Caelyx pegylated liposomal*

Caelyx pegylated liposomal je indiciran:

- Kao monoterapija u bolesnica s metastatskim karcinomom dojke kod kojih postoji povećani rizik od srčanih poremećaja.

- Za liječenje uznapredovalog karcinoma jajnika u žena u kojih liječenje prvom linijom kemoterapije na bazi platine nije bilo uspješno.

- U kombinaciji s bortezomibom za liječenje progresivnog multiplog mijeloma u bolesnika koji su prethodno primili najmanje jednu liniju liječenja i koji su prošli presađivanje koštane srži ili za isto nisu bili pogodni.

- Za liječenje Kaposijevog sarkoma povezanog s AIDS-om u bolesnika s niskim brojem CD4 stanica (< 200 CD4 limfocita/mm3) i proširenom mukokutanom ili visceralnom bolešću.

Caelyx pegylated liposomal se može koristiti kao prva linija sistemske kemoterapije ili kao druga linija kemoterapije u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om u kojih je bolest napredovala unatoč prethodnoj kombiniranoj sistemskoj kemoterapiji koja je uključivala najmanje dva od ovih lijekova: vinka alkaloid, bleomicin i standardni doksorubicin (ili drugi antraciklin), ili koji nisu podnosili tu terapiju.

Caelyx pegylated liposomal se smije primjenjivati samo pod nadzorom specijaliste onkologa s iskustvom u primjeni citotoksičnih lijekova.

Caelyx pegylated liposomal ima jedinstvena farmakokinetička svojstva i ne smije se zamjenjivati s drugim oblicima doksorubicinklorida.

2

Doziranje

Karcinom dojke/karcinom jajnika

Caelyx pegylated liposomal se primjenjuje intravenski u dozi od 50 mg/m2 jedanput svaka 4 tjedna, do progresije bolesti odnosno dok bolesnica podnosi liječenje.

Multipli mijelom

Caelyx pegylated liposomal se primjenjuje u dozi od 30 mg/m² u obliku jednosatne infuzije koja se daje 4. dana trotjednog protokola s bortezomibom, neposredno nakon infuzije bortezomiba. Protokol s bortezomibom sastoji se od primjene 1,3 mg/m² bortezomiba 1., 4., 8. i 11. dan svaka 3 tjedna. Ovu dozu treba ponavljati sve dok bolesnici pokazuju zadovoljavajući terapijski odgovor i podnose liječenje. Primjena tih dvaju lijekova može se 4. dan odgoditi do 48 sati, ako je to medicinski opravdano. Doze bortezomiba primjenjuju se u razmaku od najmanje 72 sata.

Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om

Caelyx pegylated liposomal se primjenjuje intravenski u dozi od 20 mg/m2 svaka dva do tri tjedna. Izbjegavajte intervale kraće od 10 dana, jer se u tom slučaju ne može isključiti nakupljanje lijeka i povećana toksičnost. Preporučuje se liječiti bolesnike dva do tri mjeseca kako bi se postigao terapijski odgovor. Liječenje nastavite kako je potrebno za održavanje terapijskog odgovora.

Za sve bolesnike

Ako bolesnik pokazuje rane simptome ili znakove reakcije na infuziju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8), odmah prekinite infuziju i primijenite odgovarajuću premedikaciju (antihistaminik i/ili kratkodjelujući kortikosteroid) te nastavite s infuzijom, ali smanjite brzinu protoka.

Smjernice za prilagodbu doze lijeka Caelyx pegylated liposomal

Zbog liječenja nuspojava kao što su palmarno-plantarna eritrodizestezija (PPE), stomatitis ili hematološka toksičnost, dozu je moguće smanjiti ili odgoditi primjenu lijeka. Smjernice za prilagodbu doze lijeka Caelyx pegylated liposomal, zbog ovih nuspojava prikazane su u tablicama koje slijede. Stupnjevanje toksičnosti u tim tablicama temelji se na Općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

U tablicama za PPE (tablica 1) i stomatitis (tablica 2) opisan je način prilagodbe doze primjenjen u kliničkim ispitivanjima liječenja karcinoma dojke ili jajnika (prilagodba preporučenog četverotjednog ciklusa liječenja): ako se takve toksičnosti pojave u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om, preporučeni ciklus liječenja od 2 do 3 tjedna može se prilagoditi na sličan način.

Tablica za hematološku toksičnost (tablica 3) prikazuje način prilagodbe doze primjenjen u kliničkim ispitivanjima liječenja bolesnica s karcinomom dojke ili jajnika. Prilagodba doze u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om prikazana je nakon tablice 4.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, kikiriki ili soju ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Caelyx pegylated liposomal se ne smije primjenjivati za liječenje Kaposijevog sarkoma povezanog s AIDS-om koji se može učinkovito liječiti lokalnom terapijom ili sistemskim alfa-interferonom.

S obzirom na razlike u farmakokinetičkom profilu i rasporedu doziranja, Caelyx pegylated liposomal se ne smije naizmjenično primjenjivati s drugim oblicima doksorubicinklorida.

Kardiotoksičnost

Preporučuje se rutinsko ponavljanje EKG pregleda u svih bolesnika koji primaju Caelyx pegylated liposomal. Prolazne promjene u EKG nalazu, kao što su izravnavanje T-vala, depresija S-T segmenta i benigne aritmije, ne smatraju se obaveznim indikacijama za prekid liječenja lijekom Caelyx pegylated liposomal. Međutim, skraćenje QRS kompleksa smatra se indikativnijim za srčanu toksičnost. Nastupi li ova promjena, potrebno je razmotriti primjenu biopsije endomiokarda, pretrage koja će definitivno potvrditi radi li se o antraciklinskom oštećenju miokarda.

Postupci procjene i praćenja srčanih funkcija koji su specifičniji od EKG-a su ehokardiografsko mjerenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke ili, po mogućnosti, višekanalna angiografija (MUGA). Ovi se postupci moraju rutinski primijeniti prije početka liječenja lijekom Caelyx pegylated liposomal i redovito ponavljati tijekom liječenja. Procjena funkcije lijeve klijetke smatra se obvezatnom prije svake primjene lijeka Caelyx pegylated liposomal koja premašuje doživotnu kumulativnu dozu antraciklina od 450 mg/m2.

Gore spomenute pretrage i postupci praćenja rada srca tijekom liječenja antraciklinima primjenjuju se sljedećim redoslijedom: EKG pregled, mjerenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke, biopsija endomiokarda. Ako rezultat neke pretrage pokaže moguće oštećenje srca povezano s liječenjem lijekom Caelyx pegylated liposomal, potrebno je pažljivo procijeniti korist od nastavka liječenja u odnosu na rizik od oštećenja miokarda.

U bolesnika sa srčanom bolešću kojima je potrebno liječenje, primijenite Caelyx pegylated liposomal samo kada je korist od liječenja veća od rizika za bolesnika.

Budite oprezni kod bolesnika s oštećenom srčanom funkcijom koji primaju Caelyx pegylated liposomal.

U slučaju sumnje na kardiomiopatiju, npr. kad je ejekcijska frakcija lijeve klijetke znatno smanjena u odnosu na vrijednosti prije liječenja i/ili je niža od prognostički važne vrijednosti (npr. < 45%), moguće je razmotriti biopsiju endomiokarda, a korist od nastavka liječenja mora se pažljivo procijeniti u odnosu na rizik od razvoja ireverzibilnog srčanog oštećenja.

Kongestivno zatajenje srca zbog kardiomiopatije može nastupiti iznenada, bez prethodnih promjena u EKG-u, a može se pojaviti i nekoliko tjedana nakon prekida liječenja.

7

Potreban je oprez u bolesnika koji su primali druge antracikline. Ukupna doza doksorubicinklorida uključuje i svako prethodno (ili istovremeno) liječenje kardiotoksičnim spojevima, kao što su drugi antraciklini/antrakinoni ili npr., 5-fluorouracil. Kardiotoksičnost može nastati i pri kumulativnim dozama antraciklina manjim od 450 mg/m2 u bolesnika koji su prethodno prošli zračenje sredoprsja ili onih koji istovremeno primaju ciklofosfamid.

Kardiološki sigurnosni profil kod preporučenog rasporeda doziranja za karcinom dojke i karcinom jajnika (50 mg/m2) sličan je sigurnosnom profilu doze od 20 mg/m2 u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om (vidjeti dio 4.8).

