Valsacombi 320 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

8827004497

Liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih.

Valsacombi fiksna kombinacija doza indicirana je u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran monoterapijom valsartanom ili hidroklorotiazidom.

8827004271

Doziranje

6049264116095Preporučena doza lijeka Valsacombi je jedna filmom obložena tableta jednom dnevno. Preporučuje se

pojedinačno titriranje doze svakog sastojka. U svakom slučaju, potrebno je provoditi titriranje pojedinačnih sastojaka do sljedeće doze kako bi se smanjio rizik od hipotenzije i drugih štetnih dogaĎaja.

Kada je klinički opravdano, u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran monoterapijom valsartanom ili hidroklorotiazidom, može se razmotriti direktni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju pod uvjetom da je provedeno preporučeno titriranje doze pojedinačnih sastojaka.

Nakon uvoĎenja terapije potrebno je procijeniti klinički odgovor na Valsacombi te, ako nije postignuta kontrola krvnog tlaka, doza se može povisiti povećanjem bilo kojeg od sastojaka do najviše doze kombinacije valsartana/hidroklorotiazida od 320 mg/25 mg.

Antihipertenzivni učinak nastupa unutar 2 tjedna.

U većine bolesnika maksimalni se učinci postižu unutar 4 tjedna. MeĎutim, u nekih bolesnika može biti potrebno 4-8 tjedana liječenja. To treba uzeti u obzir tijekom titriranja doze.

Valsacombi (samo za 320 mg/25 mg)

Ako se nakon 8 tjedana ne vidi značajan dodatni učinak lijeka Valsacombi 320 mg/25 mg, potrebno je razmotriti liječenje dodatnim ili zamjenskim antihipertenzivnim lijekom (vidjeti dijelove 4.3., 4.4., 4.5. i 5.1.).

Način primjene

Valsacombi se može uzimati s hranom ili bez nje, a treba ga uzeti s vodom.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije (GFR)  30 ml/min) dozu nije potrebno prilagoĎavati. Budući da sadrži hidroklorotiazid, primjena lijeka Valsacombi je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) i anurijom (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bez kolestaze, doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg (vidjeti dio 4.4.). Nije potrebno prilagoĎavanje doze hidroklorotiazida za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Zbog valsartana koji je njegov sastojak, Valsacombi je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili s bilijarnom cirozom i kolestazom (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.).

Starije osobe

U starijih bolesnika nije potrebno prilagoĎavati dozu.

Pedijatrijska populacija

Valsacombi se ne preporučuje za primjenu u djece mlaĎe od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Primjena lijeka Valsacombi kontraindicirana je kod sljedećih stanja:

- preosjetljivost na djelatne tvari, druge lijekove derivate sulfonamida ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.) - teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i kolestaza

- teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), anurija

- refraktorna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcijemija i simptomatska hiperuricemija

6049264460252- istodobna primjena lijeka Valsacombi s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.)

Promjene elektrolita u serumu

Valsartan

Istodobna primjena s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama za sol koje sadrže kalij i ostalim tvarima koje mogu povisiti razinu kalija (heparin, itd.) se ne preporučuje. Po potrebi se može provesti kontrola kalija.

Hidroklorotiazid

Tijekom liječenja tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid, zabilježena je hipokalijemija. Preporučuje se česta kontrola kalija u serumu.

Liječenje tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid, povezano je s hiponatrijemijom i hipokloremijskom alkalozom. Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju izlučivanje magnezija urinom, što može rezultirati hipomagnezijemijom. Tiazidni diuretici smanjuju izlučivanje kalcija. To može rezultirati hiperkalcijemijom.

Kao i u svakog bolesnika koji prima diuretsku terapiju, potrebno je periodički odreĎivati elektrolite u serumu u odgovarajućim intervalima.

Bolesnici sa sniženom razinom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine

U bolesnika koji primaju tiazidne diuretike, uključujući hidroklorotiazid, potrebno je pratiti kliničke znakove neravnoteže tekućine i elektrolita.

U bolesnika s teškim nedostatkom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u rijetkim je slučajevima moguća pojava simptomatske hipotenzije nakon uvoĎenja terapije valsartanom i hidroklorotiazidom. Depleciju natrija i/ili volumena tekućine treba korigirati prije početka liječenja kombinacijom valsartana i hidroklorotiazida.

Bolesnici s teškim kroničnim zatajenjem srca ili drugim stanjima koja stimuliraju renin-angiotenzin-aldosteron sustav

U bolesnika u kojih funkcija bubrega može ovisiti o aktivnosti sustava renin-angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca), liječenje inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima bilo je povezano s pojavom oligurije i/ili progresivne azotemije, a u rijetkim slučajevima i s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrti. Evaluacija bolesnika sa zatajenjem srca ili nakon infarkta miokarda uvijek treba uključivati i procjenu funkcije bubrega. Primjena kombinacije valsartana i hidroklorotiazida u bolesnika s teškim kroničnim zatajenjem srca nije utvrĎena.

Stoga se ne može isključiti mogućnost da primjena lijeka Valsacombi takoĎer može biti povezana s oštećenjem funkcije bubrega zbog inhibicije sustava renin-angiotenzin-aldosteron. Valsacombi se ne bi trebao primjenjivati u ovih bolesnika.

Stenoza bubrežne arterije

Valsacombi se ne bi trebao koristiti za liječenje hipertenzije u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije kod postojanja samo jednog bubrega, jer u tih bolesnika mogu porasti urea u krvi i kreatinin u serumu.

Primarni hiperaldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom ne bi se trebali liječiti lijekom Valsacombi jer njihov sustav renin-angiotenzin nije aktiviran.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija

6049264471036Kao i sa svim ostalim vazodilatatorima, nužan je poseban oprez u bolesnika sa stenozom aortnog ili mitralnog zaliska ili s hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom (HOCM, od engl. Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i klirensom kreatinina ≥ 30 ml/min dozu nije potrebno prilagoĎavati (vidjeti dio 4.2.). Kada se Valsacombi koristi u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se periodičko praćenje razina kalija, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu.

PresaĎivanje bubrega

Trenutno nema iskustava vezanih uz sigurnost primjene lijeka Valsacombi u bolesnika kojima je nedavno presaĎen bubreg.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bez kolestaze, Valsacombi treba primjenjivati oprezno (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.). Tiazide treba primjenjivati oprezno u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, budući da manje promjene u ravnoteži tekućine ili elektrolita mogu ubrzati hepatičku komu.

Angioedem u anamnezi

Angioedem, uključujući oticanje grkljana i glotisa, koji je uzrokovao opstrukciju dišnih putova i/ili oticanje lica, usana, ždrijela i/ili jezika, prijavljen je u bolesnika liječenih valsartanom; neki od ovih bolesnika iskusili su angioedem s drugim lijekovima, uključujući ACE inhibitore. Primjena lijeka Valsacombi mora se odmah prekinuti u bolesnika u kojih se razvio angioedem i ne smije se ponovno primijeniti (vidjeti dio 4.8.).

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II uključujući valsartan (vidjeti dio 4.8.). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu lijeka valsartan/hidroklorotiazid i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Sistemski eritemski lupus

Zabilježeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritemski lupus.

