijatrijski poremećaji Rijetko

Poremećaji živčanog sustava Rijetko

Poremećaji oka Rijetko Nepoznato

Srčani poremećaji Rijetko

Krvožilni poremećaji Često

hipokalijemija, povišenje lipida u krvi (uglavnom pri većim dozama)

hiponatrijemija, hipomagnezijemija, hiperuricemija hiperkalcemija, hiperglikemija, glikozurija i pogoršanje dijabetičkog metaboličkog stanja

hipokloremijska alkaloza

depresija, poremećaji spavanja

glavobolja, omaglica, parestezije

oštećenje vida

akutni glaukom zatvorenog kuta, efuzija žilnice

srčane aritmije

posturalna hipotenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko

Poremećaji probavnog sustava Često

Rijetko Vrlo rijetko

Poremećaji jetre i žuči Rijetko

respiratorni distres uključujući pneumonitis i edem pluća, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.4)

gubitak teka, blaga mučnina i povraćanje konstipacija, probavna nelagoda, proljev pankreatitis

intrahepatička kolestaza ili žutica

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nepoznato

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često

Rijetko Vrlo rijetko

Nepoznato

disfunkcija bubrega, akutno zatajenje bubrega

urtikarija i drugi oblici osipa fotosenzitivnost

nekrotizirajući vaskulitis i toksična epidermalna nekroliza, reakcije slične kožnom eritemskom lupusu, reaktivacija kožnog eritemskog lupusa

erythema multiforme

11

60492649815830

936040-1498968Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) Nepoznato Nemelanomski rak kože (karcinom bazalnih stanica i karcinom skvamoznih stanica) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Nepoznato pireksija, astenija Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Nepoznato mišićni spazam Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Često impotencija

Opis odabranih nuspojava

Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti takoĎer dijelove 4.4. i 5.1.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

936039485714Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenja omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u

Simptomi

Predoziranje valsartanom može rezultirati izrazitom hipotenzijom, što može dovesti do smanjene razine svijesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka. Uz to, sljedeći znakovi i simptomi se mogu javiti zbog predoziranja hidroklorotiazidnom komponentom: mučnina, somnolencija, hipovolemija i poremećaji elektrolita povezani sa srčanim aritmijama i grčevima mišića.

Liječenje

Poduzete terapijske mjere ovise o vremenu uzimanja lijeka, vrsti i težini simptoma, pri čemu je najvažnije stabilizirati stanje krvnog optoka.

Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika treba poleći i hitno dati nadomjestke soli i tekućine.

Valsartan se ne može ukloniti hemodijalizom, zbog svog snažnog vezanja u plazmi, dok se uklanjanje hidroklorotiazida može postići dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin; Antagonisti angiotenzina II i diuretici

ATK oznaka: C09DA03

Valsartan/hidroklorotiazid

U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu bili adekvatno kontrolirani hidroklorotiazidom od 12,5 mg, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida u dozi od 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) u usporedbi s

12

60492649815830

hidroklorotiazidom od 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) i hidroklorotiazidom od 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom u dozi od 80/12,5 mg (60%) u usporedbi s hidroklorotiazidom od 12,5 mg (25%) i hidroklorotiazidom od 25 mg (27%).

U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu bili adekvatno kontrolirani valsartanom od 80 mg, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida u dozi od 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) u usporedbi s valsartanom od 80 mg (3,9/5,1 mmHg) i valsartanom od 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/ hidroklorotiazidom u dozi od 80/12,5 mg (51%) u usporedbi s valsartanom od 80 mg (36%) i valsartanom od 160 mg (37%).

U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je usporeĎivalo kombinacije različitih doza valsartana/hidroklorotiazida u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida od 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) u usporedbi s placebom (1,9/4,1 mmHg) i hidroklorotiazidom od 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) i valsartanom 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom 80/12,5 mg (64%) u usporedbi s placebom (29%) i hidroklorotiazidom (41%).

U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu bili adekvatno kontrolirani hidroklorotiazidom od 12,5 mg, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida u dozi od 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) u usporedbi s hidroklorotiazidom od 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (krvni tlak < 140/90 mmHg ili sniženje sistoličkog krvnog tlaka ≥ 20 mmHg ili sniženje dijastoličkog krvnog tlaka ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom u dozi od 160/12,5 mg (50%) u usporedbi s hidroklorotiazidom od 25 mg (25%).

U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu bili adekvatno kontrolirani valsartanom od 160 mg, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida u dozi od 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) i valsartanom/hidroklorotiazidom 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) u usporedbi s valsartanom od 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Razlika u sniženju krvnog tlaka izmeĎu doza od 160/25 mg i 160/12,5 mg takoĎer je dosegla statističku značajnost. Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom u dozi od 160/25 mg (68%) i 160/12,5 mg (62%) u usporedbi s valsartanom od 160 mg (49%).

