Siofor 500 mg filmom obložene tablete

Liječenje dijabetesa melitusa tipa 2, posebice bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom, kad se pravilnom prehranom i tjelovježbom ne može postići odgovarajuća kontrola glikemije.

- Odrasle osobe mogu uzimati Siofor kao monoterapiju ili u kombinaciji s drugim oralnim antidijabeticima ili inzulinom.

- Djeca od navršene 10. godine starosti i adolescenti mogu uzimati Siofor kao monoterapiju ili u kombinaciji s inzulinom.

Smanjenje dijabetičkih komplikacija opisano je kod odraslih bolesnika prekomjerne tjelesne težine s dijabetesom tipa 2 liječenih metforminkloridom kao lijekom prvog izbora nakon neuspjeha s dijetom (vidjeti dio 5.1.).

Doziranje

Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (GFR≥90 ml/min)

Monoterapija i kombinacija s drugim oralnim antidijabeticima

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 metforminklorida, 2 ili 3 puta dnevno, uzeta tijekom ili nakon obroka.

Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na temelju izmjerene vrijednosti glukoze u krvi. Postupno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Najviša preporučena doza metforminklorida je 3 g dnevno, uzeta u 3 odvojene doze.

Ako se planira prijelaz s drugog oralnog antidijabetika treba prekinuti primjenu tog drugog lijeka i uvesti metforminklorid u gore navedenom doziranju.

Kombinacija s inzulinom

1

Metformin i inzulin mogu se primjenjivati u kombinaciji kako bi se postigla bolja kontrola glikemije. Metforminklorid se daje u uobičajenoj početnoj dozi od jedne filmom obložene tablete (500 mg ili 850 mg), dva ili tri puta dnevno, dok se doza inzulina prilagoĎava prema izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi. 60492649815830

Starije osobe

Zbog moguće smanjene bubrežne funkcije kod starijih osoba, doza metforminklorida mora se odrediti prema bubrežnoj funkciji. Neophodna je redovita procjena bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije bubrega

GFR treba procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin te najmanje jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnje progresije oštećenja funkcije bubrega i u starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.

832104-2116300GFR ml/min Ukupna maksimalna dnevna doza (podijeljena u 2-3 dnevne doze) Dodatno razmotriti 60-89 3000 mg Može se razmotriti sniženje doze u odnosu na slabljenje funkcije bubrega. 45-59 2000 mg Prije nego što se počne razmatrati uvoĎenje metformina, potrebno je provjeriti čimbenike koji mogu povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4.). Početna doza iznosi najviše polovicu maksimalne doze. 30-44 1000 mg <30 - Metformin je kontraindiciran.

Pedijatrijska populacija

Monoterapija i kombinacija s inzulinom:

- Siofor se može primjenjivati kod djece od navršene 10. godine starosti i adolescenata.

- Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metforminklorida jednom dnevno, uzeto tijekom ili nakon obroka.

Nakon 10 do 15 dana, doziranje treba prilagoditi na temelju rezultata mjerenja glukoze u krvi. Polagano povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Najviša preporučena doza metforminklorida je 2 g dnevno, uzeta u 2 ili 3 odvojene doze.

Način primjene

Kroz usta.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza). - Dijabetička pretkoma.

- Teško zatajenje bubrega (GFR<30 ml/min).

- Akutna stanja koja mogu promijeniti bubrežnu funkciju poput: dehidracije, teške infekcije, šoka.

- Bolest koja može izazvati tkivnu hipoksiju (posebno akutna bolest ili pogoršanje kronične bolesti), poput: dekompenziranog srčanog zatajenja, respiratornog zatajenja, nedavnog infarkta miokarda, šoka.

- Jetrena insuficijencija, akutna alkoholna intoksikacija, alkoholizam.

2

Laktacidoza je vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktacidoze.

U slučaju dehidracije (teški proljev ili povraćanje, vrućica ili smanjen unos tekućine), potrebno je privremeno prekinuti primjenu metformina i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.

U bolesnika liječenih metforminom potreban je oprez kad se započinje s primjenom lijekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL-ovi). Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontroliran dijabetes melitus tipa 2, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti informirani o riziku od laktacidoze. Značajke laktacidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik treba prestati uzimati metformin i odmah potražiti pomoć liječnika. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižen pH krvi (<7,35), povišene razine laktata u plazmi (>5 mmol/l) i povećan anionski procjep te omjer laktata i piruvata.