Ostali metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu promijeniti toleranciju glukoze i povisiti razine kolesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. U bolesnika s dijabetes melitusom može biti potrebno prilagoditi dozu inzulina ili oralnih hipoglikemijskih lijekova.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija urinom te uzrokovati povremena i blaga povećanja kalcija u serumu, iako nisu prisutni poznati poremećaji metabolizma kalcija. Značajna hiperkalcijemija može biti dokaz podležećeg hiperparatireoidizma. Prije provoĎenja testova paratireoidne funkcije mora se prekinuti primjena tiazida.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnih reakcija su zabilježeni s tiazidnim diureticima (vidjeti dio 4.8.). Ako se tijekom liječenja jave fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita izloženih područja od sunca ili umjetnog UVA zračenja.

Trudnoća

6049264631136Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA, od engl. angiotensin II receptor antagonists) ne smije se započeti tijekom trudnoće. Osim u slučaju kada se nastavak liječenja AIIRA-om smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na zamjensku antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje AIIRA-

om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti sa zamjenskom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Općenito

Potreban je oprez u bolesnika koji su već bili preosjetljivi na druge antagoniste angiotenzin II receptora. Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid vjerojatnije su u bolesnika s alergijom i astmom.

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju nagli nastup smanjene vidne oštrine ili boli u očima i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do tjedan dana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna je terapija prekid uzimanja hidroklorotiazida čim je prije moguće. Može biti potrebno razmotriti promptno liječenje lijekovima ili kirurškim zahvatom ako intraokularni tlak i dalje nije pod kontrolom. Čimbenici rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamid ili penicilin.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. TakoĎer, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti takoĎer dio 4.8.).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Valsacombi i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

6049264148415

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije povezane i s valsartanom i s hidroklorotiazidom

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Litij

Uočen je reverzibilni porast koncentracije litija u serumu i toksičnost pri istodobnoj primjeni litija s ACE inhibitorima, antagonistima angiotenzin II receptora ili tiazidima, uključujući hidroklorotiazid. Budući da tiazidi smanjuju bubrežni klirens litija pretpostavlja se da Valsacombi može dodatno povećati opasnost od toksičnosti litija. Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje razine litija u serumu.

Istodobna primjena koja zahtijeva oprez

Ostali antihipertenzivi

Kombinacija valsartana i hidroklorotiazida može pojačati učinak drugih antihipertenziva (npr. gvanetidin, metildopa, vazodilatatori, ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora, beta blokatori, blokatori kalcijevih kanala i direktni reninski inhibitori).

Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin)

Moguć je smanjeni odgovor na presorne amine. Klinički značaj ovog učinka nije siguran, te on nije dovoljan da se isključi njihova primjena.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL, od engl. non-steroidal anti-inflammatory medicines), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilatnu kiselinu (> 3 g/dan) i neselektivne nesteroidne protuupalne lijekove.

NSAIL -i mogu smanjiti antihipertenzivni učinak antagonista angiotenzina II i hidroklorotiazida kada se primjenjuju istodobno. Pored toga, istodobna primjena lijeka Valsacombi i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od pogoršanja funkcije bubrega i dovesti do porasta kalija u serumu. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku liječenja, kao i odgovarajuća hidracija bolesnika.

Interakcije povezane s valsartanom

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjene za sol koje sadrže kalij i ostale tvari koje mogu povisiti razinu kalija

Ako se istodobna primjena valsartana i lijeka koji utječe na razinu kalija smatra neophodnom, savjetuje se praćenje razine kalija u plazmi.

Prijenosnici

In vitro podaci ukazuju da je valsartan supstrat jetrenog transportera OATP1B1/OATP1B3 i jetrenog efluksnog MRP2 transportera. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Istodobna primjena inhibitora transportera (npr. rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povisiti

604926471587H A L sistemsku izloženost valsartanu. Potrebna je odgovarajuća skrb na početku i na kraju istodobnog M E D

liječenja s takvim lijekovima.

Bez interakcije

Kod ispitivanja interakcija s valsartanom nisu naĎene klinički značajne interakcije izmeĎu valsartana i sljedećih lijekova: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. Digoksin i indometacin mogu stupiti u interakciju s hidroklorotiazidnom komponentom lijeka Valsacombi (vidjeti interakcije povezane s hidroklorotiazidom).

Interakcije povezane s hidroklorotiazidom

Istodobna primjena koja zahtijeva oprez

Lijekovi koji utječu na razinu kalija u serumu

Hipokalijemijski učinak hidroklorotiazida može se povećati istodobnom primjenom kaliuretičkih diuretika, kortikosteroida, laksativa, ACTH, amfotericina, karbenoksolona, penicilina G, salicilatne kiseline i derivata. Ako će se ti lijekovi propisivati s kombinacijom hidroklorotiazid-valsartan, savjetuje se praćenje razine kalija u plazmi (vidjeti dio 4.4.).

Lijekovi koji mogu izazvati torsades de pointes

Zbog rizika od hipokalijemije, hidroklorotiazid se treba oprezno primjenjivati s lijekovima koji mogu izazvati torsades de pointes, osobito antiaritmicima klase Ia i klase III, te nekim antipsihoticima.

Lijekovi koji utječu na razinu natrija u krvi

Hiponatrijemijski učinak diuretika može se pojačati istodobnom primjenom lijekova kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici, itd. Savjetuje se oprez kod dugoročne primjene tih lijekova.

Glikozidi digitalisa

Hipokalijemija ili hipomagnezijemija izazvana tiazidima može se javiti kao neželjeni učinak koji pojačava nastanak aritmija izazvanih digitalisom (vidjeti dio 4.4.).

Kalcijeve soli i vitamin D

Primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, s vitaminom D ili kalcijevim solima može povećati porast kalcija u serumu. Istodobna primjena tiazidnih diuretika s kalcijevim solima može uzrokovati hiperkalcijemiju u bolesnika u kojih postoje predispozicije za hiperkalcijemiju (npr. hiperparatireoidizam, zloćudna bolest ili stanja kojima posreduje vitamin D) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcija.

Antidijabetici (oralni lijekovi i inzulin)

Tiazidi mogu mijenjati toleranciju na glukozu. Može biti potrebno prilagoĎavanje doze antidijabetika. Metformin treba oprezno primjenjivati zbog rizika od laktacidoze izazvane mogućim funkcionalnim zatajenjem bubrega povezanim s hidroklorotiazidom.

Beta blokatori i diazoksid

Istodobna primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, s beta blokatorima može povećati rizik od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu pojačati hiperglikemijski učinak diazoksida.

Lijekovi koji se koriste u liječenju gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti potrebno prilagoĎavanje doze urikozurika budući da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istodobna primjena s tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid, može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Antikolinergici i drugi lijekovi koji utječu na gastrointestinalni motilitet

6049264308848Bioraspoloživost tiazidnih diuretika može se povećati antikolinergicima (npr. atropin, biperiden), vjerojatno zbog smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca.

Suprotno tome, predviĎa se da prokinetički lijekovi poput cisaprida mogu smanjiti bioraspoloživost tiazidnih diuretika.

Amantadin

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu povećati rizik od nuspojava uzrokovanih amantadinom.

