Sindroxocin 50 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju

Doksorubicin je antimitotički i citotoksični lijek. Doksorubicin uspješno dovodi do regresije niza neoplazmi, uključujući akutne leukemije, limfome, sarkome mekih tkiva i osteogene sarkome, zloćudne bolesti u djece te solidne tumore odraslih, osobito karcinom dojke i pluća.

Doksorubicin se često koristi u kombiniranim kemoterapijskim reţimima liječenja s drugim citotoksičnim lijekovima. Doksorubicin se ne smije primjenjivati kao antibakterijski lijek.

Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni lijeka.

Intravenska primjena

Ukupna doza doksorubicina po ciklusu razlikuje se obzirom na njegovu primjenu unutar odreĎenog reţima liječenja (npr. ako se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima) te s obzirom na indikaciju.

Otopina se daje pomoću infuzijskog sustava kroz koji fiziološka otopina slobodno teče, nakon potvrde da je igla ispravno umetnuta, ne manje od 3 minute i ne više od 10 minuta po injekciji. Ovom tehnikom smanjuje se na minimum rizik od tromboze ili perivenske ekstravazacije koja moţe dovesti do ozbiljnog celulitisa, stvaranja vezikula i nekroze tkiva. Ne preporučuje se primjena direktne bolus injekcije zbog rizika od ekstravazacije, do koje moţe doći čak i u slučaju dostatnog povratka krvi nakon aspiracije iglom (vidjeti dio 4.4).

Doza se obično izračunava na temelju površine tijela. Kada se primjenjuje kao monoterapija, preporučena standardna početna doza doksorubicina po ciklusu za odrasle iznosi 60-75 mg/m2 tjelesne površine. Ukupna početna doza po ciklusu moţe se dati kao jednokratna doza ili podijeljena tijekom tri uzastopna dana ili podijeljena u doze koje se daju prvi i osmi dan terapije. U slučaju normalnog

604926493256H A L oporavka od toksičnog učinka lijeka (osobito supresije koštane srţi i stomatitisa), svaki ciklus liječenja M E D

119 - 02 - 2025

moţe se ponoviti svaka 3 do 4 tjedna. Ako se primjenjuje u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima slične toksičnosti, doza doksorubicina se mora svaka tri tjedna smanjiti na 30-60 mg/m2. 60492649815830

Ako se doza izračunava na temelju tjelesne teţine, dokazano je da primjena doksorubicina u jednokratnoj dozi svaka tri tjedna uvelike smanjuje neugodan toksični učinak, mukozitis. MeĎutim, neki i dalje smatraju da doza podijeljena tijekom tri uzastopna dana (0,4-0,8 mg/kg ili 20-25 mg/m2 svakog dana) ostvaruje bolji učinak čak i uz cijenu pojačane toksičnosti. Ako se doza izračunava na temelju tjelesne teţine, potrebno je svaka tri tjedna primijeniti jednokratnu dozu od 1,2-2,4 mg/kg.

Primjena doksorubicina u tjednom reţimu liječenja pokazala se jednako učinkovitom kao i primjena tijekom 3 tjedna. Preporučena doza iznosi 20 mg/m2 tjedno, iako se zabiljeţen učinak i s dozom od 16 mg/m2. Tjednom primjenom smanjuje se kardiotoksični učinak.

Dozu takoĎer treba smanjiti u djece, pretilih bolesnika i starijih osoba.

U bolesnika koji su prethodno liječeni ili u onih s neoplastičnom infiltracijom koštane srţi potrebno je razmotriti primjenu niţih početnih doza ili dulje intervale izmeĎu ciklusa (vidjeti dio 4.4).

Intravezikalna primjena

8827004363Doksorubicin primijenjen u mokraćni mjehur moţe se koristiti u liječenju površinskih tumora mokraćnog mjehura ili kao profilaksa za smanjenje recidiva tumora nakon transuretralne resekcije. Intravezikalna primjena nije prikladna za liječenje invazivnih tumora koji su penetrirali u mišićni sloj stjenke mokraćnog mjehura. Preporučuje se primijeniti infuziju od 30-50 mg lijeka u 25-50 ml fiziološke otopine. Optimalna koncentracija je oko 1 mg/ml. Doksorubicin se pomoću katetera uvodi u mokraćni mjehur gdje se zadrţava 1 do 2 sata. U tom vremenskom razdoblju, bolesnika treba okretati za 90° svakih 15 minuta kako bi se postigao što bolji kontakt izmeĎu sluznice mokraćnog mjehura i otopine. Kako bi se izbjeglo razrjeĎivanje otopine mokraćom, bolesnika treba upozoriti da ne uzima tekućinu 12 sati prije primjene. Bolesnici mogu nastaviti liječenje u tjednim ili mjesečnim intervalima ovisno je li primjena terapijska ili profilaktična.

Nakon primjene bolesnika treba savjetovati da mokri.

Oštećenje funkcije jetre

Ako je funkcija jetre oštećena, dozu doksorubicina treba smanjiti u skladu sa sljedećom tablicom:

Razina bilirubina u serumu 20,51 – 51,28 µmol /l

> 51,28 µmol/l

Preporučena doza 50% uobičajene doze

25% uobičajene doze

Doksorubicin se ne smije davati bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3 Kontraindikacije).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod bolesnika s bubreţnim zatajenjem (GFR < 10 ml/min), potrebno je primijeniti 75% uobičajene doze.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, druge antracikline ili

antracenedione.

Intravenska primjena:

 dugotrajna mijelosupresija  teško oštećenje jetre

2

 teška insuficijencija miokarda  nedavni infarkt miokarda 60492649815830

 teške srčane aritmije

 prethodno liječenje najvišom kumulativnom dozom doksorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina i/ili drugih antraciklina i antracenediona (vidjeti dio 4.4).

Intravezikalna primjena:

 invazivni tumori koji su penetrirali mjehur (iznad T1)  infekcija mokraćnog sustava

 upala mokraćnog mjehura

 oteţano uvoĎenje urinarnog katetera (npr. kod velikih intravezikalnih tumora)  hematurija.

Primjena doksorubicina dozvoljena je samo uz nadzor liječnika s iskustvom u primjeni citotoksičnih lijekova.

Bolesnici se moraju oporaviti od akutne toksičnosti prethodnog citotoksičnog liječenja (kao što je stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizirana infekcija) prije početka liječenja doksorubicinom.

Kod pretilih bolesnika doksorubicin se slabije izlučuje iz organizma (tj. >130% idealne tjelesne teţine) (vidjeti dio 4.2).

Srčana funkcija

Kardiotoksičnost predstavlja rizik liječenja antraciklinima koja se moţe očitovati u obliku ranih (tj. akutnih) ili kasnih (tj. odgoĎenih) učinaka.

Rani (akutni) kardiotoksični učinci

Rana kardiotoksičnost doksorubicina uglavnom se očituje kao sinusna tahikardija i/ili EKG abnormalnosti kao što su nespecifične promjene ST-T segmenta. TakoĎer su zabiljeţene tahiaritmije, uključujući prijevremene ventrikularne kontrakcije i ventrikularnu tahikardiju, bradikardiju kao i atrioventrikularni blok i blok grane snopa. Ovi poremećaji obično ne znače da će doći do razvoja kasne (odgoĎene) kardiotoksičnosti i rijetko su od kliničkog značaja te u pravilu ne zahtijevaju prekid liječenja doksorubicinom.