Bolesnici s potvrĎenom ili suspektnom mitohondrijskom bolešću:

U bolesnika s potvrĎenom mitohondrijskom bolešću kao što su sindrom mitohondrijske encefalopatije, laktacidoze i epizoda sličnih moždanom udaru (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) i šećerna bolest i gluhoća naslijeĎeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), metformin se ne preporučuje zbog rizika od egzacerbacije laktacidoze i neuroloških komplikacija koje mogu dovesti do pogoršanja bolesti.

U slučaju znakova i simptoma koji upućuju na sindrom MELAS ili MIDD nakon uzimanja metformina, liječenje metforminom mora se odmah prekinuti i provesti hitna dijagnostička obrada.

Funkcija bubrega

GFR je potrebno procijeniti prije početka liječenja i redovito nakon toga, vidjeti dio 4.2. Metformin je kontraindiciran u bolesnika s GFR<30 ml/min i njegovu je primjenu potrebno privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega (vidjeti dio 4.3.).

Srčana funkcija

Bolesnici koji boluju od srčanog zatajenja imaju povećan rizik od hipoksije i bubrežnog zatajenja.

Kod bolesnika sa stabilnim kroničnim srčanim zatajenjem, moguća je primjena metformina uz redovitu kontrolu srčane i bubrežne funkcije.

Metformin je kontraindiciran kod bolesnika s akutnim i nestabilnim srčanim zatajenjem (vidjeti dio 4.3.).

Primjena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktacidoze. Primjenu metformina treba prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrĎeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2. i 4.5.

Kirurški zahvat

Primjena metformina mora se prekinuti u vrijeme kirurškog zahvata pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. S terapijom se smije ponovno započeti tek nakon što je od kirurškog zahvata ili ponovne uspostave peroralne prehrane prošlo najmanje 48 sati i pod uvjetom da je funkcija

6049264102683bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrĎeno da je stabilna.

Pedijatrijska populacija

Dijagnoza dijabetesa melitusa tipa 2 mora biti potvrĎena prije početka liječenja metforminom.

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od jedne godine nije uočen učinak metformina na rast i pubertet, meĎutim, dugoročni podaci o ovim specifičnim svojstvima nisu dostupni. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje učinka metformina na navedene parametre kod djece koja se liječe metforminom, naročito prije puberteta.

Djeca izmeĎu 10 i 12 godina starosti

Samo 15 osoba starosti izmeĎu 10 i 12 godina bilo je uključeno u kontrolirana klinička ispitivanja provedena na djeci i adolescentima. Iako se djelotvornost i sigurnost metformina kod ove djece nije razlikovala od djelotvornosti i sigurnosti kod starije djece i adolescenata, preporučuje se poseban oprez kod propisivanja djeci u dobi izmeĎu 10 i 12 godina starosti.

Ostale mjere opreza

Svi bolesnici trebaju nastaviti svoju dijetu s pravilnom raspodjelom unosa ugljikohidrata tijekom dana. Bolesnici s prekomjernom tjelesnom težinom trebaju nastaviti s redukcijskom dijetom.

Uobičajene laboratorijske pretrage za praćenje dijabetesa tipa 2 potrebno je redovito provoditi.

Metformin može smanjiti razine vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka niskih razina vitamina B12 povećava se s povećanjem doze metformina, trajanjem liječenja i/ili u bolesnika s čimbenicima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti razine vitamina B12 u serumu. U bolesnika s čimbenicima rizika za nedostatak vitamina B12 moglo bi biti potrebno periodičko praćenje vitamina B12. Terapija metforminom treba se nastaviti sve dok se podnosi i nije kontraindicirana te dok je odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B12 predviĎena u skladu s trenutnim kliničkim smjernicama.

Metformin kada se primjenjuje sam ne uzrokuje hipoglikemiju, ali kod primjene u kombinaciji s inzulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. sulfonilurejama ili meglitinidima) savjetuje se oprez.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze, osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Jodirana kontrastna sredstva

Primjena metformina se mora prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrĎeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.

Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza

Neki lijekovi mogu štetno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr. NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lijekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji s metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Lijekovi s intrinzičnim hiperglikemičnim djelovanjem (poput glukokortikoida (sistemskih i lokalnih) i simpatomimetika):

Može biti potrebno provoditi češću kontrolu glikemije, posebno na početku liječenja. Prema potrebi,

6049264111462prilagoditi dozu metformina tijekom ili nakon prekida liječenja navedenim drugim lijekom.

Organski kationski prijenosnici (OCT)

Metformin je supstrat oba prijenosnika OCT1 i OCT2.

Istodobna primjena metformina s:

- inhibitorima OCT1 (poput verapamila) može smanjiti djelotvornost metformina.

- induktorima OCT1 (poput rifampicina) može povećati gastrointestinalnu apsorpciju i djelotvornost metformina.