Mijelosupresija

Mnogi bolesnici koji se liječe lijekom Caelyx pegylated liposomal na početku liječenja imaju mijelosupresiju zbog čimbenika kao što su postojeća infekcija HIV-om ili brojni lijekovi koje uzimaju istovremeno ili su ih prije uzimali, ili tumori koji zahvaćaju koštanu srž. U pivotalnom kliničkom ispitivanju u bolesnica s karcinomom jajnika liječenih dozom od 50 mg/m2 mijelosupresija je općenito bila blaga do umjerena, reverzibilna i nije bila povezana s epizodama neutropenijske infekcije ili sepse. Štoviše, u kontroliranom kliničkom ispitivanju lijeka Caelyx pegylated liposomal u usporedbi s topotekanom, incidencija sepse povezane s liječenjem bila je znatno manja u bolesnica s karcinomom jajnika liječenih lijekom Caelyx pegylated liposomal nego u skupini liječenoj topotekanom. Slično niska incidencija mijelosupresije nađena je u bolesnica s metastatskim karcinomom dojke koje su primale Caelyx pegylated liposomal kao prvu liniju u kliničkom ispitivanju. Za razliku od iskustva u bolesnica s karcinomom dojke ili karcinomom jajnika, čini se da je mijelosupresija nuspojava koja ograničava dozu u bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om (vidjeti dio 4.8). Zbog moguće supresije koštane srži, za vrijeme trajanja liječenja lijekom Caelyx pegylated liposomal potrebne su česte kontrole krvne slike, a obavezno prije primjene svake doze lijeka Caelyx pegylated liposomal.

Trajna teška mijelosupresija može dovesti do superinfekcije ili krvarenja.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima kod bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om u usporedbi s protokolom bleomicin/vinkristin, oportunističke infekcije bile su prividno češće za vrijeme liječenja lijekom Caelyx pegylated liposomal. Bolesnici i liječnici moraju biti svjesni ove povećane incidencije i prema potrebi poduzeti odgovarajuće korake.

Sekundarne hematološke zloćudne bolesti

Kao i kod drugih antineoplastičkih sredstava koji izazivaju oštećenje DNK, u bolesnika koji su istovremeno bili liječeni doksorubicinom zabilježene su sekundarne akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplazije. Stoga svaki bolesnik koji se liječi doksorubicinom treba biti pod hematološkim nadzorom.

Sekundarne neoplazme u ustima

Vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi sekundarnog karcinoma usta u bolesnika koji su dugotrajno (duže od jedne godine) izloženi lijeku Caelyx pegylated liposomal ili u onih koji primaju ukupnu dozu lijeka Caelyx pegylated liposomal veću od 720 mg/m2. Slučajevi sekundarnog karcinoma usta bili su dijagnosticirani i tijekom liječenja lijekom Caelyx pegylated liposomal, kao i do 6 godina nakon posljednje doze. Bolesnici se moraju pregledavati u redovitim intervalima na prisutnost ulceracija u ustima ili bilo koje nelagode u ustima koja bi mogla ukazivati na sekundarni karcinom usta.

Reakcije povezane s infuzijom

Nakon početka infuzije lijeka Caelyx pegylated liposomal, u roku od nekoliko minuta mogu nastupiti ozbiljne, po nekad po život opasne reakcije na infuziju, nalik alergijskim ili anafilaktoidnim reakcijama, uz simptome koji uključuju astmu, napade crvenila, urtikariju, bolove u prsištu, vrućicu, hipertenziju, tahikardiju, svrbež, znojenje, nedostatak daha, edem lica, zimice, bolove u leđima, stezanje u prsištu i grlu i/ili hipotenziju. Vrlo rijetko primijećene su i konvulzije povezane s reakcijama na infuziju. Privremeni prekid infuzije obično dovodi do povlačenja ovih simptoma bez daljnjeg liječenja. Međutim, pri ruci treba imati lijekove za hitno liječenje ovih simptoma (npr. antihistaminike, kortikosteroide, adrenalin i antikonvulzive), kao i opremu za pružanje hitne pomoći.

8

U većine bolesnika liječenje se može nastaviti nakon što se svi simptomi povuku bez ponavljanja. Reakcije na infuziju rijetko se ponavljaju nakon prvog ciklusa liječenja. U svrhu smanjenja rizika za reakciju na infuziju, početnu dozu treba primijeniti brzinom koja nije veća od 1 mg u minuti (vidjeti dio 4.2).

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE)

PPE karakterizira crvenilo kože s bolnim, makularnim erupcijama. U bolesnika s ovom nuspojavom, ona se u načelu opaža nakon dva ili tri ciklusa liječenja. Poboljšanje obično nastupa u roku od 1 -

2 tjedna, a u nekim slučajevima može proći i do 4 tjedna ili dulje do potpunog povlačenja. Za profilaksu i liječenje PPE-a primjenjivali su se piridoksin u dozi od 50 - 150 mg na dan i kortikosteroidi, no te terapije nisu ocijenjene u ispitivanjima faze III. Druge metode prevencije i liječenja PPE-a uključuju hlađenje šaka i stopala izlaganjem hladnoj vodi (namakanje, kupke ili plivanje), izbjegavanje prekomjerne topline/vruće vode i nepokrivanje (ne nositi čarape, rukavice ili uske cipele). Čini se da je PPE prvenstveno povezan s rasporedom doziranja i može se ublažiti produljenjem intervala između doza za 1 - 2 tjedna (vidjeti dio 4.2). Međutim, ova reakcija u nekih bolesnika može biti teška i onesposobljavajuća te može zahtijevati prekid liječenja (vidjeti dio 4.8).

Intersticijska bolest pluća (IBP)

Intersticijska bolest pluća (IBP), koja može akutno nastupiti, primijećena je u bolesnika koji su primali pegilirani liposomalni doksorubicin, uključujući smrtne ishode (vidjeti dio 4.8). Ako u bolesnika dođe do pogoršanja respiratornih simptoma poput dispneje, suhog kašlja i vrućice, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Caelyx pegylated liposomal i bolesnika hitno pregledati. Ako se potvrdi IBP, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Caelyx pegylated liposomal i bolesnika liječiti na odgovarajući način.

Ekstravazacija

Premda je lokalna nekroza nakon ekstravazacije prijavljena vrlo rijetko, Caelyx pegylated liposomal smatra se iritansom. Ispitivanja na životinjama pokazuju da primjena doksorubicinklorida u liposomalnom obliku smanjuje mogućnost oštećenja zbog ekstravazacije. Ako se pojave bilo kakvi znakovi ili simptomi ekstravazacije (npr. bockanje, eritem), odmah prekinite infuziju i nastavite s primjenom lijeka kroz drugu venu. Primjena leda na mjestu ekstravazacije tijekom približno 30 minuta može pomoći ublažiti lokalnu reakciju. Caelyx pegylated liposomal ne smije se davati intramuskularnim ni supkutanim putem.

Bolesnici s dijabetesom

Imajte na umu da svaka bočica lijeka Caelyx pegylated liposomal sadrži saharozu i da se doza primjenjuje u 5%-tnoj (50 mg/ml) otopini glukoze za infuziju.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Za česte nuspojave zbog kojih je potrebno prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu, vidjeti dio 4.8.

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija drugih lijekova s lijekom Caelyx pegylated liposomal, iako su provedena kombinirana ispitivanja faze II s konvencionalnim kemoterapijskim sredstvima u bolesnica sa zloćudnim ginekološkim bolestima. Budite oprezni kod istovremene primjene lijekova za koje se zna da ulaze u interakciju sa standardnim doksorubicinkloridom. Caelyx pegylated liposomal, kao i drugi pripravci doksorubicinklorida, mogu pojačati toksičnost drugih antitumorskih terapija. Za vrijeme kliničkih ispitivanja u bolesnica sa solidnim tumorima (uključujući karcinom dojke i jajnika), koje su istovremeno primale ciklofosfamid ili taksane, nisu primijećeni nikakvi dodatni znakovi toksičnosti. U bolesnika s AIDS-om, pogoršanje hemoragijskog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom i pojačanje hepatotoksičnosti 6-merkaptopurina zabilježeni su uz primjenu standardnog doksorubicinklorida. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni drugih citotoksičnih sredstava, osobito onih mijelotoksičnih.

9

Trudnoća

Postoji sumnja da doksorubicinklorid uzrokuje ozbiljne urođene mane kad se primjenjuje tijekom trudnoće. Stoga se Caelyx pegylated liposomal ne smije primjenjivati za vrijeme trudnoće osim ako ne postoji jasna potreba.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog genotoksičnog potencijala doksorubicinklorida (vidjeti dio 5.3), žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Caelyx pegylated liposomal i tijekom 8 mjeseci nakon završetka liječenja.

Muškarcima se preporučuje primjena učinkovite kontracepcije i izbjegavanje začeća djeteta dok primaju Caelyx pegylated liposomal i tijekom 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Caelyx pegylated liposomal u majčino mlijeko. Zbog toga što se mnogi lijekovi, uključujući antracikline, izlučuju u majčino mlijeko i zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojene djece, majke moraju prekinuti dojenje prije početka liječenja lijekom Caelyx pegylated liposomal. Ženama s HIV infekcijom liječnici preporučuju da ne doje svoju djecu ni u kojim okolnostima, kako bi izbjegle prijenos HIV-a.

Plodnost

Učinak doksorubicinklorida na plodnost u ljudi nije procijenjena (vidjeti dio 5.3).

Caelyx pegylated liposomal ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, u do sada provedenim kliničkim ispitivanjima omaglica i pospanost nisu bile često povezane (< 5%) s primjenom lijeka Caelyx pegylated liposomal. Bolesnici koji pate od ovih simptoma moraju izbjegavati upravljanje vozilima i rad sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (≥ 20%) bile su neutropenija, mučnina, leukopenija, anemija i umor.