Ionsko-izmjenjivačke smole

Apsorpciju tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, smanjuju kolestiramin ili kolestipol. To bi moglo imati za posljedicu subterapijske učinke tiazidnih diuretika. MeĎutim, planiranje primjene doze hidroklorotiazida i smole tako da se hidroklorotiazid primjeni najmanje 4 sata prije ili 4-6 sati nakon primjene smola potencijalno bi smanjilo interakciju.

Citotoksične tvari

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu smanjiti izlučivanje citotoksičnih lijekova (npr. ciklofosfamid, metotreksat) putem bubrega i potencirati njihove mijelosupresivne učinke.

Nedepolarizirajući mišićni relaksansi (npr. tubokurarin)

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju djelovanje derivata kurarea.

Ciklosporin

Istodobno liječenje s ciklosporinom može povećati rizik od hiperuricemije i komplikacija gihta.

Alkohol, barbiturati ili narkotici

Istodobna primjena tiazidnih diuretika s tvarima koje imaju učinak snižavanja krvnog tlaka (npr. smanjenjem aktivnosti simpatičkog središnjeg živčanog sustava ili izravnim vazodilatacijskim djelovanjem) mogla bi potaknuti ortostatsku hipotenziju.

Metildopa

Zabilježeni su izolirani slučajevi hemolitičke anemije u bolesnika koji su istodobno primali terapiju metildopom i hidroklorotiazidom.

Jodna kontrastna sredstva

U slučaju dehidracije izazvane diuretikom postoji povećan rizik od akutnog zatajenja bubrega, posebno kod primjene visokih doza preparata s jodom. Bolesnike je prije primjene potrebno rehidrirati.

Trudnoća

Valsartan

8260088493Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA, od engl. angiotensin II receptor antagonists) ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Primjena AIIRA je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Na temelju epidemioloških dokaza rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće ne može se donijeti zaključak; meĎutim, mali porast rizika se ne može isključiti. S obzirom da nema podataka iz kontroliranih epidemioloških ispitivanja o riziku primjene antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA), sličan rizik može postojati za ovu skupinu lijekova. Osim u slučaju kada se nastavak liječenja AIIRA-om ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na zamjensku antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje antagonistima angiotenzina II receptora treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti zamjensku terapiju.

6049264111082Poznato je da izloženost antagonistima angiotenzina II receptora tijekom drugog i trećeg tromjesečja

trudnoće izaziva fetotoksičnost u ljudi (smanjenu bubrežnu funkciju, oligohidramnion, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju) (vidjeti dio 5.3.).

Ako je došlo do izloženosti antagonistima angiotenzina II receptora od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad majki koje su uzimale AIIRA treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Hidroklorotiazid

Iskustvo primjene hidroklorotiazida tijekom trudnoće je ograničeno, posebno tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na životinjama su nedostatna. Hidroklorotiazid prolazi placentu. Temeljeno na farmakološkom mehanizmu djelovanja hidroklorotiazida, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće može ugroziti feto-placentarnu perfuziju, te može izazvati fetalne i neonatalne učinke poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Dojenje

Nisu dostupne informacije o primjeni valsartana tijekom dojenja. Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko. Stoga se primjena lijeka Valsacombi tijekom dojenja ne preporučuje. Tijekom dojenja se savjetuje zamjensko liječenje s bolje utvrĎenim sigurnosnim profilom, posebno kod dojenja novoroĎenčeta ili nedonoščeta.

Nisu provedena ispitivanja učinaka lijeka Valsacombi na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Pri upravljanju vozilima i rukovanju strojevima treba imati na umu da se katkada mogu javiti omaglica ili umor.

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima, kao i laboratorijski nalazi, koji su se češće javljali uz valsartan plus hidroklorotiazid u odnosu na placebo te nuspojave koje su zabilježene u pojedinačnim izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava. Tijekom liječenja valsartanom/hidroklorotiazidom mogu se javiti nuspojave za koje je poznato da se javljaju sa svakom komponentom odvojeno, no one nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.

Nuspojave su navedene prema učestalosti, pri čemu su najčešće nuspojave navedene prve; na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10000), nepoznato (učestalost se ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1. Učestalost nuspojava s valsartanom/hidroklorotiazidom

900988-3323575Manje često Tinitus Krvožilni poremećaji Manje često Hipotenzija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Manje često Kašalj Nepoznato Nekardiogeni edem pluća Poremećaji probavnog sustava Vrlo rijetko Proljev Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Manje često Mijalgija Vrlo rijetko Artralgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Nepoznato Oštećena funkcija bubrega Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Manje često Umor Pretrage Nepoznato Povišenje vrijednosti mokraćne kiseline u serumu, povišenje vrijednosti bilirubina i kreatinina u serumu, hipokalijemija, hiponatrijemija, povišenje vrijednosti dušika iz uree u krvi, neutropenija

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama

Nuspojave koje su ranije zabilježene s jednom od pojedinačnih komponenti mogu biti i potencijalne nuspojave kombinacijom valsartana i hidroklorotiazida, iako one nisu uočene u kliničkim ispitivanjima, niti nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 2. Učestalost nuspojava s valsartanom

900988-3715088Poremećaji krvi i limfnog sustava Nepoznato Sniženje vrijednosti hemoglobina, sniženje vrijednosti hematokrita, trombocitopenija Poremećaji imunološkog sustava Nepoznato Ostale reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije uključujući serumsku bolest Poremećaji metabolizma i prehrane Nepoznato Povišenje vrijednosti kalija u serumu, hiponatrijemija Poremećaji uha i labirinta Manje često Vrtoglavica Krvožilni poremećaji Nepoznato Vaskulitis Poremećaji probavnog sustava Manje često Bol u abdomenu Vrlo rijetko Intestinalni angioedem Poremećaji jetre i žuči Nepoznato Porast vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije Poremećaji kože i potkožnog tkiva Nepoznato Angioedem, bulozni dermatitis, osip, svrbež Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Nepoznato Zatajenje bubrega

Tablica 3. Učestalost nuspojava s hidroklorotiazidom

Hidroklorotiazid je u velikoj mjeri propisivan dugi niz godina, često u višim dozama od onih sadržanih

604926411677H A L u kombinaciji valsartana i hidroklorotiazida. Sljedeće nuspojave zabilježene su u bolesnika liječenih M E D

samo tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid:

hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti takoĎer dijelove 4.4. i 5.1.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5947918325896900988487440Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Predoziranje valsartanom može rezultirati izrazitom hipotenzijom, što može dovesti do smanjene razine svijesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka. Dodatno, sljedeći se znakovi i simptomi mogu javiti zbog predoziranja hidroklorotiazidnom komponentom: mučnina, somnolencija, hipovolemija i poremećaji elektrolita povezani sa srčanim aritmijama i mišićnim spazmima.

Liječenje

Terapijske mjere ovise o vremenu uzimanja te o vrsti i težini simptoma, pri čemu je najvažnije stabilizirati stanje krvnog optoka.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba poleći i hitno dati nadomjeske soli i tekućine.