- inhibitorima OCT2 (poput cimetidina, dolutegravira, ranolazina, trimetoprima, vandetaniba, izavukonazola) može smanjiti bubrežnu eliminaciju metformina i time prouzročiti povećanu koncentraciju metformina u plazmi.

- inhibitorima OCT1 i OCT2 (poput krizotiniba i olapariba) može izmijeniti djelotvornost i bubrežnu eliminaciju metformina.

Tijekom istodobne primjene metformina s ovim lijekovima savjetuje se oprez, osobito u bolesnika s oštećenjem bubrega, jer se koncentracija metformina u plazmi može povećati. Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prilagodba doze metformina jer inhibitori/induktori OCT-a mogu izmijeniti djelotvornost metformina.

Trudnoća

Nekontrolirana hiperglikemija u perikoncepcijskoj fazi i tijekom trudnoće povezana je s povećanim rizikom od kongenitalnih anomalija, gubitka trudnoće, trudnoćom inducirane hipertenzije, preeklampsije i perinatalnog mortaliteta. Tijekom trudnoće važno je održavati razine glukoze u krvi što je moguće bliže normalnim vrijednostima, kako bi se smanjio rizik pojave štetnih ishoda povezanih s hiperglikemijom u majke i njenog djeteta.

Metformin prolazi kroz placentu s razinama koje mogu biti visoke kao koncentracije u majke.

Velika količina podataka o trudnicama (više od 1000 izloženih ishoda) iz kohortnog ispitivanja temeljenog na registru i objavljenih podataka (metaanalize, klinička ispitivanja i registri) ne ukazuje na povećani rizik od kongenitalnih anomalija niti na feto/neonatalne toksičnosti nakon izlaganja metforminu u perikoncepcijskoj fazi i/ili tijekom trudnoće.

Postoje ograničeni i nejasni dokazi o učinku metformina na dugotrajni ishod tjelesne težine djece izložene in utero. Čini se kako metformin ne utječe na motorički i društveni razvoj djece do 4 godine izložene tijekom trudnoće iako su podatci o dugoročnim ishodima ograničeni.

Ako je klinički potrebno, primjena metformina može se razmotriti tijekom trudnoće i u perikoncepcijskoj fazi kao dodatak ili alternativa inzulinu.

Dojenje

Metformin se izlučuje u majčino mlijeko. Nisu opažene nuspojave metformina u dojene novoroĎenčadi/dojenčadi liječenih majki. MeĎutim, budući da su podaci ograničeni, ne preporučuje se dojenje tijekom liječenja metforminom. Odluka o prekidu dojenja treba biti donesena uzevši u obzir koristi dojenja i mogućeg rizika od nuspojava za dijete.

Plodnost

Primjena visokih doza metformina od 600 mg/kg/dan, što odgovara otprilike tri puta većoj dozi od maksimalne preporučene dnevne doze za ljude, temeljeno na usporedbama površine tijela, nije imala učinak na plodnost ženki i mužjaka štakora.

Metformin kao monoterapija ne uzrokuje hipoglikemiju i stoga ne utječe ili zanemarivo utječe na

MeĎutim, bolesnike treba upozoriti da postoji rizik od hipoglikemije kad se metformin uzima u kombinaciji s drugim antidijabeticima (npr. sulfonilurejama, inzulinom ili meglitinidima).

Tijekom uvoĎenja metformina najčešće nuspojave su mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu i gubitak apetita koji se u većini slučajeva povlače spontano. Za sprječavanje ovih simptoma preporučljivo je uzimati dnevnu dozu metformina podijeljeno u 2 do 3 dnevne doze i doze povećavati polagano.

Sljedeće se nuspojave mogu pojaviti kod primjene metformina, a njihova učestalost je definirana kako slijedi:

Vrlo često: Često: Manje često: Rijetko:

 1/10

 1/100 i  1/10

 1/1000 i  1/100

 1/10 000 i  1/1000

Vrlo rijetko:  1/10 000

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: smanjenje/nedostatak vitamina B12 (vidjeti dio 4.4.). Vrlo rijetko: laktacidoza (vidjeti dio 4.4.)

Poremećaji živčanog sustava Često: poremećaj okusa

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: poremećaji probavnog sustava kao što su mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu i gubitak apetita. Ove nuspojave pojavljuju se najčešće na početku liječenja i spontano nestaju u većini slučajeva. Kako bi se spriječile te smetnje, preporučuje se uzimati metformin u 2 do 3 dnevne doze, za vrijeme ili nakon obroka. Polaganim povećavanjem doze takoĎer se može poboljšati gastrointestinalna podnošljivost.