Teške nuspojave (nuspojave 3./4. stupnja koje se javljaju u ≥ 2% bolesnika) bile su neutropenija, PPE, leukopenija, limfopenija, anemija, trombocitopenija, stomatitis, umor, proljev, povraćanje, mučnina, pireksija, dispneja i upala pluća. Manje česte teške nuspojave uključivale su upalu pluća prouzročenu mikroorganizmom Pneumocystis jirovecii, bol u abdomenu, citomegalovirusnu infekciju uključujući citomegalovirusni korioretinitis, asteniju, srčani zastoj, zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, plućnu emboliju, tromboflebitis, vensku trombozu, anafilaktičku reakciju, anafilaktoidnu reakciju, toksičnu epidermalnu nekrolizu i Stevens-Johnsonov sindrom.

Tablični popis nuspojava

U tablici 5 sažeto su prikazane nuspojave lijeka koje su se javile u 4231 bolesnika koji je primao Caelyx pegylated liposomal za liječenje karcinoma dojke, karcinoma jajnika, multiplog mijeloma ili Kaposijevog sarkoma povezanog s AIDS-om. Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet također su uključene i označene s „b“. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti, gdje je relevantno, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

10

Tablica 5: Nuspojave u bolesnika koji su primali Caelyx pegylated liposomal

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost (svi stupnjevi)	Nuspojava
Infekcije i infestacije	Često	sepsa
		upala pluća
		upala pluća prouzročena Pneumocystis jirovecii
		citomegalovirusna infekcija, uključujući citomegalovirusni korioretinitis
		infekcija kompleksom Mycobacterium avium
		kandidijaza
		herpes zoster
		infekcija mokraćnih putova
		infekcija
		infekcija gornjih dišnih putova
		oralna kandidijaza
		folikulitis
		faringitis
		nazofaringitis
	Manje često	herpes simpleks
		gljivična infekcija
	Rijetko	oportunistička infekcija (uključujući sljedećim mikroorganizmima: Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)a
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)	Nepoznato	akutna mijeloična leukemijab
		mijelodisplastični sindromb
		neoplazma u ustimab
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često	leukopenija
		neutropenija
		limfopenija
		anemija (uključujući hipokromnu anemiju)
	Često	trombocitopenija
		febrilna neutropenija
	Manje često	pancitopenija
		trombocitoza
	Rijetko	zatajenje koštane srži
Poremećaji imunološkog sustava	Manje često	preosjetljivost
		anafilaktička reakcija
	Rijetko	anafilaktoidna reakcija
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo često	smanjen tek
	Često	kaheksija
		dehidracija
		hipokalijemija
		hiponatrijemija
		hipokalcijemija
	Manje često	hiperkalijemija
		hipomagnezijemija
Psihijatrijski poremećaji	Često	stanje konfuzije
		anksioznost

11

		depresija
		nesanica
Poremećaji živčanog sustava	Često	periferna neuropatija
		periferna senzorna neuropatija
		neuralgija
		parestezija
		hipoestezija
		dizgeuzija
		glavobolja
		letargija
		omaglica
	Manje često	polineuropatija
		konvulzije
		sinkopa
		disestezija
		somnolencija
Poremećaji oka	Često	konjunktivitis
	Manje često	zamagljen vid
		pojačano suzenje
	Rijetko	retinitis
Srčani poremećajia	Često	tahikardija
	Manje često	palpitacije
		srčani zastoj
		zatajenje srca
		kongestivno zatajenje srca
		kardiomiopatija
		kardiotoksičnost
	Rijetko	ventrikularna aritmija
		blok desne grane
		poremećaj provođenja
		atrioventrikularni blok
		cijanoza
Krvožilni poremećaji	Često	hipertenzija
		hipotenzija
		navale crvenila
	Manje često	plućna embolija
		nekroza na mjestu primjene infuzije (uključujući nekrozu mekog tkiva i nekrozu kože)
		flebitis
		ortostatska hipotenzija
	Rijetko	tromboflebitis
		venska tromboza
		vazodilatacija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Često	dispneja
		dispneja pri naporu
		epistaksa
		kašalj
	Manje često	astma
		nelagoda u prsima
	Rijetko	stezanje u grlu
	Nepoznato	intersticijska bolest pluća
	Vrlo često	stomatitis

12

Poremećaji probavnog sustava		mučnina
		povraćanje
		proljev
		konstipacija
	Često	gastritis
		aftozni stomatitis
		ulceracije u ustima
		dispepsija
		disfagija
		ezofagitis
		bol u abdomenu
		bol u gornjem dijelu abdomena
		bol u ustima
		suha usta
	Manje često	flatulencija
		gingivitis
	Rijetko	glositis
		ulceracije na usnama
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Vrlo često	sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezijea
		osip (uključujući eritematozni, makulopapularni i papularni osip)
		alopecija
	Često	ljuštenje kože
		mjehurići
		suha koža
		eritem
		pruritus
		hiperhidroza
		hiperpigmentacija kože
	Manje često	dermatitis
		eksfolijacijski dermatitis
		akne
		kožni ulkus
		alergijski dermatitis
		urtikarija
		promjene boje kože
		petehije
		poremećaj pigmentacije
		poremećaj noktiju
	Rijetko	toksična epidermalna nekroliza
		multiformni eritem
		bulozni dermatitis
		lihenoidna keratoza
	Nepoznato	Stevens-Johnsononov sindromb
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Vrlo često	mišićno-koštana bol (uključujući mišićno-koštanu bol u prsištu, bol u leđima, bol u ekstremitetima)
	Često	mišićni grčevi
		mialgija
		artralgija
		bol u kostima
	Manje često	mišićna slabost

13

972616-6273165Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često dizurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često bol u dojkama Rijetko vaginalna infekcija eritem skrotuma Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često pireksija umor Često reakcija na infuziju bol bol u prsištu bolest nalik gripi zimica upala sluznice astenija malaksalost edem periferni edem Manje često ekstravazacija na mjestu primjene reakcija na mjestu primjene injekcije edem lica hipertermija Rijetko poremećaj sluznice Pretrage Često smanjenje tjelesne težine Manje često smanjena ejekcijska frakcija Rijetko odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije (uključujući povišene vrijednosti bilirubina u krvi, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze) povišene vrijednosti kreatinina u krvi Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Manje često odzivna radijacijska upalna reakcijaa a Vidjeti Opis odabranih nuspojava

b Nuspojava zabilježena nakon stavljanja lijeka u promet

Opis odabranih nuspojava

Palmarno-plantarna eritrodizestezija

Najčešće prijavljena nuspojava u kliničkim ispitivanjima kod karcinoma dojke/jajnika bila je palmarno-plantarna eritrodizestezija (PPE). Ukupna prijavljena incidencija PPE-a iznosila je 41,3% u kliničkim ispitivanjima kod karcinoma jajnika odnosno 51,1% u kliničkim ispitivanjima kod karcinoma dojke. Učinci su većinom bili blagi, a teški slučajevi (3. stupnja) zabilježeni su u 16,3% odnosno 19,6% bolesnica. Prijavljena incidencija po život opasnih slučajeva (4. stupnja) iznosila je

< 1%. PPE nije često doveo do trajnog prekida liječenja (u 1,9% odnosno 10,8% slučajeva). PPE je prijavljen u 16% bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lijekom Caelyx pegylated liposomal u kombinaciji s bortezomibom. PPE 3. stupnja prijavljen je u 5% bolesnika, a nije prijavljen nijedan događaj PPE-a 4. stupnja. Stopa PPE-a bila je znatno niža u populaciji bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om (1,3% događaja bilo kojeg stupnja, 0,4% događaja 3. stupnja PPE, nijedan događaja 4. stupnja). Vidjeti dio 4.4.

14

Oportunističke infekcije

Nuspojave u dišnom sustavu bile su česte u kliničkim ispitivanjima lijeka Caelyx pegylated liposomal i mogu biti povezane s oportunističkim infekcijama u populaciji bolesnika s AIDS-om. Oportunističke infekcije primijećene su u bolesnika s Kaposijevim sarkomom nakon primjene lijeka Caelyx pegylated liposomal, a često se bilježe u bolesnika s imunodeficijencijom prouzročenom HIV-om. Najčešće oportunističke infekcije u kliničkim ispitivanjima bile su kandidijaza, citomegalovirusna infekcija, herpes simpleks, upala pluća prouzročena mikroorganizmom Pneumocystis jirovecii i infekcija kompleksom Mycobacterium avium.

Kardiotoksičnost

Povećana incidencija kongestivnog zatajenja srca povezana je s liječenjem doksorubicinom u doživotnim kumulativnim dozama > 450 mg/m2 ili pri nižim dozama u bolesnika s rizičnim čimbenicima za srčanu bolest. Biopsije endomiokarda u devet od deset bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om koji su primili kumulativnu dozu lijeka Caelyx pegylated liposomal veću od 460 mg/m2 nisu pokazale prisutnost antraciklinom prouzročene kardiomiopatije. Preporučena doza lijeka Caelyx pegylated liposomal za bolesnike s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om iznosi 20 mg/m2 svaka dva do tri tjedna. Kumulativna doza pri kojoj bi kardiotoksičnost bila razlog za zabrinutost u ovih bolesnika s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om (> 400 mg/m2) bila bi doza primljena u više od 20 ciklusa liječenja lijekom Caelyx pegylated liposomal tijekom 40 do

60 tjedana.