U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je usporeĎivalo kombinacije različitih doza valsartana/hidroklorotiazida u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida od 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) u usporedbi s placebom (1,9/4,1 mmHg) i odgovarajućim monoterapijama, npr. hidroklorotiazidom od 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hidroklorotiazidom 25 mg (12,7/9,3 mmHg) i valsartanom 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom 160/25 mg (81%) i valsartanom/ hidroklorotiazidom 160/12,5 mg (76%) u usporedbi s placebom (29%) i odgovarajućim monoterapijama, npr. hidroklorotiazidom 12,5 mg (41%), hidroklorotiazidom 25 mg (54%) i valsartanom 160 mg (59%).

13

60492649815830

U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu bili adekvatno kontrolirani valsartanom od 320 mg, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida u dozi od 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) i valsartanom/hidroklorotiazidom 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) u usporedbi s valsartanom od 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

Razlika u sniženju sistoličkog krvnog tlaka izmeĎu doza od 320/25 mg i 320/12,5 mg takoĎer je dosegla statističku značajnost. Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom u dozi od 320/25 mg (75%) i 320/12,5 mg (69%) u usporedbi s valsartanom od 320 mg (53%).

U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je usporeĎivalo kombinacije različitih doza valsartana/hidroklorotiazida u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom valsartana/hidroklorotiazida od 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) i 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) u usporedbi s placebom (7,0/5,9 mmHg) i odgovarajućim monoterapijama, npr. hidroklorotiazidom od 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hidroklorotiazidom 25 mg (14,5/10,8 mmHg) i valsartanom 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio na liječenje (dijastolički krvni tlak < 90 mmHg ili sniženje ≥ 10 mmHg) s valsartanom/hidroklorotiazidom 320/25 mg (85%) i valsartanom/ hidroklorotiazidom 320/12,5 mg (83%) u usporedbi s placebom (45%) i odgovarajućim monoterapijama, npr. hidroklorotiazidom 12,5 mg (60%), hidroklorotiazidom 25 mg (66%) i valsartanom 320 mg (69%).

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s valsartanom i hidroklorotiazidom došlo je do sniženja kalija u serumu ovisnog o dozi. Sniženje kalija u serumu češće se javljalo u bolesnika koji su primali 25 mg hidroklorotiazida, od onih koji su primali 12,5 mg hidroklorotiazida. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s valsartanom/hidroklorotiazidom učinak hidroklorotiazida na smanjenje kalija bio je umanjen učinkom valsartana na štednju kalija.

Korisni učinci valsartana u kombinaciji s hidroklorotiazidom na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet trenutno nisu poznati.

Epidemiološka ispitivanja pokazala su da dugotrajno liječenje hidroklorotiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta.

Valsartan

Valsartan je oralno aktivni specifični antagonist receptora angiotenzina II (Ang II). Djeluje selektivno na AT1 podvrstu receptora, odgovornu za poznate učinke angiotenzina II. Povišene razine Ang II u plazmi nakon blokade AT1 receptora valsartanom mogu stimulirati neblokiran AT2 receptor, za koji se čini da je protuteža učincima AT1 receptora. Valsartan ne pokazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptor te ima znatno veći (oko 20 000 puta) afinitet za AT1 receptor nego za AT2 receptor.

Valsartan se ne veže niti blokira ostale hormonske receptore ni ionske kanale, za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj regulaciji.

Valsartan ne inhibira ACE, poznat i kao kininaza II, koji pretvara Ang I u Ang II te razgraĎuje bradikinin. Budući da nema učinka na ACE, niti pojačava djelovanje bradikinina ili supstancije P, nije vjerojatno da su antagonisti receptora angiotenzina II povezani s kašljem. U kliničkim ispitivanjima u kojima se valsartan usporeĎivao s ACE inhibitorom, incidencija suhog kašlja bila je značajno (p < 0,05) niža u bolesnika liječenih valsartanom u odnosu na one liječene ACE inhibitorom (2,6% u odnosu na 7,9%). U kliničkom ispitivanju bolesnika s anamnezom suhog kašlja tijekom liječenja ACE inhibitorom kašalj se javio u 19,5% ispitanika koji su primali valsartan i u 19% ispitanika koji su primali tiazidni diuretik u usporedbi sa 68,5% ispitanika liječenih ACE

inhibitorom (p < 0,05).

14

60492649815830

Primjena valsartana u bolesnika s hipertenzijom rezultira sniženjem krvnog tlaka bez utjecaja na brzinu pulsa.

U većine bolesnika, nakon primjene pojedinačne oralne doze, antihipertenzivno djelovanje počinje unutar 2 sata, a maksimalno sniženje krvnog tlaka se postiže unutar 4 – 6 sati. Antihipertenzivni učinak traje preko 24 sata nakon primjene. Pri ponavljanom doziranju, maksimalno se sniženje krvnog tlaka pri bilo kojoj dozi općenito postiže unutar 2 – 4 tjedna te se održava pri dugotrajnoj terapiji. U kombinaciji s hidroklorotiazidom postiže se dodatno značajno sniženje krvnog tlaka.

