Co-Diovan 160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih.

Co-Diovan fiksna kombinacija doza indicirana je u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran monoterapijom valsartanom ili hidroklorotiazidom.

Doziranje

Preporučena doza Co-Diovana je jedna filmom obložena tableta jednom dnevno. Preporučuje se pojedinačno titriranje doze svakog sastojka. U svakom slučaju, potrebno je provoditi titriranje pojedinačnih sastojaka do sljedeće doze kako bi se smanjio rizik od hipotenzije i drugih štetnih dogaĎaja.

6049264115940

Kada je klinički opravdano, u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran monoterapijom valsartanom ili hidroklorotiazidom može se razmotriti direktni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju pod uvjetom da je provedeno preporučeno titriranje doze pojedinačnih sastojaka.

Nakon uvoĎenja terapije potrebno je procijeniti klinički odgovor na Co-Diovan te ako krvni tlak ostane nekontroliran doza se može povećati povećanjem bilo kojeg od sastojka do najviše doze od 320 mg/25 mg Co-Diovana.

Antihipertenzivni učinak je jako prisutan unutar 2 tjedna.

U većine bolesnika maksimalni učinci se postižu unutar 4 tjedna. MeĎutim, u nekih bolesnika može biti potrebno 4-8 tjedana liječenja. To je potrebno uzeti u obzir tijekom titriranja doze.

Co-Diovan (samo 320 mg/25 mg)

Ako se nakon 8 tjedana ne vidi značajan dodatni učinak Co-Diovana 320 mg/25 mg, potrebno je razmotriti liječenje dodatnim ili zamjenskim antihipertenzivnim lijekom (vidjeti dio 4.3,4.4,4.5 i 5.1).

Način primjene

Co-Diovan se može uzimati s hranom ili bez nje, a treba ga uzeti s vodom.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije (GFR)≥30 ml/min) dozu nije potrebno prilagoĎavati. Budući da sadrži hidroklorotiazid, primjena Co-Diovana je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (GFR < 30 ml/min) i anurijom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez kolestaze, doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg (vidjeti dio 4.4). Nije potrebno prilagoĎavanje doze hidroklorotiazida za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Zbog valsartana koji je njegov sastojak, Co-Diovan je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ili s bilijarnom cirozom i kolestazom (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.).

Starije osobe

U starijih bolesnika nije potrebno prilagoĎavati dozu.

Pedijatrijski bolesnici

Co-Diovan se ne preporučuje za primjenu u djece ispod 18 godina starosti zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

- Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i), druge sulfonamidne lijekove ili na bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). - Teško oštećenje jetre, bilijarna ciroza i kolestaza.

- Teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), anurija.

- Refraktorna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcemija i simptomatska hiperuricemija.

- Istodobna primjena Co-Diovana s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR <60 ml/min/1,73m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Promjene elektrolita u serumu Valsartan

Istodobna primjena s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama za sol koje sadrže kalij i ostalim tvarima koje mogu povisiti razinu kalija (heparin, itd.) se ne preporučuje. Po potrebi se može provesti kontrola kalija.

Hidroklorotiazid

Tijekom liječenja tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid, zabilježena je hipokalijemija. Preporučuje se česta kontrola kalija u serumu.

Liječenje tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid, je povezano s hiponatrijemijom i hipokloremijskom alkalozom. Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju izlučivanje magnezija mokraćom, što može rezultirati hipomagnezijemijom. Tiazidni diuretici smanjuju izlučivanje kalcija. To može rezultirati hiperkalcemijom.

Kao i u bilo kojeg bolesnika koji prima diuretsku terapiju, potrebno je periodički odreĎivati elektrolite u serumu u odgovarajućim intervalima.

Bolesnici sa sniženom razinom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine

U bolesnika koji primaju tiazidne diuretike, uključujući hidroklorotiazid, potrebno je pratiti kliničke znakove neravnoteže tekućine ili elektrolita.

U bolesnika s teškim nedostatkom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u rijetkim je slučajevima moguća pojava simptomatske hipotenzije nakon uvoĎenja terapije Co-Diovanom. Nedostatak natrija i/ili volumena tekućine treba korigirati prije početka liječenja Co-Diovanom.

Bolesnici s teškim kroničnim zatajenjem srca ili drugim stanjima koja stimuliraju renin-angiotenzin-aldosteron sustav

U bolesnika u kojih funkcija bubrega može ovisiti o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca) je liječenje inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima bilo povezano s pojavom oligurije i/ili progresivne azotemije, a u rijetkim slučajevima i s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrti. Evaluacija bolesnika sa zatajenjem srca ili zatajenjem srca nakon infarkta miokarda treba uvijek uključiti procjenu funkcije bubrega. Primjena Co-Diovana u bolesnika s teškim kroničnim zatajenjem srca nije utvrĎena.

Stoga se ne može isključiti mogućnost da primjena Co-Diovana takoĎer može biti povezana s oštećenjem funkcije bubrega zbog inhibicije sustava renin-angiotenzin-aldosteron. Co-Diovan se ne bi trebao primjenjivati u ovih bolesnika.

Stenoza bubrežne arterije

Co-Diovan se ne bi trebao koristiti za liječenje hipertenzije u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije kod postojanja samo jednog bubrega, jer urea u krvi i kreatinin u serumu mogu porasti u tih bolesnika.

Primarni hiperaldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom se ne bi trebali liječiti Co-Diovanom, jer njihov renin-angiotenzin sustav nije aktiviran.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sa svim ostalim vazodilatatorima, nužan je poseban oprez u bolesnika sa stenozom aortnog ili mitralnog zaliska ili s opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega i klirensom kreatinina ≥30 ml/min dozu nije potrebno prilagoĎavati (vidjeti dio 4.2). Kada se Co-Diovan koristi u bolesnika s oštećenjem bubrega preporučuje se periodičko praćenje razina kalija, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu.

PresaĎivanje bubrega

Trenutno ne postoji iskustvo sigurne primjene Co-Diovana u bolesnika kojima je nedavno presaĎen bubreg.

Oštećenje jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez kolestaze, Co-Diovan treba primjenjivati oprezno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Tiazide treba primjenjivati oprezno u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, budući da manje promjene u ravnoteži tekućine ili elektrolita mogu ubrzati hepatičku komu.

Angioedem u anamnezi

Angioedem, uključujući oticanje grkljana i glotisa, koji je uzrokovao opstrukciju dišnih putova i/ili oticanje lica, usana, ždrijela, i/ili jezika, prijavljen je u bolesnika liječenih valsartanom; neki od ovih bolesnika iskusili su angioedem s drugim lijekovima, uključujući ACE inhibitore. Primjenu Co-Diovana u bolesnika u kojih se razvio angioedem treba odmah prekinuti, a Co-Diovan se ne smije ponovno primijeniti (vidjeti dio 4.8).

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II uključujući valsartan (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu lijeka valsartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Sistemski eritemski lupus

Zabilježeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritemski lupus.