Kasni (tj. odgoĎeni) kardiotoksični učinci: OdgoĎena kardiotoksičnost se obično razvija u kasnijim fazama liječenja doksorubicinom ili unutar 2 do 3 mjeseca nakon završetka liječenja, no moţe se pojaviti i nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon završetka liječenja. OdgoĎena kardiomiokardiopatija očituje se smanjenom istisnom frakcijom lijevog ventrikula (LVEF) i/ili znakovima i simptomima kongestivnog zatajenja srca (KZS) kao što je dispneja, plućni edem, edemi, kardiomegalija i hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralni izljev i galopni ritam. TakoĎer su zabiljeţeni subakutni učinci kao što je perikarditis/miokarditis. Po ţivot opasno kongestivno zatajenje srca najteţi je oblik antraciklinom izazvane miokardiopatije i predstavlja oblik o dozi ovisne kumulativne toksičnosti.

Prije početka liječenja doksorubicinom treba procijeniti srčanu funkciju te je treba pratiti tijekom cijelog liječenja kako bi se smanjio rizik od ozbiljnih srčanih oštećenja. Rizik se moţe smanjiti redovitim praćenjem funkcije lijeve srčane klijetke (LVFE) tijekom liječenja, te na prvi znak oštećenja funkcije odmah prekinuti primjenu doksorubicina. Prikladne kvantitativne metode za ponovljenu procjenu srčane funkcije (procjena LVFE) uključuju ekvilibrijsku radionuklidnu ventrikulografiju (tzv. multiple-gated acquisition scan - MUGA) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporučuje se napraviti osnovne srčane pretrage kao što je EKG ili čak MUGA scan ili ECHO pregled, naročito u bolesnika s povećanim rizikom od kardiotoksičnosti. Nuţno je ponoviti MUGA i ECHO test funkcije LVFE, osobito pri primjeni viših, kumulativnih doza antraciklina. Tehnika koja je korištena pri prvom

pregledu mora se koristiti i u nastavku liječenja.

3

Vjerojatnost pojavljivanja kongestivnog zatajenja srca (KSZ), iznosi oko 1% do 2% za kumulativnu dozu od 300 mg/m2, koja se polako povećava na ukupnu kumulativnu dozu od 450-550 mg/m2. Nakon toga se rizik od KZS-a naglo povećava te se ne preporučuje povećanje doze iznad maksimalne kumulativne doze od 550 mg/m2.

Čimbenici rizika za kardiotoksičnost uključuju aktivnu ili prikrivenu kardiovaskularnu bolest, prethodnu ili istodobnu radioterapiju područja sredoprsja (medijastinuma) i osrčja (perikarda), prethodno liječenje drugim antraciklinima ili antracenedionima te istodobnu primjenu lijekova koji suprimiraju kontraktilnost srca ili kardiotoksičnih lijekova (primjerice trastuzumaba).

Antraciklini, uključujući doksorubicin, se ne smiju primjenjivati u kombinaciji s drugim kardiotoksičnim lijekovima, osim ako se srčana funkcija pomno ne nadzire. Bolesnici koji primaju antracikline nakon prekida liječenja drugim kardiotoksičnim lijekovima, osobito onima dugog poluvijeka, poput trastuzumaba, mogu takoĎer biti izloţeni povećanom riziku za razvoj kardiotoksičnosti. Poluvijek trastuzumaba iznosi pribliţno 28-38 dana, a lijek se moţe zadrţati u cirkulaciji i do 27 tjedana. Stoga liječnici, kada je to moguće, trebaju izbjegavati terapiju koja se temelji na antraciklinima do 27 tjedana nakon prestanka liječenja trastuzumabom. Ako se antraciklini primjenjuju prije isteka tog razdoblja, preporučuje se poman nadzor srčane funkcije.

Srčana funkcija mora se paţljivo nadzirati u bolesnika koji primaju visoke kumulativne doze i onih u kojih su prisutni čimbenici rizika. MeĎutim, do kardiotoksičnosti uzrokovane doksorubicinom moţe doći i pri niţim kumulativnim dozama te neovisno o prisutnosti srčanih čimbenika rizika.

Djeca i adolescenti izloţeni su povećanom riziku za razvoj kasne kardiotoksičnosti nakon primjene doksorubicina. Rizik moţe biti veći u bolesnica nego u bolesnika. Preporučuju se periodičke kontrole srčane funkcije kako bi se nadzirao ovaj učinak.

Vrlo je vjerojatno da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina ili antracenediona aditivna.

Hematološka toksičnost

Doksorubicin moţe izazvati mijelosupresiju. Potrebno je procijeniti hematološki profil prije i tijekom svakog ciklusa liječenja doksorubicinom, uključujući diferencijalnu sliku bijelih krvnih stanica. Najčešći pokazatelji hematološke toksičnosti doksorubicina su reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) ovisne o dozi, te predstavljaju najčešći oblik akutne, o dozi ovisne toksičnosti.

Leukopenija i neutropenija dostiţu najniţu vrijednost izmeĎu 10. i 14. dana od početka primjene lijeka; broj leukocita/neutrofila se normalizira u većini slučajeva 21. dan. Mogu se takoĎer pojaviti trombocitopenija i anemija. Kliničke posljedice teške mijelosupresije uključuju vrućicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje (hemoragiju), hipoksiju tkiva ili smrt.

Sekundarna leukemija

Sekundarna leukemija, sa ili bez predleukemijske faze, zabiljeţena je u bolesnika liječenih antraciklinima. Sekundarna leukemija je češća ako se ovi lijekovi primjenjuju u kombinaciji s anti-tumorskim lijekovima koji oštećuju DNK, kada je bolesnik prethodno dobivao jaku citotoksičnu terapiju ili ako su doze antraciklina povećavane. Te leukemije mogu imati razdoblje latencije od 1 do 3 godine.

Kancerogenost, mutagenost i poremećaj plodnosti

Doksorubicin se pokazao genotoksičnim i mutagenim u ispitivanjima in vitro i in vivo.

Doksorubicin tijekom primjene moţe izazvati neplodnost u ţena i amenoreju. Čini se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon prestanka liječenja, iako moţe doći do prijevremene menopauze.

Doksorubicin je mutagen i moţe izazvati oštećenje kromosoma u ljudskim spermatozoidima.

6049264103903Oligospermija ili azoospermija mogu biti trajne; ipak, prijavljeno je da se broj spermija u nekim

419 - 02 - 2025

slučajevima vratio na normalne razine. To se moţe dogoditi nekoliko godina nakon završetka liječenja. Muškarci koji se liječe doksorubicinom moraju koristiti učinkovitu kontracepciju.

Funkcija jetre

Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sustav. Ukupni bilirubin u serumu mora se odrediti prije i tijekom liječenja doksorubicinom. Bolesnici s povišenim bilirubinom mogu imati sporiji klirens lijeka uz povećanu ukupnu toksičnost. U ovih bolesnika preporučuju se niţe doze (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre ne smiju primati doksorubicin (vidjeti dio 4.3).

Ostalo

Doksorubicin moţe potencirati toksičnost drugih antitumorskih lijekova. Zabiljeţeno je pogoršanje hemoragičkog cistitisa uzrokovanog ciklofosfamidom te povećanje hepatotoksičnosti 6-merkaptopurina. TakoĎer je zabiljeţena toksičnost uzrokovana zračenjem (miokard, sluznice, koţa i jetra).

Kao i kod drugih citotoksičnih lijekova, i kod doksorubicina zabiljeţeni su sporadični slučajevi tromboflebitisa i tromboembolije uključujući plućnu emboliju (u nekim slučajevima s fatalnim ishodom).