Pri naglom prekidu liječenja valsartanom nije bilo pojave povratne hipertenzije ni drugih klinički neželjenih dogaĎaja.

U hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom, valsartan je smanjio izlučivanje albumina mokraćom. Kliničko ispitivanje MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) procjenjivalo je smanjenje izlučivanja albumina mokraćom uz valsartan (80 – 160 mg jednom dnevno) u usporedbi s amlodipinom (5 – 10 mg jednom dnevno) u 332 dijabetičara tipa 2 (srednja dob: 58 godina; 265 muškarca) s mikroalbuminurijom (valsartan: 58 µg/min; amlodipin: 55,4 µg/min), normalnim ili povišenim krvnim tlakom i očuvanom funkcijom bubrega (kreatinin u krvi < 120 µmol/l). U 24. tjednu izlučivanje albumina mokraćom bilo je smanjeno (p < 0,001) za 42% (-24,2 µg/min; 95% CI: - 40,4 do -19,1) uz valsartan te oko 3% (-1,7 µg/min; 95% CI: - 5,6 do 14,9) uz amlodipin, unatoč sličnim stopama sniženja krvnog tlaka u obje skupine.

Kliničko ispitivanje DROP (eng. Diovan Reduction of Proteinuria) dodatno je ispitivalo učinkovitost valsartana na smanjenje izlučivanja albumina mokraćom u 391 hipertenzivnog bolesnika (krvni tlak 150/88 mmHg) s dijabetesom tipa 2, albuminurijom (srednja vrijednost 102 µg/min; 20 – 700 µg/min) i očuvanom funkcijom bubrega (srednja vrijednost kreatinina u serumu: 80 µmol/l). Bolesnici su bili randomizirani da primaju jednu od 3 doze valsartana (160, 320 i 640 mg jednom dnevno) i liječeni 30 tjedana. Cilj ispitivanja bio je odrediti optimalnu dozu valsartana za smanjenje izlučivanja albumina mokraćom u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2. U 30. tjednu, izlučivanje albumina mokraćom je značajno smanjeno za 36% u odnosu na početnu vrijednost uz valsartan od 160 mg (95% CI: 22 do 47%) te za 44% uz valsartan od 320 mg (95% CI: 31 do 54%). Zaključeno je da 160 – 320 mg valsartana dovodi do klinički značajnog smanjenja izlučivanja albumina mokraćom u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna

15

60492649815830

disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Hidroklorotiazid

Primarno mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je distalni zavijeni tubul bubrega. Pokazalo se da u kori bubrega postoji receptor visokog afiniteta koji djeluje kao primarno mjesto vezanja za djelovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl-a u distalnom zavijenom tubulu. Način djelovanja tiazida uključuje inhibiciju Na+Cl- simportera vjerojatno kompeticijom za mjesto vezanja Cl- iona, te tako utječe na mehanizam reapsorpcije elektrolita: direktno povećavaju izlučivanje natrija i klorida u otprilike jednakoj mjeri te indirektno diuretskim učinkom smanjuju volumen plazme s posljedičnim porastom aktivnosti renina u plazmi, sekrecijom aldosterona i gubitkom kalija mokraćom te smanjenjem kalija u serumu. Veza renin-aldosteron posredovana je angiotenzinom II, tako da je smanjenje kalija u serumu manje izraženo kod zajedničke primjene s valsartanom, nego kod monoterapije hidroklorotiazidom.

Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8 629 slučajeva SCC-a usklaĎenih s 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥ 50,000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagoĎenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost izmeĎu raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu: 633 slučaja raka usana usklaĎeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je s prilagoĎenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4).

Valsartan/hidroklorotiazid

Sistemska raspoloživost hidroklorotiazida smanjena je za oko 30% kada se primjenjuje zajedno s valsartanom. Na kinetiku valsartana ne utječe značajno zajednička primjena s hidroklorotiazidom. Ova uočena interakcija ne utječe na primjenu kombinacije valsartana i hidroklorotiazida, budući da su kontrolirana klinička ispitivanja pokazala jasan antihipertenzivni učinak veći od onog koji se postiže primjenom pojedinačnih djelatnih tvari ili placeba.

Valsartan

Apsorpcija

Nakon oralne primjene samo valsartana, vršne koncentracije valsartana u plazmi postižu se unutar 2 – 4 sata. Srednja apsolutna bioraspoloživost je 23%. Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću AUC-a) valsartanu za oko 40% te vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, premda su od oko 8 sati nakon uzimanja doze koncentracije valsartana u plazmi slične u skupini koja je uzimala uz hranu i one koja je bila natašte. Navedeno smanjenje AUC-a nije, meĎutim, praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog učinka, te se stoga valsartan može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene iznosi oko 17 litara, što upućuje na to da se valsartan ne distribuira u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u visokom postotku veže na serumske proteine (94 – 97%), uglavnom na serumski albumin.