Ostali metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu promijeniti toleranciju glukoze i povisiti razine kolesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. U bolesnika sa dijabetes melitusom može biti potrebno prilagoditi dozu inzulina ili oralnih hipoglikemijskih lijekova.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija mokraćom, te uzrokovati povremena i blaga povećanja kalcija u serumu, iako nisu prisutni poznati poremećaji metabolizma kalcija. Značajna hiperkalcemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida treba prekinuti prije izvoĎenja testova paratireoidne funkcije.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnih reakcija su zabilježeni s tiazidnim diureticima (vidjeti dio 4.8). Ako se tijekom liječenja jave fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita izloženih područja od sunca ili umjetnog UVA zračenja.

Trudnoća

Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA, od engl. angiotensin II receptor antagonists) ne smije se započeti tijekom trudnoće. Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje

60492649815830

AIIRA-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Općenito

Potreban je oprez u bolesnika koji su već bili preosjetljivi na druge antagoniste angiotenzin II receptora. Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid su vjerojatnije u bolesnika s alergijom ili astmom.

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog kuta

Hidroklorotiazid, koji je sulfonamid, povezan je s idiosinkratskom reakcijom koja rezultira efuzijom žilnice uz ispad vidnog polja, akutnom prolaznom kratkovidnošću i akutnim glaukomom zatvorenog kuta. Simptomi uključuju nagli nastup smanjene vidne oštrine ili boli u očima i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do tjedana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida.

Primarna je terapija prekid uzimanja hidroklorotiazida čim je prije moguće. Može biti potrebno razmotriti promptno liječenje lijekovima ili kirurškim zahvatom ako intraokularni tlak i dalje nije pod kontrolom. Čimbenici rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamid ili penicilin.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. TakoĎer, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti takoĎer dio 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Co-Diovan i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Interakcije povezane i s valsartanom i s hidroklorotiazidom

5

60492649815830

Ne preporučuje se istodobna primjena Litij

Uočen je reverzibilni porast koncentracije litija u serumu i toksičnost pri istodobnoj primjeni litija s ACE-inhibitorima, antagonistima angiotenzin II receptora ili tiazidima, uključujući hidroklorotiazid. Budući da tiazidi smanjuju bubrežni klirens litija pretpostavlja se da Co-Diovan može dodatno povećati opasnost od toksičnosti litija. Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje razine litija u serumu.

Istodobna primjena koja zahtijeva oprez

Ostali antihipertenzivi

Co-Diovan može pojačati učinak drugih antihipertenzivnih tvari (npr. gvanetidin, metildopa, vazodilatatori, ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora, beta blokatori, blokatori kalcijevih kanala i direktni reninski inhibitori).

Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin)

Moguć je smanjeni odgovor na presorne amine. Klinički značaj ovog učinka nije siguran te on nije dovoljan da se isključi njihova primjena.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID, od engl. non-steroidal anti-inflammatory medicines), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilatnu kiselinu (>3 g/dan) i neselektivne NSAID-e NSAID-i mogu smanjiti antihipertenzivni učinak i antagonista angiotenzina II i hidroklorotiazida kada se primjenjuju istodobno. Osim toga, istodobna primjena Co-Diovana i NSAID-a može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije i dovesti do porasta kalija u serumu. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku liječenja, kao i odgovarajuća hidracija bolesnika.

Interakcije povezane s valsartanom

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) s ARB (engl. angiotensin II receptor blocker), ACEI ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Ne preporučuje se istodobna primjena

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjene za sol koje sadrže kalij i ostale tvari koje mogu povećati razinu kalija

Ako se u kombinaciji s valsartanom smatra nužnim propisati lijek koji utječe na razinu kalija, savjetuje se praćenje razine kalija u plazmi.

Prijenosnici

In vitro podaci ukazuju da je valsartan supstrat jetrenog transportera OATP1B1/OATP1B3 i efluksnog MRP2 transportera. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Istodobna primjena inhibitora transportera (npr. rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Potrebna je odgovarajuća skrb na početku i na kraju istodobnog liječenja s takvim lijekovima.

Bez interakcije

Kod ispitivanja interakcija s valsartanom nisu naĎene klinički značajne interkacije izmeĎu valsartana i sljedećih tvari: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. Digoksin i indometacin mogu ući u interakciju s hidroklorotiazidnom

komponentom Co-Diovana (vidi interakcije povezane s hidroklorotiazidom).

6

Interakcije povezane s hidroklorotiazidom

Istodobna primjena koja zahtijeva oprez

Lijekovi koji utječu na razinu kalija u serumu

Hipokalijemijski učinak hidroklorotiazida može se povećati istodobnom primjenom kaliuretičkih diuretika,, kortikosteroida, laksativa, ACTH, amfotericina, karbenoksolona, penicilina G, salicilatne kiseline i derivata)

Ako će se ti lijekovi propisivati s kombinacijom hidroklorotiazid-valsartan, savjetuje se praćenje razine kalija u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji mogu izazvati torsade de pointes

Zbog rizika od hipokalijemije, hidroklorotiazid se treba oprezno primjenjivati s lijekovima koji mogu izazvati torsade de pointes, osobito antiaritmicima klase Ia i klase III te nekim antipsihoticima.

Lijekovi koji utječu na razinu natrija u krvi

Hiponatrijemijski učinak diuretika može se pojačati istodobnom primjenom lijekova kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici, itd. Savjetuje se oprez kod dugoročne primjene tih lijekova.

Glikozidi digitalisa

Hipokalijemija ili hipomagnezijemija izazvana tiazidima može se javiti kao neželjeni učinak koji pojačavaja nastanak srčanih aritmija izazvanih digitalisom (vidjeti dio 4.4).

Kalcijeve soli i vitamin D

Primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, s vitaminom D ili kalcijevim solima može povećati porast kalcija u serumu. Istodobna primjena tiazidnih diuretika s kalcijevim solima može uzrokovati hiperkalcemiju u bolesnika kod kojih postoje predispozicije za hiperkalcemiju (npr. hiperparatireoidizam, zloćudna bolest ili stanja kojima posreduje vitamin D) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcija.

Antidijabetici (oralni lijekovi i inzulin)

Tiazidi mogu mijenjati toleranciju na glukozu. Može biti potrebno prilagoĎavanje doze antidijabetika.

Metformin treba oprezno primjenjivati zbog rizika od laktacidoze izazvane mogućim funkcionalnim zatajenjem bubrega povezanim s hidroklorotiazidom.

Beta-blokatori i diazoksid

Istodobna primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, s beta-blokatorima može povećati rizik od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu pojačati hiperglikemijski učinak diazoksida.

Lijekovi koji se koriste za liječenje gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti potrebno prilagoĎavanje doze urikozurika budući da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istodobna primjena s tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid, može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Antikolinergici i drugi lijekovi koji utječu na gastrointestinalni motilitet

Bioraspoloživost tiazidnih diuretika može se povećati antikolinergicima (npr. atropin, biperiden), vjerojatno zbog smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca.

Suprotno tome, predviĎa se da prokinetički lijekovi poput cisaprida mogu smanjiti bioraspoloživost tiazidnih diuretika.

Amantadin

6049264119898 Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu povećati rizik od neželjenih učinaka izazvanih amantadinom.