Sindrom lize tumora

Doksorubicin moţe izazvati hiperuricemiju zbog intenzivnog katabolizma purina koja se javlja zbog brze lize neoplastičnih stanica uzrokovane lijekom (sindrom lize tumora). Nakon početka liječenja nuţno je odrediti razine mokraćne kiseline u krvi, kalija, kalcijevog fosfata i kreatinina. Moguće komplikacije sindroma lize tumora mogu se svesti na najmanju moguću mjeru hidracijom, alkalizacijaom mokraće i profilaksom alopurinolom.

Cijepljenje

Primjena ţivih ili ţivih atenuiranih cjepiva u bolesnika koji su imunokompromitirani uslijed liječenja kemoterapeuticima, uključujući doksorubicin, moţe za posljedicu imati ozbiljne ili smrtonosne infekcije. U bolesnika koji primaju doksorubicin treba izbjegavati cijepljenje ţivim cjepivom. Neţiva ili inaktivirana cjepiva se mogu primjenjivati, no odgovor na takva cijepljenja će moţda biti umanjen.

Dodatna upozorenja i mjere opreza pri intravezikalnoj primjeni

Primjena doksorubicina u mokraćni mjehur moţe uzrokovati simptome kemijskog cistitisa (dizurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neugodan osjećaj u predjelu mokraćnog mjehura, nekroza stjenke mjehura) te konstrikciju mokraćnog mjehura. Potreban je poseban oprez vezano uz poteškoće s kateterizacijom (npr. opstrukcija uretre zbog masivnog intravezikalnog tumora). Intravezikalna primjena je kontraindicirana kod tumora koji su penetrirali mjehur (iznad T1).

Intravezikalna primjena se ne smije koristiti kod bolesnika s: invazivnim tumorom koji su penetrirali stjenku mjehura; infekcijom mokraćnog sustava; ili upalom mokraćnog mjehura.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrţi laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrţi metilparahidroksibenzoat. Moţe uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgoĎene reakcije preosjetljivosti) i, iznimno, bronhospazam.

Visoka doza ciklosporina povećava razine doksorubicina u serumu i njegovu mijelotoksičnost.

6049264439087Doksorubicin se većinom primjenjuje u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima. Aditivna toksičnost se moţe prije svega pojaviti u obliku učinaka na koštanu srţ/hematoloških i gastrointestinalnih učinaka (vidjeti dio 4.4). Primjena doksorubicina u kombinaciji s drugim

519 - 02 - 2025

potencijalno kardiotoksičnim lijekovima, kao i istodobna primjena kardioaktivnih lijekova (npr. blokatora kalcijevih kanala) zahtjeva praćenje srčane funkcije tijekom liječenja. Promjene u funkciji jetre uzrokovane ovakvim kombinacijama lijekova mogu utjecati na metabolizam doksorubicina, farmakokinetiku, terapijsku učinkovitost i/ili toksičnost.

Paklitaksel moţe izazvati povećanje koncentracije doksorubicina i/ili njegovih metabolita u plazmi ako se primijeni prije doksorubicina. Neki podaci ukazuju na to da je povećanje manje kada se doksorubicin primijeni prije paklitaksela.

U jednom je kliničkom ispitivanju opaţeno povećanje AUC-a doksorubicina za 21% kada se primjenjivao sa sorafenibom u dozi od 400 mg dva puta na dan. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat.

Trudnoća

Doksorubicin ima štetan farmakološki učinak na trudnoću i/ili fetus/novoroĎenče.

Zbog moguće embriotoksičnosti doksorubicina, ovaj lijek se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to prijeko potrebno. Ako ţena prima doksorubicin tijekom trudnoće ili zatrudni za vrijeme primanja lijeka, treba je upoznati s mogućim opasnostima po fetus. Ţene u generativnoj dobi moraju tijekom liječenja koristiti učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. Ţene ne smiju dojiti tijekom liječenja doksorubicinom.

Nije zabiljeţen negativni učinak.

Zabiljeţene nuspojave u vezi s liječenjem doksorubicinom navedene su u nastavku prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava, odnosno prema MedDRA-i. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥10%), često (≥1%, <10%), manje često (≥0,1%, <1%), rijetko (≥0,01%, <0,1%), vrlo rijetko (<0,01%) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablični prikaz nuspojava

Infekcije i infestacije
Vrlo često	Infekcija
Često	Sepsa
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)
Nepoznato	Akutna limfocitna leukemija, akutna mijelocitna leukemija (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često	Leukopenija i neutropenija (vidjeti dio 4.4), anemija (vidjeti dio 4.4.), trombocitopenija (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji imunološkog sustava
Nepoznato	Anafilaktička reakcija
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često	Smanjen apetit
Nepoznato	Dehidracija, hiperuricemija
Poremećaji oka
6	H A L M E D 19 - 02 - 2025

832104-7984236Često Konjunktivitis Nepoznato Keratitis, pojačano izlučivanje suza Srčani poremećaji Često Kongestivno zatajivanje srca (vidjeti dio 4.4), sinusna tahikardija (vidjeti dio 4.4) Nepoznato Atrioventrikularni blok (vidjeti dio 4.4), tahiaritmija, blok grane atrioventrikularnog snopa Krvoţilni poremećaji Manje često Embolija Nepoznato Šok (vidjeti dio 4.4), krvarenje (vidjeti dio 4.4), tromboflebitis (vidjeti dio 4.4), flebitis, navala vrućine Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Upala sluznice/stomatitis, proljev, povraćanje, mučnina Često Ezofagitis, bol u abdomenu Nepoznato Gastrointestinalno krvarenje, erozivni gastritis, kolitis, promjena boje sluznice usne šupljine Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često Sindrom šaka-stopalo, alopecijac Često Urtikarija, osip, hiperpigmentacija koţe, hiperpigmentacija noktiju Nepoznato Reakcija fotosenzitivnosti, lokalna reakcija koţe u području zračenja, pruritus, poremećaj koţe Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Nepoznato Kromaturijaa Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Nepoznato Amenoreja, azoospermija, oligospermija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Pireksija, astenija, zimica Često Reakcija na mjestu infuzijed Nepoznato Opća slabost Pretrage Vrlo često Smanjenje ejekcijske frakcije, abnormalan elektrokardiogram, promjene u razinama transaminaza, povećanje tjelesne teţineb, aU trajanju od jedan ili dva dana nakon primjene bPrijavljeno u bolesnica s ranim karcinomom dojke koje primaju adjuvantnu terapiju koja sadrţi doksorubicin (ispitivanje NSABP B-15) c zabiljeţen je i prekid rasta dlaka na bradi, no dlake ponovno počinju uobičajeno rasti nakon prekida liječenja d Opasnost od tromboflebitisa na mjestu primjene moţe se svesti na minimum ako se slijedi gore preporučeni postupak primjene lijeka (vidjeti dio 4.2). Osjećaj bockanja ili pečenja na mjestu primjene lijeka moţe biti znak manje ekstravazacije pa treba prekinuti infuziju i primijeniti lijek u drugu venu

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

900988485851Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

6049264152450

719 - 02 - 2025

Dokazano je da pojedinačne doze doksorubicina od 250 mg i 500 mg mogu biti smrtonosne. Te doze mogu uzrokovati akutnu degeneraciju miokarda unutar 24 sata te tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i trombocitopeniju), čiji su znakovi najizraţeniji i najuočljiviji 10-15 dana od primjene lijeka. Liječenje je suportivno, kako bi se bolesniku omogućilo da prebrodi taj period, a u suportivne mjere treba uključiti transfuziju krvi i protektivnu izolaciju bolesnika.