Biotransformacija

16

60492649815830

Valsartan se ne transformira u većoj mjeri, budući da se samo 20% doze može naći u obliku metabolita. Hidroksi metabolit je identificiran u plazmi u niskim koncentracijama (manje od 10% AUC-a valsartana). Taj metabolit nije farmakološki djelatan.

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α < 1 sat, a t½β oko 9 sati). Valsartan se primarno eliminira stolicom (oko 83%) i mokraćom (oko 13% doze), uglavnom u nepromijenjenom obliku. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme je oko 2 L/sat, dok je bubrežni klirens 0,62 L/sat (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvrijeme valsartana je 6 sati.

Hidroklorotiazid

Apsorpcija

Apsorpcija hidroklorotiazida nakon oralne primjene je brza (tmax oko 2h). Povećanje srednje vrijednosti AUC-u je linearno i proporcionalno dozi u terapijskom rasponu.

Učinak hrane na apsorpciju hidroklorotiazida, ako postoji, ima vrlo malu kliničku značajnost. Apsolutna bioraspoloživost hidroklorotiazida je 70% nakon oralne primjene.

Distribucija

Prividni volumen distribucije je 4 – 8 l/kg.

Cirkulirajući hidroklorotiazid se veže za proteine u serumu (40 – 70%), uglavnom na serumski albumin. Hidroklorotiazid se takoĎer nakuplja u eritrocitima s razinom od približno 3 puta od razine u plazmi.

Eliminacija

Hidroklorotiazid se uglavnom eliminira kao nepromijenjeni lijek. Hidroklorotiazid se eliminira iz plazme s poluvijekom od prosječno 6 do 15 sati u terminalnoj fazi eliminacije. Nema promjene u kinetici hidroklorotiazida uz opetovano doziranje, a nakupljanje je minimalno kod doziranja jedanput dnevno. Više od 95% apsorbirane doze se izlučuje mokraćom u nepromijenjenom obliku. Bubrežni klirens se odvija pasivnom filtracijom i aktivnim izlučivanjem u bubrežne tubule.

Posebne populacije

Starije osobe

Sustavna izloženost valsartanu bila je u nekih starijih ispitanika nešto viša nego u mladih; to meĎutim nema nikakav klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidroklorotiazida smanjen i u zdravih i u hipertenzivnih starijih bolesnika u usporedbi s mladim zdravim dobrovoljcima.

Oštećenje funkcije bubrega

U preporučenoj dozi Valnorma H nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s brzinom glomerularne filtracije (GFR) od 30 – 70 ml/min.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) i u bolesnika na dijalizi nema dostupnih podataka za Valnorm H. Valsartan se u velikoj mjeri veže za proteine plazme i ne odstranjuje se dijalizom, dok se uklanjanje hidroklorotiazida postiže dijalizom.

Ako postoji oštećenje funkcije bubrega, srednje vršne razine u plazmi i vrijednosti AUC za hidroklorotiazid se povećavaju, a brzina izlučivanja u mokraći se smanjuje. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, uočeno je povećanje AUC hidroklorotiazida od tri puta. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega uočeno je povećanje AUC od 8 puta. Hidroklorotiazid je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio

4.3.).

60492649815830

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju farmakokinetike u bolesnika s blagom (n=6) do umjerenom (n=5) disfunkcijom jetre, izloženost valsartanu se otprilike dvostruko povećala u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.). Nema podataka o primjeni valsartana u bolesnika s teškom disfunkcijom jetre (vidjeti dio 4.3.). Bolest jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku hidroklorotiazida.

Potencijalna toksičnost kombinacije valsartana i hidroklorotiazida nakon oralne primjene istražena je u štakora i u marmozet majmuna u ispitivanjima koja su trajala do 6 mjeseci. Nisu se pojavili nalazi zbog kojih bi se isključila primjena terapijskih doza u ljudi.

U ispitivanjima kronične toksičnosti, promjene uzrokovane kombinacijom najvjerojatnije su uzrokovane komponentom valsartana. Ciljni organ za ispitivanje toksičnosti bio je bubreg, a reakcija je bila izraženija u marmozet majmuna nego u štakora. Kombinacija je dovela do oštećenje bubrega (nefropatija s tubularnom bazofilijom, porastom ureje u plazmi, kreatinina u plazmi i kalija u serumu, povećanja volumena mokraće i elektrolita u mokraći pri dozi od 30 mg/kg/dan valsartana + 9 mg/kg/dan hidroklorotiazida u štakora i 10 + 3 mg/kg/dan u majmuna), vjerojatno zbog promjene bubrežne hemodinamike. Te doze u štakora, redom, predstavljaju 0,9 i 3,5 puta veće doze od maksimalne preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2. Te doze u marmozet majmuna, redom, predstavljaju 0,3 i 1,2 puta veće doze od maksimalne preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2 (izračun podrazumijeva oralnu dozu od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji s 25 mg/dan hidroklorotiazida u bolesnika tjelesne težine od 60 kg).