Dodatno su učinjene biopsije endomiokarda u 8 bolesnika sa solidnim tumorima koji su primili kumulativne doze antraciklina od 509 mg/m2 – 1,680 mg/m2. Prema Billinghamovoj ljestvici bodovanja kardiotoksičnost je bila stupnja 0 – 1,5. Ovi stupnjevi odgovaraju stanju odsutnosti srčane toksičnosti ili blage srčane toksičnosti.

U pivotalnom ispitivanju faze III usporedbe s doksorubicinom, 58/509 (11,4%) randomiziranih ispitanika (10 liječenih lijekom Caelyx pegylated liposomal u dozi od 50 mg/m2/svaka 4 tjedna nasuprot 48 liječenih doksorubicinom u dozi od 60 mg/m2/svaka 3 tjedna) ispunilo je za vrijeme liječenja ili praćenja kriterije za kardiotoksičnost definirane planom ispitivanja. Kardiotoksičnost je bila definirana kao smanjenje za 20 ili više bodova u odnosu na početno stanje ako je LVEF u mirovanju i dalje bio u normalnom rasponu, ili kao smanjenje za 10 ili više bodova ako je došlo do promjene LVEF (ispod donje granice normale). Niti jedan od 10 ispitanika liječenih lijekom Caelyx pegylated liposomal koji su pokazivali znakove kardiotoksičnosti prema LVEF kriterijima, nije razvio znakove i simptome kroničnog zatajenja srca. Nasuprot tomu, 10 od 48 ispitanika liječenih doksorubicinom koji su pokazivali znakove kardiotoksičnosti prema LVEF kriterijima razvilo je i znakove i simptome kroničnog zatajenja srca.

U bolesnika sa solidnim tumorima, uključujući podskupinu bolesnica s karcinomom dojke ili jajnika, liječenih dozom od 50 mg/m2 po ciklusu uz doživotnu kumulativnu dozu antraciklina do

1532 mg/m2, incidencija klinički značajno poremećene srčane funkcije bila je niska. Od 418 bolesnika liječenih lijekom Caelyx pegylated liposomal u dozi od 50 mg/m2 po ciklusu, kojima je na početku ispitivanja izmjerena ejekcijska frakcija lijeve klijetke (LVEF) i učinjeno najmanje jedno MUGA mjerenje tijekom praćenja, 88 bolesnika primilo je kumulativnu dozu antraciklina od > 400 mg/m2, što predstavlja razinu izloženosti povezanu s povećanim rizikom od kardiovaskularne toksičnosti kod konvencionalnog doksorubicina. Samo je 13 od ovih 88 bolesnika (15%) imalo najmanje jednu klinički značajnu promjenu u LVEF nalazu, koja je definirana kao vrijednost LVEF manja od 45% ili smanjenje LVEF za najmanje 20 bodova u odnosu na početno stanje. Nadalje, samo je u

jednog bolesnika (kumulativna doza antraciklina od 944 mg/m2) prekinuto ispitivano liječenje zbog kliničkih simptoma kongestivnog zatajenja srca.

Odzivna radijacijska upalna reakcija

Recidiv kožne reakcije zbog prethodne terapije zračenjem javlja se manje često uz primjenu lijeka Caelyx pegylated liposomal.

15

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5830570322833900988482853Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Akutno predoziranje doksorubicinkloridom pogoršava toksične učinke mukozitisa, leukopenije i trombocitopenije. Liječenje akutnog predoziranja teško mijelosuprimiranih bolesnika sastoji se od hospitalizacije, antibiotika, transfuzija trombocita i granulocita i simptomatskog liječenja mukozitisa.

Farmakoterapijska skupina: citotoksični antibiotici (antraciklini i slični pripravci), ATK oznaka: L01DB01.

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar u lijeku Caelyx pegylated liposomal je doksorubicinklorid, citotoksični antraciklinski antibiotik koji se dobiva iz Streptomyces peucetius var. caesius. Točan mehanizam antitumorskog djelovanja doksorubicina nije poznat. Općenito se vjeruje da je inhibicija sinteze DNK, RNK i sinteze bjelančevina odgovorna za većinu citotoksičnih učinaka. To je vjerojatno rezultat interkalacije antraciklina između susjednih parova baza u dvostrukoj uzvojnici DNK, čime se sprječava njihovo razdvajanje kod replikacije.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Randomizirano ispitivanje faze III u kojem je Caelyx pegylated liposomal uspoređivan s doksorubicinom u bolesnica s metastatskim karcinomom dojke dovršilo je 509 bolesnica. Cilj određen planom ispitivanja bio je pokazati neinferiornost lijeka Caelyx pegylated liposomal u odnosu na doksorubicin te je i postignut, a omjer rizika (HR) za preživljenje bez napredovanja bolesti iznosio je 1,00 (95% CI za HR=0,82 – 1,22). Omjer rizika za preživljenje bez napredovanja bolesti pri liječenju, nakon prilagođivanja na prognostičke varijable bio je u skladu s preživljenjem bez napredovanja bolesti u cjelokupne populacije uključene u ispitivanje (ITT populacija).

Primarna analiza kardiotoksičnosti pokazala je da je rizik od razvoja srčanog poremećaja kao posljedice kumulativne doze antraciklina bio značajno niži uz Caelyx pegylated liposomal nego doksorubicin (HR=3,16, p < 0,001). U kumulativnim dozama većima od 450 mg/m2 nije bilo srčanih poremećaja uz Caelyx pegylated liposomal.

Komparativno ispitivanje faze III u kojem je Caelyx pegylated liposomal uspoređivan s topotekanom u bolesnica s epitelnim karcinomom jajnika nakon neuspješne prve linije kemoterapije na bazi platine, dovršile su 474 bolesnice. Postojala je korist za opće preživljenje (OS) u bolesnica liječenih lijekom Caelyx pegylated liposomal u odnosu na bolesnice liječene topotekanom, kako je pokazao omjer rizika (HR) od 1,216 (95% CI: 1,000; 1,478), p=0,050. Postotak preživljenja bolesnica koje su primale Caelyx pegylated liposomal na kraju 1. godine ispitivanja iznosio je 56,3%, na kraju 2. godine 34,7%, a na kraju 3. godine 20,2% u usporedbi s postotkom preživljenja od 54,0%, 23,6% odnosno 13,2% u bolesnica liječenih topotekanom.

U podskupini bolesnica koje su reagirale na platinu, razlika je bila veća: HR od 1,432 (95% CI: 1,066; 1,923), p=0,017. Postotci preživljenja bolesnica koje su primale Caelyx pegylated liposomal iznosili su 74,1% na kraju 1. godine, 51,2% na kraju 2. godine i 28,4% na kraju 3. godine u usporedbi s 66,2%, 31,0% i 17,5% u bolesnica liječenih topotekanom.

16

Liječenje je bilo slično u podskupini bolesnica otpornih na platinu: HR od 1,069 (95% CI: 0,823; 1,387), p=0,618. Postotci preživljenja bolesnica koje su primale Caelyx pegylated liposomal iznosili su 41,5% na kraju 1. godine, 21,1% na kraju 2. godine i 13,8% na kraju 3. godine u usporedbi s preživljenjem od 43,2%, 17,2% i 9,5% u bolesnica liječenih topotekanom.

Randomizirano, multicentrično ispitivanje faze III otvorenog tipa na usporednim skupinama kojim se uspoređivala djelotvornost i sigurnost primjene kombiniranog liječenja lijekom Caelyx pegylated liposomal i bortezomibom s monoterapijom bortezomibom u bolesnika s multiplim mijelomom koji su prethodno primili barem 1 liniju liječenja i u kojih bolest nije napredovala za vrijeme liječenja antraciklinima, uključilo je 646 bolesnika. U bolesnika liječenih kombiniranom terapijom lijeka Caelyx pegylated liposomal i bortezomiba nastupilo je značajno poboljšanje vremena do napredovanja bolesti (TTP) kao primarnog ishoda ispitivanja u usporedbi s bolesnicima liječenima monoterapijom bortezomibom, kao što je pokazalo smanjenje rizika (RR) za 35% (95% CI: 21-47%), p < 0,0001, na temelju 407 TTP događaja. Medijan za TTP iznosio je 6,9 mjeseci u bolesnika liječenih monoterapijom bortezomibom u usporedbi s 8,9 mjeseci u bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Caelyx pegylated liposomal i bortezomiba. Planom ispitivanja definirana privremena analiza (na temelju 249 TTP događaja) potaknula je prijevremeni prekid ispitivanja zbog djelotvornosti. Ova privremena analiza pokazala je smanjenje rizika za TTP od 45% (95% CI: 29-57%), p < 0,0001. Medijan za TTP iznosio je 6,5 mjeseci kod bolesnika liječenih monoterapijom bortezomibom u usporedbi s 9,3 mjeseca kod bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Caelyx pegylated liposomal i bortezomiba. Ovi rezultati, premda nisu konačni, čine završnu analizu određenu planom ispitivanja. Konačna analiza za ukupno preživljenje (OS) napravljena nakon medijana praćenja u trajanju od

8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS između dviju liječenih skupina. Medijan OS bio je 30,8 mjeseci (95% CI: 25,2-36,5 mjeseci) za bolesnike na monoterapiji bortezomibom i 33,0 mjeseci (95% CI: 28,9-37,1 mjeseci) za bolesnike na kombiniranom liječenju lijekom Caelyx pegylated liposomal s bortezomibom.