60492649815830

Ionsko-izmjenjivačke smole

Apsorpciju tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, smanjuju kolestiramin ili kolestipol. To bi moglo imati za posljedicu subterapijske učinke tiazidnih diuretika. MeĎutim, planiranje primjene doze hidroklorotiazida i smole tako da se hidroklorotiazid primjeni najmanje 4 h prije ili 4-6 h nakon primjene smola potencijalno bi smanjilo interakciju.

Citotoksične tvari

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu smanjiti izlučivanje citotoksičnih lijekova (npr. ciklofosfamid, metotreksat) putem bubrega i pojačati njihove mijelosupresivne učinke.

Nedepolarizirajući mišićni relaksansi (npr. tubokurarin)

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju djelovanje derivata kurare.

Ciklosporin

Istodobno liječenje s ciklosporinom može povećati rizik od hiperuricemije i komplikacija gihta. Alkohol, barbiturati ili narkotici

Istodobna primjena tiazidnih diuretika s tvarima koje imaju učinak snižavanja krvnog tlaka (npr. smanjenjem aktivnosti simpatičkog središnjeg živčanog sustava ili izravnim vazodilatacijskim djelovanjem) mogla bi potaknuti ortostatsku hipotenziju.

Metildopa

Postoje izolirana izvješća o hemolitičkoj anemiji u bolesnika koji se istodobno liječe metildopom i hidroklorotiazidom.

Jodna kontrastna sredstva

U slučaju dehidracije izazvane diuretikom postoji povećan rizik od akutnog zatajivanja bubrega, posebno kod primjene visokih doza preparata s jodom. Bolesnike je prije primjene potrebno rehidrirati.

Trudnoća

Valsartan

8766043815Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA, od engl. angiotensin II receptor antagonists) se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena AIIRA je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Na temelju epidemioloških dokaza rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja ne može se donijeti zaključak; meĎutim, mali porast rizika se ne može isključiti. S obzirom da nema podataka iz kontroliranih epidemioloških ispitivanja o riziku kod primjene AIIRA, sličan rizik može postojati i za ovu skupinu lijekova. Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji AIIRA-ima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju); vidjeti takoĎer dio 5.3.

Ako je došlo do izloženosti AIIRA-ima od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad majki koje su uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije

(vidjeti takoĎer dijelove 4.3 i 4.4).

8

Hidroklorotiazid

Postoji ograničeno iskustvo s hidroklorotiazidom tijekom trudnoće, posebno tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna. Hidroklorotiazid prelazi placentu. Temeljeno na farmakološkom mehanizmu djelovanja hidroklorotiazida njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja može ugroziti feto-placentnu perfuziju te može izazvati fetalne i neonatalne učinke poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Dojenje

Nisu dostupne informacije o primjeni valsartana tijekom dojenja. Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko Stoga se primjena Co-Diovana tijekom dojenja ne preporučuje. Tijekom dojenja se savjetuje alternativno liječenje s bolje utvrĎenim sigurnosnim profilom, posebno kod dojenja novoroĎenčeta ili nedonoščeta.

Nisu provedena ispitivanja učinka Co-Diovana na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri upravljanju vozilima ili rukovanju strojevima treba imati na umu da se katkada mogu javiti omaglica ili umor.

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima, kao i laboratorijski nalazi, koji su se češće javljali uz valsartan plus hidroklorotiazid nego placebo, te nuspojave koje su zabilježene u pojedinačnim izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su ispod prema klasifikaciji organskih sustava. Tijekom liječenja valsartanom/hidroklorotiazidom mogu se javiti nuspojave za koje je poznato da se javljaju sa svakom komponentom odvojeno, no one nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.

Nuspojave

Nuspojave su podijeljene prema učestalosti, pri čemu su najčešće navedene prve, na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1. Učestalost nuspojava s valsartanom/hidroklorotiazidom

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama

Nuspojave koje su ranije zabilježene s jednom od pojedinačnih komponenti mogu biti i potencijalne nuspojave Co-Diovana, iako one nisu uočene u kliničkim ispitivanjima niti nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 2. Učestalost nuspojava s valsartanom

Tablica 3. Učestalost nuspojava s hidroklorotiazidom

Hidroklorotiazid je u velikoj mjeri propisivan dugi niz godina, često u višim dozama od onih sadržanih u Co-Diovanu. Sljedeće nuspojave zabilježene su u bolesnika liječenih samo tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid:

Opis odabranih nuspojava

Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu

hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti takoĎer dijelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3816729332513900988497105Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Simptomi

Predoziranje valsartanom može rezultirati izrazitom hipotenzijom, što može dovesti do smanjene razine svijesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka. Uz to, sljedeći znakovi i simptomi mogu se javiti zbog predoziranja hidroklorotiazidnom komponentom: mučnina, pospanost, hipovolemija i poremećaji elektrolita povezani sa srčanim aritmijama i grčevima mišića.

Liječenje

Terapijske mjere ovise o vremenu uzimanja te o vrsti i težini simptoma, pri čemu je najvažnije stabilizirati stanje krvnog optoka.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba poleći i hitno dati nadomjestke soli i tekućine.

Valsartan se ne može ukloniti hemodijalizom, zbog svog snažnog vezanja u plazmi, dok se uklanjanje hidroklorotiazida može postići dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: antagonisti angiotenzina II i diuretici, valsartan i diuretici; ATK oznaka: C09D A03.

Valsartan/hidroklorotiazid Samo 80 mg/12,5 mg:

U dvostrukoslijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 12,5 mg hidroklorotiazida uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (14,9/11,3 mmHg) u usporedbi s 12,5 mg hidroklorotiazida (5,2/2,9 mmHg) i 25 mg hidroklorotiazida (6,8/5,7 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) s 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (60%) u usporedbi s 12,5 mg hidroklorotiazida (25%) i 25 mg hidroklorotiazida (27%).

U dvostrukoslijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 80 mg valsartana uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (9,8/8,2 mmHg) u usporedbi s 80 mg valsartana (3,9/5,1 mmHg) i 160 mg valsartana (6,5/6,2 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) s 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (51%) u usporedbi s 80 mg valsartana (36%) i 160 mg valsartana (37%).

U dvostrukoslijepom, randomiziranom, placebo kontroliranom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je usporeĎivalo različite kombinacije doza valsartana/hidroklorotiazida, u odnosu na

6049264115588 pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog

krvnog tlaka s kombinacijom 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (16,5/11,8 mmHg) u usporedbi s placebom (1,9/4,1 mmHg) i s 12,5 mg hidroklorotiazida (7,3/7,2 mmHg) i 80 mg valsartana (8,8/8,6 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) s 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (64%) u usporedbi s placebom (29%) i hidroklorotiazidom (41%).

Samo za 160 mg/12,5 mg i 160 mg/25 mg:

U dvostrukoslijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 12,5 mg hidroklorotiazida uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 160/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (12,4/7,5 mmHg) u usporedbi s 25 mg hidroklorotiazida (5,6/2,1 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (krvni tlak <140/90 mmHg ili sniženje sistoličkog krvnog tlaka ≥20 mmHg ili sniženje dijastoličkog krvnog tlaka ≥10 mmHg) s 160/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (50%) u usporedbi s 25 mg hidroklorotiazida (25%).

U dvostrukoslijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 160 mg valsartana uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka i s kombinacijom 160/25 mg valsartana/hidroklorotiazida (14,6/11,9 mmHg) i s 160/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (12,4/10,4 mmHg) u usporedbi s 160 mg valsartana (8,7/8,8 mmHg). Razlika u sniženju krvnog tlaka izmeĎu doza od 160/25 mg i 160/12,5 mg takoĎer je dosegla statističku značajnost. Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) s 160/25 mg (68%) i 160/12,5 mg (62%) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s 160 mg valsartana (49%).

U dvostrukoslijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je usporeĎivalo različite kombinacije doza valsartana/hidroklorotiazida, u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s placebom (1,9/4,1 mmHg) i odgovarajućim monoterapijama, odnosno s 12,5 mg hidroklorotiazida (7,3/7,2 mmHg), 25 mg hidroklorotiazida (12,7/9,3 mmHg) i 160 mg valsartana (12,1/9,4 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) s 160/25 mg (81%) i 160/12,5 mg (76%) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s placebom (29%) i odgovarajućim monoterapijama, odnosno s 12,5 mg hidroklorotiazida (41%), 25 mg hidroklorotiazida (54%) i 160 mg valsartana (59%).

Samo za 320 mg/12,5 mg i 320 mg/25 mg:

U dvostrukoslijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 320 mg valsartana uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka i s kombinacijom 320/25 mg valsartana/hidroklorotiazida (15,4/10,4 mmHg) i s 320/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (13,6/9,7 mmHg) u usporedbi s 320 mg valsartana (6,1/5,8 mmHg).

Razlika u sniženju sistoličkog krvnog tlaka izmeĎu doza od 320/25 mg i 320/12,5 mg takoĎer je dosegla statističku značajnost. Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) s 320/25 mg (75%) i 320/12,5 mg (69%) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s 320 mg valsartana (53%).

U dvostrukoslijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je usporeĎivalo različite kombinacije doza valsartana/hidroklorotiazida, u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) i 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s placebom (7,0/5,9 mmHg) i odgovarajućim monoterapijama, odnosno s 12,5 mg hidroklorotiazida (11,1/9,0 mmHg), 25 mg hidroklorotiazida (14,5/10,8 mmHg) i 320 mg valsartana (13,7/11,3 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) s 320/25 mg (85%) i 320/12,5 mg (83%)

valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s placebom (45%) i odgovarajućim monoterapijama, odnosno s 12,5 mg hidroklorotiazida (60%), 25 mg hidroklorotiazida (66%) i 320 mg valsartana (69%).

80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg i 320 mg/25 mg:

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s valsartanom i hidroklorotiazidom javljala su se sniženja kalija u serumu ovisna o dozi. Sniženje kalija u serumu se češće javljalo u bolesnika kojima je davano 25 mg hidroklorotiazida, nego u onih kojima je davano 12,5 mg hidroklorotiazida. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s valsartanom i hidroklorotiazidom je učinak hidroklorotiazida na sniženje kalija bio umanjen učinkom valsartana na štednju kalija.

Korisni učinci valsartana u kombinaciji s hidroklorotiazidom na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet su trenutno nepoznati.

Epidemiološka ispitivanja su pokazala da dugotrajno liječenje hidroklorotiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta.

Valsartan

Valsartan je specifičan antagonist angiotenzin II (Ang II) receptora, djelotvoran pri oralnoj primjeni. Djeluje selektivno na podvrstu receptora AT1, odgovornu za poznate učinke angiotenzina II. Povišene razine Ang II u plazmi, nakon blokade AT1 receptora valsartanom, mogu stimulirati neblokirani AT2 receptor, što, čini se, djeluje kao protuteža učincima AT1 receptora. Valsartan ne iskazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptor te ima znatno veći afinitet za AT1 receptor (oko 20.000 puta) nego za AT2 receptor. Valsartan se ne veže niti blokira ostale hormonske receptore ni ionske kanale, za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj regulaciji.

Valsartan ne inhibira ACE, poznat i kao kininaza II, koji pretvara Ang I u Ang II te razgraĎuje bradikinin. Budući da nema učinka na ACE, niti ne pojačava djelovanje bradikinina ni supstancije P, antagonisti angiotenzina II vrlo vjerojatno ne mogu biti povezani s kašljem. U kliničkim ispitivanjima u kojima se valsartan usporeĎivao s ACE-inhibitorom, učestalost suhog kašlja bila je značajno niža (P <0,05) u bolesnika liječenih valsartanom, u odnosu na one liječene ACE-inhibitorom (2,6% u odnosu na 7,9%). U kliničkom ispitivanju u kojem su sudjelovali bolesnici s anamnezom suhog kašlja tijekom terapije ACE-inhibitorom, kašalj se javio u 19,5% ispitanika koji su primali valsartan i u 19,0% ispitanika koji su primali tiazidni diuretik, u odnosu na 68,5% ispitanika liječenih ACE-inhibitorom (P <0,05).

Primjena valsartana u bolesnika s hipertenzijom rezultira sniženjem krvnog tlaka, bez utjecaja na frekvenciju pulsa. U većine bolesnika antihipertenzivno djelovanje počinje unutar dva sata nakon primjene pojedinačne oralne doze, a maksimalno se sniženje krvnog tlaka postiže unutar 4-6 sati. Antihipertenzivno djelovanje traje preko 24 sata nakon uzete doze. Pri ponavljanom doziranju, maksimalno se sniženje krvnog tlaka pri bilo kojoj dozi općenito postiže unutar 2-4 tjedna te se održava pri dugotrajnoj terapiji. U kombinaciji s hidroklorotiazidom postiže se dodatno značajno sniženje krvnog tlaka.

Pri naglom prekidu liječenja valsartanom nije bilo pojave povratne hipertenzije ni drugih klinički neželjenih dogaĎaja.

U hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i mikroalbuminurijom, valsartan je smanjio izlučivanje albumina mokraćom. Klinička studija MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) procjenjivala je smanjenje izlučivanje albumina mokraćom uzrokovano valsartanom (80-160 mg/jednom dnevno) u usporedbi s amlodipinom (5-10 mg/jednom dnevno) u 332 dijabetičara tipa 2 (srednja dob: 58 godina; 265 muškaraca) s mikroalbuminurijom (valsartan: 58 µg/min; amlodipin: 55,4 µg/min), normalnim ili povišenim krvnim tlakom i očuvanom funkcijom bubrega (kreatinin u krvi <120 µmol/l). U 24. tjednu izlučivanje albumina mokraćom bilo je smanjeno (p <0,001) za 42% (-24,2 µg/min; 95% CI:-40,4 do -19,1) s valsartanom te otprilike 3% (-1,7 µg/min; 95% CI: -5,6 do 14,9) s amlodipinom, unatoč sličnim stopama sniženja krvnog tlaka u obje skupine.