Valsartan se ne može ukloniti hemodijalizom zbog svog snažnog vezanja u plazmi, dok se uklanjanje hidroklorotiazida može postići dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, antagonisti angiotenzina II s diureticima; ATK oznaka: C09DA03

2431032155927Valsartan/hidroklorotiazid 80 mg/12,5 mg

Klinička djelotvornost i sigurnost

U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 12,5 mg hidroklorotiazida, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (14,9/11,3 mmHg) u usporedbi s 12,5 mg hidroklorotiazida (5,2/2,9 mmHg) i 25 mg hidroklorotiazida (6,8/5,7 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) s 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (60%) u usporedbi s 12,5 mg hidroklorotiazida (25%) i 25 mg hidroklorotiazida (27%).

U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 80 mg valsartana uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (9,8/8,2 mmHg) u usporedbi s 80 mg valsartana (3,9/5,1 mmHg) i 160 mg valsartana (6,5/6,2 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) s 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (51%) u usporedbi s 80 mg valsartana (36%) i 160 mg valsartana (37%).

6049264149609U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebo kontroliranom, faktorijalno dizajniranom ispitivanju

koje je usporeĎivalo različite kombinacije doza valsartana/hidroklorotiazida, u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (16,5/11,8 mmHg) u usporedbi s placebom (1,9/4,1 mmHg) i s 12,5 mg hidroklorotiazida (7,3/7,2 mmHg) i 80 mg valsartana (8,8/8,6 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje≥10 mmHg) s 80/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (64%) u usporedbi s placebom (29%) i hidroklorotiazidom (41%).

Valsartan/hidroklorotiazid 160 mg/12,5 mg i 160 mg/25 mg

Klinička djelotvornost i sigurnost

U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 12,5 mg hidroklorotiazida, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 160/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (12,4/7,5 mmHg) u usporedbi s 25 mg hidroklorotiazida (5,6/2,1 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (krvni tlak <140/90 mmHg ili sniženje sistoličkog krvnog tlaka ≥20 mmHg ili sniženje dijastoličkog krvnog tlaka ≥10 mmHg) s 160/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (50%) u usporedbi s 25 mg hidroklorotiazida (25%).

U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani sa 160 mg valsartana, uočena su značajno veća sniženje srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka i s kombinacijom 160/25 mg valsartana/hidroklorotiazida (14,6/11,9 mmHg) i s 160/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (12,4/10,4 mmHg) u usporedbi s 160 mg valsartana (8,7/8,8 mmHg). Razlika u sniženju krvnog tlaka izmeĎu doza od 160/25 mg i 160/12,5 mg takoĎer je dosegla statističku značajnost. Osim toga, značajno je veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) sa 160/25 mg valsartana/hidroklorotiazida (68%) i 160/12,5 mg (62%) u usporedbi s 160 mg valsartana (49%).

U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebo kontroliranom, faktorijalno dizajniranom ispitivanju koje je usporeĎivalo različite kombinacije doza valsartana/hidroklorotiazida, u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog

tlaka s kombinacijom 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i 160/25 mg valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s placebom (1,9/4,1 mmHg)

(22,5/15,3 mmHg) i odgovarajućim

monoterapijama, odnosno s 12,5 mg hidroklorotiazida (7,3/7,2 mmHg), 25 mg hidroklorotiazida (12,7/9,3 mmHg) i 160 mg valsartana (12,1/9,4 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) na 160/25 mg (81%) i 160/12,5 mg (76%) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s placebom (29%) i odgovarajućim monoterapijama, odnosno s 12,5 mg hidroklorotiazida (41%), 25 mg hidroklorotiazida (54%) i 160 mg valsartana (59%).

Valsartan/hidroklorotiazid 320 mg/12,5 mg i 320 mg/25 mg

Klinička djelotvornost i sigurnost

U dvostruko slijepom, randomiziranom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani s 320 mg valsartana uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka i s kombinacijom 320/25 mg valsartana/hidroklorotiazida (15,4/10,4 mmHg) i s 320/12,5 mg valsartana/hidroklorotiazida (13,6/9,7 mmHg) u usporedbi s 320 mg valsartana (6,1/5,8 mmHg).

Razlika u sniženju sistoličkog krvnog tlaka izmeĎu doza od 320/25 mg i 320/12,5 mg takoĎer je dosegla statističku značajnost. Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) s 320/25 mg (75%) i 320/12,5 mg (69%) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s 320 mg valsartana (53%).

U dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je usporeĎivalo različite kombinacije doza valsartana/hidroklorotiazida, u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka s kombinacijom 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) i 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s placebom (7,0/5,9 mmHg) i odgovarajućim monoterapijama, odnosno s 12,5 mg hidroklorotiazida (11,1/9,0 mmHg), 25 mg hidroklorotiazida (14,5/10,8 mmHg) i 320 mg valsartana (13,7/11,3 mmHg). Osim toga, značajno veći postotak bolesnika je odgovorio (dijastolički krvni tlak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) s 320/25 mg (85%) i 320/12,5 mg (83%) valsartana/hidroklorotiazida u usporedbi s placebom (45%) i odgovarajućim monoterapijama, odnosno s 12,5 mg hidroklorotiazida (60%), 25 mg hidroklorotiazida (66%) i 320 mg valsartana (69%).

2431032156556Valsartan/hidroklorotiazid 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg i 320 mg/25 mg

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s valsartanom i hidroklorotiazidom javljala su se sniženja serumskog kalija ovisnog o dozi. Sniženje serumskog kalija češće se javljalo u bolesnika kojima je davano 25 mg hidroklorotiazida, nego u onih kojima je davano 12,5 mg hidroklorotiazida. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s valsartanom/hidroklorotiazidom učinak hidroklorotiazida na sniženje kalija bio je umanjen učinkom valsartana na štednju kalija.

Korisni učinci valsartana u kombinaciji s hidroklorotiazidom na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet trenutno nisu poznati.

Epidemiološka ispitivanja su pokazala da dugotrajno liječenje hidroklorotiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta.

Valsartan

Mehanizam djelovanja

Valsartan je specifični antagonist angiotenzin II (Ang II) receptora, djelotvoran pri oralnoj primjeni. Djeluje selektivno na podvrstu receptora AT1, odgovornu za poznate učinke angiotenzina II. Povišene razine Ang II u plazmi nakon blokade AT1 receptora valsartanom mogu stimulirati neblokirani AT2 receptor, što, čini se djeluje kao protuteža učincima AT1 receptora. Valsartan ne iskazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptor te ima znatno veći afinitet za AT1 receptor (oko 20 000 puta) nego za AT2 receptor. Valsartan se ne veže niti blokira ostale hormonske receptore, niti ionske kanale, za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj regulaciji.

Valsartan ne inhibira ACE, poznat i kao kininaza II, koji pretvara Ang I u Ang II, te razgraĎuje bradikinin. Budući da nema učinka na ACE, niti potencira učinak bradikinina ili supstancije P, antagonisti angiotenzina II vrlo vjerojatno ne mogu biti povezani s kašljem. U kliničkim ispitivanjima u kojima se valsartan usporeĎivao s ACE inhibitorom, učestalost suhog kašlja bila je značajno niža (P < 0,05) u bolesnika liječenih valsartanom, u odnosu na one liječene ACE inhibitorom (2,6% u odnosu na 7,9%). U kliničkom ispitivanju u kojem su sudjelovali bolesnici s anamnezom suhog kašlja tijekom liječenja ACE inhibitorom, kašalj se javio u 19,5% ispitanika koji su primali valsartan i u 19,0% ispitanika koji su primali tiazidni diuretik, u odnosu na 68,5% ispitanika liječenih ACE inhibitorom (P < 0,05).