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo rijetko: izolirani slučajevi poremećenih vrijednosti testova jetrene funkcije ili hepatitisa, koji se povlači nakon prestanka uzimanja metformina.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Vrlo rijetko: kožne reakcije kao što su eritem, pruritus, urtikarija.

Pedijatrijska populacija

U objavljenim podacima i podacima iz postmarketinškog praćenja te kontroliranim kliničkim ispitivanjima u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji starosti 10 do 16 godina liječenoj tijekom 1 godine, prijavljene nuspojave su po svojoj prirodi i težini bile slične prijavljenima kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5905246322462900988482482Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

6049264292060Pri dozi do 85 g metforminklorida nije zabilježena hipoglikemija, iako se u tim okolnostima pojavila laktacidoza. Jako predoziranje metforminom ili dodatni rizici mogu dovesti do laktacidoze.

Laktacidoza je hitno medicinsko stanje i mora se liječiti u bolnici. Hemodijaliza je najdjelotvornija metoda uklanjanja laktata i metformina.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje šećerne bolesti, lijekovi za snižavanje glukoze u krvi, osim inzulina, bigvanidi; ATK oznaka: A10BA02

Mehanizam djelovanja

Metformin je bigvanid s antihiperglikemijskim učinkom i na bazalnu i na postprandijalnu hiperglikemiju. Ne potiče sekreciju inzulina i stoga ne uzrokuje hipoglikemiju.

Metformin smanjuje bazalnu hiperinzulinemiju, a u kombinaciji s inzulinom smanjuje potrebu za inzulinom.

Metformin ispoljava svoj antihiperglikemijski učinak putem višestrukih mehanizama:

- metformin smanjuje proizvodnju glukoze u jetri.

- metformin olakšava ulazak i iskoristivost glukoze u perifernoj stanici djelomično povećavajući djelovanje inzulina.

- metformin mijenja kretanje glukoze u crijevima: povećava se unos iz cirkulacije, a smanjuje se apsorpcija iz hrane. Dodatni mehanizmi koji se pripisuju crijevima uključuju povećanje oslobaĎanja glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) i smanjenje resorpcije žučne kiseline. Metformin mijenja crijevni mikrobiom.

Metformin može poboljšati lipidni profil u osoba s hiperlipidemijom.

Uporaba metformina je u kliničkim ispitivanjima bila povezana ili sa stabilnom tjelesnom težinom ili s umjerenim gubitkom tjelesne težine.

Metformin je aktivator adenozin monofosfat-protein-kinaze (AMPK) i povećava transportni kapacitet svih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT).

Klinička djelotvornost

Prospektivna, randomizirana studija (UKPDS) utvrdila je dugoročnu korist intenzivne kontrole glukoze u krvi u odraslih bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Analiza rezultata dobivena u skupini bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom liječenih metforminkloridom nakon neuspjeha primjene samo dijete, pokazala je:

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od svih dijabetičkih komplikacija u skupini koja je uzimala metforminklorid (29,8 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina) u odnosu na skupinu koja je bila samo na dijeti (43,3 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina), p=0,0023 kao i u odnosu na skupine liječene sulfonilurejom ili inzulinom u monoterapiji (40,1 dogaĎaj/1000 bolesnik-godina), p = 0,0034;

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti povezane s dijabetesom: metforminklorid 7,5 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina; samo dijeta 12,7 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina, (p = 0,017);

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: metforminklorid 13,5 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina u usporedbi sa skupinom koja je bila samo na dijeti 20,6 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina (p=0,011) i u usporedbi sa skupinama koje su liječene sulfonilurejom ili inzulinom u monoterapiji 18,9 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina, (p = 0,021);

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metforminklorid 11 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina; samo dijeta 18 dogaĎaja/1000 bolesnik-godina (p = 0,01).

Korist u pogledu kliničkog ishoda nije dokazana kad je metforminklorid primijenjen kao lijek druge linije u kombinaciji sa sulfonilurejom.

Kod dijabetesa tipa 1, kombinacija metforminklorida i inzulina primijenjena je na odabranim

6049264102996bolesnicima, ali klinička korist te kombinacije nije formalno dokazana.

Pedijatrijska populacija

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju od godine dana na ograničenom broju pedijatrijskih bolesnika starosti 10 do 16 godina pokazani su slični odgovori u kontroli glikemije kao kod odraslih.

Apsorpcija

Nakon oralne primjene tablete metforminklorida, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) postiže se za otprilike 2,5 sata (tmax). Apsolutna bioraspoloživost tableta metforminklorida od 500 mg ili 850 mg je otprilike 50 – 60% u zdravih osoba. Nakon oralne doze, u stolici se naĎe 20 – 30% neapsorbirane frakcije.