Klinička studija Diovan Reducion of Proteinuria (DROP) dodatno je ispitivala učinkovitost valsartana u smanjenju izlučivanja albumina mokraćom u 391 hipertenzivnog bolesnika (krvni tlak=150/88 mmHg) sa šećernom bolešću tipa 2, albuminurijom (srednja vrijednost=102 µg/min; 20-700 µg/min) i očuvanom funkcijom bubrega (srednja vrijednost kreatinina u serumu = 80 µmol/l). Bolesnici su randomizirani da primaju jednu od tri doze valsartana (160, 320 i 640 mg/jednom dnevno) te liječeni 30 tjedana. Cilj kliničkog ispitivanja bio je odrediti optimalnu dozu valsartana za smanjenje izlučivanja albumina mokraćom u hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. U 30. tjednu izlučivanje albumina mokraćom je značajno smanjeno za 36% od početne vrijednosti sa 160 mg valsartana (95% CI: 22 do 47%) te za 44% sa 320 mg valsartana (95% CI: 31 do 54%). Zaključeno je da 160-320 mg valsartana izaziva klinički značajna smanjenja izlučivanja albumina mokraćom u hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Ostalo: dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Hidroklorotiazid

Glavno mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je distalni zavijeni tubul bubrega. Pokazalo se da receptor visokog afiniteta u bubrežnoj kori djeluje kao primarno mjesto vezanja za djelovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl-a u distalnom zavijenom tubulu. Način djelovanja tiazida uključuje inhibiciju Na+Cl- simportera, pretpostavlja se kompetiranjem za mjesto vezanja Cl- iona, čime se utječe na mehanizam reapsorpcije elektrolita: izravno povećanjem izlučivanja natrija i klorida u otprilike podjednakoj mjeri, a neizravno smanjenjem volumena plazme putem ovog diuretskog djelovanja, nakon čega dolazi do porasta aktivnosti renina u plazmi, sekrecije aldosterona i gubitka kalija mokraćom, te pada koncentracije kalija u serumu. Budući da je veza izmeĎu renina i aldosterona posredovana angiotenzinom II, smanjenje kalija u serumu je manje izraženo kod zajedničke primjene s valsartanom, nego kod monoterapije hidroklorotiazidom.

Nemelanomski rak kože:

Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8 629 slučajeva SCC-a usklaĎenih s 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥50,000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagoĎenim OR od

6049264115623 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost

60492649815830

odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost izmeĎu raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu: 633 slučaja raka usana usklaĎeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je s prilagoĎenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4).

Valsartan/hidroklorotiazid

Sistemska raspoloživost hidroklorotiazida smanjuje se za oko 30% kada se primjenjuje zajedno s valsartanom. Na kinetiku valsartana ne utječe značajno zajednička primjena s hidroklorotiazidom. Ova uočena interakcija ne utječe na primjenu kombinacije valsartana i hidroklorotiazida, budući da su kontrolirana klinička ispitivanja pokazala jasan antihipertenzivni učinak, koji je veći od učinka koji se postiže odvojenom primjenom pojedinačnih djelatnih tvari ili placeba.

Valsartan Apsorpcija

Nakon oralne primjene samo valsartana vršne koncentracije valsartana u plazmi postižu se unutar 2-4 sata. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 23%. Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću AUC-a) valsartanu za oko 40% te vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, premda su koncentracije valsartana u plazmi oko 8 h nakon doziranja slične u skupini koja je uzimala hranu i skupini koja je bila natašte. MeĎutim, navedeno smanjenje AUC-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog učinka, te se stoga valsartan može davati s hranom ili bez nje.

Raspodjela

Volumen raspodjele valsartana u ravnotežnom stanju nakon intravenske primjene iznosi oko 17 l, što upućuje na to da se valsartan ne raspodjeljuje u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u velikoj mjeri veže na serumske bjelančevine (94-97%), uglavnom na serumski albumin.

Biotransformacija

Valsartan se ne transformira u većoj mjeri, budući da se svega 20% doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je naĎen hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10% AUC valsartana). Taj metabolit nije farmakološki djelatan.

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½ < 1 sat, a t½ oko 9 sati). Valsartan se prvenstveno uklanja stolicom (oko 83% doze) i mokraćom (oko 13% doze), uglavnom kao nepromijenjen lijek. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme iznosi oko 2 l/sat, dok je njegov bubrežni klirens 0,62 l/sat (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvrijeme života valsartana je 6 sati.

Hidroklorotiazid Apsorpcija

Apsorpcija hidroklorotiazida nakon oralne primjene je brza (tmax oko 2 sata). Povećanje srednje vrijednosti AUC-u je linearno i proporcionalno dozi u terapijskom rasponu.

Učinak hrane na apsorpciju hidroklorotiazida, ako postoji, ima vrlo malu kliničku značajnost. Apsolutna bioraspoloživost hidroklorotiazida je 70% nakon oralne primjene.

Raspodjela

Prividni volumen raspodjele iznosi 4-8 l/kg.

Cirkulirajući hidroklorotiazid se veže na bjelančevine u serumu (40-70%), uglavnom na serumski albumin. Hidroklorotiazid se takoĎer nakuplja u eritrocitima s razinom od otprilike 3 puta od razine u

plazmi.

Eliminacija

Hidroklorotiazid se uglavnom eliminira kao nepromijenjeni lijek. Hidroklorotiazid se eliminira iz plazme s poluvijekom od prosječno 6 do 15 sati u terminalnoj fazi eliminacije. Nema promjene u kinetici hidroklorotiazida uz opetovano doziranje, a akumulacija je minimalna kod doziranja jedanput na dan. Više od 95% apsorbirane doze se izlučuje u nepromijenjenom obliku mokraćom. Bubrežni klirens se odvija pasivnom filtracijom i aktivnim izlučivanjem u bubrežne tubule.

Posebne populacije

Starije osobe

Sustavna izloženost valsartanu bila je u nekih starijih ispitanika nešto viša nego u mladih; to meĎutim nema nikakav klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidroklorotiazida smanjen i u zdravih i u hipertenzivnih starijih bolesnika u usporedbi s mladim zdravim dobrovoljcima.

Oštećenje bubrega

Pri preporučenoj dozi Co-Diovana nije potrebno prilagoĎavanje doze u bolesnika s brzinom glomerularne filtracije (GFR) od 30-70 ml/min.

Za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega (GFR <30 ml/min) i bolesnike na dijalizi nisu dostupni podaci za Co-Diovan. Valsartan se u velikoj mjeri veže na bjelančevine plazme i ne uklanja se dijalizom, dok se uklanjanje hidroklorotiazida postiže dijalizom.

Ako postoji oštećenje bubrega, srednje vršne razine u plazmi i vrijednosti AUC za hidroklorotiazid se povećavaju, a brzina izlučivanja u mokraći se smanjuje. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, uočeno je povećanje AUC hidroklorotiazida od tri puta. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega uočeno je povećanje AUC od 8 puta. Hidroklorotiazid je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje jetre

U ispitivanju farmakokinetike u bolesnika s blagim (n=6) do umjerenim (n=5) poremećajem funkcije jetre, izloženost valsartanu se otprilike dvostruko povećala, u usporedbi s zdravim dobrovoljcima (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Ne postoje podaci o primjeni valsartana u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Jetrena bolest ne utječe značajno na farmakokinetiku hidroklorotiazida.