Primjena valsartana u bolesnika s hipertenzijom rezultira sniženjem krvnog tlaka bez utjecaja na frekvenciju otkucaja srca. U većine bolesnika, nakon primjene pojedinačne oralne doze, antihipertenzivni učinak nastupa unutar 2 sata, a maksimalno sniženje krvnog tlaka postiže se unutar 4-6 sati. Antihipertenzivni učinak traje kroz 24 sata nakon primjene. Pri ponavljanom doziranju, maksimalno sniženje krvnog tlaka pri bilo kojoj dozi općenito se postiže unutar 2-4 tjedna te se održava tijekom dugotrajnog liječenja. U kombinaciji s hidroklorotiazidom postiže se značajno dodatno sniženje krvnog tlaka.

6049264148510

Pri naglom prekidu liječenja valsartanom nije bilo pojave povratne hipertenzije niti drugih klinički neželjenih dogaĎaja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom, valsartan je smanjio izlučivanje albumina urinom. Ispitivanje MARVAL (engl. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) procjenjivalo je smanjenje izlučivanja albumina urinom (UAE, od engl. urinary albumin excretion) uz valsartan (80-160 mg/jednom dnevno) u usporedbi s amlodipinom (5-10 mg/jednom dnevno), u 332 bolesnika s dijabetesom tipa 2 (srednja dob: 58 godina; 265 muškaraca) s mikroalbuminurijom (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), normalnim ili povišenim krvnim tlakom i očuvanom bubrežnom funkcijom (kreatinin u krvi < 120 μmol/l). U 24-tom tjednu, izlučivanje albumina urinom bilo je smanjeno (p < 0,001) za 42% (–24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 do –19,1) s valsartanom, te otprilike 3% (–1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 do 14,9) s amlodipinom, unatoč sličnim stopama sniženja krvnog tlaka u obje skupine.

Kliničko ispitivanje DROP (engl. Diovan Reduction of Proteinuria) dodatno je ispitalo djelotvornost valsartana u smanjenju izlučivanja albumina urinom u 391 hipertenzivnog bolesnika (krvni tlak = 150/88 mmHg) s dijabetesom tipa 2, albuminurijom (srednja vrijednost = 102 μg/min; 20-700 μg/min) i očuvanom bubrežnom funkcijom (srednja vrijednost kreatinina u serumu = 80 μmol/l). Bolesnici su randomizirani da primaju jednu od tri doze valsartana (160, 320 i 640 mg/jednom dnevno), tijekom 30 tjedana. Cilj ispitivanja bio je utvrditi optimalnu dozu valsartana za smanjenje izlučivanja albumina urinom u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2. U 30-om tjednu, izlučivanje albumina urinom bilo je značajno smanjeno za 36% od početne vrijednosti uz valsartan od 160 mg (95% CI: 22 do 47%), te za 44% uz valsartan od 320 mg (95% CI: 31 do 54%). Zaključeno je da 160-320 mg valsartana dovodi do klinički značajnog smanjenja izlučivanja albumina urinom u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Hidroklorotiazid

6049264149298Mehanizam djelovanja

Glavno mjesto djelovanja tiazidnih diuretika distalni je zavijeni tubul bubrega. Pokazalo se da receptor visokog afiniteta u bubrežnoj kori djeluje kao primarno mjesto vezanja za djelovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl-a u distalnom zavijenom tubulu. Način djelovanja tiazida uključuje inhibiciju Na+Cl- simportera, pretpostavlja se kompetiranjem za vezno mjesto Cl- iona, čime se utječe na mehanizam reapsorpcije elektrolita: izravno povećanjem izlučivanja natrija i klorida u otprilike podjednakoj mjeri, a neizravno smanjenjem volumena plazme, putem ovog diuretskog djelovanja, nakon čega dolazi do porasta aktivnosti renina u plazmi, sekrecije aldosterona i gubitka kalija urinom te pada koncentracije kalija u serumu. Budući da je veza izmeĎu renina i aldosterona posredovana angiotenzinom II, smanjenje kalija u serumu je manje izraženo kod zajedničke primjene s valsartanom, nego kod monoterapije hidroklorotiazidom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Nemelanomski rak kože

Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8 629 slučajeva SCC-a usklaĎenih s 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagoĎenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost izmeĎu raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu: 633 slučaja raka usana usklaĎeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je s prilagoĎenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4.).

Valsartan/hidroklorotiazid

Sistemska raspoloživost hidroklorotiazida se smanjuje za oko 30% kada se primjenjuje zajedno s valsartanom. Na kinetiku valsartana ne utječe značajno zajednička primjena s hidroklorotiazidom. Ova uočena interakcija ne utječe na primjenu kombinacije valsartana i hidroklorotiazida, budući su kontrolirana klinička ispitivanja pokazala jasan antihipertenzivni učinak, koji je veći od učinka koji se postiže odvojenom primjenom pojedinačnih djelatnih tvari ili placeba.

Valsartan

Apsorpcija

Nakon oralne primjene samo valsartana, vršne koncentracije valsartana u plazmi postižu se unutar 2–4 sata. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 23%. Hrana smanjuje izloženost valsartanu (mjereno pomoću AUC) za oko 40%, a vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, premda su koncentracije valsartana u plazmi oko 8 sati nakon doziranja slične u skupini koja je uzimala hranu i skupini koja je bila natašte. MeĎutim, navedeno smanjenje AUC nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog učinka te se stoga valsartan može uzimati s ili bez hrane.

Distribucija

Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene iznosi oko 17 litara, što upućuje na to da se valsartan ne distribuira u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u velikoj mjeri veže na proteine u serumu (94–97%), uglavnom na serumski albumin.

Biotransformacija

6049264471000Valsartan se ne transformira u većoj mjeri, budući da se svega 20% doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je naĎen hidroksi metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10% AUC valsartana). Taj metabolit nije farmakološki djelatan.

60492649817100

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t1/2α < 1 h i t1/2β oko 9 sata). Valsartan se primarno izlučuje stolicom (oko 83% doze) i urinom (oko 13% doze), uglavnom kao nepromijenjen lijek. Nakon intravenske primjene, plazmatski klirens valsartana iznosi oko 2 l/h,dok je njegov renalni klirens 0,62 l/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvrijeme života valsartana je 6 sati.

Hidroklorotiazid

Apsorpcija

Apsorpcija hidroklorotiazida nakon oralne primjene je brza (tmax oko 2 sata). Povećanje srednje vrijednosti AUC-u je linearno i proporcionalno dozi u terapijskom rasponu.

Učinak hrane na apsorpciju hidroklorotiazida, ako postoji, ima vrlo malu kliničku značajnost. Apsolutna bioraspoloživost hidroklorotiazida je 70% nakon oralne primjene.

Distribucija

Prividni volumen distribucije je 4-8 l/kg.