Caelyx pegylated liposomal je pegilirani liposomalni oblik doksorubicinklorida koji se dugo zadržava u krvotoku. Na površini pegiliranih liposoma nalaze se umetnuti segmenti hidrofilnog polimera metoksipolietilenglikola (MPEG). Ove linearne skupine MPEG-a pružaju se s površine liposoma, stvarajući zaštitni omotač koji smanjuje interakcije između dvoslojne lipidne membrane i komponenata plazme. To omogućuje liposomima lijeka Caelyx pegylated liposomal da dulje vrijeme cirkuliraju krvotokom. Pegilirani liposomi dovoljno su mali (prosječni promjer od približno 100 nm) da neoštećeni prođu (ekstravazacija) kroz krhke krvne žile koje opskrbljuju tumor. Prodiranje pegiliranih liposoma iz krvnih žila i njihov ulazak i nakupljanje u tumoru dokazano je u miševa s C-26 karcinomima debelog crijeva i u transgeničnih miševa s lezijama sličnim Kaposijevom sarkomu. Osim toga, pegilirani liposomi imaju slabo propusni lipidni matriks i unutarnji vodeni puferski sustav, koji zajedno čine omotač oko doksorubicinklorida i čuvaju ga dok se liposomi nalaze u krvotoku.

Farmakokinetika lijeka Caelyx pegylated liposomal u plazmi u ljudi značajno se razlikuje od farmakokinetike standardnih pripravaka doksorubicinklorida zabilježene u literaturi. Farmakokinetika lijeka Caelyx pegylated liposomal u manjim dozama (10 mg/m2 – 20 mg/m2) je linearna. U rasponu doza od 10 mg/m2 – 60 mg/m2, farmakokinetika lijeka Caelyx pegylated liposomal je nelinearna. Standardni doksorubicinklorid opsežno se raspodjeljuje u tkiva (volumen raspodjele: 700 do

1100 l/m2) i brzo eliminira klirensom (24 do 73 l/h/m2). Nasuprot tomu, farmakokinetički profil lijeka Caelyx pegylated liposomal pokazuje da je Caelyx pegylated liposomal uglavnom ograničen na vaskularni volumen tekućine i da klirens doksorubicina u krvi ovisi o liposomalnom nosaču. Doksorubicin se oslobađa nakon što liposomi izađu iz krvotoka i uđu u tkivo.

U ekvivalentnim dozama, vrijednosti plazmatske koncentracije i AUC lijeka Caelyx pegylated liposomal koje uglavnom predstavljaju pegilirani liposomalni doksorubicinklorid (sadrži 90% do 95% izmjerenog doksorubicina), značajno su veće od onih koje se postižu standardnim pripravcima doksorubicinklorida.

17

Caelyx pegylated liposomal se ne može primjenjivati naizmjence s drugim oblicima doksorubicinklorida.

Populacijska farmakokinetika

Farmakokinetika lijeka Caelyx pegylated liposomal procijenjena je populacijskim farmakokinetskim pristupom u 120 bolesnika u 10 različitih kliničkih ispitivanja. Farmakokinetiku lijeka Caelyx pegylated liposomal u rasponu doza od 10 mg/m2 do 60 mg/m2 najbolje opisuje nelinearni model u dva odjeljka s eliminacijom prema kinetici nultog reda i Michaelis-Mentenovoj kinetici. Prosječni intrinzički klirens lijeka Caelyx pegylated liposomal bio je 0,030 l/h/m2 (raspon 0,008 do

0.152 l/h/m2), a prosječni centralni volumen raspodjele bio je 1,93 l/m2 (raspon 0,96 – 3,85 l/m2) i približavao se vrijednosti plazmatskog volumena. Prividni poluvijek kretao se u rasponu 24 – 231 sat, uz prosjek od 73,9 sati.

Bolesnice s karcinomom dojke

Farmakokinetika lijeka Caelyx pegylated liposomal utvrđena u 18 bolesnica s karcinomom dojke bila je slična farmakokinetici utvrđenoj u većoj populaciji od 120 bolesnika s raznim karcinomima. Prosječni intrinzički klirens bio je 0,016 l/h/m2 (raspon 0,008 – 0,027 l/h/m2), prosječni centralni volumen raspodjele bio je 1,46 l/m2 (raspon 1,10 – 1,64 l/m2). Prosječni poluvijek bio je 71,5 sati (raspon 45,2 – 98,5 sati).

Bolesnice s karcinomom jajnika

Farmakokinetika lijeka Caelyx pegylated liposomal utvrđena u 11 bolesnica s karcinomom jajnika bila je slična farmakokinetici utvrđenoj u većoj populaciji od 120 bolesnika s raznim karcinomima. Prosječni intrinzički klirens bio je 0,021 l/h/m2 (raspon 0,009 – 0,041 l/h/m2), a prosječni centralni volumen raspodjele bio je 1,95 l/m2 (raspon 1,67 – 2,40 l/m2). Prosječni prividni poluvijek bio je

75,0 sati (raspon 36,1 – 125 sati).

Bolesnici s Kaposijevim sarkomom povezanim s AIDS-om

Farmakokinetika lijeka Caelyx pegylated liposomal u plazmi utvrđena je u 23 bolesnika s Kaposijevim sarkomom koji su primili jednokratnu dozu od 20 mg/m2 primijenjenu infuzijom u trajanju od 30 minuta. Farmakokinetički parametri lijeka Caelyx pegylated liposomal (koji primarno predstavljaju pegilirani liposomalni doksorubicinklorid i niske razine neinkapsuliranog doksorubicinklorida) izmjereni nakon doze od 20 mg/m2 prikazani su u tablici 6.

891844322891 Srednja vrijednost + standardna pogreška Parametar 20 mg/m2 (n=23) Maksimalna koncentracija u plazmi* (µg/ml) Klirens iz plazme (l/h/m2) Volumen raspodjele (l/m2) AUC (µg/mlh) 1 poluvijek (sati) 2 poluvijek (sati) 8,34  0,49 0,041  0,004 2,72  0,120 590,00  58,7 5,2  1,4 55,0  4,8

U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze na životinjama, profil toksičnosti lijeka Caelyx pegylated liposomal čini se vrlo sličnim profilu zabilježenom u ljudi koji dugotrajno primaju infuzije standardnog doksorubicinklorida. Kod lijeka Caelyx pegylated liposomal, inkapsuliranost doksorubicinklorida u pegiliranim liposomima razultira različitom jačinom ovih učinaka, kako je dalje navedeno.

Kardiotoksičnost

Ispitivanja u kunića pokazala su da je Caelyx pegylated liposomal manje kardiotoksičan nego konvencionalni pripravci doksorubicinklorida.

18

Toksični učinci na kožu

U ispitivanjima provedenima nakon ponovljene primjene lijeka Caelyx pegylated liposomal u štakora i pasa, ozbiljne kožne upale i stvaranje ulkusa opažene su uz klinički značajne doze. U ispitivanju na psima, nastanak i težina tih lezija smanjili su se sniženjem doze ili produljenjem razmaka između primjene doza. Slične lezije na koži, koje su opisane kao palmarno-plantarna eritrodizestezija, uočene su i u bolesnika nakon dugotrajne intravenske infuzije (vidjeti dio 4.8).

Anafilaktoidni odgovor

Za vrijeme ispitivanja toksičnosti ponovljene doze u pasa, nakon primjene pegiliranih liposoma (placebo) primijećen je akutni odgovor obilježen hipotenzijom, bljedoćom sluznica, salivacijom, povraćanjem i razdobljima hiperaktivnosti nakon kojih su slijedile hipoaktivnost i letargija. Sličan, ali manje težak odgovor bio je primijećen i u pasa liječenih lijekom Caelyx pegylated liposomal i standardnim doksorubicinom.

Premedikacija antihistaminicima smanjila je jačinu hipotenzivnog odgovora. Međutim, reakcija nije bila opasna po život i psi su se brzo oporavili nakon prekida liječenja.

Lokalna toksičnost

Ispitivanja potkožne podnošljivosti pokazuju da Caelyx pegylated liposomal, nasuprot standardnom doksorubicinkloridu, uzrokuje blažu lokalnu nadraženost ili oštećenje tkiva nakon eventualne ekstravazacije.

Mutagenost i kancerogenost

Premda ova ispitivanja nisu provedena s lijekom Caelyx pegylated liposomal, doksorubicinklorid, farmakološki djelatan sastojak lijeka Caelyx pegylated liposomal, mutagen je i kancerogen. Pegilirani placebo liposomi niti su mutageni niti genotoksični.