Potencijalna toksičnost kombinacije valsartana i hidroklorotiazida nakon oralne primjene ispitivana je u štakora i primata u ispitivanjima koja su trajala do 6 mjeseci. Nisu se pojavili nalazi zbog kojih bi se isključila primjena terapijskih doza u ljudi.

Pretpostavlja se da su promjene nastale primjenom kombinacije u ispitivanjima kronične toksičnosti najvjerojatnije izazvane valsartanskom komponentom. Ciljni organ za ispitivanje toksičnosti bio je bubreg, a reakcija je bila jače izražena u primata nego štakora. Kombinacija je dovela do oštećenja bubrega (nefropatija s tubularnom bazofilijom, porasti uree u plazmi, kreatinina u plazmi i kalija u serumu, povećanja volumena mokraće i elektrolita u mokraći uz dozu od 30 mg/kg/d valsartana + 9 mg/kg/d hidroklorotiazida u štakora i 10 + 3 mg/kg/d u primata) vjerojatno zbog izmijenjene bubrežne hemodinamike. Te doze u štakora su 0,9 i 3,5 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2. Te doze u primata su 0,3 i 1,2 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2. (Kalkulacije su raĎene s oralnom dozom od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji s 25 mg/dan hidroklorotiazida i bolesniku tjelesne težine od 60 kg.)

60492649815830

Visoke doze kombinacije valsartana i hidroklorotiazida su izazvale sniženje parametara za eritrocite (broj eritrocita, hemoglobin, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/d u štakora i 30 + 9 mg/kg/d u primata). Te doze u štakora su 3,0 i 12 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2. Te doze u primata su 0,9 i 3,5 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2. (Kalkulacije su raĎene s oralnom dozom od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji s 25 mg/dan hidroklorotiazida i bolesniku tjelesne težine od 60 kg.)

U primata je uočeno oštećenje u želučanoj sluznici (uz dozu od 30 + 9 mg/kg/d). U bubregu je kombinacija takoĎer dovela do hiperplazije aferentnih arteriola (pri 600 + 188 mg/kg/d u štakora te od 30 + 9 mg/kg/d u primata). Te doze u primata su 0,9 i 3,5 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2. Te doze u štakora su 18 i 73 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2. (Kalkulacije su raĎene s oralnom dozom od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji s 25 mg/dan hidroklorotiazida i bolesniku tjelesne težine od 60 kg.)

Izgleda da se gore navedeni učinci mogu pripisati farmakološkim učincima visokih doza valsartana (blokada angiotenzin II-inducirane inhibicije oslobaĎanja renina, uz stimulaciju stanica koje stvaraju renin), a takoĎer se javljaju i s ACE-inhibitorima. Izgleda da ovi nalazi nisu značajni za primjenu terapijskih doza valsartana u ljudi.

Kombinacija valsartana i hidroklorotiazida nije ispitana na mutagenost, kromosomske lomove ili karcinogenost, jer nema dokaza o interakciji izmeĎu dviju tvari. MeĎutim, ti testovi su provedeni pojedinačno za valsartan i hidroklorotiazid te nisu naĎeni dokazi mutagenosti, kromosomskih lomova ni karcinogenosti.

U štakora su doze toksične za majku (600 mg/kg/dan) tijekom zadnjih dana gestacije i laktacije rezultirale smanjenim preživljavanjem, smanjenim dobivanjem tjelesne težine i odgoĎenim razvojem (odvajanje uške i otvaranje ušnog kanala) kod potomaka (vidjeti dio 4.6.). Te doze u štakora (600 mg/kg/dan) su otprilike 18 puta veće od najveće preporučene doze u ljudi temeljeno na mg/m2 (kalkulacije su raĎene s oralnom dozom od 320 mg/dan i bolesniku tjelesne težine od 60 kg). Slični nalazi su uočeni s valsartanom/hidroklorotiazidom u štakora i kunića. U ispitivanju embrio-fetalnog razvoja (segment II) s valsartanom/hidroklorotiazidom u štakora i kunića nije bilo dokaza teratogenosti; uočena je, meĎutim, fetotoksičnost povezana s toksičnošću za majku.

Jezgra tablete:

80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg i 320 mg/25 mg:

Celuloza, mikrokristalična

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Krospovidon

Magnezijev stearat

Ovojnica:

80 mg/12,5 mg: Hipromeloza Makrogol 8000 Talk

Željezov oksid, crveni (E 172) Željezov oksid, žuti (E 172)

18

60492649815830

Titanijev dioksid (E 171) 160 mg/12,5 mg: Hipromeloza

Makrogol 8000 Talk

Titanijev dioksid (E 171) Željezov oksid, crveni (E 172)

160 mg/25 mg: Hipromeloza Makrogol 4000 Talk

Titanijev dioksid (E 171) Željezov oksid, crveni (E 172) Željezov oksid, žuti (E 172) Željezov oksid, crni (E 172)

320 mg/12,5 mg: Hipromeloza Makrogol 4000 Talk

Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, crni (E172) Željezov oksid, crveni (E172)

320 mg/25 mg: Hipromeloza Makrogol 4000 Talk

Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 30ºC.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

80 mg/12.5 mg

PVC/PE/PVDC//Al ili PVC/PVDC//Al blisteri.

14; 28 u kalendarskom pakiranju; 30, 56; 98 u kalendarskom pakiranju; 280 filmom obloženih tableta.

PVC/PE/PVDC//Al ili PVC/PVDC//Al perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze.

56x1, 98x1; 280x1 filmom obloženih tableta.

19

60492649815830

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

160 mg/12.5 mg

PVC/PE/PVDC//Al ili PVC/PVDC//Al blisteri.

14, 28 u kalendarskom pakiranju, 56, 98 u kalendarskom pakiranju, 280 filmom obloženih tableta.

PVC/PE/PVDC/Al ili PVC/PVDC/Al perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze. 56x1, 98x1, 280x1 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

160 mg/25 mg

PVC/PE/PVDC//Al ili PVC/PVDC//Al blisteri.

14, 28 u kalendarskom pakiranju, 56, 98 u kalendarskom pakiranju, 280 filmom obloženih tableta.

PVC/PE/PVDC/Al ili PVC/PVDC/Al perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze. 56x1, 98x1, 280x1 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

320 mg/12.5 mg

PVC/ PVDC/Al blisteri.

7, 14, 28 u kalendarskom pakiranju, 56, 98 u kalendarskom pakiranju, 280 filmom obloženih tableta.

PVC/PVDC/Alu perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze. 56x1, 98x1, 280x1 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

320 mg/25 mg

PVC /PVDC/Al blisteri.

7, 14, 28 u kalendarskom pakiranju, 56, 98 u kalendarskom pakiranju, 280 filmom obloženih tableta.

PVC/PVDC/Al perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze. 56x1, 98x1, 280x1 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Co-Diovan filmom obložene tablete sadrže dvije djelatne tvari zvane valsartan i hidroklorotiazid. Obje tvari pomažu u kontroli povišenog krvnog tlaka (hipertenzije).

 Valsartan pripada skupini lijekova poznatoj kao „antagonisti angiotenzin II receptora“, koji pomažu u kontroli povišenog krvnog tlaka. Angiotenzin II je tvar koja sužava krvne žile u tijelu, čime uzrokuje povišenje krvnog tlaka. Valsartan djeluje tako da sprječava djelovanje angiotenzina II. To dovodi do toga da se krvne žile šire, a krvni tlak pada.