Cirkulirajući hidroklorotiazid veže se za proteine u serumu (40-70%), uglavnom na serumski albumin. Hidroklorotiazid se takoĎer nakuplja u eritrocitima s razinom otprilike 3 puta od razine u plazmi.

Eliminacija

Hidroklorotiazid se uglavnom eliminira kao nepromijenjeni lijek. Hidroklorotiazid se eliminira iz plazme s poluvijekom od prosječno 6 do 15 sati u terminalnoj fazi eliminacije. Nema promjene u kinetici hidroklorotiazida uz opetovano doziranje, a akumulacija je minimalna kod doziranja jedanput na dan. Više od 95% apsorbirane doze se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom. Bubrežni klirens se odvija pasivnom filtracijom i aktivnim izlučivanjem u bubrežne tubule.

Starije osobe

Sustavna izloženost valsartanu bila je u nekih starijih ispitanika nešto veća nego u mladih; to meĎutim nema nikakav klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidroklorotiazida smanjen i u zdravih i u hipertenzivnih starijih bolesnika u usporedbi s mladim zdravim dobrovoljcima.

Oštećena funkcija bubrega

Pri preporučenim dozama fiksne kombinacije valsartana i hidroklorotiazida nije potrebno prilagoĎavanje doze u bolesnika s brzinom glomerularne filtracije (GFR) od 30-70 ml/min.

Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <30 ml/min) i bolesnike na dijalizi nisu dostupni podaci za fiksnu kombinaciju valsartana i hidroklorotiazida. Valsartan se u velikoj mjeri veže za proteine plazme i ne uklanja se dijalizom, dok se uklanjanje hidroklorotiazida postiže dijalizom.

Ako postoji oštećenje funkcije bubrega, srednje vršne razine u plazmi i vrijednosti AUC za hidroklorotiazid se povećavaju, a brzina izlučivanja u urinu se smanjuje. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega uočeno je povećanje AUC hidroklorotiazida od tri puta. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega uočeno je povećanje AUC od 8 puta. Hidroklorotiazid je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3.).

Oštećena funkcija jetre

U ispitivanju farmakokinetike u bolesnika s blagim (n=6) do umjerenim (n=5) poremećajem funkcije jetre, izloženost valsartanu se otprilike dvostruko povećala u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.). Ne postoje podaci o primjeni valsartana u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3.). Bolest jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku hidroklorotiazida.

60492649817100

Potencijalna toksičnost kombinacije valsartana i hidroklorotiazida nakon oralne primjene ispitivana je u štakora i primata u ispitivanjima koja su trajala do šest mjeseci. Nisu se pojavili nalazi zbog kojih bi se isključila primjena terapijskih doza u ljudi.

Pretpostavlja se da su promjene nastale primjenom kombinacije u ispitivanjima kronične toksičnosti najvjerojatnije izazvane valsartanskom komponentom. Ciljni organ za ispitivanje toksičnosti bio je bubreg, a reakcija je bila jače izražena u primata nego u štakora. Kombinacija je dovela do oštećenja bubrega (nefropatija s tubularnom bazofilijom, porastom ureje u plazmi, kreatinina u plazmi i kalija u serumu, povećanja volumena urina i elektrolita u urinu uz dozu od 30 mg/kg/dan valsartana + 9 mg/kg/dan hidroklorotiazida u štakora i 10 + 3 mg/kg/dan u primata), vjerojatno zbog izmijenjene renalne hemodinamike. Te doze u štakora su 0,9 i 3,5 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2. Te doze u primata su 0,3 i 1,2 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2 (izračuni su raĎeni s oralnom dozom od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji s 25 mg/dan hidroklorotiazida i bolesnikom tjelesne težine od 60 kg).

Visoke doze kombinacije valsartana i hidroklorotiazida izazvale su sniženje parametara za eritrocite (broj eritrocita, hemoglobin, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/dan u štakora, te 30 + 9 mg/kg/dan u primata). Te su doze u štakora 3,0 i 12 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2. Te doze u primata su 0,9 i 3,5 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2 (izračuni su raĎeni s oralnom dozom od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji s 25 mg/dan hidroklorotiazida i bolesnikom tjelesne težine od 60 kg).

U primata je uočeno oštećenje sluznice želuca (uz dozu od 30 + 9 mg/kg/dan). U bubregu je kombinacija takoĎer dovela do hiperplazije aferentnih arteriola (pri 600 + 188 mg/kg/dan u štakora, te od 30 + 9 mg/kg/dan u primata). Te su doze u primata 0,9 i 3,5 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2. Te su doze u štakora 18 i 73 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidroklorotiazida u ljudi temeljeno na mg/m2 (izračuni su raĎeni s oralnom dozom od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji s 25 mg/dan hidroklorotiazida i bolesnikom tjelesne težine od 60 kg).

Izgleda da se gore navedeni učinci mogu pripisati farmakološkim učincima visokih doza valsartana (blokada angiotenzin II-inducirane inhibicije oslobaĎanja renina, uz stimulaciju stanica koje stvaraju renin), a takoĎer se javljaju i s ACE inhibitorima. Izgleda da ovi nalazi nisu značajni za primjenu terapijskih doza valsartana u ljudi.

Kombinacija valsartana i hidroklorotiazida nije ispitana na mutagenost, kromosomske lomove niti karcinogenost jer nema dokaza o interakciji izmeĎu dviju tvari. MeĎutim, ta su ispitivanja provedena pojedinačno za valsartan i hidroklorotiazid te nisu naĎeni dokazi mutagenosti, kromosomskih lomova ili karcinogenosti za valsartan i nisu naĎeni dokazi mutagenosti ili kromosomskih lomova za hidroklorotiazid. Neki eksperimentalni modeli izvijestili su o dvosmislenim dokazima kancerogenog djelovanja hidroklorotiazida.

U štakora su doze toksične za majku (600 mg/kg/dan) tijekom zadnjih dana gestacije i laktacije rezultirale smanjenim preživljenjem, smanjenim dobivanjem tjelesne težine i odgoĎenim razvojem (odvajanje uške i otvaranje ušnog kanala) u potomaka (vidjeti dio 4.6.). Te su doze u štakora (600 mg/kg/dan) otprilike 18 puta veće od najveće preporučene doze u ljudi temeljeno na mg/m2 (izračuni su raĎeni s oralnom dozom od 320 mg/dan i bolesnikom tjelesne težine od 60 kg). Slični nalazi su uočeni s valsartanom/hidroklorotiazidom u štakora i kunića. U ispitivanju embrio-fetalnog razvoja (segment II) s valsartanom/hidroklorotiazidom u štakora i kunića nije bilo dokaza teratogenosti; uočena je, meĎutim, fetotoksičnost povezana s toksičnošću za majku.

Jezgra

celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat

magnezijev stearat karmelozanatrij, umrežena povidon K-25

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film ovojnica hipromeloza

2547239319193 – 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mgsamo za jačine 80 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/25 mg titanijev dioksid (E171) makrogol 4000

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) –

Nije primjenjivo.

5 godina

Čuvati na temperaturi ispod 30C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

900988504680 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg

Blister (PVC/PE/PVDC//Al): 28 i 56 filmom obloženih tableta, u kutiji.