Akutno predoziranje doksorubicinom ima za posljedicu toksični učinak na gastrointestinalni sustav (uglavnom mukozitis). To se obično javlja neposredno nakon primjene lijeka no u većine bolesnika dolazi do oporavka unutar tri tjedna.

Do odgoĎenog zatajivanja srca moţe doći do šest mjeseci nakon predoziranja. Stanje bolesnika treba paţljivo nadzirati, a ako se pojave znakovi zatajenja srca, treba ih liječiti konvencionalnim načinima.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, antraciklini i srodne tvari ATK oznaka: L01DB01

Doksorubicin je antitumorski lijek. Tumorske stanice se vjerojatno uništavaju tijekom lijekom induciranih promjena sinteze nukleinske kiseline premda mehanizam djelovanja još nije u potpunosti razjašnjen.

Pretpostavljeni mehanizam djelovanja uključuje:

Interkalacija DNK (koja dovodi do inhibicije sinteze DNK, RNK i proteina), stvaranje vrlo reaktivnih slobodnih radikala i superoksida, kelacija dvovalentnih kationa, inhibicija Na/K ATP-aze i vezanje doksorubicina na odreĎene dijelove staničnih membrana (osobito na membranske lipide, spektrin i kardiolipin).

Najviše koncentracije lijeka zadrţavaju se u plućima, jetri, slezeni, bubrezima, srcu, tankom crijevu i koštanoj srţi. Doksorubicin ne prelazi krvno-moţdanu barijeru.

Nakon intravenske primjene lijeka, krivulja eliminacije doksorubicina iz plazme je trifazična, uz poluvijek od 12 minuta, 3,3 sata i 30 sati. Relativno dug terminalni poluvijek eliminacije odraţava distribuciju doksorubicina u duboka tkiva. Samo oko 33 do 50% fluorescentno odnosno tricijem obiljeţenog lijeka (odnosno degradacijskih produkata) zadrţava se u mokraći, ţuči i stolici do 5 dana nakon intravenske primjene lijeka. Čini se da se ostatak doksorubicina i degradacijskih produkata zadrţava duţe vrijeme u tjelesnim tkivima.

U bolesnika s karcinomom doksorubicin se reducira u adriamicinol koji je djelatni citotoksični lijek. Čini se da je ovo smanjenje katalizirano citoplazmatskim NADPH-ovisnim aldo-keto reduktazama koje se nalaze u svim tkivima i imaju značajnu ulogu u odreĎivanju cjelokupne farmakokinetike doksorubicina.

Mikrosomalne glikozidaze prisutne u većini tkiva cijepaju doksorubicin i adriamicinol na inaktivne aglikone. Aglikoni potom prolaze O-demetilaciju nakon čega slijedi konjugacija u sulfatne ili glukoronidne estere, te izlučivanje u ţuč.

Nema dodatnih informacija, osim onih koji su već predstavljene u okviru ovog Saţetka opisa svojstava lijeka.

819 - 02 - 2025

Metilparahidroksibenzoat Laktoza, bezvodna.

Doksorubicin se ne smije miješati s heparinom zbog precipitiranja, a isto tako se ne preporučuje miješanje doksorubicina s drugim lijekovima. Treba izbjegavati dulji kontakt s bilo kojom otopinom koja ima alkalni pH zbog toga što moţe doći do hidrolize lijeka.

Doksorubicin se ne smije miješati s fluorouracilom (npr. u istoj vrećici za intravensku infuziju ili na Y spoju intravenske infuzijske linije) budući je prijavljeno kako su ovi lijekovi inkompatibilni u tolikoj mjeri da moţe nastati precipitat. Ako je neophodno istodobno liječenje doksorubicinom i fluorouracilom, preporučeno je intravensku liniju ispirati izmeĎu primjene ovih lijekova.

Rok valjanosti neotvorene bočice je 4 godine.

Fizikalno-kemijska stabilnost rekonstituirane otopine (0,9% NaCl i voda za injekcije): 24 sata uz čuvanje pri temperaturi do 25°C odnosno 48 sati uz čuvanje pri temperaturi od 2-8°C.

Fizikalno-kemijska stabilnost rekonstituirane otopine nakon daljnjeg razrjeĎivanja s 0,9% NaCl (0,180 mg/ml i 0,006 mg/ml): 24 sata uz čuvanje pri 2-8°C ili pri temperaturi do 25°C.

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirana otopina mora se odmah koristiti osim ako metoda rekonstitucije isključuje rizik mikrobiološke kontaminacije. Ako se odmah ne koristi, za vrijeme čuvanja i uvjete prije primjene odgovoran je korisnik.

Čuvati u originalnom pakiranju.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Prozirna staklena bočica od 10 ml koja sadrţi 10 mg doksorubicinklorida u zaštitnom plastičnom omotu, u kutiji.

Prozirna staklena bočica od 30 ml koja sadrţi 50 mg doksorubicinklorida u zaštitnom plastičnom omotu, u kutiji.

Priprema otopine za injekciju ili infuziju

Sadrţaj Sindroxocin bočice potrebno je rekonstituirati s 5 ml, odnosno 25 ml izotonične fiziološke otopine ili vode za injekcije.

Sadrţaj bočice je pod negativnim tlakom kako bi se smanjilo stvaranje aerosola tijekom priprave otopine; osobita paţnja je potrebna pri umetanju igle u bočicu; treba izbjegavati udisanje aerosola koji nastaje prilikom priprave doksorubicina.

Preporučuju se sljedeće mjere sigurnosti zbog toksičnosti tvari:

919 - 02 - 2025

 Trudnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

 Osoblje koje radi s doksorubicinom mora nositi zaštitnu odjeću, zaštitne naočale, jednokratne rukavice i masku.

 Za pripremu lijeka treba osigurati poseban prostor (ako je moguće sa sustavom laminarnog protoka). Radna površina se mora zaštiti jednokratnim, plastificiranim i upijajućim papirom.

12423645464 Svi predmeti koji se koriste za pripremu, primjenu ili čišćenje, uključujući rukavice, moraju se pohraniti u vrećice za visoko rizične otpatke radi spaljivanja na visokoj temperaturi.

 Prosipanje ili curenje se mora očistiti razrijeĎenom otopinom natrijevog hipoklorita (1% aktivnog klora), najbolje prvo nanijeti otopinu, a potom oprati vodom.

11113003877 Svi materijali korišteni za čišćenje moraju se pohraniti na prethodno opisani način.

 U slučaju dodira s koţom, zahvaćeno područje temeljito oprati sapunom i vodom ili otopinom natrijevog bikarbonata.

 U slučaju kontakta s očima, podignite kapak i oko obilnije isperite vodom tijekom najmanje 15 minuta. Nakon toga se obratite liječniku.

 Uvijek operite ruke nakon skidanja rukavica.

Mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno propisima za postupanje s opasnim otpadom.

- Sindroxocin je otopina za injekciju koja sadrži djelatnu tvar doksorubicin. Pripada skupini lijekova koji se zovu citotoksični lijekovi i primjenjuju se za kemoterapiju. Ovaj lijek uzrokuje usporavanje i prestanak rasta stanica koje se aktivno dijele, kao što su stanice raka, i povećava vjerojatnost njihovog umiranja. Liječenje ovim lijekom uništava stanice raka više nego normalne, zdrave stanice. Može se primjenjivati i u odraslih i u djece.