Visoke doze kombinacije valsartana i hidroklorotiazida uzrokovale su sniženje parametara za eritrocite (broja eritrocita, hemoglobina, hematokrita, od 100 + 31 mg/kg/dan u štakora i 30 + 9 mg/kg/dan u marmozet majmuna). Te doze u štakora, redom, predstavljaju 3,0 i 12 puta veće doze od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2. Te doze u marmozet majmuna, redom, predstavljaju 0,9 i 3,5 puta veće doze od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2 (izračun podrazumijeva oralnu dozu od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji s 25 mg/dan hidroklorotiazida te bolesnika tjelesne težine od 60 kg).

U marmozet majmuna je uočeno oštećenje sluznice želuca (pri dozi od 30 + 9 mg/kg/dan). Kombinacija je takoĎer dovela do hiperplazije aferentnih arteriola bubrega (pri dozi od 600 + 188 mg/kg/dan u štakora te 30 + 9 mg/kg/dan u marmozet majmuna). Te doze u marmozet majmuna, redom, predstavljaju 0,9 i 3,5 puta veće doze od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2. Te doze u štakora, redom, predstavljaju 18 i 73 puta veće doze od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2 (izračun podrazumijeva oralnu dozu od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji s 25 mg/dan hidroklorotiazida te bolesnika tjelesne težine od 60 kg).

Izgleda da se gore navedeni učinci mogu pripisati farmakološkim učincima visokih doza valsartana (blokade angiotenzinom II inducirane inhibicije oslobaĎanja renina uz stimulaciju stanica koje stvaraju renin), a takoĎer se javljaju i s ACE inhibitorima. Izgleda da ovi nalazi nisu značajni za primjenu terapijskih doza valsartana u ljudi.

Kombinacija valsartana i hidroklorotiazida nije ispitana na mutagenost, kromosomske lomove ili kancerogenost jer ne postoje dokazi o interakciji izmeĎu ove dvije tvari. MeĎutim, ovi su testovi provedeni pojedinačno za valsartan i hidroklorotiazid te nisu naĎeni dokazi o mutagenosti, kromosomskih lomova ili kancerogenosti.

U štakora su doze toksične za majku (600 mg/kg/dan) tijekom zadnjih dana gestacije i laktacije rezultirale smanjenim preživljavanjem, smanjenim dobivanjem tjelesne težine i odgoĎenim razvojem (odvajanje uške i otvaranje ušnog kanala) kod mladunčadi (vidjeti dio 4.6.). Te doze u štakora (600 mg/kg/dan) su otprilike 18 puta veće od najveće preporučene doze u ljudi temeljeno na mg/m2

18

60492649815830

(izračun podrazumijeva oralnu dozu od 320 mg/dan valsartana te bolesnika tjelesne težine od 60 kg). Slični nalazi su uočeni s valsartanom/hidroklorotiazidom u štakora i kunića. U ispitivanjima embrio-fetalnog razvoja (segment II) s valsartanom/hidroklorotiazidom u štakora i kunića nije bilo dokaza teratogenosti; uočena je, meĎutim, fetotoksičnost povezana s toksičnošću za majku.

Jezgra

celuloza, mikrokristalična krospovidon

magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni.

Ovojnica

Valnorm H 80 mg/12,5 mg: hipromeloza

makrogol 8000 talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172).

Valnorm H 160 mg/12,5 mg: hipromeloza

makrogol 8000 talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172).

Valnorm H 160 mg/25 mg: hipromeloza

makrogol 4000 talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crni (E172).

3 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

19

60492649815830

Valnorm H 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg PVC/PVDC/Al blister pakiranja

PVC/PE/PVDC/Al blister pakiranja PA/Al/PVC/Al blister pakiranja

Veličina pakiranja: jedno pakiranja sadrži 30 ili 60 filmom obloženih tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Valnorm H filmom obložene tablete sadrže dvije djelatne tvari koje se zovu valsartan i hidroklorotiazid. Obje ove tvari pomažu u kontroli visokog krvnog tlaka (hipertenzije).

 Valsartan pripada skupini lijekova koji se zovu antagonisti receptora angiotenzina II, koji pomažu u kontroli povišenog krvnog tlaka. Angiotenzin II je tvar u tijelu koja dovodi do suženja krvnih žila i time do porasta Vašeg krvnog tlaka. Valsartan djeluje tako što blokira učinak angiotenzina II. Rezultat toga je širenje krvnih žila i pad krvnog tlaka.