9009884044320 mg/12,5 mg, 320 mg/25 mg

Blister (PVC/PE/PVDC//Al): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 filmom obloženih tableta, u kutiji.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Valsacombi sadrži dvije djelatne tvari, valsartan i hidroklorotiazid. Obje tvari pomažu u kontroli povišenog krvnog tlaka (hipertenzije).

- Valsartan pripada skupini lijekova poznatoj kao „antagonisti angiotenzin II receptora“, koji pomažu u kontroli povišenog krvnog tlaka. Angiotenzin II je tvar koja sužava krvne žile u tijelu, čime uzrokuje povišenje krvnog tlaka. Valsartan djeluje tako da sprječava djelovanje angiotenzina II. Rezultat toga je opuštanje krvnih žila i snižavanje krvnog tlaka.

- Hidroklorotiazid pripada skupini lijekova koji se nazivaju tiazidni diuretici (takoĎer poznati kao „tablete za mokrenje“). Hidroklorotiazid povećava izlučivanje mokraće, čime se takoĎer snižava krvni tlak.

Valsacombi se koristi za liječenje povišenog krvnog tlaka koji se ne može odgovarajuće kontrolirati primjenom samo jedne djelatne tvari.

Povišeni krvni tlak povećava opterećenje srca i arterija. Ako se to ne liječi može oštetiti krvne žile u mozgu, srcu i bubrezima, što može dovesti do moždanog udara, zatajenja srca ili zatajenja bubrega. Povišeni krvni tlak povećava rizik od srčanog udara. Snižavanje krvnog tlaka na normalne vrijednosti smanjuje rizik od razvoja ovih bolesti.

Nemojte uzimati Valsacombi

- ako ste alergični na djelatne tvari (valsartan, hidroklorotiazid), derivate sulfonamida (tvari kemijski srodne hidroklorotiazidu) ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako ste trudni više od tri mjeseca (takoĎer je bolje izbjegavati Valsacombi u ranoj trudnoći, vidjeti dio „Trudnoća, dojenje i plodnost“).

- ako imate tešku bolest jetre, uništenje malih žučnih vodova unutar jetre (bilijarna ciroza) koje

vodi do nakupljanja žuči u jetri (kolestaza). - ako imate tešku bolest bubrega.

- ako Vaše tijelo ne može stvarati mokraću (anurija). - ako ste na dijalizi.

- ako je razina kalija ili natrija u Vašoj krvi niža od normalne ili ako je razina kalcija u Vašoj krvi viša od normalne unatoč liječenju.

- ako imate giht (upala zglobova uzrokovana nakupljanjem mokraćne kiseline u zglobovima).

- ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lijek i obratite se svom liječniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Valsacombi:

- ako uzimate lijekove koji štede kalij, nadomjeske kalija, zamjene za sol koje sadrže kalij ili druge lijekove koji povećavaju količinu kalija u Vašoj krvi poput heparina. Vaš će liječnik možda trebati redovito kontrolirati količinu kalija u Vašoj krvi.

- ako imate niske razine kalija u krvi. - ako imate proljev ili jako povraćate.

- ako uzimate visoke doze lijekova za mokrenje (diuretika). - ako imate tešku bolest srca.

- ako bolujete od zatajenja srca ili ste imali srčani udar. Pažljivo slijedite upute svog liječnika o početnoj dozi. Vaš će liječnik možda provjeriti funkciju Vaših bubrega.

- ako bolujete od suženja bubrežne arterije (velika krvna žila u trbušnoj šupljini koja opskrbljuje bubrege krvlju).

- ako Vam je nedavno presaĎen novi bubreg.

- ako bolujete od hiperaldosteronizma. To je bolest kod koje Vaše nadbubrežne žlijezde proizvode previše hormona aldosterona. Ako se to odnosi na Vas, primjena ovog lijeka se ne preporučuje.

- ako imate bolest jetre ili bubrega.

- ako ste tijekom uzimanja drugih lijekova (uključujući ACE inhibitore) iskusili oticanje jezika i lica uzrokovano alergijskom reakcijom koja se zove angioedem, obavijestite svog liječnika. Ako se navedeni simptomi pojave tijekom uzimanja ovog lijeka, odmah prestanite uzimati ovaj lijek i nemojte ga više nikad uzimati. Pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. To će Vam pomoći da postignete najbolje rezultate i smanjite rizik razvoja nuspojava.

Osobe s povišenim krvnim tlakom često ne primjećuju nikakve znakove ovog problema. Mnogi se osjećaju kao i obično. Stoga je još važnije da redovito posjećujete Vašeg liječnika, čak i ako se

osjećate dobro.

Vaš liječnik će Vam točno reći koliko tableta lijeka Valsacombi trebate uzimati. Ovisno o tome kako reagirate na liječenje, liječnik Vam može preporučiti višu ili nižu dozu.

- Preporučena doza lijeka Valsacombi je jedna tableta na dan.

- Nemojte mijenjati dozu ili prestati uzimati lijek bez prethodnog savjetovanja s Vašim liječnikom.

- Ovaj lijek treba uzimati svaki dan u isto vrijeme, obično ujutro. - Ovaj lijek možete uzimati zajedno s hranom ili bez nje.

- Tabletu popijte s čašom vode.

Ako uzmete više lijeka Valsacombi nego što ste trebali

Ako osjetite tešku omaglicu i/ili nesvjesticu, legnite i odmah se obratite svom liječniku.

Ako ste slučajno uzeli previše tableta obratite se svom liječniku, ljekarniku ili se javite u bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti Valsacombi

Ako ste zaboravili uzeti jednu dozu, uzmite ju čim se sjetite. MeĎutim, ako je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Valsacombi

Prekid liječenja ovim lijekom može pogoršati Vaš krvni tlak. Nemojte prestati uzimati ovaj lijek osim ako Vam to ne kaže liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne i zahtijevaju hitnu liječničku pomoć.

Ako osjetite bilo koji od simptoma navedenih u nastavku, odmah prestanite uzimati ovaj lijek i javite se svom liječniku (takoĎer vidjeti dio 2. „Upozorenja i mjere opreza“):

- oticanje lica, jezika ili grla, otežano gutanje, koprivnjača i otežano disanje (angioedem)

- osip, crvenilo kože, mjehuri na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, vrućica (teška kožna bolest - toksična epidermalna nekroliza)

- oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutnog glaukoma zatvorenog kuta)

- vrućica, grlobolja, učestalije infekcije (agranulocitoza)

- akutni respiratorni distres (znakovi uključuju težak nedostatak zraka, vrućicu, slabost i smetenost)

Ove nuspojave su vrlo rijetke ili nepoznate učestalosti.