- Sindroxocin se koristi u liječenju različitih vrsta raka, ili sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima. Način na koji se primjenjuje ovisi o vrsti raka koji se liječi.

- Sindroxocin se pokazao osobito korisnim u liječenju raka dojke i pluća. Osim toga, ovaj lijek se može primjenjivati za liječenje raka krvotvornog tkiva kao što su maligni limfomi, leukemija i multipli mijelom.

2. Što morate znati prije nego poĉnete primjenjivati Sindroxocin?

Nemojte primjenjivati Sindroxocin:

 ako ste alergični na doksorubicin, druge slične lijekove nazvane antraciklini ili antracenedioni ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

 ako imate smanjen broj krvnih stanica, jer ovaj lijek može još više smanjiti njihov broj.

 ako ste ranije bili liječeni doksorubicinom ili sličnim antitumorskim lijekovima kao što su idarubicin, epirubicin ili danuorubicin jer prethodno liječenje ovim lijekovima može povećati rizik od nuspojava Sindroxocina.

 ako ste imali problema sa srcem, ili se trenutno liječite od nekog srčanog poremećaja.  ako imate teške probleme s jetrom.

Sindroxocin se ne smije primijeniti putem katetera (tanke savitljive cjevĉice) u mokraćni mjehur

ako imate:

 tumor koji raste kroz stjenku mjehura  infekciju mokraćnog sustava

 upalu mokraćnog mjehura

 probleme s uvoĎenjem katetera

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego Vam se primjeni ovaj lijek. Prije nego što počnete uzimati, Sindroxocin obavezno obavijestite svog liječnika:

 ako ste se cijepili ili ćete se uskoro cijepiti.

Drugi antitumorski lijekovi

Ako ste neposredno prije ili istodobno s lijekom Sindroxocin dobili druge antitumorske lijekove, osobito u visokim dozama, veća je vjerojatnost da ćete imati tegobe. Imat ćete se vremena oporaviti od učinaka antitumorskog lijeka prije nego što počnete liječenje ovim lijekom. Liječnik će Vas pažljivo nadzirati tijekom i nakon liječenja (vidjeti dio 3).

Drugi lijekovi i Sindroxocin

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To se osobito odnosi na sljedeće:

 ciklosporin, koji može pojačati učinke Sindroxocina.

 lijekovi koji se koriste za liječenje problema sa srcem koji se nazivaju blokatori kalcijevih kanala,

 lijek sorafenib koji se primjenjuje za liječenje raka jetre koji se ne može kirurški odstraniti i uznapredovalog raka bubrega.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku za savjet prije nego primijenite ovaj lijek.

Trudnoća

Izbjegavajte trudnoću dok se Vi ili Vaš partner liječite ovim lijekom. Ako ste spolno aktivni, savjetujemo Vam da koristite učinkovite metode kontracepcije kako biste spriječili trudnoću tijekom liječenja, bez obzira jeste li muško ili žensko. Ovaj lijek može uzrokovati uroĎena oštećenja, stoga morate obavijestiti svog liječnika ako mislite da ste trudni.

Dojenje

Prije početka liječenja ovim lijekom trebate prekinuti dojenje jer se ovaj lijek izlučuje u mlijeko i postoji mogućnost da naškodi Vašem djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nema posebnih mjera opreza. Možete upravljati vozilima i strojevima ako osjećate da ste se potpuno oporavili nakon bolničkog liječenja.

Ostala upozorenja

Ovaj lijek sadrži laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se s liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat. Može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgoĎene reakcije preosjetljivosti) i, iznimno, stezanje u plućima (bronhospazam) i otežano disanje.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. ne sadrži natrij.

3. Kako se Sindroxocin primjenjuje?

Sindroxocin se primjenjuje uz strogi nadzor liječnika s iskustvom u primjeni ovog oblika liječenja.

Sindroxocin će Vam obično dati liječnik ili medicinska sestra putem infuzije u venu ili putem katetera u mokraćni mjehur. Vaš liječnik će ovisno o Vašem stanju odlučiti koju dozu lijeka će primijeniti i koliko dana ćete dobivati lijek. Redovito će Vas pratiti i tijekom i nakon liječenja.

Doza se odreĎuje prema Vašoj bolesti, visini i tjelesnoj težini. Iz visine i tjelesne težine liječnik će procijeniti površinu Vašeg tijela i na temelju toga potrebnu dozu lijeka.

Premda će ponekad biti dovoljan jedan ciklus liječenja, puno češće će Vam liječnik savjetovati daljnje cikluse za tri ili četiri tjedna. Možda će trebati više ciklusa liječenja prije nego se bolest stavi pod kontrolu i Vi se počnete bolje osjećati.

Redoviti lijeĉniĉki pregledi tijekom lijeĉenja ovim lijekom Tijekom liječenja liječnik će Vam redovito kontrolirati:

 Krv: provjeriti je li došlo do sniženja broja krvnih stanica

 Funkciju srca: može se pojaviti oštećenje srca kada se daju visoke doze ovog lijeka. To se možda neće otkriti nekoliko tjedana, pa su zato potrebne redovite kontrole tijekom ovog razdoblja.

 Jetra: pomoću krvnih pretraga, liječnik će provjeriti da li ovaj lijek utječe štetno na rad jetre.

 Razine mokraćne kiseline u krvi: ovaj lijek može povisiti razine mokraćne kiseline u krvi što može izazvati giht. Ako su razine mokraćne kiseline previsoke, možda ćete dobiti drugi lijek.

Ako primite više Sindroxocina nego što ste trebali

Budući da se liječenje lijekom Sindroxocin provodi pod strogim nadzorom liječnika, malo je vjerojatno da ćete primiti veću dozu od potrebne.

Visoke doze mogu pogoršati nuspojave kao što su ranice u ustima ili mogu sniziti broj bijelih krvnih stanica (koje štite od infekcije) i krvnih pločica (koji pomažu u zgrušavanju krvi) u krvi. Ako se to dogodi, možda ćete trebati primiti antibiotike ili transfuziju krvi. Ranice u ustima mogu se liječiti kako bi bile manje neugodne dok ne zacijele.

Kako se Sindroxocin primjenjuje?

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće razviti kod svakoga.

ODMAH obavijestite svog lijeĉnika ili medicinsku sestru ako primijetite neku od sljedećih nuspojava, navedenih u nastavku:

Vrlo ĉesto (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 Vrućica i znakovi infekcije. Ovo mogu biti znakovi sniženog broja bijelih krvnih stanica (koje štite od infekcije).

 Umor, zaduha, pospanost, bljedoća kože. Ovo mogu biti znakovi sniženog broja crvenih krvnih stanica (anemija).

 Stvaranje modrica i krvarenja. Ovo mogu biti znakovi sniženog broja krvnih pločica (stanice koje pomažu u zgrušavanju krvi).

Ĉesto (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

 Vrućica, ubrzan rad srca, ubrzano disanje. Ovo mogu biti znakovi bakterijske infekcije krvi (sepsa)

 Nedostatak daha i oticanje gležnjeva. Ovo mogu biti znakovi zatajenja srca  Nepravilno kucanje srca, uz ubrzanje pulsa

Manje ĉesto (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

 Začepljenje krvnih žila ugruškom, što može biti opasno po život.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 Umor, gubitak apetita i tjelesne težine, povišena tjelesna temperatura. Ovo mogu biti simptomi raka koštane srži (leukemije)

 Teška alergijska reakcija pod nazivom anafilaksija koja može biti opasna po život. Uključuje simptome poput svrbeža, kihanja, curenja nosa, mučnine, grčeva u trbuhu, proljeva, osjećaja

gušenja ili otežano disanje, lupanje srca i vrtoglavicu; oticanje kože, posebno na očnim kapcima, usnama, licu i jeziku

 Upala rožnice oka  Srčani blok

 Upala vena koju karakterizira bol, oticanje i crvenilo kože, stvaranje ugrušaka u venama, krvarenja koja mogu dovesti do šoka.