 Hidroklorotiazid pripada skupini lijekova koji se zovu tiazidni diuretici (takoĎer poznati kao "tablete za mokrenje"). Hidroklorotiazid povećava izlučivanje mokraće, što takoĎer, snižava krvni tlak.

Valnorm H koristi se za liječenje povišenog krvnog tlaka koji se ne može odgovarajuće kontrolirati samo s jednom djelatnom tvari.

Povišeni krvni tlak povećava opterećenje srca i arterija. Ukoliko se ne liječi, može oštetiti krvne žile u mozgu, srcu i bubrezima, što može dovesti do moždanog udara, zatajenja srca ili zatajenja bubrega. Povišeni krvni tlak povećava rizik od srčanih udara. Snižavanjem krvnog tlaka na normalnu razinu smanjuje se rizik od razvoja ovih bolesti.

Nemojte uzimati Valnorm H:

– ako ste alergični na valsartan, hidroklorotiazid, derivate sulfonamida (tvari kemijski srodne hidroklorotiazidu) ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

– ako ste trudni više od 3 mjeseca (takoĎer je bolje izbjegavati Valnorm H u ranoj trudnoći – vidjeti dio – Trudnoća)

– ako imate tešku bolest jetre, uništenje malih žučnih vodova unutar jetre (bilijarna ciroza) koje vodi do nakupljanja žuči u jetri (kolestaza)

– ako imate tešku bolest bubrega

– ako ne možete mokriti, ako Vaše tijelo ne može stvarati mokraću (anurija) – ako ste na dijalizi

– ako Vam je razina kalija ili natrija u krvi niža od normalne, ili ako je razina kalcija u Vašoj krvi viša od normalne unatoč liječenju

– ako imate giht

– ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren

Ako se bilo što od ovoga odnosi na Vas, nemojte uzeti lijek već se obratite svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Valnorm H:

 ako uzimate lijekove koji štede kalij, nadomjeske kalija ili zamjene za sol koje sadrže kalij ili druge lijekove koji povećavaju količinu kalija u Vašoj krvi poput heparina. Vaš će liječnik možda trebati redovito kontrolirati količinu kalija u Vašoj krvi.

 ako imate niske razine kalija u krvi  ako imate proljev ili jako povraćate

 ako uzimate visoke doze tableta za mokrenje (diuretike)  ako imate tešku srčanu bolest

 ako bolujete od zatajenja srca ili ste imali srčani udar. Pažljivo slijedite upute Vašeg liječnika o početnoj dozi. Vaš će liječnik možda provjeriti funkciju Vaših bubrega.

 ako bolujete od suženja bubrežne arterije  ako ste nedavno primili novi bubreg

 ako bolujete od hiperaldosteronizma. To je bolest u kojoj Vaše nadbubrežne žlijezde stvaraju previše hormona aldosterona. Ako se to odnosi na Vas, ne preporučuje se primjena Valnorma H.

 ako imate bolest jetre ili bubrega

 ako ste tijekom uzimanja drugih lijekova (uključujući ACE inhibitore) iskusili oticanje jezika i lica uzrokovano alergijskom reakcijom koja se zove angioedem, obavijestite svog liječnika. Ako se navedeni simptomi pojave tijekom uzimanja Valnorma H, odmah prestanite uzimati Valnorm H i nemojte ga više nikad uzimati (takoĎer pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. To će Vam pomoći da ostvarite najbolje rezultate i smanjiti rizik od nuspojava. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom, ako niste sigurni.

Osobe s visokim krvnim tlakom često ne osjećaju nikakve znakove ovog problema. Mnogi se mogu osjećati sasvim normalno. Zbog toga je još važnije da odlazite na preglede kod svog liječnika čak i ako se dobro osjećate.

Vaš liječnik će Vam reći točno koliko Valnorm H tableta trebate uzimati. Ovisno o tome kako reagirate na liječenje, liječnik Vam može preporučiti višu ili nižu dozu.

– Uobičajena doza Valnorma H je jedna tableta na dan.

– Nemojte mijenjati dozu ili prestati uzimati tablete bez savjetovanja sa svojim liječnikom. – Lijek je potrebno uzimati u isto vrijeme svaki dan, obično ujutro.

– Valnorm H možete uzimati s hranom ili bez nje. – Progutajte tabletu s čašom vode.

Ako uzmete više Valnorma H nego što ste trebali

Ako osjetite jaku omaglicu i/ili nesvjesticu, legnite i odmah se javite svom liječniku.