Nakon oralne primjene, apsorpcija metformina podložna je zasićenju i nepotpuna je. Pretpostavlja se da farmakokinetika apsorpcije metformina nije linearna.

Pri preporučenoj dozi i rasporedu doziranja metforminklorida, koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postiže se za 24 do 48 sati, a uglavnom je manja od 1 g/ml. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, maksimalna razina (Cmax) metformina u plazmi nije bila veća od 5 g/ml, čak i kod najviših doza.

Hrana smanjuje i lagano odgaĎa apsorpciju metformina. Nakon oralne primjene tablete od 850 mg metforminklorida zabilježeno je sniženje vršne koncentracije u plazmi za 40%, smanjenje AUC-a (površina ispod krivulje) za 25% i produljenje vremena do postizanja vršne koncentracije za 35 minuta. Nije poznata klinička važnost tih rezultata.

Distribucija

Vezanje za proteine u plazmi je zanemarivo. Metforminklorid se raspodjeljuje u eritrocite. Vršna vrijednost u krvi niža je od one u plazmi i do nje dolazi približno u isto vrijeme. Eritrociti vjerojatno predstavljaju sekundarni odjeljak distribucije. Srednji volumen distribucije (Vd) nalazi se u rasponu od 63 do 276 l.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje u nepromijenjenom obliku u urinu. U ljudi nisu naĎeni metaboliti.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina je  400 ml/min, što pokazuje da se metformin izlučuje glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze, prividni terminalni poluvijek eliminacije je oko 6,5 sati.

Kod oštećene bubrežne funkcije, bubrežni klirens se smanjuje proporcionalno s klirensom kreatinina, što znači da je poluvijek eliminacije produljen, što vodi povećanju razine metformina u plazmi.

Karakteristike u posebnim skupinama bolesnika

Oštećenje bubrežne funkcije

Dostupni podaci subjekata s umjerenim bubrežnim zatajenjem su rijetki i nije moguće napraviti pouzdanu procjenu sustavne izloženosti metforminu u ovoj skupini u odnosu na subjekte s normalnom funkcijom bubrega. Stoga je prilagodbu doze potrebno izvršiti nakon razmatranja omjera kliničke djelotvornosti i tolerabilnosti (vidjeti dio 4.2.).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje jednokratnog doziranja: nakon primjene jednokratne doze od 500 mg metforminklorida, pedijatrijski bolesnici pokazali su farmakokinetički profil sličan onom uočenom u zdravih odraslih osoba.

Ispitivanje višekratnog doziranja: podaci su ograničeni na jedno ispitivanje. Nakon ponovljene

604926471394H A L 37481512024588 primjene 500 mg metforminklorida dva puta dnevno tijekom 7 dana kod pedijatrijskih bolesnika, vršne M E D

koncentracije u plazmi (Cmax) i sistemska ekspozicija (AUC0-t) smanjili su se za oko 33% odnosno 40% u usporedbi s odraslim dijabetičkim bolesnicima koji su primali ponovljene doze od 500 mg dva puta dnevno, tijekom 14 dana. Budući da je doza individualno titrirana ovisno o kontroli glikemije, ovi rezultati imaju ograničeno kliničko značenje.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Jezgra tablete: hipromeloza povidon K 25 magnezijev stearat

Film ovojnica: hipromeloza makrogol 6000

titanijev dioksid (E 171)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Pakiranje sa 120 filmom obloženih tableta u prozirnim PVC/Al blisterima.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Siofor sadrži metformin, lijek za liječenje šećerne bolesti. Pripada skupini lijekova koji se nazivaju bigvanidi.

Inzulin je hormon kojeg luči gušterača, što tijelu omogućuje korištenje glukoze (šećera) iz krvi. Vaše tijelo koristi glukozu za proizvodnju energije ili je sprema za buduće potrebe.

Ako imate šećernu bolest, Vaša gušterača ne proizvodi dovoljno inzulina ili Vaše tijelo ne može pravilno koristiti proizvedeni inzulin. To dovodi do porasta razine glukoze u krvi. Siofor pomaže sniženju razine glukoze u Vašoj krvi na što je moguće normalniju razinu.

Ako ste odrasla osoba s prekomjernom tjelesnom težinom, uzimanje lijeka Siofor kroz dulji vremenski period pomaže smanjiti rizik od komplikacija povezanih sa šećernom bolešću. Siofor je povezan ili sa stabilnom tjelesnom težinom ili s umjerenim gubitkom težine.