 Krvarenje u probavnom sustavu, upala sluznice želuca, upala sluznice crijeva  Osjetljivost kože na sunce, osip na koži, crvenilo, svrbež

Druge moguće nuspojave koje se mogu javiti uz primjenu ovog lijeka:

Vrlo ĉesto (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)  Smanjen apetit

 Upala sluznice, proljev, povraćanje, mučnina

 Crvenilo slično opeklinama, oticanje, osjećaj pečenja, ljuštenje kože ili mjehurići na šakama i stopalima

 Ispadanje kose je uobičajeno i može biti vrlo izraženo. Kosa obično ponovo izraste po završetku terapije.

 Groznica, opća slabost, malaksalost, zimica

 Poremećaji na EKG-u (to je zapis električnog rada Vašeg srca)  Povišene vrijednosti enzima jetre (što se utvrĎuje analizom krvi)  Povećanje tjelesne težine

Ĉesto (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

 Upala spojnice oka koja obično prouzrokuje crvenilo i suzenje očiju (konjunktivitis)  Upala jednjaka, bol u trbuhu  Koprivnjača, osip, povećana pigmentacija kože i noktiju

 Reakcija na koži na mjestu primjene lijeka

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 Dehidratacija i povišena razina mokraćne kiseline u urinu, što se može otkriti laboratorijskim pretragama

 Prekomjerno stvaranje suza  Naleti vrućine

 Promjena boje sluznice usne šupljine

 Crvena boja urina (koja je normalna i povezana s bojom lijeka)

 Izostanak menstruacije, poremećaj broja spermija (djelomično ili potpuno smanjenje)  Opća slabost i malaksalost

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati u originalnom pakiranju.

Fizikalno-kemijska stabilnost rekonstituirane otopine (0,9% NaCl i voda za injekcije): 24 sata uz čuvanje pri temperaturi do 25°C odnosno 48 sati uz čuvanje pri temperaturi od 2-8°C.

Fizikalno-kemijska stabilnost rekonstituirane otopine nakon daljnjeg razrjeĎivanja s 0,9% NaCl (0,180 mg/ml i 0,006 mg/ml): 24 sata uz čuvanje pri 2-8°C ili pri temperaturi do 25°C.

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirana otopina mora se odmah koristiti osim ako metoda rekonstitucije isključuje rizik mikrobiološke kontaminacije. Ako se odmah ne koristi, za vrijeme čuvanja i uvjete prije primjene odgovoran je korisnik.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Što Sindroxocin sadrži?

- Djelatna tvar je doksorubicin. Jedna bočica s praškom za otopinu za injekciju ili infuziju sadrži 10 ili 50 mg doksorubicinklorida.

- Drugi sastojci su metilparahidroksibenzoat, laktoza, bezvodna.

Kako Sindroxocin izgleda i sadržaj pakiranja?

Bezbojna staklena bočica od 10 ml koja sadrži 10 mg doksorubicinklorida u zaštitnom plastičnom omotu.

Bezbojna staklena bočica od 30 ml koja sadrži 50 mg doksorubicinklorida u zaštitnom plastičnom omotu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1

220 Hafnarfjordur Island

ProizvoĊaĉ

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L. 11 Ion Mihalache blvd. Sektor 1 Bukurešt

Rumunjska i

Actavis Italy S.p.A. Via Pasteur 10

20014 Nerviano (Milano) Italija

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Tel.: + 385 1 37 20 000

Naĉin i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u prosincu 2024.

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU SAMO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Sindroxocin 10 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju Sindroxocin 50 mg prašak za otopinu za injekciju ili infuziju

doksorubicinklorid

VAŽNO: Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka prije propisivanja.

Slično kao kod svih potencijalno toksičnih tvari, potreban je poseban oprez pri rukovanju doksorubicinom prije, tijekom i nakon priprave otopine.

Pripravu infuzijskih otopina koje sadrže citotoksične tvari treba obavljati za to posebno osposobljeno osoblje koje poznaje lijek koji se koristi, u uvjetima koji osiguravaju zaštitu okoliša i osoblja koje njime rukuje. Obavezno treba osigurati posebno mjesto za tu svrhu. Zabranjeno je pušenje te konzumiranje pića i hrane u tom području.

Doziranje i primjena

Ukupna doza doksorubicina po ciklusu razlikuje se obzirom na njegovu primjenu unutar odreĎenog režima liječenja.

Preporučuje se lijek primijeniti pomoću infuzijskog sustava kroz koji fiziološka otopina slobodno teče, nakon potvrde da je igla ispravno umetnuta u venu. Ovom tehnikom smanjuje se na minimum rizik od tromboze ili perivenske ekstravazacije koja može dovesti do ozbiljnog celulitisa, stvaranja vezikula i nekroze tkiva. Ne preporučuje se primjena direktne bolus injekcije zbog rizika od ekstravazacije, do koje može doći čak i u slučaju dostatnog povratka krvi nakon aspiracije iglom.

Uobičajene doze Intravenska primjena

Ako se primjenjuje kao monoterapija, preporučena standardna početna doza doksorubicina po ciklusu za odrasle iznosi 60-75 mg/m2 tjelesne površine. Ukupna početna doza po ciklusu može se dati kao jednokratna doza ili podijeljena tijekom tri uzastopna dana ili podijeljena u doze koje se daju prvi i osmi dan terapije. U slučaju normalnog oporavka od toksičnog učinka lijeka (osobito supresije koštane srži i stomatitisa), svaki ciklus liječenja može se ponoviti svaka 3 do 4 tjedna.

Ako se primjenjuje u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima slične toksičnosti, doza doksorubicina se mora svaka tri tjedna smanjiti na 30-60 mg/m2.

Ako se doza izračunava na temelju tjelesne težine, dokazano je da primjena doksorubicina u jednokratnoj dozi svaka tri tjedna uvelike smanjuje neugodan toksični učinak, mukozitis. MeĎutim, neki i dalje smatraju da doza podijeljena tijekom tri uzastopna dana (0,4-0,8 mg/kg ili 20-25 mg/m2 svakog dana) ostvaruje bolji učinak čak i uz cijenu pojačane toksičnosti. Ako se doza izračunava na temelju tjelesne težine, potrebno je svaka tri tjedna primijeniti jednokratnu dozu od 1,2-2,4 mg/kg.

Intravezikalna primjena

Doksorubicin primijenjen u mokraćni mjehur može se koristiti u liječenju površinskih tumora mokraćnog mjehura ili kao profilaksa za smanjenje recidiva tumora nakon transuretralne resekcije. Intravezikalna primjena nije prikladna za liječenje invazivnih tumora koji su penetrirali u mišićni sloj stjenke mokraćnog mjehura. Preporučuje se primijeniti infuziju od 30-50 mg lijeka u 25-50 ml fiziološke otopine. Optimalna koncentracija je oko 1 mg/ml. Doksorubicin se pomoću katetera uvodi u mokraćni mjehur gdje se zadržava 1 do 2 sata. U tom vremenskom razdoblju, bolesnika treba okretati za 90° svakih 15 minuta kako bi se postigao što bolji kontakt izmeĎu sluznice mokraćnog mjehura i otopine. Kako bi se izbjeglo razrjeĎivanje otopine mokraćom, bolesnika treba upozoriti da ne uzima tekućinu 12 sati prije primjene. Bolesnici mogu nastaviti liječenje u tjednim ili mjesečnim intervalima ovisno je li primjena terapijska ili profilaktična.