Ako ste nehotice uzeli previše tableta, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili se javite u bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti Valnorm H

Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. MeĎutim, ako je već skoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Valnorm H

Prekid liječenja Valnormom H može uzrokovati pogoršanje Vašeg krvnog tlaka. Nemojte prestati uzimati Vaš lijek, osim ako Vam liječnik to ne kaže.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ove se nuspojave mogu javiti s odreĎenom učestalošću, što je definirano na sljedeći način:  vrlo često (javljaju se u više od 1 na 10 liječenih osoba)

 često (javljaju se u 1 do 10 na 100 liječenih osoba)

 manje često (javljaju se u 1 do 10 na 1000 liječenih osoba)  rijetko (javljaju se u 1 do 10 na 10000 liječenih osoba)

 vrlo rijetko (javljaju se u manje od 1 na 10000 liječenih osoba)

 nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne i zahtijevati hitnu medicinsku pomoć:

Odmah se javite svom liječniku ako osjetite simptome angioedema poput: – oticanja lica, jezika ili grla

– otežanog disanja i gutanja – urtikarije (koprivnjače).

Ako osjetite bilo koji od navedenih simptoma, odmah prekinite uzimati Valnorm H i javite se Vašem liječniku (takoĎer vidjeti dio 2. Upozorenja i mjere opreza).

Druge nuspojave uključuju:

Manje često – kašalj

– niski krvni tlak – ošamućenost

– dehidracija (sa simptomima žeĎi, suhih usta i jezika, rijetkog mokrenja, tamno obojene mokraće, suhe kože)

– bol u mišićima – umor

– trnci ili utrnutost – zamagljen vid

– šumovi u ušima (npr. pištanje, zvonjenje).

Vrlo rijetko – omaglica – proljev

– bol u zglobovima.

Nepoznato

– otežano disanje

– jako smanjeno mokrenje

– snižena razina natrija u krvi (što može izazvati umor, smetenost, trzanje mišića i/ili konvulzije u teškim slučajevima)

– snižena razina kalija u krvi (ponekad sa slabošću mišića, mišićnim grčevima, nenormalnim srčanim ritmom)

– snižena razina bijelih krvnih stanica (sa simptomima poput vrućice, infekcija kože, grlobolje ili čireva u ustima zbog infekcija, slabosti)

– povišena razina bilirubina u krvi (što može, u težim slučajevima, izazvati žutilo kože i očiju)

– povišena razina dušika iz ureje i kreatinina u krvi (što može upućivati na poremećenu funkciju bubrega)

– povišena razina mokraćne kiseline u krvi (što može, u težim slučajevima, izazvati giht) – sinkopa (nesvjestica).

Nuspojave zabilježene s lijekovima koji sadrže samo valsartan ili samo hidroklorotiazid:

Valsartan

Manje često

– vrtoglavica – bol u trbuhu.

Vrlo rijetko

 intestinalni angioedem: oticanje u crijevima praćeno simptomima kao što su bol u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev.

Nepoznato

– stvaranje mjehura na koži (znak buloznog dermatitisa)

– kožni osip sa svrbežom ili bez njega, zajedno s nekim od sljedećih znakova ili simptoma: vrućica, bol u zglobovima, bol u mišićima, otečeni limfni čvorovi i/ili simptomi nalik gripi

– osip, ljubičasto-crvene pjege, vrućica, svrbež (simptomi upale krvnih žila)

– snižena razina krvnih pločica (ponekad s neuobičajenim krvarenjem ili pojavom modrica) – povišena razina kalija u krvi (ponekad s mišićnim grčevima, nepravilnim srčanim ritmom)

– alergijske reakcije (sa simptomima poput osipa, svrbeža, urtikarije, otežanog disanja ili gutanja, omaglice)

– oticanje uglavnom lica i grla, osip, svrbež

– porast vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije

– snižena razina hemoglobina i sniženi udio crvenih krvnih stanica u krvi (što oboje može u teškim slučajevima dovesti do anemije)

– zatajenje bubrega

– snižena razina natrija u krvi (što može izazvati umor, smetenost, trzanje mišića i/ili konvulzije u teškim slučajevima).

Hidroklorotiazid

Vrlo često

 snižena razina kalija u krvi

 povišena razina masnoća u krvi.

Često

– snižena razina natrija u krvi

– snižena razina magnezija u krvi

– povišena razina mokraćne kiseline u krvi – osip sa svrbežom i druge vrste osipa

– smanjeni tek

– blaga mučnina i povraćanje

– omaglica, nesvjestica pri ustajanju

– nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije.

Rijetko

– oticanje i plikovi na koži (zbog povećane osjetljivosti na sunce) – povišena razina kalcija u krvi

– povišena razina šećera u krvi – šećer u mokraći

– pogoršanje dijabetičkog metaboličkog stanja

– zatvor, proljev, nelagoda u želucu ili crijevima, poremećaji jetre koji se mogu pojaviti zajedno sa žutilom kože i očiju

– nepravilni srčani ritam – glavobolja

– poremećaji spavanja

– tužno raspoloženje (depresija)

– snižene razine krvnih pločica (ponekad s krvarenjem ili modricama pod kožom) – omaglica

– trnci ili obamrlost – poremećaj vida.