Reproduktivna toksičnost

Caelyx pegylated liposomal je izazvao blagu do umjerenu atrofiju jajnika i testisa u miševa nakon jednokratne doze od 36 mg/kg. Smanjena težina testisa i hipospermija bile su prisutne u štakora nakon ponovljenih doza  0,25 mg/kg na dan, a difuzna degeneracija sjemenih kanalića i izrazito smanjenje spermatogeneze uočeno je u pasa nakon ponovljene doze od 1 mg/kg na dan (vidjeti dio 4.6).

Nefrotoksičnost

Ispitivanje je pokazalo da Caelyx pegylated liposomal u jednokratnoj intravenskoj dozi koja je više nego dvaput veća od kliničke doze toksično djeluje na bubrege u majmuna. Bubrežna toksičnost uočena je čak i uz niže jednokratne doze doksorubicinklorida u štakora i kunića. Budući da analiza baze podataka o sigurnosti primjene nakon stavljanja lijeka u promet ne ukazuje na značajnu nefrotoksičnost lijeka Caelyx pegylated liposomal, navedeni nalazi dobiveni u majmuna možda nisu važni za procjenu rizika u bolesnika.

-(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfooksi]etilkarbamoil)--metoksipoli(oksietilen)-40 natrijeva sol (MPEG-DSPE)

potpuno hidrogenirani fosfatidilkolin iz soje (HSPC) kolesterol

amonijev sulfat saharoza histidin

voda za injekcije

kloridna kiselina (za prilagodbu pH) natrijev hidroksid (za prilagodbu pH)

19

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

2 godine.

Nakon razrjeđivanja:

- Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

- S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika, a lijek se ne smije držati dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

- Djelomično iskorištene bočice moraju se odbaciti.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočice od stakla tipa I, svaka sa silikoniziranim sivim brombutilnim čepom i aluminijskim prstenom, s volumenom lijeka za primjenu od 10 ml (20 mg) ili 25 ml (50 mg).

Caelyx pegylated liposomal je dostupan u pakiranjima s jednom ili deset bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nemojte koristiti materijal koji pokazuje znakove taloženja ili sadrži neke druge čestice.

Potreban je oprez kod rukovanja disperzijom lijeka Caelyx pegylated liposomal. Obvezatno je korištenje rukavica. Ako Caelyx pegylated liposomal dođe u dodir s kožom ili sluznicama, odmah ga temeljito isperite vodom i sapunom. Način rukovanja lijekom Caelyx pegylated liposomal i njegovo uklanjanje moraju biti sukladni načinu rukovanja i uklanjanja drugih antitumorskih lijekova sukladno nacionalnim propisima.

Odredite dozu lijeka Caelyx pegylated liposomal koju ćete primijeniti (na temelju preporučene doze i površine tijela bolesnika). Izvucite odgovarajući volumen lijeka Caelyx pegylated liposomal u sterilnu štrcaljku. Morate se strogo pridržavati aseptične tehnike, budući da Caelyx pegylated liposomal ne sadrži nikakav konzervans niti bakteriostatsko sredstvo. Odgovarajuća doza lijeka Caelyx pegylated liposomal mora se prije primjene razrijediti u 5%-tnoj (50 mg/ml) otopini glukoze za infuziju. Za doze < 90 mg, razrijedite Caelyx pegylated liposomal u 250 ml, a za doze  90 mg, razrijedite Caelyx pegylated liposomal u 500 ml. Doza se može primijeniti infuzijom u trajanju od 60 ili 90 minuta, kako je opisano u dijelu 4.2.

Uporaba bilo kojeg drugog otapala osim 5%-tne (50 mg/ml) otopine glukoze za infuziju ili prisutnost bilo kakvog bakteriostatskog sredstva, kao što je benzilni alkohol, može izazvati taloženje lijeka Caelyx pegylated liposomal.

Preporučuje se spajanje linije za infuziju lijeka Caelyx pegylated liposomal preko postraničnog ulaza na cijevi za intravensku infuziju 5%-tne (50 mg/ml) glukoze. Infuzija se može dati kroz perifernu venu. Nemojte koristiti infuzijske cijevi s ugrađenim filtrima.

20

Caelyx pegylated liposomal je antitumorski lijek.

Caelyx pegylated liposomal se primjenjuje u liječenju raka dojke u bolesnica s rizikom za srčane tegobe. Caelyx pegylated liposomal se primjenjuje i u liječenju raka jajnika. Primjenjuje se za uništavanje stanica raka, smanjenje veličine tumora, usporavanje rasta tumora i produljenje života.

Caelyx pegylated liposomal se također primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekom, bortezomibom, u liječenju multiplog mijeloma (raka krvi) kod bolesnika koji su prethodno primili barem 1 liniju liječenja.

Caelyx pegylated liposomal se također primjenjuje za poboljšanje stanja kod Kaposijevog sarkoma gdje može izravnati, posvijetliti i čak smanjiti kancerozne promjene. Drugi simptomi Kaposijevog sarkoma, kao što su oticanje oko tumora, također se mogu smanjiti ili nestati.

Caelyx pegylated liposomal sadrži djelatnu tvar koja djeluje na stanice tako da ubija isključivo stanice raka. Doksorubicinklorid u lijeku Caelyx pegylated liposomal smješten je unutar sitnih kuglica koje se zovu pegilirani liposomi i koje pomažu da lijek iz krvi uđe u tkivo raka, a ne u normalno zdravo tkivo.

Nemojte primjenjivati Caelyx pegylated liposomal

- ako ste alergični na doksorubicinklorid, kikiriki ili soju ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Morate reći svom liječniku o sljedećem:

- ako uzimate neki lijek zbog bolesti srca ili bolesti jetre;

- ako imate šećernu bolest, zato što Caelyx pegylated liposomal sadrži šećer, zbog čega će Vam možda biti potrebno prilagoditi liječenje šećerne bolesti;

- ako imate Kaposijev sarkom i uklonili su Vam slezenu;

- ako primijetite ranice, promjenu boje ili bilo kakvu nelagodu u ustima.

Uočeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća u bolesnika koji su primali pegilirani liposomalni doksorubicin, uključujući smrtne slučajeve. Simptomi intersticijske bolesti pluća su kašalj i nedostatak zraka, ponekad praćeni vrućicom, koji nisu potaknuti tjelesnom aktivnošću. Odmah potražite liječničku pomoć ako osjetite simptome koji mogu biti znakovi intersticijske bolesti pluća.

Djeca i adolescenti

Caelyx pegylated liposomal se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata, jer nije poznato kako će lijek djelovati na njih.

Drugi lijekovi i Caelyx pegylated liposomal Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika

- ako uzimate, nedavno ste uzeli bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta;

- o svakom drugom lijeku za liječenje raka koji uzimate ili ste uzimali, zato što je potreban osobit oprez kad se radi o lijekovima koji smanjuju broj bijelih krvnih stanica jer ovaj lijek može prouzročiti daljnje smanjenje broja bijelih krvnih stanica. Ako niste sigurni koje ste lijekove primali ili koje ste bolesti imali, razgovarajte o tome sa svojim liječnikom.

Trudnoća i dojenje

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Budući da djelatna tvar doksorubicinklorid u lijeku Caelyx pegylated liposomal može prouzročiti urođene mane, važno je da obavijestite liječnika ako mislite da ste trudni.

Žene moraju izbjegavati trudnoću i koristiti kontracepciju dok uzimaju Caelyx pegylated liposomal i tijekom 8 mjeseci nakon prekida liječenja lijekom Caelyx pegylated liposomal.

Muškarci moraju koristiti kontracepciju dok uzimaju Caelyx pegylated liposomal i tijekom 6 mjeseci nakon prekida uzimanja lijeka Caelyx pegylated liposomal, kako njihova partnerica ne bi zatrudnjela. Budući da doksorubicinklorid može biti štetan za dojenu djecu, žene moraju prekinuti dojenje prije početka liječenja lijekom Caelyx pegylated liposomal. Liječnici preporučuju ženama inficiranima HIV-om da ne doje svoju djecu ni pod kojim okolnostima kako bi izbjegle prijenos HIV-a.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nemojte voziti ni koristiti alate ni strojeve ako zbog liječenja lijekom Caelyx pegylated liposomal osjećate umor ili pospanost.

Caelyx pegylated liposomal sadrži sojino ulje i natrij

Caelyx pegylated liposomal sadrži sojino ulje. Ako ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte uzimati ovaj lijek.

Caelyx pegylated liposomal sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Caelyx pegylated liposomal je jedinstveni oblik lijeka. Ne smije se naizmjence primjenjivati s drugim oblicima doksorubicinklorida.

Koliko lijeka Caelyx pegylated liposomal se daje

Ako se liječite zbog raka dojke ili raka jajnika, Caelyx pegylated liposomal ćete primati u dozi od

50 mg po kvadratnom metru površine tijela (na temelju Vaše tjelesne visine i težine). Doza se ponavlja svaka 4 tjedna sve dok nema napredovanja bolesti i dok Vi dobro podnosite liječenje.