Nakon primjene bolesnika treba savjetovati da mokri.

Oštećenje funkcije jetre

Ako je funkcija jetre oštećena, dozu doksorubicina treba smanjiti u skladu sa sljedećom tablicom:

Razina bilirubina u serumu 20,51 – 51,28 µmol /l

> 51,28 µmol/l

Preporuĉena doza 50% uobičajene doze

25% uobičajene doze

Doksorubicin se ne smije davati bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod bolesnika s bubrežnim zatajenjem (GFR < 10 ml/min), potrebno je primijeniti 75% uobičajene doze.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari, druge antracikline ili antracenedione.

Intravenska primjena:

 dugotrajna mijelosupresija  teško oštećenje jetre

 teška insuficijencija miokarda  nedavni infarkt miokarda

 teške srčane aritmije

 prethodno liječenje najvišom kumulativnom dozom doksorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina i/ili drugih antraciklina i antracenediona.

Intravezikalna primjena:

 invazivni tumori koji su penetrirali mjehur (iznad T1)  infekcija mokraćnog sustava

 upala mokraćnog mjehura

 otežano uvoĎenje urinarnog katetera (npr. kod velikih intravezikalnih tumora)  hematurija.

Posebna upozorenja

Primjena doksorubicina dozvoljena je samo uz nadzor liječnika s iskustvom u primjeni citotoksičnih lijekova.

Bolesnici se moraju oporaviti od akutne toksičnosti prethodnog citotoksičnog liječenja (kao što je stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizirana infekcija) prije početka liječenja doksorubicinom.

Kod pretilih bolesnika doksorubicin se slabije izlučuje iz organizma (tj. >130% idealne tjelesne težine).

Mjere opreza pri uporabi

Tijekom svakog ciklusa liječenja s doksorubicinom, bolesnik se mora pažljivo i učestalo nadzirati.

Srĉana funkcija

Prije početka liječenja doksorubicinom treba procijeniti srčanu funkciju te je treba pratiti tijekom cijelog liječenja kako bi se smanjio rizik od teškog srčanog oštećenja. Rizik se može smanjiti redovitim praćenjem funkcije lijeve srčane klijetke (LVFE) tijekom liječenja, te na prvi znak oštećenja funkcije odmah prekinuti primjenu doksorubicina.

Čimbenici rizika za kardiotoksičnost uključuju aktivnu ili prikrivenu kardiovaskularnu bolest, prethodnu ili istodobnu radioterapiju područja sredoprsja (medijastinuma) i osrčja (perikarda), prethodno liječenje drugim antraciklinima ili antracenedionima te istodobnu primjenu lijekova koji mogu suprimirati kontraktilnost srca ili kardiotoksičnih lijekova (primjerice trastuzumaba).

Srčana funkcija mora se pažljivo nadzirati u bolesnika koji primaju visoke kumulativne doze i onih u kojih su prisutni čimbenici rizika. MeĎutim, do kardiotoksičnosti uzrokovane doksorubicinom može

doći i pri nižim kumulativnim dozama te neovisno o prisutnosti srčanih čimbenika rizika. Pri M E D

utvrĎivanju maksimalne kumulativne doze doksorubicina, potrebno je voditi računa o istodobnoj primjeni potencijalno kardiotoksičnog lijeka.

Vrlo je vjerojatno da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina ili antracenediona aditivna.

Hematološka toksiĉnost

Doksorubicin može izazvati mijelosupresiju. Potrebno je procijeniti hematološki profil prije i tijekom svakog ciklusa liječenja doksorubicinom, uključujući diferencijalnu sliku bijelih krvnih stanica. Najčešći pokazatelji hematološke toksičnosti doksorubicina su reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) ovisne o dozi, te predstavljaju najčešći oblik akutne, o dozi ovisne toksičnosti.

Leukopenija i neutropenija dostižu najnižu vrijednost izmeĎu 10. i 14. dana od početka primjene lijeka; broj leukocita/neutrofila se normalizira u većini slučajeva 21. dan. Mogu se takoĎer pojaviti trombocitopenija i anemija. Kliničke posljedice teške mijelosupresije uključuju vrućicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje (hemoragiju), hipoksiju tkiva ili smrt.

Sekundarna leukemija

Sekundarna leukemija, s ili bez predleukemijske faze, zabilježena je u bolesnika liječenih antraciklinima. Sekundarna leukemija je češća ako se ovi lijekovi primjenjuju u kombinaciji s anti-tumorskih lijekovima koji oštećuju DNK, kada je bolesnik prethodno dobivao jaku citotoksičnu terapiju ili ako su doze antraciklina povećavane. Te leukemije mogu imati razdoblje latencije od 1 do 3 godine.

Kancerogenost, mutagenost i poremećaj plodnosti

Doksorubicin se pokazao genotoksičnim i mutagenim u ispitivanjima in vitro i in vivo.

Doksorubicin tijekom primjene može izazvati neplodnost u žena i amenoreju. Čini se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon prestanka liječenja, iako može doći do prijevremene menopauze.

Doksorubicin je mutagen i može izazvati oštećenje kromosoma u ljudskim spermatozoidima. Oligospermija ili azoospermija mogu biti trajne; ipak, prijavljeno je da se broj spermija u nekim slučajevima vratio na normalne razine. To se može dogoditi nekoliko godina nakon završetka liječenja. Muškarci koji se liječe doksorubicinom moraju koristiti učinkovitu kontracepciju.

Funkcija jetre

Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sustav. Ukupni bilirubin u serumu mora se odrediti prije i tijekom liječenja doksorubicinom. Bolesnici s povišenim bilirubinom mogu imati sporiji klirens lijeka uz povećanu ukupnu toksičnost. U ovih bolesnika preporučuju se niže doze. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre ne smiju primati doksorubicin.

Ostalo

Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih antitumorskih lijekova. Zabilježeno je pogoršanje hemoragičkog cistitisa uzrokovanog ciklofosfamidom te povećanje hepatotoksičnosti 6 merkaptopurina. TakoĎer je zabilježena toksičnost uzrokovana zračenjem (miokard, sluznice, koža i jetra).

Kao i kod drugih citotoksičnih lijekova, i kod doksorubicina zabilježeni su sporadični slučajevi tromboflebitisa i tromboembolije uključujući plućnu emboliju (u nekim slučajevima s fatalnim ishodom).

Sindrom lize tumora

Doksorubicin može uzrokovati hiperuricemiju zbog intenzivnog katabolizma purina koja se javlja zbog brze lize neoplastičnih stanica uzrokovane lijekom. Nužno je odrediti razinu mokraćne kiseline u krvi te kalija, kalcijevog fosfata i kreatinina. Moguće komplikacije mogu se svesti na najmanju moguću mjeru hidracijom, alkalizacijaom mokraće i profilaksom alopurinolom.