Siofor se koristi za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (također zvana „šećerna bolest neovisna o inzulinu“) kad se samo pravilnom prehranom i tjelovježbom ne može postići odgovarajuća kontrola razine glukoze u krvi. Posebno se koristi kod bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom.

Odrasli mogu uzimati Siofor sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti (lijekovima koji se uzimaju na usta ili inzulinom).

Djeca od navršenih 10 godina te starija i adolescenti mogu uzimati Siofor sam ili u kombinaciji s inzulinom.

Nemojte uzimati Siofor

- ako ste alergični na metformin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.);

- ako imate problema s radom jetre;

- ako imate jako smanjenu funkciju bubrega;

- ako imate nekontroliranu šećernu bolest uz, primjerice, tešku hiperglikemiju (visoka razina glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, proljev, brz gubitak tjelesne težine, laktacidozu (vidjeti „Rizik od laktacidoze“ niže) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kojem se tvari koje se nazivaju „ketonska tijela“ nakupljaju u krvi i mogu dovesti do dijabetičke pretkome. Simptomi uključuju bol u trbuhu, ubrzano i duboko disanje, pospanost ili Vam dah ima neobičan voćni miris.

- ako ste izgubili previše tekućine (dehidracija), kao npr. zbog dugotrajnog ili teškog proljeva, ili ako ste nekoliko puta za redom povraćali. Dehidracija može dovesti do problema s bubrezima što može dovesti do rizika od laktacidoze (vidjeti niže dio „Upozorenja i mjere opreza”);

ako imate tešku infekciju, poput infekcija koje zahvaćaju pluća, bronhe ili bubrege. Teške infekcije mogu dovesti do problema s bubrezima, što može dovesti do rizika od laktacidoze (vidjeti niže dio „Upozorenja i mjere opreza”);

- ako se liječite radi akutnog zatajenja srca ili ste nedavno imali srčani udar, imate teške probleme s cirkulacijom (poput šoka) ili imate teškoće s disanjem. Ovo može dovesti do smanjene opskrbe tkiva kisikom i rizika od laktacidoze (vidjeti niže dio „Upozorenja i mjere opreza”);

- ako pijete mnogo alkohola.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, prije nego počnete uzimati ovaj lijek razgovarajte sa liječnikom.

Obavezno pitajte liječnika za savjet

- ako trebate obaviti radiološku pretragu koja uključuje ubrizgavanje kontrastnih sredstava koja sadrže jod u krvotok;

- ako idete na veliki kirurški zahvat.

Prije i nakon radioloških pretraga ili operativnog zahvata morate prestati uzimati lijek Siofor na određeno vrijeme. Liječnik će odlučiti trebate li neku drugu terapiju tijekom tog vremena. Važno je točno slijediti upute liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Siofor.

Rizik od laktacidoze

Siofor može uzrokovati vrlo rijetku, ali vrlo ozbiljnu nuspojavu koja se naziva laktacidoza, osobito ako Vam bubrezi ne rade ispravno. Rizik od razvoja laktacidoze također je povećan uz nekontroliranu šećernu bolest, ozbiljne infekcije, dugotrajno gladovanje ili uzimanje alkohola, dehidraciju (dodatne informacije vidjeti niže), tegobe s jetrom i sva zdravstvena stanja u kojima dio tijela ima smanjenu opskrbu kisikom (kao što je akutna teška srčana bolest).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obratite se liječniku za daljnje upute.

Prestanite nakratko uzimati Siofor ako imate stanje koje može biti povezano s dehidracijom (značajan gubitak tjelesnih tekućina) kao što je teško povraćanje, proljev, vrućica, izloženost toplini ili ako pijete manje tekućine nego obično. Obratite se liječniku za daljnje upute.

Prestanite uzimati Siofor i odmah se obratite liječniku ili ljekarniku ili otiĎite u najbližu bolnicu ako osjetite neke od simptoma laktacidoze, jer to stanje može dovesti do kome.

Simptomi laktacidoze uključuju:  povraćanje

 bol u trbuhu (bol u abdomenu)  grčevi u mišićima

 opće loše osjećanje uz jaki umor  otežano disanje

 smanjena tjelesna temperatura i usporen rad srca

Laktacidoza je hitno stanje i mora se liječiti u bolnici. 2

Odmah se obratite svom liječniku radi daljnjih uputa:

 ako znate da bolujete od nasljedne genetske bolesti koja zahvaća mitohondrije (dijelove stanice koji proizvode energiju) kao što su sindrom MELAS (mitohondrijska encefalopatija, miopatija, laktacidoza i epizode slične moždanom udaru; engl. Mitochondrial Encephalopathy, myopathy, Lactic acidosis and Stroke-like episodes) ili šećerna bolest i gluhoća naslijeđeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD).

 ako imate neki od sljedećih simptoma nakon što ste počeli uzimati metformin: napadaj, smanjenje kognitivnih sposobnosti, poteškoće s pokretima tijela, simptome koji upućuju na oštećenje živaca (npr. bol ili utrnulost), migrenu i gluhoću.