 Hidroklorotiazid pripada skupini lijekova koji se nazivaju tiazidni diuretici (takoĎer poznati kao „tablete za mokrenje“). Hidroklorotiazid povećava izlučivanje mokraće, čime se takoĎer snižava krvni tlak.

Co-Diovan se koristi za liječenje povišenog krvnog tlaka koji se ne može odgovarajuće kontrolirati samo jednom djelatnom tvari.

Povišeni krvni tlak povećava opterećenje na srce i arterije. Ako se to ne liječi mogu se oštetiti krvne žile u mozgu, srcu i bubrezima, što može dovesti do moždanog udara, zatajenja srca ili zatajenja bubrega. Povišeni krvni tlak povećava rizik od srčanog udara. Snižavanje krvnog tlaka na normalnu razinu smanjuje rizik od razvoja ovih bolesti.

Nemojte uzimati Co-Diovan:

 ako ste alergični (preosjetljivi) na valsartan, hidroklorotiazid, derivate sulfonamida (tvari kemijski srodne hidroklorotiazidu) ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

 ako ste trudni više od 3 mjeseca (takoĎer je bolje izbjegavati Co-Diovan u ranoj trudnoći - vidjeti dio Trudnoća).

 ako imate tešku bolest jetre, uništenje malih žučnih vodova unutar jetre (bilijarna ciroza) koje vodi do nakupljanja žuči u jetri (kolestaza).

 ako imate tešku bolest bubrega.

 ako Vaše tijelo ne može stvarati mokraću (anurija).  ako ste na dijalizi.

 ako je razina kalija ili natrija u Vašoj krvi niža od normalne, ili ako je razina kalcija u Vašoj krvi viša od normalne unatoč liječenju.

 ako imate giht.

 ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika i nemojte uzimati Co-Diovan.

Upozorenja i mjere opreza Obavijestite Vašeg liječnika

 ako uzimate lijekove koji štede kalij, nadomjestke kalija, zamjene za sol koje sadrže kalij ili druge lijekove koji povećavaju količinu kalija u Vašoj krvi poput heparina. Vaš liječnik će možda trebati redovito kontrolirati količinu kalija u Vašoj krvi.

 ako imate niske razine kalija u krvi.  ako imate proljev ili jako povraćate.

 ako uzimate visoke doze tableta za mokrenje (diuretika).  ako imate tešku srčanu bolest.

 ako bolujete od zatajenja srca ili ste imali srčani udar. Pažljivo slijedite upute Vašeg liječnika o početnoj dozi. Vaš će liječnik možda provjeriti funkciju Vaših bubrega.

 ako bolujete od suženja bubrežne arterije.  ako ste nedavno primili novi bubreg.

 ako bolujete od hiperaldosteronizma. To je bolest kod koje Vaše nadbubrežne žlijezde stvaraju previše hormona aldosterona. Ako se to odnosi na Vas, primjena Co-Diovana se ne preporučuje.

 ako imate bolest jetre ili bubrega.

 ako ste tijekom uzimanja drugih lijekova (uključujući ACE inhibitore) iskusili oticanje jezika i lica uzrokovano alergijskom reakcijom koja se zove angioedem, obavijestite svog liječnika. Ako se navedeni simptomi pojave tijekom uzimanja Co-Diovana, odmah prestanite uzimati Co-Diovan i nemojte ga više nikad uzimati. TakoĎer pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. To će Vam pomoći u postizanju najboljih rezultata i smanjenju rizika od nuspojava. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Osobe s povišenim krvnim tlakom često ne osjećaju nikakve znakove ovog problema. Mnogi se osjećaju kao i obično. Stoga je još važnije da obavljate planirane posjete liječniku, čak i ako se dobro osjećate.

Vaš liječnik će Vam točno reći koliko tableta Co-Diovana trebate uzimati. Ovisno o tome kako reagirate na liječenje, Vaš liječnik može predložiti višu ili nižu dozu.

 Preporučena doza Co-Diovana je jedna tableta na dan.

 Nemojte mijenjati dozu ili prestati uzimati tablete bez savjetovanja s Vašim liječnikom.  Ovaj lijek se treba uzimati svaki dan u isto vrijeme, uglavnom ujutro.

 Co-Diovan možete uzimati zajedno s hranom ili bez nje.  Tabletu popijte s čašom vode.

Ako uzmete više Co-Diovana nego što ste trebali

Kod teške omaglice i/ili nesvjestice, legnite i odmah se obratite svom liječniku. Ako ste slučajno uzeli previše tableta, obratite se liječniku, ljekarniku ili se javite u bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti Co-Diovan

Ako ste zaboravili uzeti dozu, uzmite ju čim se sjetite. MeĎutim, ako je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu.

Ne udvostručujte dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete uzimati Co-Diovan

Prekid liječenja Co-Diovanom može pogoršati Vaš povišeni krvni tlak. Ne prekidajte s uzimanjem lijeka, osim ako Vam to ne kaže Vaš liječnik.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne i zahtijevaju hitnu liječničku pomoć:

 Odmah morate otići liječniku, ako osjetite simptome angioedema, poput:  oticanja lica, jezika ili ždrijela

 otežanog gutanja

 koprivnjače i otežanog disanja.

 teška kožna bolest koja uzrokuje osip, crvenilo kože, mjehure na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, vrućicu (toksična epidermalna nekroliza)

 slabljenje vida ili bol u očima uzrokovan visokim tlakom (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutnog glaukoma zatvorenog kuta)

 vrućica, grlobolja, učestalije infekcije (agranulocitoza)

 akutni respiratorni distres (znakovi uključuju težak nedostatak zraka, vrućicu, slabost i smetenost).

Ove nuspojave su vrlo rijetke ili nepoznate učestalosti.

Ako osjetite bilo koji od navedenih simptoma, odmah prekinite uzimati Co-Diovan i javite se svom liječniku (također vidjeti dio 2. „Upozorenja i mjere opreza“)

Ostale nuspojave uključuju:

Manje često(mogu se javiti u do 1 na 100 bolesnika):  kašalj

 sniženi krvni tlak  ošamućenost

 dehidracija (sa simptomima žeĎi, suhih usta i jezika, rijetkog mokrenja, tamno obojene mokraće, suhe kože)

 bolovi u mišićima  umor

 trnci ili utrnutost  zamagljen vid

 šumovi (npr. pištanje, zvonjenje) u ušima

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 bolesnika):  omaglica

 proljev

 bolovi u zglobovima

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 otežano disanje

 jako smanjeno mokrenje

 sniženje razine natrija u krvi (što može dovesti do umora, smetenosti, trzanja mišića i/ili konvulzija u težim slučajevima)

 sniženje razine kalija u krvi (ponekad sa slabošću mišića, grčevima mišića, nenormalnim srčanim ritmom)

 sniženje razine leukocita u krvi (sa simptomima poput vrućice, infekcija kože, grlobolje ili čireva u ustima zbog infekcija, slabosti)

 povišenje razine bilirubina u krvi (što može u težim slučajevima izazvati žutilo kože i očiju)

 povišenje razine dušika iz uree u krvi i kreatinina u krvi (što može ukazivati na poremećenu funkciju bubrega)

 povišenje razine mokraćne kiseline u krvi (što može u težim slučajevima izazvati giht)  sinkopa (nesvjestica)