Ako se liječite zbog multiplog mijeloma, a već ste prethodno primili najmanje 1 liniju liječenja, Caelyx pegylated liposomal ćete primati u dozi od 30 mg po kvadratnom metru površine tijela (na temelju Vaše tjelesne visine i težine) u obliku jednosatne infuzije u venu 4. dana trotjednog ciklusa

liječenja bortezomibom, neposredno nakon infuzije bortezomiba. Doza se ponavlja sve dok imate zadovoljavajući odgovor na liječenje i dobro ga podnosite.

Ako se liječite zbog Kaposijevog sarkoma, Caelyx pegylated liposomal ćete primati u dozi od 20 mg po kvadratnom metru površine tijela (na temelju Vaše tjelesne visine i težine). Doza se ponavlja svaka 2 do 3 tjedna tijekom 2 - 3 mjeseca, a potom onoliko često koliko je potrebno da se održi poboljšano stanje.

Kako se Caelyx pegylated liposomal daje

Caelyx pegylated liposomal će Vam davati liječnik putem dripa (infuzije) u venu. Ovisno o dozi i indikaciji, infuzija može trajati od 30 minuta do više od jednog sata (npr. 90 minuta).

Ako primijenite više lijeka Caelyx pegylated liposomal nego što ste trebali

Akutno predoziranje pogoršava nuspojave poput ranica u ustima ili smanjenja broja bijelih krvnih stanica i krvnih pločica. Liječenje će uključivati primjenu antibiotika, transfuziju krvnih pločica, primjenu čimbenika koji potiču proizvodnju bijelih krvnih stanica i simptomatsko liječenje ranica u ustima.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Za vrijeme infuzije lijeka Caelyx pegylated liposomal mogu nastati sljedeće reakcije:

- teške alergijske reakcije, koje mogu uključivati oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje ili disanje; kožni osip koji svrbi

- upaljeni i suženi dišni putovi u plućima, što uzrokuje kašalj, piskanje pri disanju i nedostatak zraka (astma)

- navale crvenila, znojenje, zimica ili vrućica - bol ili nelgaoda u prsima

- bol u leđima

- povišen ili nizak krvni tlak - ubrzani otkucaji srca

- napadaji (konvulzije)

Može doći do istjecanja injekcijske tekućine iz vene u potkožno tkivo. Ako infuzija peče ili boli dok primate dozu lijeka Caelyx pegylated liposomal, odmah o tome obavijestite svog liječnika.

Odmah se javite liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

- ako dobijete vrućicu, osjećate umor ili imate znakove modrica ili krvarenja (vrlo često);

- crvenilo, oticanje, ljuštenje ili osjetljivost na dodir, uglavnom na šakama ili stopalima (tzv. sindrom šaka-stopalo). Ovi su učinci primijećeni vrlo često, a ponekad su i teški. U teškim slučajevima ti učinci mogu ometati neke svakodnevne aktivnosti, a mogu potrajati 4 tjedna ili dulje prije nego što se potpuno povuku. Liječnik će možda htjeti odgoditi početak i/ili smanjiti dozu sljedećeg ciklusa (vidjeti Strategije za sprječavanje i liječenje sindroma šaka-stopalo, u nastavku)

- ranice u ustima, težak proljev ili povraćanje ili mučninu (vrlo često)

- infekcije (često), uključujući infekcije pluća (upalu pluća) ili infekcije koje mogu utjecati na vid - nedostatak zraka (često)

- jaki bolovi u trbuhu (često) - izrazita slabost (često)

- teška alergijska reakcija koja može uključivati oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, poteškoće s gutanjem ili disanjem, kožni osip koji svrbi (manje često)

- srčani zastoj (srce prestaje kucati); zatajenje srca, kod kojega srce ne pumpa dovoljno krvi u ostatak tijela, što uzrokuje nedostatak zraka i može dovesti do oticanja nogu (manje često)

- krvni ugrušak koji se kreće prema plućima i uzrokuje bol u prsima i nedostatka zraka (manje često)

- oticanje, toplina ili osjetljivost na dodir u mekim tkivima na nogama, ponekad uz bol koja se pojačava pri stajanju ili hodanju (rijetko)

- težak ili po život opasan osip praćen mjehurićima i ljuštenjem kože, osobito oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnsonov sindrom) ili po većem dijelu tijela (toksična epidermalna nekroliza) (rijetko)

Ostale nuspojave

Između infuzija može nastati sljedeće:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- smanjenje broja bijelih krvnih stanica, što može povećati vjerojatnost infekcije. U rijetkim slučajevima, nizak broj bijelih krvnih stanica može dovesti do teške infekcije. Anemija (smanjen broj crvenih krvnih stanica) može prouzročiti umor, a smanjen broj krvnih pločica može povećati rizik od krvarenja. Zbog mogućih promjena u broju krvnih stanica redovito ćete obavljati krvne pretrage.

- smanjen tek - zatvor

- kožni osipi, uključujući crvenilo kože, alergijski kožni osip, crveni ili izdignuti kožni osip - gubitak kose

- bol, uključujući bol u mišićima i mišićima prsišta, zglobovima, rukama ili nogama - izrazit umor

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- infekcije, uključujući teške infekcije po cijelom tijelu (sepsa), infekcije pluća, virusnu infekciju herpes zoster, jednu vrstu bakterijske infekcije (infekcija kompleksom Mycobacterium avium), infekciju mokraćnih putova, gljivičnu infekciju (uključujući infekciju kandidom i infekciju kandidom u ustima, tj. soor), infekciju korijena dlake, upaljeno ili nadraženo grlo, infekciju nosa, sinusa ili grla (prehlada)

- nizak broj jedne vrste bijelih krvnih stanica (neutrofila), praćen vrućicom

- izrazit gubitak težine i gubitak mišićne mase, nedostatak vode u tijelu (dehidracija), niske razine kalija, natrija ili kalcija u krvi

- smetenost, tjeskoba, depresija, poteškoće sa spavanjem

- oštećenje živaca koje može uzrokovati trnce, utrnulost, bol ili gubitak osjeta boli, bolovi u živcima, neobični osjeti na koži (trnci ili mravinjanje), smanjeni osjeti ili osjetljivost, osobito kože

- promjena osjeta okusa, glavobolja, jaka pospanost uz sniženu razinu energije, omaglica - upala očiju (konjunktivitis)

- ubrzani otkucaji srca

- nizak ili povišen krvni tlak, navale crvenila

- nedostatk zraka koji može izazvati tjelesna aktivnost, krvarenje iz nosa, kašalj

- upaljena sluznica želuca ili jednjaka, ulceracije (ranice) u ustima, probavne tegobe, poteškoće s gutanjem, bol u ustima, suha usta

- kožne tegobe, uključujući perutavu ili suhu kožu, crvenilo kože, mjehuriće ili ulceracije (ranice) na koži, svrbež, tamne mrlje na koži

- prekomjerno znojenje

- mišićni grčevi ili bolovi u mišićima

- bol, uključujući bol u mišićima, kostima ili leđima - bol pri mokrenju

- alergijska reakcija na infuziju lijeka, bolest nalik gripi, zimica, upaljene sluznice tjelesnih šupljina i kanala kao što su nos, usta ili dušnik, osjećaj slabosti, opće loše osjećanje, oticanje zbog nakupljanja tekućine u tijelu, oticanje šaka, zglobova ili stopala

- gubitak težine

Kada se Caelyx pegylated liposomal primjenjuje u monoterapiji, vjerojatnost pojave nekih ovih učinaka je manja, a neki se uopće ne javljaju.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- virusna infekcija herpes simpleks (herpes na usnama ili genitalni herpes), gljivična infekcija - smanjen broj svih vrsta krvnih stanica, povećan broj trombocita (stanica koje pomažu pri

zgrušavanju krvi) - alergijska reakcija

- visoka razina kalija u krvi, niska razina magnezija u krvi - oštećenje živaca koje zahvaća više dijelova tijela

- napadaji (konvulzije), nesvjestica

- neugodni ili bolni osjeti, osobito na dodir, pospanost - zamagljen vid, suzne oči

- osjećaj ubrzanog ili nepravilnog kucanja srca (palpitacije), bolest srčanog mišića, oštećenje srca - oštećenje tkiva (nekroza) na mjestu primjene injekcije, upala vena koja može uzrokovati

oticanje i bol, omaglica pri posjedanju iz ležećeg položaja ili ustajanju iz sjedećeg položaja - nelagoda u prsima

- vjetrovi, upala desni (gingivitis)

- kožne tegobe ili osipi, uključujući perutanje ili ljuštenje kože, alergijski kožni osip, ulceracije (ranice) ili koprivnjača kože, promjena boje kože, promjene prirodne boje (pigmenta) kože, male crvene ili ljubičaste pjege uzrokovane potkožnim krvarenjem, problemi s noktima, akne

- mišićna slabost - bol u dojkama

- nadraženost ili bol na mjestu primjene injekcije - otečeno lice, visoka tjelesna temperatura