Ako se morate podvrgnuti velikom kirurškom zahvatu, morate prestati uzimati lijek Siofor tijekom i još neko vrijeme nakon zahvata. Liječnik će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nastaviti s liječenjem lijekom Siofor.

Siofor sam ne uzrokuje hipoglikemiju (preniska razina glukoze u krvi). Međutim, ako ga uzimate u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti koji mogu uzrokovati hipoglikemiju (kao što su sulfonilureje, inzulin, meglitinidi), postoji rizik od hipoglikemije. Ako osjetite simptome hipoglikemije kao što su slabost, omaglica, pojačano znojenje, ubrzani otkucaji srca, poremećaj vida ili poteškoće s koncentracijom, obično pomaže pojesti ili popiti nešto što sadrži šećer.

Tijekom liječenja lijekom Siofor, liječnik će Vam provjeravati funkciju bubrega najmanje jedanput godišnje ili češće ako ste starija osoba i/ili ako Vam se funkcija bubrega pogoršava.

Drugi lijekovi i Siofor

Ako trebate dobiti injekciju kontrastnog sredstva koje sadrži jod u krvnu žilu, na primjer, u sklopu rendgenskog snimanja ili skeniranja, morate prestati uzimati lijek Siofor prije ili u vrijeme injekcije. Liječnik će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nastaviti s liječenjem lijekom Siofor.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Možda ćete češće morati raditi pretrage glukoze u krvi ili testove funkcije bubrega ili će Vam liječnik trebati prilagoditi dozu lijeka Siofor. Osobito je važno napomenuti sljedeće:

- lijekove koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici)

- lijekove koji se primjenjuju za liječenje boli i upale (NSAIL i COX-2 inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib)

- određene lijekove za liječenje povišenog krvnog tlaka (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II)

- beta-2 agoniste kao što su salbutamol ili terbutalin (koriste se za liječenje astme)

- kortikosteroide (koriste se za liječenje raznih stanja, kao što su teške upale kože ili astma)

- lijekove koji mogu izmijeniti količinu Siofora u Vašoj krvi, osobito ako imate smanjenu funkciju bubrega (poput verapamila, rifampicina, cimetidina, dolutegravira, ranolazina, trimetoprima, vandetaniba, izavukonazola, krizotiniba, olapariba)

- druge lijekove za liječenje šećerne bolesti.

Siofor s alkoholom

Izbjegavajte prekomjerni unos alkohola dok uzimate lijek Siofor jer to može povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku u slučaju da će biti potrebe za bilo kakvom promjenom u Vašem liječenju ili praćenju razina glukoze u krvi.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka ako dojite ili ako planirate dojiti dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Siofor sam ne uzrokuje hipoglikemiju (preniska razina glukoze u krvi). To znači da neće utjecati ili će zanemarivo utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima.

Međutim, obratite posebnu pažnju ako Siofor uzimate zajedno s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti koji mogu uzrokovati hipoglikemiju (kao što su sulfonilureje, inzulin, meglitinidi). Simptomi hipoglikemije uključuju slabost, omaglicu, pojačano znojenje, ubrzano lupanje srca, poremećaje vida ili poteškoće s koncentracijom. Nemojte upravljati vozilom ili strojevima ako osjetite ove simptome.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Siofor ne može zamijeniti korist od zdravih životnih navika. Nastavite slijediti upute o prehrani koje Vam je dao liječnik te provodite redovnu tjelovježbu.

Preporučena doza

Djeca od navršene 10. godine i adolescenti obično počinju s 500 mg ili 850 mg lijeka Siofor jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza je 2000 mg raspodijeljeno u 2 ili 3 odvojene doze. Liječenje

djece starosti između 10 i 12 godina provodi se samo uz naročitu preporuku liječnika, budući da su iskustva s djecom ove dobi ograničena.

Odrasli obično počinju s 500 mg ili 850 mg lijeka Siofor dva ili tri puta dnevno. Maksimalna dnevna doza je 3000 mg raspodijeljeno u tri odvojene doze.

Ako imate smanjenu funkciju bubrega, liječnik Vam može propisati nižu dozu.