Sljedeće nuspojave su bile zabilježene samo s valsartanom ili hidroklorotiazidom:

Valsartan

Manje često(mogu se javiti u do 1 na 100 bolesnika):  osjećaj da Vam se vrti

 bol u trbuhu

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 bolesnika):

 intestinalni angioedem: oticanje u crijevima praćeno simptomima kao što su bol u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):  stvaranje mjehura na koži (znak buloznog dermatitisa)

 kožni osip sa ili bez svrbeža zajedno s nekim od sljedećih znakova ili simptoma: vrućica, bol u zglobovima, bol u mišićima, otečeni limfni čvorovi i/ili simptomi nalik gripi

 osip, ljubičasto-crvene pjege, vrućica, svrbež (simptomi upale krvnih žila)

 sniženje razine trombocita u krvi (ponekad s neuobičajenim krvarenjem ili modricama)  povišenje razine kalija u krvi (ponekad s grčevima mišića, nepravilnim srčanim ritmom)

 alergijske reakcije (sa simptomima poput osipa, svrbeža, urtikarije, otežanog disanja ili gutanja, omaglice)

 oticanje uglavnom lica i grla, osip, svrbež

 porast vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije

 sniženje razine hemoglobina i sniženje udjela eritrocita u krvi (što oboje može u težim slučajevima dovesti do anemije)

 zatajenje bubrega

 niska razina natrija u krvi (što može dovesti do umora, smetenosti, trzanja mišića i/ili konvulzija u težim slučajevima)

Hidroklorotiazid

Vrlo često(mogu se javiti u više od 1 na 10 bolesnika):  niska razina kalija u krvi

 povišenje lipida u krvi

Često(mogu se javiti u do 1 na 10 bolesnika):  niska razina natrija u krvi

 niska razina magnezija u krvi

 visoka razina mokraćne kiseline u krvi  osip sa svrbežom i druge vrste osipa

 smanjeni apetit

 blaga mučnina i povraćanje

 omaglica, nesvjestica pri ustajanju

 nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 bolesnika):

 oticanje i plikovi na koži (zbog povećane osjetljivosti na sunce)  visoka razina kalcija u krvi

 visoka razina šećera u krvi  šećer u mokraći

 pogoršanje dijabetičkog metaboličkog stanja

 zatvor, proljev, nelagoda u trbuhu ili crijevima, poremećaji jetre koji se mogu pojaviti zajedno sa žutilom kože i očiju

 nepravilni otkucaji srca  glavobolja

 poremećaji sna

 tužno raspoloženje (depresija)

 sniženje razine trombocita u krvi (ponekad s krvarenjem ili modricama pod kožom)  omaglica

 trnci ili obamrlost  poremećaj vida

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 bolesnika):

 upala krvnih žila sa simptomima poput osipa, ljubičasto-crvenih pjega, vrućice (vaskulitis)  osip, svrbež, koprivnača, poteškoće u disanju ili gutanju, omaglica (reakcije

preosjetljivosti)

 osip na licu, bolovi u zglobovima, mišićni poremećaj, vrućica (eritemski lupus)  teški bolovi u gornjem dijelu trbuha (pankreatitis)

 otežano disanje s vrućicom, kašljanje, piskanje, gubitak daha (respiratorni distres uključujući pneumonitis i plućni edem)

 bljedilo kože, umor, nedostatak zraka pri disanju, tamna mokraća (hemolitička anemija)  vrućica, grlobolja ili ulceracija u ustima zbog infekcija (leukopenija)

 zbunjenost, umor, trzanje mišića i spazam, ubrzano disanje (hipokloremijska alkaloza)

Nepoznato(učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):  slabost, podljevi i učestale infekcije (aplastična anemija)

 uvelike smanjeno stvaranje mokraće (mogući znakovi poremećaja ili zatajenja bubrega)

 osip, crvenilo kože, mjehuri na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, vrućica (mogući znakovi multiformnog eritema)

 mišićni spazam

 vrućica (pireksija)  slabost (astenija)

 rak kože i usana (nemelanomski rak kože)

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

 Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

 Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

 Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

 Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili su na njemu vidljivi znakovi otvaranja.

 Nikad nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove mjere pomoći će u zaštiti okoliša.

Što Co-Diovan sadrži

- Djelatne tvari su valsartan i hidroklorotiazid. Svaka filmom obložena tableta sadrži 80 mg, 160 mg ili 320 mg valsartana i 12,5 mg ili 25 mg hidroklorotiazida.

- Jezgra tablete sadrži mikrokristaličnu celulozu, bezvodni koloidni silicijev dioksid, krospovidon, magnezijev stearat.

- Ovojnica tablete sadrži hipromelozu, makrogol 8000 (samo 80 mg/12,5 mg i 160 mg/12,5 mg), makrogol 4000 (samo 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg i 320 mg/25 mg), talk, crveni željezov oksid (E172, ne 320 mg/25 mg), žuti željezov oksid (E172, samo 80 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg i 320 mg/25 mg), crni željezov oksid (E172, samo 160 mg/25 mg i 320 mg/12,5 mg), titanijev dioksid (E171).

Kako Co-Diovan izgleda i sadržaj pakiranja

Co-Diovan 80 mg/12,5 mg je svijetlonarančasta, ovalna tableta, s utisnutom oznakom „HGH“ na jednoj strani i „CG“ na drugoj strani.

Co-Diovan 160 mg/12,5 mg je tamnocrvena, ovalna tableta, s utisnutom oznakom „HHH“ na jednoj strani i „CG“ na drugoj strani.

Co-Diovan 160 mg/25 mg je smeĎa, ovalna tableta, s utisnutom oznakom „HXH“ na jednoj strani i „NVR“ na drugoj strani.

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg je ružičasta, ovalna tableta kosih rubova, s utisnutom oznakom „NVR“ na jednoj strani i „HIL“ na drugoj strani.

Co-Diovan 320 mg/25 mg je žuta, ovalna tableta kosih rubova, s utisnutom oznakom „NVR“ na jednoj strani i „CTI“ na drugoj strani.

Tablete su dostupne u blisteru od 7 tableta (samo Co-Diovan 320 mg/12,5 mg i

320 mg/25 mg), 14 tableta, 28 tableta u kalendarskom pakiranju, 30 tableta (samo za Co-Diovan

80 mg/12,5 mg), 56 tableta, 98 tableta u kalendarskom blisteru ili 280 tableta. Perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze od 56x1, 98x1 ili 280x1 tableta su takoĎer dostupni.Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Novartis Hrvatska d.o.o.

Radnička cesta 37b

10 000 Zagreb

Tel. +385 1 6274 220 Faks +385 1 6274 255

Proizvođač

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131 80058 Torre Annunziata (NA) Italija

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

D-90429 Nürnberg Njemačka

Novartis Farmacéutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

Španjolska

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog ekonomskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2025.