Ostale nuspojave uključuju:

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - kašalj

- sniženi krvni tlak - ošamućenost

- dehidracija (sa simptomima žeĎi, suhih usta i jezika, rijetkog mokrenja, tamno obojene mokraće, suhe kože)

- bolovi u mišićima

- umor

- spontani osjećaj trnjenja, bockanja, mravinjanja, žarenja u nekom dijelu tijela - zamagljen vid

- zujanje (zvonjava) u ušima

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba): - omaglica

- proljev

- bolovi u zglobovima

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - otežano disanje

- jako smanjeno mokrenje

- sniženje razine natrija u krvi (što može dovesti do umora, smetenosti, trzanja mišića i/ili konvulzija (napadaja) u težim slučajevima)

- sniženje razine kalija u krvi (ponekad sa slabošću mišića, grčevima mišića, nenormalnim srčanim ritmom)

- sniženje razine bijelih krvnih stanica (leukocita) u krvi (sa simptomima poput vrućice, infekcija kože, grlobolje ili čireva u ustima zbog infekcija, slabosti)

- povišenje razine bilirubina u krvi (što može u težim slučajevima izazvati žutilo kože i bjeloočnica)

- povišenje razine dušika iz ureje i kreatinina u krvi (što može upućivati na poremećaj rada bubrega)

- povišenje razine mokraćne kiseline u krvi (što može, u teškim slučajevima, izazvati giht) - iznenadni kratkotrajni gubitak svijesti (sinkopa)

Sljedeće nuspojave zabilježene su s lijekovima koji sadrže samo valsartan ili hidroklorotiazid:

Valsartan

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - vrtoglavica

- bol u trbuhu

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- intestinalni angioedem: oticanje u crijevima praćeno simptomima kao što su bol u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - stvaranje mjehura na koži (znak buloznog dermatitisa)

- kožni osip sa ili bez svrbeža zajedno s nekim od sljedećih znakova ili simptoma: vrućica, bol u zglobovima, bol u mišićima, otečeni limfni čvorovi i/ili simptomi nalik gripi

- osip, ljubičasto-crvene pjege, vrućica, svrbež (simptomi upale krvnih žila)

- sniženje razine krvnih pločica (trombocita) u krvi (ponekad s neuobičajenim krvarenjem ili nastankom modrica)

- povišenje razine kalija u krvi (ponekad s grčevima mišića, nepravilnim srčanim ritmom)

- alergijske reakcije (sa simptomima poput osipa, svrbeža, koprivnjače, otežanog disanja ili gutanja, omaglice)

- oticanje uglavnom lica i grla, osip, svrbež

- povišenje vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije

- sniženje razine hemoglobina i sniženje udjela crvenih krvnih stanica (eritrocita) u krvi (što oboje može u težim slučajevima dovesti do anemije)

- zatajenje bubrega

- niska razina natrija u krvi (što može dovesti do umora, smetenosti, trzanja mišića i/ili konvulzija u težim slučajevima)

Hidroklorotiazid

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - niska razina kalija u krvi

- povišenje lipida u krvi

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - niska razina natrija u krvi

- niska razina magnezija u krvi

- visoka razina mokraćne kiseline u krvi - koprivnjača i drugi oblici osipa

- smanjeni apetit

- blaga mučnina i povraćanje

- omaglica, nesvjestica pri ustajanju

- nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije (impotencija)

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- oticanje kože i pojava plikova na koži (zbog povećane osjetljivosti na sunce, fotoosjetljivost) - visoka razina kalcija u krvi

- visoka razina šećera u krvi - šećer u mokraći

- pogoršanje dijabetičkog metaboličkog stanja (pogoršanje šećerne bolesti)

- zatvor, proljev, nelagoda u želucu ili crijevima, poremećaji jetre koji se mogu pojaviti zajedno sa žutilom kože ili očiju

- nepravilni otkucaji srca - glavobolja

- poremećaji sna

- tužno raspoloženje (depresija)

- niska razina krvnih pločica (trombocita) u krvi (ponekad s krvarenjem ili modricama pod kožom)

- omaglica

- spontani osjećaj trnjenja, bockanja, mravinjanja, žarenja u nekom dijelu tijela - poremećaj vida

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- upala krvnih žila sa simptomima poput osipa, ljubičasto-crvenih pjega, vrućice (vaskulitis) - osip, svrbež, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, omaglica (reakcije preosjetljivosti)

- osip na licu, bolovi u zglobovima, mišićni poremećaj, vrućica (eritemski lupus) - upala gušterače, praćena jakim bolovima u gornjem dijelu trbuha (pankreatitis)

- otežano disanje s vrućicom, kašljanje, piskanje, gubitak daha (respiratorni distres uključujući pneumonitis i plućni edem)

- bljedilo kože, umor, nedostatak zraka pri disanju, tamna mokraća (hemolitička anemija) - vrućica, grlobolja ili čirevi u ustima zbog infekcija (leukopenija)

- zbunjenost, umor, trzanje i grčevi mišića, ubrzano disanje (hipokloremijska alkaloza)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - rak kože i usana (nemelanomski rak kože)

- slabost, podljevi i učestale infekcije (aplastična anemija)

- znatno smanjeno stvaranje mokraće (mogući znakovi poremećaja ili zatajenja bubrega)

- osip, crvenilo kože, mjehuri na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, vrućica (mogući znakovi multiformnog eritema)

- grč mišića

- vrućica (pireksija) - slabost (astenija)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 30C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Valsacombi sadrži

- Djelatne tvari su valsartan i hidroklorotiazid.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 80 mg valsartana i 12,5 mg hidroklorotiazida. Jedna filmom obložena tableta sadrži 160 mg valsartana i 12,5 mg hidroklorotiazida. Jedna filmom obložena tableta sadrži 160 mg valsartana i 25 mg hidroklorotiazida. Jedna filmom obložena tableta sadrži 320 mg valsartana i 12,5 mg hidroklorotiazida. Jedna filmom obložena tableta sadrži 320 mg valsartana i 25 mg hidroklorotiazida.

- Drugi sastojci (pomoćne tvari):

Jezga tablete: laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, povidon K-25, umrežena karmelozanatrij, bezvodni koloidni silicijev dioksid i magnezijev stearat.

Ovojnica tablete: hipromeloza, titanijev dioksid (E171), makrogol 4000, crveni željezov oksid (E172) (samo u 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg i 320 mg/12,5 mg tabletama) i žuti željezov oksid (E172) (samo u 80 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg i 320 mg/25 mg tabletama).

Vidjeti dio 2. „Valsacombi sadrži laktozu i natrij“.

Kako Valsacombi izgleda i sadržaj pakiranja

Valsacombi 80 mg/12,5 mg filmom obložena tableta je ovalna, bikonveksna tableta, ružičaste boje. Valsacombi 160 mg/12,5 mg filmom obložena tableta je ovalna, bikonveksna tableta, crveno-smeĎe boje. Valsacombi 160 mg/25 mg filmom obložena tableta je ovalna, bikonveksna tableta, svijetlosmeĎe boje.

Valsacombi 320 mg/12,5 mg tableta je ružičasta, ovalna, bikonveksna filmom obložena tableta, dimenzija 16 mm x 8,5 mm.

Valsacombi 320 mg/25 mg tableta je svijetlo žuta, ovalna, bikonveksna filmom obložena tableta, urezana s jedne strane, dimenzija 16 mm x 8,5 mm. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg

Valsacombi je dostupan u blisterima, a svaka kutija sadrži ukupno 28 ili 56 filmom obloženih tableta.

320 mg/12,5 mg, 320 mg/25 mg

Valsacombi je dostupan u blisterima, a svaka kutija sadrži ukupno 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ili

100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

ProizvoĎači

80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg, 320 mg/25 mg: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg:

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u ožujku 2025.