Interakcije

Doksorubicin se većinom primjenjuje u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima. Primjena doksorubicina u kombinaciji s drugim potencijalno kardiotoksičnim lijekovima, kao i istodobna primjena kardioaktivnih lijekova (npr. blokatora kalcijevih kanala) zahtjeva praćenje srčane funkcije tijekom liječenja. Promjene funkcije jetre uzrokovane ovakvim kombinacijama lijekova mogu utjecati na metabolizam, farmakokinetiku, terapijsku djelotvornost i/ili toksičnost doksorubicina.

Paklitaksel može izazvati povećanje koncentracije doksorubicina i/ili njegovih metabolita u plazmi ako se primijeni prije doksorubicina. Neki podaci ukazuju na to da je povećanje manje kada se doksorubicin primijeni prije paklitaksela.

Trudnoća i dojenje

Doksorubicin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je to prijeko potrebno. Doksorubicin ima štetan farmakološki učinak na trudnoću i/ili fetus/novoroĎenče. Ovaj lijek se uobičajeno ne bi smio primjenjivati bolesnicama koje su trudne ili majkama koje doje.

Nuspojave

Visoke doze doksorubicina su sigurno primijenjene velikom broju neliječenih pacijenata koji su bolovali od različitih čvrstih tumora te su uzrokovale nuspojave koje se ne razlikuju od onih koji se pojavljuju pri uobičajenim dozama, uz izuzetak teške reverzibilne neutropenije (<500 neutrofila/mm3 za <7 dana) koja se pojavljuje kod većine pacijenata. Samo je mali broj pacijenata trebao hospitalizaciju i suportivnu terapiju zbog ozbiljne infekcije s komplikacijama, pri visokim dozama.

Predoziranje

Dokazano je da pojedinačne doze doksorubicina od 250 mg i 500 mg mogu biti smrtonosne. Te doze mogu uzrokovati akutnu degeneraciju miokarda unutar 24 sata i tešku mijelosupresiju unutar 10-15 dana. Liječenje je suportivno, kako bi se bolesniku omogućilo da prebrodi taj period, a u suportivne mjere treba uključiti transfuzije krvi i protektivnu izolaciju bolesnika.

Do odgoĎenog zatajivanja srca može doći do šest mjeseci nakon predoziranja. Stanje bolesnika

stoga treba pažljivo nadzirati te ako se pojave znakovi zatajivanja srčane funkcije, treba ih liječiti konvencionalnim načinima.

Informacije vezane uz postupak pripreme

Smiju se koristiti samo preporučena otapala: voda za injekcije ili izotonična fiziološka otopina.

Sadržaj Sindroxocin bočice treba razrijediti s 5 ml, odnosno 25 ml izotonične fiziološke otopine ili vode za injekcije.

Sadržaj bočice je pod negativnim tlakom kako bi se smanjilo stvaranje aerosola tijekom priprave otopine; osobita pažnja je potrebna pri umetanju igle u bočicu; treba izbjegavati udisanje aerosola koji nastaje prilikom priprave otopine doksorubicina.

Stabilnost rekonstituirane otopine (0,9% NaCl i voda za injekcije): 24 sata uz čuvanje pri temperaturi do 25°C odnosno 48 sati uz čuvanje pri temperaturi od 2-8C.

Stabilnost rekonstituirane otopine nakon daljnjeg razrjeĎivanja s 0,9% NaCl (0,180 mg/ml i 0,006 mg/ml): 24 sata uz čuvanje pri 2-8C ili pri temperaturi do 25°C.

Prije upotrebe molimo da napravite vizualnu kontrolu. Može se koristiti samo čista otopina, bez čestica.

Lijek je predviĎen za samo jednokratnu primjenu. Višak otopine treba odmah na prikladan način zbrinuti.

Bilo koja količina pripravljene otopine u kojoj se nalaze tragovi precipitata ne smije se više koristiti i mora se uništiti u skladu s propisima o odlaganju toksičnog otpada (vidjeti dolje).

Mjere sigurnosti

- Osoblje mora dobro poznavati tehnike pripreme i rukovanja. - Trudnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

- Osoblje koje radi s doksorubicinom mora nositi zaštitnu odjeću, zaštitne naočale, jednokratne rukavice i masku.

- Za pripremu lijeka treba osigurati poseban prostor (ako je moguće sa sustavom laminarnog protoka). Radna površina se mora zaštiti jednokratnim, plastificiranim i upijajućim papirom.

- Svi predmeti koji se koriste za pripremu, primjenu ili čišćenje, uključujući rukavice, moraju se pohraniti u vrećice za visoko rizične otpatke radi spaljivanja na visokoj temperaturi.

- Prosipanje ili curenje se mora očistiti razrijeĎenom otopinom natrijevog hipoklorita (1% aktivnog klora), najbolje prvo nanijeti otopinu, a potom oprati vodom.

- Svi materijali korišteni za čišćenje moraju se pohraniti na prethodno opisani način.

- U slučaju dodira s kožom, zahvaćeno područje temeljito oprati sapunom i vodom ili otopinom natrijevog bikarbonata. Nikako ne trljati kožu s četkom za čišćenje.

- U slučaju kontakta s očima, podignite kapak i oko obilnije isperite vodom tijekom najmanje 15 minuta. Nakon toga se obratite liječniku.

- Uvijek operite ruke nakon skidanja rukavica.

Inkompatibilnosti

Treba izbjegavati dulji kontakt s bilo kojom otopinom koja ima alkalni pH zbog toga što može doći do hidrolize lijeka. Doksorubicin se ne smije miješati s heparinom zbog precipitiranja, a isto tako se ne preporučuje miješanje doksorubicina s drugim lijekovima.

Doksorubicin se može koristiti u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima, ali se ne preporučuje njegovo miješanje s drugim lijekom.

Doksorubicin se ne smije miješati s fluorouracilom (npr. u istoj vrećici za intravensku infuziju ili na Y spoju intravenske infuzijske linije) budući je prijavljeno kako su ovi lijekovi inkompatibilni u tolikoj mjeri da može nastati precipitat. Ako je neophodno istodobno liječenje doksorubicinom i fluorouracilom, preporučeno je intravensku liniju ispirati izmeĎu primjene ovih lijekova.

Zbrinjavanje otpada

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Sve materijale koji se koriste pri pripravi, primjeni i čišćenju, uključujući rukavice, potrebno je ukloniti sukladno standardnim bolničkim postupcima za citotoksične tvari.

Rok valjanosti 4 godine.

Ĉuvanje

Čuvati u originalnom pakiranju.

Fizikalno-kemijska stabilnost rekonstituirane otopine (0,9% NaCl i voda za injekcije): 24 sata uz čuvanje pri temperaturi do 25°C odnosno 48 sati uz čuvanje pri temperaturi od 2-8°C.

Fizikalno-kemijska stabilnost rekonstituirane otopine nakon daljnjeg razrjeĎivanja s 0,9% NaCl (0,180 mg/ml i 0,006 mg/ml): 24 sata uz čuvanje pri 2-8°C ili pri temperaturi do 25°C.

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirana otopina mora se odmah koristiti osim ako metoda rekonstitucije isključuje rizik mikrobiološke kontaminacije. Ako se odmah ne koristi, za vrijeme čuvanja i uvjete prije primjene odgovoran je korisnik.

Pakiranje

Bezbojna staklena bočica od 10 ml koja sadrži 10 mg doksorubicinklorida u zaštitnom plastičnom omotu.

Bezbojna staklena bočica od 30 ml koja sadrži 50 mg doksorubicinklorida u zaštitnom plastičnom omotu.

10 19 - 02 - 2025