Vrlo rijetko

– upala krvnih žila sa simptomima poput osipa, ljubičasto-crvenih pjega, vrućice (vaskulitis)

– osip, svrbež, koprivnjača, poteškoće u disanju ili gutanju, omaglica (reakcije preosjetljivosti)

– teška kožna bolest koja uzrokuje osip, crvenilo kože, mjehure na usnicama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, vrućicu (toksična epidermalna nekroliza)

– osip na licu, bol u zglobovima, mišićni poremećaj, vrućica (eritematozni lupus) – teški bolovi u gornjem dijelu trbuha (pankreatitis)

– otežano disanje s vrućicom, kašljanje, piskanje, nedostatak zraka (respiratorni distres uključujući pneumonitis i plućni edem)

– vrućica, grlobolja, učestale infekcije (agranulocitoza)

– bljedilo kože, umor, nedostatak zraka, tamna mokraća (hemolitička anemija) – vrućica, grlobolja ili ulceracija u ustima zbog infekcija (leukopenija)

– smetenost, umor, trzanje mišića i grčevi (spazam), ubrzano disanje (hipokloremijska alkaloza)

– akutni respiratorni distres (znakovi uključuju težak nedostatak zraka, vrućicu, slabost i smetenost).

Nepoznato

 slabost, podljevi i učestale infekcije (aplastična anemija)

 jako smanjeno stvaranje mokraće (mogući znakovi poremećaja ili zatajenja bubrega)

 oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutnog glaukoma zatvorenog kuta)

 osip, crvenilo kože, mjehuri na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, vrućica (mogući znakovi multiformnog eritema)

 mišićni spazam

 vrućica (pireksija)  slabost (astenija)

 rak kože i usana (nemelanomski rak kože).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju, iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako na pakiranju primijetite oštećenje ili na kojem su vidljivi znakovi otvaranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Valnorm H sadrži

Djelatne tvari su: valsartan i hidroklorotiazid.

Svaka Valnorm H 80 mg/12,5 mg filmom obložena tableta sadrži 80 mg valsartana i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Svaka Valnorm H 160 mg/12,5 mg filmom obložena tableta sadrži 160 mg valsartana i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Svaka Valnorm H 160 mg/25 mg filmom obložena tableta sadrži 160 mg valsartana i 25 mg hidroklorotiazida.

Pomoćne tvari su:

Valnorm H 80 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Jezgra: mikrokristalična celuloza, krospovidon, magnezijev stearat, bezvodni koloidni silicijev dioksid.

Ovojnica: hipromeloza, makrogol 8000, talk, titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172).

Valnorm H 160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Jezgra: mikrokristalična celuloza, krospovidon, magnezijev stearat, bezvodni koloidni silicijev dioksid.

Ovojnica: hipromeloza, makrogol 8000, talk, titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172). Valnorm H 160 mg/25 mg filmom obložene tablete

Jezgra: mikrokristalična celuloza, krospovidon, magnezijev stearat, bezvodni koloidni silicijev dioksid.

Ovojnica:hipromeloza, makrogol 4000, talk, titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172), crni željezov oksid (E172).

Kako Valnorm H izgleda i sadržaj pakiranja filmom obložena tableta

Valnorm H 80 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Filmom obložena tableta, svijetlonarančasta, ovalna, blago konveksna, s utisnutom oznakom "HGH" na jednoj i "CG" na drugoj strani. Duljina tablete je približno 10,2 mm, a širina tablete približno 5,4 mm.

Valnorm H 160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Filmom obložena tableta, tamnocrvena, ovalna, blago konveksna, s utisnutom oznakom "HHH" na jednoj i "CG" na drugoj strani. Duljina tablete je približno 15,2 mm, a širina tablete približno 6,2 mm.

Valnorm H 160 mg/25 mg filmom obložene tablete

Filmom obložena tableta, smeĎenarančasta, ovalna, blago konveksna, s utisnutom oznakom "HXH" na jednoj i "NVR" na drugoj strani. Duljina tablete je približno 14,2 mm, a širina tablete približno 5,7 mm.

Veličina pakiranja: blister pakiranja od 30 ili 60 filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, 10000 Zagreb

ProizvoĎač

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57,1526 Ljubljana, Slovenija Lek Pharmaceuticals d.d., Trimlini 2d, 9220 Lendava, Slovenija Lek S.A., ul. Domaniewska 50 c, PL-02-672 Varšava, Poljska

Lek S.A., Ul. Podlipie 16, 95010 Strykow, Poljska

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Njemačka Sandoz S.R.L., Str. Livezeni nr.7A, 540472 Tg Mures, Rumunjska

Novartis Pharma S.p.A, Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (Napulj), Italija

Način i mjesto izdavanja lijeka

Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u siječnju 2025.