- ponovna pojava simptoma (kao što su upala, crvenilo ili bol) na dijelu tijela na kojem je pretodno primijenjena terapija zračenjem ili je bio oštećen uslijed injekcije kemoterapijskog lijeka u venu.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

- infekcija koja se javlja u osoba s oslabljenim imunosnim sustavom - nizak broj krvnih stanica koje nastaju u koštanoj srži

- upala mrežnice koja može dovesti do promjena vida ili sljepoće

- poremećaj srčanog ritma, odstupanja u nalazima EKG-a (elektrokardiogram) koja mogu biti praćena usporenim otkucajima srca, srčana tegoba koja utječe na srčane otkucaje i ritam, plavičasta boja kože i sluznica uzrokovana niskom razinom kisika u krvi

- proširenje krvnih žila - osjećaj stezanja u grlu

- bolan i otečen jezik, ulceracija (ranica) na usni

- kožni osip praćen mjehurićima ispunjenima tekućinom - infekcija rodnice, crvenilo skrotuma

- tegobe sa sluznicama tjelesnih šupljina i kanala kao što su nos, usta ili dušnik

- odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije, povišena razina „kreatinina“ u krvi

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

- rak krvi koji se razvija brzo i zahvaća krvne stanice (akutna mijeloična leukemija), bolest koštane srži koja zahvaća krvne stanice (mijelodisplastični sindrom), rak usta ili usana

- kašalj i nedostatak zraka, koji mogu biti praćeni vrućicom, a nisu potaknuti tjelesnom aktivnošću (intersticijska bolest pluća)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Strategije za sprječavanje i liječenje sindroma šaka-stopalo uključuju:

- močenje šaka i/ili stopala u hladnoj vodi kada je moguće (npr., dok gledate televiziju, čitate ili slušate radio);

- ne pokrivanje šaka i stopala (ne nosite rukavice, čarape itd.); - boravak u hladnim prostorima;

- primjena hladnih kupki tijekom toplog vremena;

- izbjegavanje intenzivnog vježbanja kojim možete ozlijediti stopala (npr., trčanje); - izbjegavanje izlaganja kože jako vrućoj vodi (npr., jacuzzi, sauna);

- izbjegavanje uske obuće ili cipela s visokim potpeticama.

Piridoksin (Vitamin B6):

- vitamin B6 izdaje se bez recepta;

- uzimajte 50-150 mg na dan čim se pojave prvi znakovi crvenila ili trnci.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Nakon razrjeđivanja:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i

uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika, a lijek se ne smije držati dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Djelomično iskorištene bočice moraju se odbaciti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite znakove taloženja ili druge čestice.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Caelyx pegylated liposomal sadrži

- Djelatna tvar je doksorubicinklorid. Jedan ml lijeka Caelyx pegylated liposomal sadrži 2 mg doksorubicinklorida u obliku pegiliranih liposoma.

- Pomoćne tvari: -(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfooksi]etilkarbamoil)--metoksipoli(oksietilen)-40 natrijeva sol (MPEG-DSPE), potpuno hidrogenirani fosfatidilkolin iz soje (HSPC), kolesterol, amonijev sulfat, saharoza, histidin, voda za injekcije, kloridna kiselina (za prilagodbu pH) i natrijev hidroksid (za prilagodbu pH). Pogledajte dio 2.

Caelyx pegylated liposomal koncentrat za otopinu za infuziju: bočice koje sadrže 10 ml (20 mg) ili 25 ml (50 mg).

Kako Caelyx pegylated liposomal izgleda i sadržaj pakiranja

Caelyx pegylated liposomal je sterilan, proziran i crven. Caelyx pegylated liposomal je dostupan u staklenim bočicama u pakiranjima od jedne ili deset bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka promet Baxter Holding B.V.

Kobaltweg 49, 3542 CE Utrecht, Nizozemska

Proizvođač

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgija

Baxter Oncology GmbH Kantstrasse 2

33790 Halle/Westfalen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL/BVBA Tél/Tel: +32 (0)2 386 80 00 [email protected]

Bъlgariя

Baxter Holding B.V. Tel.: +31 (0)30 2488 911

Česká republika

BAXTER CZECH spol. s r.o. Tel: +420 225 774 111

Danmark Baxter A/S

Tlf: +45 4816 6400

Deutschland

Baxter Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 31701-0 [email protected]

Eesti

OÜ Baxter Estonia Tel: +372 651 5120

Ελλάδα

Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε., Τηλ: +30 210 28 80 000

España Baxter S.L.

Tel: +34 91 678 93 00

Lietuva

UAB „Baxter Lithuania“ Tel: +37052527100

Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL/BVBA Tél/Tel: +32 (0)2 386 80 00 [email protected]

Magyarország Baxter Hungary Kft. Tel: +36 1 202 1980

Malta

Baxter Holding B.V. Tel: +44 (0)1635 206345

Nederland Baxter B.V.

Tel: +31 (0)30 2488 911 [email protected]

Norge Baxter AS

Tlf: +47 22 58 48 00

Österreich

Baxter Healthcare GmbH Tel: +43 1 71120 0

[email protected]

Polska

Baxter Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 488 37 77

France Baxter SAS

Tél: +33 1 34 61 50 50

Hrvatska

Baxter Healthcare d.o.o. Tel: +385 1 6610314

Ireland

Baxter Holding B.V. Tel: +44 (0)1635 206345

Ísland

Baxter Medical AB Sími: +46 8 632 64 00

Italia

Baxter S.p.A.

Tel: +390632491233

Κύπρος

Baxter Holding B.V. Τηλ: +31 (0)30 2488 911

Latvija

Baxter Latvia SIA Tel: +371 677 84784

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Portugal

Baxter Médico Farmacêutica, Lda. Tel: +351 21 925 25 00

România

BAXTER HEALTHCARE SRL Tel: +40 372 302 053

Slovenija Baxter d.o.o.

Tel: +386 1 420 16 80

Slovenská republika Baxter Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 10 11 50

Suomi/Finland Baxter Oy

Puh/Tel: +358 (09) 862 111

Sverige

Baxter Medical AB Tel: +46 (0)8 632 64 00

United Kingdom (Northern Ireland) Baxter Holding B.V.

Tel: +44 (0)1635 206345

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima (vidjeti dio 3):

Potreban je oprez kod rukovanja disperzijom lijeka Caelyx pegylated liposomal. Potrebno je koristiti rukavice. Ako Caelyx pegylated liposomal dođe u dodir s kožom ili sluznicama, odmah temeljito isperite vodom i sapunom. Način rukovanja lijekom Caelyx pegylated liposomal i njegovo uklanjanje moraju biti sukladni načinu rukovanja i uklanjanja drugih antitumorskih lijekova.

Odredite dozu lijeka Caelyx pegylated liposomal koja će se primijeniti (na temelju preporučene doze i površine tijela bolesnika). Izvucite odgovarajući volumen lijeka Caelyx pegylated liposomal u sterilnu štrcaljku. Morate se strogo pridržavati aseptične tehnike, budući da Caelyx pegylated liposomal ne sadrži nikakav konzervans niti bakteriostatsko sredstvo. Odgovarajuća doza lijeka Caelyx pegylated liposomal mora se razrijediti u 5%-tnoj (50 mg/ml) otopini glukoze za infuziju prije primjene. Za doze < 90 mg, razrijedite Caelyx pegylated liposomal u 250 ml, a za doze  90 mg, razrijedite Caelyx pegylated liposomal u 500 ml.

Da bi se minimalizirao rizik od reakcije na infuziju, početna doza primjenjuje se brzinom koja nije veća od 1 mg u minuti. Ako se ne primijeti nikakva reakcija na infuziju, daljnje infuzije lijekom Caelyx pegylated liposomal mogu se primijeniti tijekom razdoblja od 60 minuta.

U ispitivanom programu liječenja raka dojke, prilagodba infuzije bila je dopuštena za one bolesnice koje su imale reakcije na infuziju i to na sljedeći način: 5% ukupne doze dano je infuzijom polako tijekom prvih 15 minuta. Ako se to podnijelo bez reakcije, brzina infuzije je udvostručena tijekom sljedećih 15 minuta. Ako se i to podnijelo, infuzija je dovršena tijekom sljedećih sat vremena tako da je ukupno trajanje infuzije bilo 90 minuta.

Ako bolesnik osjeti rane simptome i znakove reakcije na infuziju, odmah prekinite infuziju, primijenite odgovarajuću premedikaciju (antihistaminik i/ili kratkodjelujući kortikosteroid) i nastavite infuziju smanjenom brzinom protoka.

Uporaba bilo kojeg drugog otapala osim 5%-tne (50 mg/ml) otopine glukoze za infuziju ili prisutnost bilo kakvog bakteriostatskog sredstva, kao što je benzilni alkohol, može izazvati precipitaciju lijeka Caelyx pegylated liposomal.

Preporučuje se da linija za infuziju lijeka Caelyx pegylated liposomal bude spojena preko postraničnog otvora na cijevi za intravensku infuziju 5%-tne (50 mg/ml) glukoze. Infuzija se može dati kroz perifernu venu. Nemojte primjenjivati putem infuzijske cijevi s ugrađenim filtrima.