Ako uzimate i inzulin, liječnik će Vam reći kako započeti uzimati Siofor.

Praćenje liječenja

- Vaš će liječnik redovito vršiti kontrolu glukoze u krvi i prilagodit će dozu Siofora razini glukoze u Vašoj krvi. Svakako redovito razgovarajte s Vašim liječnikom i posjećujte liječnika radi kontrole. To je naročito važno kod djece i adolescenata ili ako ste starija osoba.

- Tijekom liječenja Sioforom, liječnik će Vam provjeravati funkciju bubrega najmanje jedanput godišnje ili češće ako ste starija osoba i/ili imate problema s radom bubrega.

Kako uzimati Siofor

Uzmite tablete tijekom ili nakon jela. Ovo će spriječiti pojavu nuspojava lijeka vezanih uz probavu.

Nemojte drobiti ili žvakati tablete. Progutajte svaku tabletu s čašom vode. - ako uzimate jednu dozu dnevno, uzmite je ujutro (uz doručak).

- ako uzimate dvije odvojene doze dnevno, uzmite ih ujutro (doručak) i navečer (večera).

- ako uzimate tri odvojene doze dnevno, uzmite ih ujutro (doručak), u podne (ručak) i navečer (večera).

Ako nakon nekog vremena budete smatrali da je učinak lijeka Siofor previše jak ili previše slab, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako uzmete više Siofora nego što ste trebali

Ako ste uzeli više Siofora nego što ste trebali, može doći do laktacidoze. Simptomi laktacidoze su nespecifični, poput povraćanja, boli u trbuhu s grčevima u mišićima, općeg lošeg osjećanja uz težak umor i teškoće pri disanju. Daljnji simptomi su snižena tjelesna temperatura i smanjeni otkucaji srca.

Ako osjetite neki od ovih simptoma, smjesta potražite liječničku pomoć jer laktacidoza može prouzročiti komu. Prekinite odmah s uzimanjem lijeka Siofor i odmah se javite svom liječniku ili najbližoj bolnici.

Ako ste zaboravili uzeti Siofor

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Siofor može uzrokovati vrlo rijetku (može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba), ali vrlo ozbiljnu nuspojavu koja se naziva laktacidoza (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“). Ako Vam se to dogodi, morate prestati uzimati lijek Siofor i odmah se obratiti liječniku ili otići u najbližu bolnicu jer laktacidoza može dovesti do kome.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- probavni problemi kao što su mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu i gubitak apetita.

Ove nuspojave se obično javljaju na početku liječenja lijekom Siofor. Pomaže kada se doze rasporede kroz dan i ako uzimate tablete uz obrok ili odmah nakon obroka. Ako ovi simptomi potraju, prestanite uzimati Siofor i obratite se svom liječniku.

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - promijenjen osjet okusa.

- smanjene ili niske razine vitamina B12 u krvi (simptomi mogu uključivati ekstremni umor, bol i crvenilo jezika (glositis), trnce i bockanje (parestezija) ili blijedu ili žutu kožu). Vaš liječnik može dogovoriti neke testove kako bi otkrio uzrok Vaših simptoma jer neki od njih također mogu biti uzrokovani šećernom bolešću ili drugim nepovezanim zdravstvenim problemima.

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- poremećene vrijednosti testova jetrene funkcije ili hepatitis (upala jetre, to može uzrokovati umor, gubitak apetita, gubitak težine, sa ili bez žutila kože ili bjeloočnica). Ako Vam se to dogodi, prestanite uzimati Siofor i obratite se svom liječniku.

- kožne reakcije kao što su crvenilo kože (eritem), svrbež i urtikarija (koprivnjača)

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Ograničeni podaci kod djece i adolescenata pokazuju da su nuspojave po svojoj prirodi i težini slične onima opisanima kod odraslih osoba.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Ako se lijekom Siofor liječi dijete, roditelji i skrbnici trebaju nadzirati primjenu ovog lijeka.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake

EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Siofor 500 sadrži

Djelatna tvar je metforminklorid.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 500 mg metforminklorida, što odgovara 390 mg metformina.

Drugi sastojci su: hipromeloza, povidon K 25, magnezijev stearat, makrogol 6000, titanijev dioksid (E 171).

Kako Siofor 500 izgleda i sadržaj pakiranja

Bijele, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete promjera 12,1 mm, pakirane u prozirne PVC/Al blistere.

Siofor 500 je dostupan u pakiranju koje sadrži 120 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o. Horvatova 80/A

10020 Zagreb

ProizvoĎač

BERLIN-CHEMIE AG Glienicker Weg 125 12489 Berlin Njemačka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u ožujku 2025.